Imunologia tumorală: antigene tumorale,

oncogene, mecanisme în imunologia

cancerului.

Antigene asociate tumorilor (TAA)

Antigene tumorale

expuse şi pe ţesuturile normale embrionare/adulte şi pe ţesutul tumoralnu au specificitate pentru tumoră

valoare în concentraţii serice foarte mariex: PSA, 1 fetoproteina, antigenul carcinoembrionar

Antigene specifice tumorilor (TSA)

expuse numai pe ţesutul tumoral şi absente în ţesuturile normale embrionare/adulte

au rol în carcinogeneză: proteine de fuziune, proteine de semnalizare intracelulară, mutaţii ale protooncogenelor, translocaţii cromozomiale

Răspunsul imun antitumoral

specific: DC, LTC, LTH1 şi Tregs

înnăscut: celule NK

Infiltrarea cu limfocite şi DC a tumorii este frecvent factor de prognostic favorabil

Etapele răspunsului imun antitumoral specific

CPA prezintă antigenele tumorale simultan

în context HLA cl.I

în context HLA cl.II

LTC CD8

Distrucţie celule tumorale pe calea Fas-FasL sau prin

perforine

LTH1 CD4Interferon

LB

plasmocit

anticorpi antitumorali

Molecule de co-stimulare

Molecule de co-stimulare

Răspunsul imun antitumoral nespecific

Mediat prin celulele NK

Stimulate prin interferon şi direct de celulele tumorale prin recunoaşterea de către NK la suprafaţa celulelor tumorale a proteinelor MIC (proteine asociate moleculelor HLA)

Celulele efectorii ale răspunsul imun antitumoral

Celulele NK

Limfocitele T citotoxice

Împotriva tumorii în sine

Imunosupresie generalizată a imunităţii celulare

Ineficienţa răspunsului imun antineoplazic

infecţii cu germeni cu localizare intracelulară

a 2-a neoplazie

Număr mare de limfocite T reglatorii

Număr mare de limfocite T reglatorii

Mecanismele evaziunii neoplazice

“Furişare” (sneaking-through)

Inhibarea celulelor efectorii

Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală

Lipsa expresiei antigenelor tumorale sau a proteinelor MIC

Secreţia unor factori tumorali ce scad expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de co-stimulare pe suprafaţa celulelor imune

Mecanismele de “furişare”

Învelirea antigenelor tumorale cu anticorpi antitumorali nepatogeni

Învelirea TCR cu sICAM1 secretat de tumoră

Secreţie de către limfocitele T reglatorii şi de către celulele tumorale a TGF şi IL10

Inhibarea celulelor efectorii

Secreţie de către celulele tumorale sau LTC2 a citokinelor din profilul TH2

Expresie CTLA4 de către limfocitele T reglatorii

secreţie Fas solubil de către celulele tumorale ce blochează FasL de pe suprafaţa LTC

Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală Rezistenţa la apoptoză

up-reglarea bcl2 în celule tumorale

expresie FasL de către celulele tumorale cu inducţia apoptozei LTC (Fas counterattack) indusă prin survivină; expresia Fas pe LTC este indusă de TGF

Expresie crescută caderine = adeziune fermă între celulele neoplazice

Importanţa expresiei moleculelor de adeziune la suprafaţa celulelor tumorale

Expresie crescută 1 integrine (VLA) = creşterea potenţialului metastazant

Evaluarea imunologică în neoplazii

număr limfocite T şi celule dendritice ce infiltrează tumora

număr şi funcţie limfocite T reglatorii ce infiltrează tumora sau sistemic

număr limfocite T apoptotice ce infiltrează tumora (Fas counterattack)

număr şi funcţie limfocite T reglatorii sistemice

Raport CD8/CD4 şi LTC1/LTC2

raportul caderine/ 1 integrine

Evaluarea imunohistochimică a celulelor tumorale

expresia MIC

expresia FasL

expresia bcl2

expresia antigenelor tumorale

Evaluarea serologică în neoplazii

nivelul seric al sICAM1 şi sFas

nivelul seric al TGF şi IL10

anticorpi monoclonali împotriva TSA marcaţi radioactiv – detecţie scintigrafică a metastazelor

Ex vivo prin prelucrarea celulelor efectorii sau a celulelor tumorale şi reintroducerea acestora

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor

In vivo

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor

De la început ca adjuvant la tratamentul citostatic

Masă tumorală mare dar RI nedeprimat

După tratamentul citostatic, RT, exereză, etc în stadiul de boală minimă reziduală

Masă tumorală mică dar RI deprimat

Creşterea expresiei antigenelor tumorale şi a moleculelor HLA

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - obiective

Stimularea expresiei moleculelor de co-stimulare

Stimularea recrutării de celule efectorii şi activarea acestora

Interferon

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - mijloace

Creşte expresia HLA

Stimulează expresia Fas pe celulele tumorale

Stimulează LTC şi celulele NK

Terapia genică a celulelor dendritice – ex vivo

Stimularea expresiei HLA, CD40, B7.1 şi B 7.2

Terapia genică a celulelor tumorale – ex vivo Stimularea expresiei antigenelor

tumorale

Anticorpi monoclonali antiTSA cuplaţi cu citostatice – “magic bullets”

Neoplaziile sistemului imun - particularităţi

De la început diseminate

Celulele răspunsului imun îşi păstrează funcţia iniţială dar o exercită aberant

Plasmocitul tumoral în mielomul multiplu secretă aberant imunoglobuline sub formă de component monoclonal

În limfomul cu celule NK acestea prezintă citotoxicitate mai mare ca a celulelor normale