3. ASPECTE IMUNOLOGICE iN CANCERELE CAILORAERO-DIGESTIVE SUPERIOARE

In perioada In care Crile descria disectia cervicala, Paul Erlichsugera ca germeni "aberanti", termen pe care I-a folosit pentru a descrietumorile incipiente, apar cu 0 frecventa mult mai ridicata dedit incidentatumorilor evidentiabile clinic si a presupus ca aceste tumori incipientesunt detectate si distruse de organism printr-un mecanism necunoscut.

Cazuta la vremea ei In desuetudine, teoria a fost reluata pe 0 nouaspiral a a cunoasterii prin elaborarea In anii 1970 de catre Burnet siThomas a teoriei "supravegherii imunitare". Teoria "supravegherjiimunitare" este ilustrata de cazuri1e rare, dar stiintific validate devindecare totala a bolii canceroase, situatii de exceptie In care sistemulimunitar joaca un ro1 fundamental.

Experienta ne-a demonstrat ca, de foarte muIte ori, 0 starerecanceroasa s proces canceros cu evoluti enta e dezvolta ~i seeneralizeaza ra id n urma unui stress care nma mecanisme e

apararii imunitare.In practica noastra am avut numeroase cazuri In care cancerul

cailor aero-digestive superioare s-a manifestat clinic consecutiv unorevenimente care au marcat profund pacientul: decesuI unui membruapropiat al familiei, detentie etc. 0 anamneza bine condusa evidentiaza de, ,regula la bolnavul diagnosticat cu cancer prezenta acestor conditiifavorizante.

Desi In mod natural mecanisme1e imunitare ar trebui sa of ereprotectia organismului fata de "non-self' sau .selfu! aIterat" de regula lapacientii cu tumori maligne, inclusiv la cei cu tumori ale cailor aero-digestive superioare se constata insuficienta mecanismeIor de aparare, atatlocale, cat si generale.

Mecanismele imunitare care actioneaza Ia nivelul organismuluiprezinta 0 cornponenta innascuta ~i una dobandita. In cadruI componenteiinnascute actioneaza celulele NK (natural killer) ce sunt reprezentate delimfocite granulare mari (circa 15% din totalitatea limfocitelor sanghine)lipsite de receptori antigenici tipici, dar posedand In schimb receptorilecitin-like si insulin-like si care participa la distrugerea celuIelor non-selfdin organism.

In cadrul componentei imunitare innascute un rol esential estejucat de monocite-macrofage, monocitele trecand prin diapedezadin vas

20

In tesuturi unde, ajungand la nivelul zonei de injurie tisulara I~i manifestaact'iunea pe doua cai: clasica si altemativa.

, Stimularea caii cIasice este realizata de 0 multitudine de mediatori!!fspecifici ai procesului infl~a~or ca si de ca~~. stimulii asociat~agresiunii tisulare precum hipoxia, lezarea matncn extracelulare ~Icitokine precum interferonul y (INF-y).

Stimularea clasica determina inducerea unui fenotip celularasociat cu inducerea apoptozei celulelor stromale, distrugerea de catreproteaze a matricei extraceIulare ~i fagocit~ea elementelor dis~ruse prinaceasta devenind celule prezentatoare de antigen, element esential pentrupunerea In miscare a mecanismului imunitatii dobandite, realizate prinintermediullimfocitelor T si B.

Calea alternativa indusa de actiunea a 0 serie de citokine precumIL-4, IL-IO,IL-13si TGF-~ induce un fenotip celular implicat mai putin indistructie si mai mult in stimularea si coordonarea proceselor reparatoriirealizata prin secretia de fibronectina, transglutaminase, citokine (TGF-asi TNF-a), anurniti factori de crestere (b FGF) ducand la instituirea uneistari biologice locale caracterizata printr-un raspuns imun celular imediatredus, prin apoptoza redusa ca si prin promovarea angiogenezei, starecaracteristica inflamatiilor cronice.

Acest tip de inflamatie cronica este adesea evidentiabil la nivelultumorilor neoplazice si se considera ca monocitele care sufera calea deactivare alternativa pot contribui la dezvoltarea procesului decarcinogeneza.

In cadrul celulelor prezentatoare de antigen un rol esential estejucat de celulele dendritice, care au fost de curand puse In evidenta si carese gasesc la nivelul tesuturilor ca celule imature ingloband proteineleinconjuratoare prin pinocitoza ~i ulterior prin prelucrarea acestoraprezentandu-ls la suprafata celulelor sub forma complexelor majore dehistocompatibilitate suferind, In acelasi timp, un proces de migratiunecelulara de la nivelul tesuturilor la ganglionii limfatici, sesizand subaspect imunitar celulele limfocitare T care ajung la nivelul leziunii si careIncearca sa distruga celulele neoplazice.

Raspunsul imunitar dobandit se obtine prin activarea de catremacrofage si celulele dendritice a limfocitelor B si T cu persistentamemoriei imunitare si amplificarea raspunsului imunitar ~i a eliberarii siacumularii tisulare a anticorpilor si a celulelor T.

Actiunea principal a a limfocitelor Beste legata de secretia deanticorpi. In ceea ce priveste cancerele cailor aero-digestive superioare,

21

doua clase de imunoglobuline par a fi interesate In rela!ia dintre tumOra sigazda. Sistemul IgA pare sa exercite 0 actiune inhibitorie asupracapacitatii sistemului celular imun de a distruge tumora, In timp cesistemul IgE pare sa exercite 0 actiune favorabila In apm-area gazdei.

Sistemul IgA pare a fi un mecanism de autoreglare si deautocontrol care s-a dezvoltat In scopul de a proteja gazda de propriul sausistem imunitar.

Nivele crescute de IgA, in anumite situatii, pot irnpiedica gazda saactioneze impotriva antigenelor straine precum celulele neoplazice.

Un nivel crescut al IgA a fost evidentiat la pacientii cu leziuniprecanceroase a laringelui (Gierek, 1979) ca si la pacientii cu cancere decap si gat. De asemenea, s-a evidentiat ca nivelele ridicate de IgA lapacientii cu cancere de cap si gat reprezinta un indicator de pronosticnefavorabil. Nivelul IgA este ridicat in cazul hepatopatiilor a1coolice,situatie frecvent intalnita la pacientii cu cancere de cai aero-digestivesuperioare.

De asemenea, malnutritia se asociaza cu valori crescute ale IgA.S-a observat ca nivelul seric al IgA ca si nivelul complexelor imune cresteodata cu varsta. Mai multi autori au sugerat ca sistemul biologic al IgEpoate reprezenta unul din mijloacele de aparare a organismului irnpotrivabolii neoplazice.

Pacientii cu cancere de cap-gat la care se evidentiaza un nivelseric ridicat al IgE prezinta un pronostic mult mai favorabil (Katz, 1983).

Lal si Singh (1988) au evaluat nivelul IgE la un lot de 50 depacienti cu cancere ale epiteliului scuamos de cap si gat si au evidentiat 0crestere sernnificativa a valorii acestor imunoglobuline.

Celulele T legate de imunitatea tisulara se impart in celule Thelper si celule T citotoxice asigurand modularea raspunsului imunitar siapararea la nivel tisular in fata agresiunii non-selfului si a selfuluimodificat.

Cu toate acestea, tumorile maligne, inclusiv cancerele cailor aero-digestive superioare dezvolta 0 serie de mecanisme care Ie ajuta saeludeze efectele supravegherii imunologice antitumorale.

Majoritatea antigenilor nu sunt capabili prin ei insisi de a declansareactia imuna, reactie care este declansata de un al doilea semnal denumitsemnal de pericol. Sub aspect evolutiv, organismul uman si-a dezvoltatabilitatea de a prezenta un raspuns imunitar eficient la agresiuni alteledecat procesul neoplazic, precum traumatismul sau infectia, sistemulimunitar fiind stimulat nu de antigen, ci de endotoxine ~i de substantele

22

eliberate de celule apoptozice sau lizate, cu aIte cuvinte raspunsulimunitar se produce ca urmare a reactiei inflamatorii care, in acest cazreprezinta asa zisul semnal de pericol.

Ori multe din tumorile canceroase nu prezinta aspecte inflamatorii~i moartea celulara nu reprezinta 0 components histologic majora lanivelul acestora, situatie in care, in absenta "semnalului de pericol" de lanivelul tumorii, sistemul imunitar ignora procesul neoplazic.

o situatie particulara 0 reprezinta faptul ca tumorile cailor aero-digestive superioare prezinta absenta antigenilor asociati tumorii sauace~ti antigeni sunt exprimati de 0 maniera extrem de redusa.

Secretia de molecule HLA solubile (s HLA) ca si de FAS-ligandsolubil, care se produce in cazul unor tumori canceroase, induce apoptozacelulelor T si NK din circulatia sanghina. Pas-Ligand solubil induceapoptoza limfocitelor in vitro si probabil ca este responsabil de procentulridicat al apoptozei limfocitelor T ~i a celulelor dendritice la pacientii cucancer.

De asemenea, celulele canceroase elaboreaza 0 serie de substantece indue apoptoza limfocitara: EMAP II (epithelial monocite activatingpeptide II) factorul transformant de crestere ~, IL-10,VEGF, care toateprezinta efecte imunosupresive.

Din aceasta cauza pacientii cu cancer prezinta 0 imunodeficientasistemica centrata pe prezenta tumorii.

Desi tumora este frecvent infiltrata de celule dendritice silimfocite T, celulele NK lipsesc de regula de la nivelul tumorii, iarlimfocitele prezinta 0 scadere a functionalitatii mult mai exprimata la celede la nivelul situsului tumoral. De asemenea, se observa infiltrareatumorala de catre macrofage asociate tumorii care secreta molecule ceinhiba apararea in situ a gazdei, producand, in acelasi timp, factori depromovare a cresterii tumorale.

Se observa adesea un numar redus de celule dendritice, elementfundamental in cadrul celulelor prezentatoare de antigen la nivelul situluitumoral, element asociat cu scaderea supravietuirii pacientului.

Numarul celulelor dendritice circulante este de asemenea redus sise constata totodata 0 scadere a capacitatii functionale a acestora. Aceastascadere poate fi rezultatul producerii de VEGF de catre tesutul tumoral siefectului acesteia mediat de citokine asupra formarii si activarii celulelordendritice.

Relatia dintre procesele imunitare si terapia anticanceroasa estedeparte de a fi un proces univoc. Toate modalitatile conventionale de

23

terapie In cancerul de laringe sunt prin ele insele imunosupresoare.Efectele imunodepresive postoperatorii (care au fost evaluate lainterventii cu 0 durata de aproximativ 4 ore) se mentin timp de 1-3saptamani. Efectele iradierii terapeutice sunt mult mai prelungite, uniiautori sustinand ca au gasit imunodepresie chiar si la 11 ani de la iradiere.Aceasta imunodepresie de lunga durata poate avea relevanta indezvoltarea unor tumori maligne primare metacrone in cazul cancerelorcailor aero-digestive superioare care au fost supuse la iradiere terapeutica.

Pe de alta parte, istoric s-au fiicut numeroase incercari de ainfluenta In sensul cresterii, raspunsul imunitar general la pacientii cucancer prin imunoterapie nespecifica. In anul 1890, William Coley, unchirurg din New York a observat vindecarea cancerului unui pacient dupadoua atacuri de erizipel. Coley a injectat la peste 900 de pacienti cucancer culturi de streptococ (care i-au fost oferite de Robert Koch) si aobtinut conform afirmatiilor sale vindecari in circa 10% din cazuri., ,

Riscurile potentiale ale metodei terapeutice ca si rezultatelemodeste obtinute au dus la abandon area acesteia.

In a~ela~i scop a fost folosit BCG ca adjuvant al terapiilor clasice,rezultatele fiind incurajatoare. La randul nostru, am folosit ca stimulentimunitar nespecific produsul Cantastim al Institutului Cantacuzino,rezultatele fiind favorabile, desi nu s-a efectuat 0 evaluare stiintificariguroasa a acestora.

Recent au fost obtinute rezultate incurajatoare bazate pe utilizareaterapeutica a IL-2,0 citokina cu actiune antitumoral a indirecta care poatesa interfere cu cresterea neoplazica datorita activitatii sale exprimate destimulare a diverselor componente efectorii a sistemului imunitar, inspecial celulele NK si limfocitele T.

Experimental, administrarea de IL-2 pe modelul animal, aevidentiat 0 regresie tumoral a clara. Protocoalele clinice bazate petratamentul loco-regional cu IL-2la pacientii cu diferite tipuri de tumori,inclusiv cele ale cailor aero-digestive superioare a dus la identificareaunor cai terapeutice in ceea ce priveste controlul acestor tumori.

La ora actuala putem afirma ca, daca in cadrul bolii canceroase,pacientul prezentand un cancer tratat al cailor aero-digestive superioareprezinta un risc anual de 4% de a dezvolta un al doilea cancer la nivelulacestei regiuni datorita mecanismului comun de carcinogeneza ca sidatorita particularitatilor imunitare (preexistente sau dobandite), unpacient care a fost tratat pentru cancer de laringe poate prezenta mult mai

24

frecvent decat populatia general a un al doilea cancer care sa nu fieneaparat situat la nivelul cailor aero-digestive superioare.

25