131

III

FIZIOPATOLOGIA SÂNGELUI 1. NOŢIUNI DE FIZIOLOGIE Sângele este format din plasmă (55%) şi elemente figurate (45%). În plasmă sunt dizolvate proteine şi electroliţi. Elementele figurate ale sângelui sunt reprezentate de eritrocite (hematii, globule roşii), leucocite (celule albe) şi trombocite (plachete sanguine). Toate elementele figurate ale sângelui se formează la nivelul măduvei osoase hematogene, din celula stem pluripotentă care se diferenţiază, sub acţiunea unor factori de diferenţiere şi creştere, în toate liniile celulare (hematopoeza).

Sângele are numeroase roluri în organism, printre care: transportul a numeroase substanţe (gazele sanguine, electroliţi, vitamine, medicamente, hormoni), menţinerea homeostaziei termice, in apărarea organismului, menţinerea echilibrului acido-bazic si a celui osmotic, precum si in menţinerea echilibrului fluido-coagulant.

Eritrocitele:

Se formează la nivelul măduvei osoase hematogene (MOH) prin diferenţierea celulei stem pluripotente în celulele precursoare ale eritrocitelor (eritroblaşti) prin procesul de eritopoeză. Eritropetina este un hormon sintetizat la nivel renal sub acţiunea hipoxiei, fiind un stimulent al eritropoezei.

• Au formă de disc biconcav şi dimensiuni foarte reduse (in medie 7,5 µ)

• Sunt celule anucleate; precursorii eritrocitari deţin nucleu, pe care îl pierd în cursul maturării

• Cele mai tinere eritrocite prezente în circulaţie poartă numele de reticulocite

132

• Durata de viaţă este de 120 zile, după care eritrocitele imbătrânite vor fi captate de celulele sistemului reticulo-endotelial din splină, ficat şi măduva osoasă hematogenă, fiind distruse prin procesul de hemoliză fiziologică

• Au rol în transportul gazelor sanguine, prin fixarea acestora de hemoglobină

Leucocitele:

Se formează la nivelul MOH din celula stem pluripotentă. Sunt celule nucleate, lipsite de pigment.

Sunt împărţite în leucocite polimorfonucleare (cu nucleu polilobat) şi mononucleare (cu nucleu monolobat)

În funcţie de coloraţia granulaţiilor citoplasmatice, leucocitele se împart în:

• Granulocite: neutrofile, eozinofile, bazofile

• Agranulocite: monocite, limfocite (B şi T)

Au rol major în:

• Apărarea nespecifică, prin procesul de fagocitoză • Neutrofilele se mai numesc şi microfage şi intervin în

apărarea antibacterană • Eozinofilele intervin în apărarea anti-parazitară şi în

procesele alergice • Bazofilele au rol în reacţiile alergice

• Apărarea specifică • Limfocitele B sunt responsabile de imunitatea umorală

mediată de anticorpi • Limfocitele T sunt responsabile de imunitatea celulară

Trombocitele:

Se formează la nivelul MOH din celula stem pluripotentă, precursorii lor fiind megakariocitele care se fragmentează în trombocite. Sunt cele mai mici elemente figurate ale sângelui. Au durata de viaţă de 7-12 zile, fiind apoi distruse la nivelul celulelor sistemului reticulo-endotelial.

133

Rolul lor major constă în participarea la procesul de hemostază primara.

Hemostaza

Etape:

• Hemostaza primară: în care sunt implicaţi factori vasculari şi trombocitari care determină formarea cheagului alb trombocitar

• Hemostaza secundară (coagularea): realizată prin intervenţia factorilor plasmatici ai coagulării care determină formarea trombului roşu de fibrină (cheagul de sânge).

• Acesta, ulterior va fi degradat prin procesul fibrinoliză.

Hemostaza primară

Hemostaza primară debutează cu vasoconstricţia reflexă, urmată de formarea cheagului alb trombocitar prin intervenţia trombocitelor care vor adera de colagenul expus subendotelial (prin intermediul unei proteine numită factor von Willebrand), apoi vor agrega (prin legături strânse una de alta) şi se vor activa secretând numeroşi factori care recrutează alte trombocite pentru definitivarea hemostazei primare.

Funcţia vaselor

• Vasoconstricţia – favorizează aderarea, eliberarea, agregarea trombocitelor prin scăderea fluxului sanguin

• Injuria tisulară determină eliberarea factorului tisular cu iniţierea mecanismului extrinsec al coagularării.

• Structurile subendoteliale: • iniţiază aderarea, eliberarea, agregarea trombocitelor -

formarea trombului alb - declanşarea coagulării prin activarea factorului XII.

Funcţia trombocitelor

• Serotonina şi histamina eliberate determină vasoconstricţie • Tromboxanul A2 (TxA2) are efect vasoconstrictor,

favorizează aderarea, eliberarea şi agregarea trombocitelor

134

• Prostaglandina I2 (PGI2) produce vasodilataţie, inhibă aderarea, degranularea şi agregarea trombocitelor.

Hemostaza secundară

Hemostaza secundară se realizează prin activarea casadei coagulării – activarea în cascadă, pe doua căi (intrinsecă şi extrnsecă) a unor proteine plasmatice numite factori plasmatici ai coagulării (există 13 factori ai coagulării, notaţi de la I la XIII). Cele doua căi de activare converg către calea finală, comună, cu transformarea fibrinogenului (proteină normal prezentă în plasmă) în filamente de fibrină care formează trombul roşu, definitiv, de fibrină.

Se realizează prin intervenţia factorilor coagulării:

• Sintetizaţi în ficat (excepţie face factorul XIII sintetizat în trombocite, şi factorul VIII sintetizat de către celulele endoteliale)

• Factorii II, VII, IX, X – vit. K dependenţi (sinteza lor depinde de vitamina K)

• Factorii XI, XII - factori activatori ai endoteliului • Factorii I, V, VIII şi XIII - trombinosensibili.

Fibrinoliza

• Procesul de fibrinoliză este necesar pentru lizarea excesului cheagului de sânge şi prevenirea unei trmboze; sub acţiunea plasminei, fibrina se va liza în produşi de degradare ai fibrinei

• Acţiune: dizolvă cheagul de fibrină. • Plasmina – scindează fibrina cu formarea produşilor de

degradare ai fibrinei şi inhibă trombina. Sistemele anticoagulante

Inhibitorii factorilor coagularii

• Acţiune: blochează unii factori activaţi ai coagulării • Proteina C – clivează factorul V • Proteina S - este cofactorul proteinei C

135

• Antitrombina III (AT III) – are activitate potenţată de heparină.

2. ALTERAREA FUNCŢIEI ERITROCITARE

2.1. Anemiile

Definiţie: Anemia se defineşte drept un defect al eritrocitelor, care constă în scaderea producţiei acestor elemente figurate sau distrugerea lor exagerata. Tulburările care apar (dispnee, tahicardie, astenie) se datorează scăderii capacităţii de transport a oxigenului (hipoxie). Anemia se caracterizează prin triada definită de scăderea sub limita normală, a celor trei parametri sanguini: numărul de eritrocite circulante, hemoglobină şi hematocrit.

Fig.

Valorile normale ai parametrilor seriei eritrocitare

Numar de eritrocite 5,4 ± 0,9 milioane/mm3 la bărbaţi 4,8 ± 0,6 milioane/mm3 la femei

Hemoglobina 16 ± 2 g/dl la bărbaţi 14 ± 2 g/dl la femei

Hematocrit 47 ± 5% la bărbaţi 42 ± 5% la femei

Algoritmul de diagnostic pozitiv al anemiilor:

• stabilirea diagnosticului de anemie pe seama scăderii celor trei parametri;

• stabilirea tipului de anemie pe baza indicilor eritrocitari, constantelor directe şi a celor indirecte pentru stabilirea gradului de încărcare cu hemoglobină a eritrocitelor;

• stabilirea cauzei anemiei. Clasificarea anemiilor:

Clasificarea morfologică are la bază criterii structurale (mărimea eritrocitelor) şi funcţionale (gradul de încărcare cu Hb).

Fig.

136

Clasificarea morfologică a anemiilor

Clasa de anemie (indicii

eritrocitari) Tipul anemiei Cauza anemiei

Anemia aplastică Eritropoieză insuficientă Anemia posthemoragică

Hemoragii acute sau cronice

Anemia hemolitică autoimună

Distrugerea prematură a eritrocitelor prin anticorpi antieritrocitari

Anemie

normocitară,

normocromă

(indici eritrocitari normali)

Anemia din inflamaţiile cronice

Infecţii cronice, inflamaţii, etc.

Anemia prin carenţă de vit. B12

Deficit de vitamina B12 Anemie

macrocitară,

normocromă

(eritrocite mari, încărcare cu Hb normală)

Anemia prin carenţă de acid folic

Deficit de acid folic

Anemia feriprivă Deficit de fier Anemia sideroblastică

Captare deficitară de fier Anemie

microcitară,

hipocromă

(indici eritrocitari scăzuţi)

Talasemia Deficit de producţie al lanţurilor globinice

Clasificarea etiologică are la bază cauza care a determinat apariţia anemiei.

• Anemii prin deficit al eritropoezei • Anemii prin hemoliză exgerată (anemii hemolitice)

Anemii prin deficit al eritropoezei:

Anemii prin alterarea metabolismului Fe

• Anemia feriprivă • Anemia sideroblastică

Anemii prin alterarea sintezei de ADN

• Anemiile prin deficit de vitamina B12 • Anemiile prin deficit de acid folic

Anemii prin deficit medular al eritropoezei

137

• Primar: • anemia aplastică • anemia mieloftizică

• Secundar: • anemia din infecţiile cronice • anemia din insuficienţa renală cronică (uremia cronică) • anemii din afecţiunile hepatice • anemii din endocrinopatii.

Anemii hemolitice

Prin defecte intracorpusculare:

Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: • acantocitoza • microsferocitoza ereditară

Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: • în calea glicolizei anaerobe • în suntul pentozo-fosfaţilor

Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (Hemoglobinopatii sau hemoglobinoze):

• calitative • cantitative

Prin defecte extracorpusculare:

Anemii hemolitice imune Anemii hemolitice traumatice

Anemii prin deficit al eritropoezei

Anemii prin alterarea metabolismului fierului

Sunt anemii microcitare, hipocrome, caracterizate prin volumul eritrocitar mediu (VEM) scăzut şi un grad redus de încărcare cu hemoglobină.

Metabolismul fierului

Aportul de fier (Fe) este de 10-20 mg/zi, din care 10% se absoarbe sub formă de fier bivalent în duoden şi porţiunea superioară a jejunului. Absorbţia Fe este scăzută în condiţiile

138

alimentaţiei bogate în cereale (făinoase) şi vegetale prin formarea de complexe insolubile ale Fe.

Fierul se leagă de transferină pentru a fi transportat în plasmă. La nivel medular, transferina eliberează Fe pentru a fi utilizat în eritropoeză.

În condiţii fiziologice, organismul adult normal conţine 3-4 g de Fe din care aprox. 2-2,5 g este prezent în Hb, mioglobină, şi 1 -1,5 g este reprezentat de Fe depozitat în ficat, splină şi măduva hematogenă care există sub 2 forme: hemosiderina (forma lent mobilizabilă) şi feritina (forma uşor mobilizabilă). Pierderile zilnice de Fe sunt de 1-1,5 mg în urma descuamării celulelor mucoasei digestive, tegumentelor. Investigarea metabolismului fierului cuprinde dozarea următorilor parametri:

Sideremia

• Valori normale: 59-158 µg/dl la bărbaţi; 37 - 145 µg/dl la femei

• Valori scăzute apar în anemia feriprivă, iar crescute în anemia sideroblastică.

Capacitatea totală de legare a fierului (CTLF):

• Reprezintă capacitatea transferinei circulante de a transporta fierul.

• Valori normale: 250-400 µg/dl. • Creşte în anemia feriprivă.

Saturaţia transferinei:

• Reprezintă raportul sideremie x 100 / CTLF • Valori normale: 16 - 45 % • Scade în anemia feriprivă sub 15%.

Feritina serică:

• Nivelul feritinei serice se corelează bine cu depozitele totale de Fe ale organismului.

• Valori normale: 20 – 300 µg/l. • Valori scăzute apar în anemia feriprivă şi valori crescute sunt

înregistrate în anemia sideroblastică sau în cazul eliberării

139

crescute de feritină din ţesuturile lezate la pacienţi cu inflamaţie, boli hepatice sau cancer.

Anemia feriprivă

• se caracterizează prin alterarea procesului de sinteză a Hb datorate modificării metabolismului fierului în organism.

• cauzele deficitului de Fe în organism: • necesar crescut în sarcină, alăptare şi la copii • absorbţie scăzută în alimentaţie bogată în făinoase şi

vegetale şi în rezecţiile gastrice • pierderi crescute în hemoragii digestive şi tulburări de ciclu

menstrual (la femei).

Stadiile anemiei feriprive:

Stadiul I:

• scădere progresivă a depozitelor de Fe • creştere compensatorie a absorbţiei Fe şi a nivelului

transferinei • concentraţia Hb şi sideremia – normale. Stadiul II:

• rezervele de Fe sunt epuizate • scade numărul sideroblaştilor (celule roşii nucleate care

conţin granule de Fe şi se află în mod normal în măduva osoasă hematogenă)

• scade sideremia si saturaţia transferinei. Stadiul III:

• anemie normocromă, normocitară (scade sideremia <50 µg/dl şi saturaţia transferinei<15%).

Stadiu IV:

• anemie microcitară şi apoi hipocromă.

Stadiul V: • anemie manifestă clinic.

Diagnosticul pozitiv:

• scăderea Hb, Ht, nr. eritrocite • scăderea feritinei serice • scăderea sideremiei

140

• scăderea saturaţiei transferinei • scăderea indicilor eritrocitari (VEM, CHEM, HEM).

Anemia sideroblastică

• este o anemie microcitară şi hipocromă caracterizată prin tulburarea încorporării Fe în hem, respectiv supraîncărcarea depozitelor cu Fe

• hemosiderina (forma de depozit greu mobilizabilă) se depune în ficat, pancreas, miocard, măduvă

• absorbţia intestinală a Fe este crescută (deşi depozitele de Fe sunt supraîncărcate)

• creşte numărul sideroblaştilor (100%) • creşte sideremia > 190 µg/dl • saturaţia transferinei se apropie de 100% • eritropoieză ineficientă, pentru că deşi există hiperplazia

seriei roşii, precursorii sunt distruşi intramedular • există 2 tipuri de anemie sideroblastică

• anemii sideroblastice primare (afectare genetică a enzimelor implicate în sinteza hemului)

• anemii sideroblastice secundare unor afecţiuni cum sunt: • stările inflamatorii cronice • substanţe toxice: intoxicaţia cu plumb, alcoolism • neoplasme • tratamentul TBC.

Diagnosticul pozitiv:

• scăderea Hb, Ht, nr. eritrocite • creşterea feritinei serice • creşterea sideremiei • creşterea saturaţiei transferinei • depozite patologice de fier în organe.

Anemii prin alterarea sintezei de ADN

Sunt anemii megaloblastice, macrocitare cauzate de scăderea ratei diviziunii celulare, asincronism de maturaţie nucleo-citoplasmatic, (raport ARN/ADN crescut) cu apariţia celulelor mari, de tip megaloblastic, imature funcţional.

141

Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina)

Vitamina B12 provine din alimente de origine animală. Se absoarbe la nivelul ileonului unde va ajunge sub forma unui complex, legată de factorul intrinsec secretat de celulele parietale gastrice. Circulă în plasmă legată de o proteină numită transcobalamină. Este depozitată în ficat unde există cantităţi de rezervă pentru câţiva ani.

Există 2 forme ale cobalaminei: • metilcobalamina - cofactor enzimatic implicat în complexul

de reacţii pentru sinteza ADN şi în sinteza formei de depozit a folatului;

• adenozilcobalamina - cofactor enzimatic, cu rol în sinteza mielinei. Lipsa sa determină, prin afectarea sintezei mielinei, tulburări neurologice.

Metabolismul acidului folic

Acidul folic se află în alimentele de origine vegetală, sub formă de poliglutamat, necesarul zilnic fiind de 50 µg/zi. Absorbţia se face la nivelul jejunului proximal sub formă de monoglutamat, iar transportul în plasmă sub formă de N5-metil tetrahidrofolat. Acidul folic se depozitează în ficat sub formă de poliglutamat, depozite suficiente pentru 4 luni în cazul sistării aportului. Rolul major este de a transfera grupările cu un atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compuşi organici, precum şi rol în sinteza de timidină, metionină (din homocisteină în prezenţa vitaminei B12 ca şi cofactor) şi purine.

Anemia pernicioasă Addison – Biermer

Este o anemie megaloblastică, caracterizată prin deficit de vitamină B12.

Cauzele anemiei

• scăderea absorbţiei intestinale de vitamină B12 • scăderea absorbţiei vitaminei B12 datorită lipsei factorului

intrinsec

142

• mecanisme autoimune care induc sinteza de anticorpi anticelule parietale gastrice, antifactor intrinsec şi determină modificări structurale ale mucoasei gastrice

• asocierea cu alte boli autoimune.

Manifestări clinice: triada anemie macrocitară, achilia gastrică (date de deficitul de metilcobalamină) şi tulburări neurologice (date de deficitul de adenozilcobalamină).

Tulburări digestive:

• atrofia mucoasei digestive: linguale (glosita Hunter), gastrice şi intestinale

• achilie gastrică cu lipsa secreţiei de HCl în sucul gastric, rezistentă la stimularea cu histamină

• incidenţă crescută a cancerului gastric.

Tulburări nervoase: prin leziuni ale cordoanelor medulare şi ale nervilor periferici (datorită lipsei mielinei).

Diagnostic pozitiv:

• seria roşie: scăderea Hb, Ht, nr. eritrocite, creşterea VEM, anizocitoză (modificări de mărime ale eritrocitelor), poikilocitoză (modificări de formă ale eritrocitelor)

• seria albă: leucopenie, neutrofile hipersegmentate • seria trombocitară: trombocitopenie.

Anemia prin deficit de acid folic

Definiţie: anemie macrocitară şi normocromă, dar cu absenţa tulburărilor nervoase.

Cauze:

• carenţă alimentară • alcoolismul cronic cu malnutriţie • malabsorbţie intestinală • afecţiuni intestinale (sprue tropical, enteropatia glutenică) • terapia anticonvulsivantă • carenţa de vitamina C (necesară în reducerea acidului folic în

forma sa activă de tetrahidrofolat) • terapia anticanceroasă (Metotrexat, Ciclofosfamidă –

antagonişti ai acidului folic)

143

• creşterea necesarului de acid folic (în sarcină, la copii cu creştere rapidă).

Diagnostic pozitiv:

• scăderea Hb, Ht, nr. eritrocite • creşterea VEM • anizocitoză (modificări de mărime ale eritrocitelor).

Fig.

Anemii prin deficit medular al eritropoezei

Tipul Caracteristici Diagnostic pozitiv

Deficit primar

Anemia aplastică Substituirea progresivă a măduvei hematogene cu ţesut adipos

↓ Ht, nr. leucocite ↓ nr.E, trombocite

Anemia mieloftizică

Infiltrarea măduvei hematogene cu ţesut tumoral sau granulomatos

↓ Hb, Ht, nr. E ↓ leucocitelor ↓ trombocitelor

Deficit secundar

Anemia din infecţiile cronice

Hemoliză precoce Sechestrarea Fe în macrofage

↓ Hb, Ht, nr. E

Anemia din IRC (uremia cronică)

Scăderea secreţiei de eritropoietină Inhibiţie medulară (toxine) uremice

↓ Hb, Ht, nr. E

Anemia din afecţiunile hepatice (ciroză)

Alcoolismul cronic Hemoragii gastrointestinale Hipersplenism

↓ Hb, Ht, nr. E

Anemia din endocrinopatii (hipotiroidism, hipogonadism, boala Addison)

Scăderea necesarului de O2, a metabolismului energetic

↓ Hb, Ht, nr. E

IRC – insuficienţa renală cronică; Ht – hematocrit; E – eritrocite; Hb -

hemoglobină

144

Anemii hemolitice

Fig.

Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare

Tipul Cauze Mecanism A) Prin defecte intracorpusculare

1. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare

Acantocitoza Ciroză alcoolică Boli hepatice grave Abetalipoproteinemie

Creşte rigiditatea E (hemoliză extravasculară (splenică)

Microsferocitoza ereditară

Defect genetic de sinteză a proteinelor citoscheletului Scăderea lipidelor membranare

Sferocite (hemoliză extravasculară)

2. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice

În calea glicolizei anaerobe

Deficit de piruvatkinază

Scade sinteza de ATP, apar eritrocite rigide (hemoliză extravasculară)

În şuntul pentozo-fosfaţilor

Deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G-6PD)

Scade glutationul redus, stress oxidativ (hemoliză extravasculară)

3. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb

Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitară)

Substituirea acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a lanţului β cu formarea de HbS

Polimerizarea progresivă a deoxi-Hb (siclizare, formă de seceră) → hemoliză extravasculară, obstrucţia vaselor mici

α - talasemia Deleţia genelor ce codifică sinteza lanţurilor α globinice

Anemie hipocromă microcitară Splenomegalie cu hemoliză extravasculară

β – talasemia Deleţia genelor ce codifică sinteza lanţurilor β globinice ß – talasemia minor ß – talasemia major

Anemie microcitară Anemie severă hipocromă şi microcitară Depozite de Fe în miocard şi ficat Splenomegalie Creşterea Hb fetală

145

Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare (hemolitice

imune)

Anemii imunohemolitice cu anticorpi (Ac) la cald

• anticorpii implicaţi reacţionează la temperatura corpului şi sunt de tip Ig G

• aceşti Ac sau fracţiunea C3 a complementului îndreptaţi împotriva Ag Rh se fixează pe membrana eritrocitelor care vor fi captate de către macrofagele din splină şi vor fi hemolizate rezultând hemoliza extravasculară prin eritrofagocitoză

• sunt idiopatice sau secundare (limfoame, leucemii, Hodgkin, tumori sau induse medicamentos). Testul Coombs direct pozitiv.

• Testul Coombs direct este pozitiv (test care evidenţiază Ac antieritrocitari fixaţi pe eritrocite).

Anemii imunohemolitice cu Ac la rece

• anticorpii reacţionează la rece (4°C) • sunt aglutinine din clasa Ig M orientate împotriva Ag

eritrocitar sau Ac din clasa Ig G • se fixează de C3 pe suprafaţa eritrocitelor inducând hemoliza

intravasculară • apar în leucemia limfoidă cronică, mononucleoza

infecţioasă, afecţiuni virale, sifilis. • testul Coombs direct este pozitiv.

Anemii hemolitice induse medicamentos:

• Alfametildopa: induce anemie hemolitică cu Ac la cald • Penicilina se fixează pe membrana eritrocitelor şi induce

sinteza de Ac împotriva complexului eritrocit-medicament => în urma reacţiei Ag-Ac eritrocitele suferă modificări structurale care determină hemoliza lor extravasculară

• Chinidina, fenacetina, izoniazida • formează complexe cu proteinele plasmatice, induc sinteza de

Ig G sau Ig M, se formează complexe medicament-proteină-Ac care se depun pe membrana eritrocitelor şi determină hemoliză intra- sau extravasculară.

2.2. Policitemiile

146

Reprezintă stări patologice caracterizate prin creşterea numărului de eritrocite şi a hematocritului peste limita normală. Efectele acestor modificări determină creşterea vâscozităţii sângelui (cu formare de trombi) şi scăderea perfuziei tisulare cu instalarea hipoxiei.

Fig.

Clasificarea policitemiilor

Tip Caracteristici Cauze Relativă Ht creşte (scade

volemia) Nr. E normal

Depleţie de volum (diaree, arsuri, diureză crescută) Policitemia de stres

Absolută Ht creşte Nr. E creşte

Policitemia primară (vera) Policitemia secundară

Fig.

Caracteristicile policitemiei primare (vera)

Definiţie Manifestări clinice şi paraclinice Proliferare neoplazică a seriei eritrocitare la nivel medular Nivel eritropoietină redus Se asociază cu leucocitoza, trombocitoza şi mielofibroza

Cefalele, vertij, tulburări de vedere Hepatosplenomegalie Nivel scăzut al eritropoietinei Concentraţia plasmatică a vitaminei B12 crescută

Fig.

Caracteristicile policitemiei secundare

Definiţie Cauze

Proliferare reactivă la nivel medular a seriei eritrocitare Nivel eritropoietină crescut

Hipoxie indusă de fumat, altitudine, hemoglobinoze calitative, afecţiuni cardiopulmonare Tumori renale, genitale, hepatice

147

3. ALTERAREA FUNCŢIEI LEUCOCITARE

Tulburările cantitative se referă la modificarea numărului de celule, în sensul creşterii numărului total de leucocite (leucocitoze) sau a scăderii numărului acestora (leucopenie). Aceste variaţii se referă şi la modificările numerice ale subpolulaţiilor leucocitare (variaţia formulei leucocitare).

Tulburările calitative se referă la alterarea structurală sau a funcţiilor leucocitelor (defecte ale funcţiei de chemotaxie, fagocitoză şi bactericidie) de cauză primară sau secundară. Dintre acestea, afecţiunile maligne se referă la proliferarea neoplazică a componentelor seriei albe şi cuprind:

• Leucemii

• Limfoame

• Neoplasme limfo-plasmocitare

Fig.

3.1. Modificările cantitative ale leucocitelor

Subpopulaţia leucocitară

Creştere Scădere

Neutrofile Neutrofilie Fiziologică: Sarcină, stres, efort, intervenţii chirurgicale, Patologică: Infecţii bacteriene, Inflamaţii: IMA, arsuri, colagenoze Afecţiuni endocrine sau metabolice Leucemia mieloidă cronică

Neutropenie Scade producţia medulară Infecţii bacteriene: septicemii, TBC Infecţii virale: mononucleoză, gripă, rujeolă, hepatite, SIDA Splenomegalie Boli autoimune

Limfocite Limfocitoză Infecţii virale acute: mononucleoză infecţioasă, hepatitele, parotidită. Infecţii cronice: TBC, sifilis tireotoxicoză, insuficienţă a corticosuprarenalei leucemia limfatică cronică

Limfopenie Acută: IMA, septicemii, pneumonii, stres Cronică: imunodeficienţe B, T şi mixte; post-radioterapie, medicamente

148

Subpopulaţia leucocitară

Creştere Scădere

(citostatice, corticoizi); boli maligne, autoimune

Monocite Monocitoză Infecţii virale: mononucleoza infecţioasă Infecţii bacteriene: endocardita bacteriană TBC Inflamaţii cronice granulomatoase Leucemiile acute monocitare şi cronice, neoplasme

Monocitopenie Corticoterapie Stări de stres Anemii aplastice Leucemii acute

Eozinofile Eozinofilie Afecţiuni parazitare Afecţiuni alergice Reacţii alergice medicamentoase Tumori, metastaze

Eozinopenie După adm. corticosteroizi, sindrom Cushing intervenţii chirurgicale, şoc, arsuri, traumatisme

Bazofile Bazofilie Afecţiuni alergice (reacţia hipersensibilitate tip I), Inflamaţii cronice, tumori

Bazopenie Corticoterapie Hipertiroidism

3.2. Tulburări calitative

Leucemii

Definiţie: leucemiile sunt proliferări neoplazice, maligne ale seriei leucocitare.

Clasificare: în funcţie de evoluţie, leucemiile pot fi: acute, în care proliferează formele celulare imature (tulburare de maturare şi proliferare) şi cronice, în care proliferează elementele celulare mature (tulburări proliferative).

Leucemiile acute

Cauze

• factori genetici: sindromul Down sau trizomia 21 • factori chimici: solvenţi organici • factori medicamentoşi: citostatice şi imunosupresoare • factori virali • radiaţiile ionizante.

149

Clasificare: în funcţie de elementele celulare care proliferează: • Leucemie limfoidă acută (LLA) apare la copii şi răspunde

favorabil la chimioterapie • Leucemie mieloidă acută (LMA) apare la aduţi şi este

rezistentă la chimioterapie.

Manifestări clinice:

• anemie, care se produce prin: • sufocarea seriei eritrocitare (datorită infiltrării măduvei) • eritropoeză inefectivă (competiţie pentru substratul

metabolic) • distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism

• hemoragii, care sunt determinate de: • trombocitopenie apărută prin:

� scăderea producţiei de trombocite la nivel medular (sufocarea seriei megakariocitare datorită infiltrării măduvei)

� sechestrarea trombocitelor în splină (hipersplenism) • în leucemia promielocitară apare frecvent coagularea intravasculară diseminată (CID)

• infecţii şi febră, care apar prin: • scăderea capacităţii de apărare antimicrobiană (leucocite imature) • creşterea eliberării de pirogeni endogeni (necroze tisulare).

Leucemiile cronice

Se caracterizează prin proliferarea malignă şi acumularea unor celule mature. Au evoluţie lentă şi un prognostic mai favorabil.

Leucemia mieloidă cronică (LMC)

• apare la adulţi • cauze genetice: radiaţii ionizante, factori chimici • prezenţa unor anomalii genetice: cromozomului Philadelphia.

În evoluţia LMC există 2 faze:

Faza cronică caracterizată prin:

150

• proliferare medulară excesivă cu apariţia în sângele periferic a elementelor intermediare prezente normal numai în măduvă şi granulocitele 15.000 – 500.000/mm3

• mieloblaştii (leucocite tinere) reprezintă sub 10% din totalul elementelor medulare

• celulele leucemice infiltrează intestinul, rinichii, plămânii, ganglionii limfatici

• proliferare excesivă care determină creşterea vitezei metabolismului cu febră şi scăderea în greutate

• distrugere crescută a celulelor leucemice care determină uricemie, gută şi litiază renală

• infiltrare măduvei cu seria mieloidă care determină anemie şi trombocitopenie (prin competiţie).

Faza acută caracterizată prin: • pierderea diferenţierii elementelor leucemice: mieloblaştii

reprezintă peste 50% din elementele medulare (transformare blastică)

• apariţia altor modificări cromozomiale (aneuploidia) • apariţia complicaţiilor LMA • refractară la tratament, cu deces în circa 2 luni.

Leucemia limfoidă cronică (LLC)

• apare la adulţi barbaţi, frecvent datorită unor cauze genetice • în sânge se acumulează limfocite mici, aparent mature, cu

viaţă lungă, dar inactive funcţional, în număr crescut (10.000 – 150.000 /mm3)

• celulele limfoide blastice reprezintă sub 5% din totalul limfocitelor circulante

• afectarea limfocitelor B • manifestările clinice sunt produse de:

• infiltrarea ganglionilor limfatici � limfadenopatii • leziunile infiltrative cutanate caracteristice LLC • infiltrarea progresivă a măduvei osoase care

determină: anemie, granulocitopenie cu complicaţii

151

infecţioase şi trombocitopenie (complicaţii hemoragice).

Limfoamele

Reprezintă proliferări neoplazice ale celulelor de la nivelul ţesuturilor limfatice (tumori solide ale ţesutului limfo-reticular), fără invadarea sângelui periferic, sub acţiunea factorilor genetici, imuni, infecţioşi sau virali.

Fig.

Clasificarea limfoamelor

Tip limfom Caracteristici Hodgkin Celula Sternberg-Reed

Adenopatie izolată laterocervicală, mediastinală Extensie pe cale limfatică prin contiguitate Simptomatologie sistemică Prognostic bun

Non-Hodgkin Celula Sternberg Reed absentă Poliadenopatie Localizare extralimfatică cu metastaze medulare Simptomatologie sistemică absentă Prognostic rezervat

Neoplasmele limfo-plasmocitare

• sunt proliferări maligne ale plasmocitelor derivate din limfocitele B

• apar datorită acţiunii factorilor chimici, fizici, genetici, infecţioşi sau virali.

Clasificare:

• Mielomul multiplu (plasmocitomul) • Macroglobulinemia Waldenstrom

Caracteristici:

• plasmocitele secretă în sânge şi în urină proteine monoclonale anormale

• aceste proteine sunt formate din molecule întregi de Ig sau doar componete ale Ig (componeta M-gamaglobuline pe electroforeză) sau paraproteinuria Bence-Jones

152

• determină infiltrarea şi distrucţia oaselor prin osteoliză şi hipercalcemie (apar fracturi pe os patologic).

Complicaţii:

• insuficienţa renală • alterarea răspunsului imun umoral.

4. ALTERAREA FUNCŢIEI TROMBOCITARE

4.1. Sindroamele hemoragice prin alterarea hemostazei

primare

Sindroame hemoragice vasculare (purpure vasculare)

Purpure vasculare ereditare Purpure vasculare dobândite

Sindroame hemoragice trombocitare (purpure trombocitare)

Trombocitopenii - scăderea numărului trombocitelor Prin scăderea producţiei medulare Prin creşterea distrucţiei şi utilizării periferice Prin tulburări de distribuţie Induse medicamentos - Heparina

Trombocitopatii – alterarea funcţiei Prin defect de aderare Prin defect de agregare Prin defect de eliberare a factorilor trombocitari Prin defect de stocare

Sindroamele hemoragice vasculare (purpure vasculare)

Se caracterizează prin: • hemoragii mici/medii la nivelul capilarelor, arteriolelor din

tegumente şi mucoase sub formă de purpură şi peteşii

Diagnostic pozitiv: • timpul de sângerare alungit (TS creşte) • testele de fragilitate vasculară pozitive. Observaţie: testele de coagulare şi numărul de trombocite sunt normale.

153

Purpure vasculare ereditare

Telangiectazia hemoragică ereditară (boala Rendu – Osler –

Weber)

• Este o boală genetică caracterizată prin dilataţii sacciforme la nivelul capilarelor şi a arteriolelor mici ce determină apariţia purpurei şi a peteşiilor la nivelul mucoasei nazale, digestive, a tractului uro-genital, plămân, meninge.

• Se manifestă prin epistaxis, hematemeză/melenă, hemoragii oculte, hematurie, hemoptizie care pot determina secundar o anemie feriprivă.

• Diagnostic pozitiv: TS alungit, teste de fragilitate vasculară pozitive.

Purpure vasculare dobândite

• Purpura senilă prin pierderea elasticităţii ţesuturilor perivasculare (purpură la nivelul braţelor).

• Purpura din scorbut apare datorită carenţei de vitamina C care determină alterarea sintezei colagenului şi se manifestă prin tumefierea gingiilor cu gingivoragii şi peteşii disseminate. TS este alungit.

• Purpurele infecţioase (infecţii severe cu septicemie/viremie: meningite, endocardita bacteriană). Leziunile vasculare sunt determinate de toxinele bacteriene şi secundar prin declanşarea coagulării intravasculare diseminate (CID).

• Purpurele din gamapatiile monoclonale (mielom multiplu, macroglobulinemie Waldenstrom). Hipergamaglobulinemia determină creşterea vascozitaţii sângelui şi alterarea aderării/agregării plachetare cu afectarea polimerizarii fibrinei.

• Purpurele alergice apar prin lezarea vaselor mici datorită depunerii locale de complexe imune circulante şi complement (mecanism imnunologic). Mecanismul de producere este imunologic (hipersensibilitate de tip III).

• Purpura din sindromul Cushing sau terapia cu steroizi - excesul de glucocorticoizi duce la: • Creşterea catabolismului proteic duce la distrugerea ţesuturilor perivasculare

154

• Scăderea sintezei colagenului • Purpurele induse medicamentos (penicilina, sulfamide,

alopurinol) determină inflamaţie vasculară şi trombocitopenie cu erupţii de tip purpură şi peteşii.

Sindroamele hemoragice trombocitare (purpure trombocitare)

Trombocitopenii

Trombocitopenii prin scăderea producţiei medulare

Prin infiltrarea măduvei hematogene: • Anemia aplastică • Leucemii • Metastaze osoase • Mielom multiplu

Prin scăderea funcţiei medulare hematopoetice - efect toxic: • Chimioterapie sau radioterapie anticanceroasă • Medicamente cu efect toxic medular: sulfamide, săruri de

Aur • Infecţii virale, alcool

Prin trombocitopoieză inefectivă: • carenţa de B12/acid folic

Trombocitopenii prin creşterea distrucţiei şi utilizării periferice

• Distrucţie prin mecanism imunologic (Ac. antitrombocitari): • autoAc: purpura trombocitopenică idiopatică, lupus

eritematos sistemic, leucemia limfoidă cronică • aloAc: sarcină, transfuzii • Ac asociaţi terapiei cu: chinină, chinidină, sulfamide

• Distrucţie prin mecanism neimunologic şi creşterea utilizării. Purpura trombocitopenică idiopatică

• Este o boală autoimună caracterizată prin prezenţa în plasmă de autoAc antitrombocitari din clasa Ig G care fixează complementul.

• Trombocitele sensibilizate sunt distruse de către macrofagele din splină şi ficat.

Purpura trombocitopenică trombotică

155

• Afecţiune severă, caracterizată prin ocluzia generalizată a arteriolelor/capilarelor, fără activarea coagulării.

• Are loc lezarea endoteliului vascular cu eliberarea de factor von Willebrand şi apariţia trombilor plachetari cu depozitare de fibrină la nivelul microcirculaţiei.

• Manifestări: trombocitopenie severă şi anemie hemolitică microangiopatică.

Sindromul hemolitic uremic • Caracterizat prin ocluzia localizată la nivel renal a

arteriolelor/capilarelor. • Apare la nou nascuţi şi copii sub 6 ani cu debut febril,

postinfecţie virală. • Complicaţii: insuficienţa renală acută (IRA) în diferite grade → sechele renale.

Trombocitopenii prin tulburări de distribuţie

(sechestrare splenică)

• hipertensiunea portală din ciroza hepatică avansată. • leucemii, limfoame, hemangioame.

Trombocitopenii induse medicamentos - heparină

• Prin mecanism imun: autoAc IgG împotriva complexului Heparină - Factorul 4 plachetar.

• Formarea de trombi trombocitari. • Complicaţii: tromboze arteriale la nivel cerebral, cardiac /

pulmonar, ale extremităţilor.

Trombocitopatii

Diagnostic pozitiv:

• Numărul de trombocite normal (150.000-400.000/mm3) • Alterarea funcţiilor trombocitare • Timp de sangerare (TS) alungit

Mecanisme:

Trombocitopatii prin defect de aderare

Boala von WILLEBRAND

• cea mai frecventă afecţiune hemoragică ereditară

156

• deficit genetic al factorului von Willebrand (vW), produs de endoteliul vascular şi de trombocite şi eliberat în circulaţie pentru:

• Aderarea trombocitară (hemostaza primară) • Transportul F VIII

• Deficitul poate fi cantitativ – scăderea factorului vW şi calitativ cu alterare structurală a factorului vW

• Manifestări: • purpură, peteşii, epistaxis – hemoragii imediate,

superficiale • hemoragii gastro-intestinale, intraarticulare, menoragii

– hemoragii tardive, profunde • Diagnostic pozitiv: alungirea TS.

Trombocitopatii prin defect de agregare

• Ereditare

• Trombastenia Glanzmann: deficitul genetic al glicoproteinelor IIb-IIIa cu rol de receptor pentru fibrinogen cu deficit de fixare a fibrinogenului şi deficit de agregare.

• Dobândite

• induse medicamentos. Trombocitopatii prin defect de eliberare a factorilor

trombocitari

• Disfuncţia plachetară indusă medicamentos de aspirină: inhibiţia ireversibilă a ciclooxigenazei � risc de hemoragii la 3-7 zile după administrare

• Complicaţie a uremiei – producţie de prostaciclină, alterarea interacţiunii cu factorul von Willebrand.

Trombocitopatii prin defecte de stocare a factorilor trombocitari

cu scăderea depozitelor plachetare de ADP şi serotonină manifestate prin echimoze, hemoragii mucoase, sângerări prelungite • Ereditare • Dobândite

157

• Afecţiuni mielo-proliferative (anomalii de dezvoltare a megakariocitelor)

• Boli autoimune: degranulare prematură indusă de complexele imunocirculante (CIC)

4.2. Sindroamele hemoragice prin alterarea hemostazei

secundare (coagulopatii)

Definiţie: sindroame hemoragice determinate de deficitul factorilor plasmatici ai coagulării.

Clasificare:

Coagulopatii congenitale

Hemofilia A Hemofilia B

Coagulopatii dobândite

Coagulopatia prin carenţa de vitamina k Coagulopatia din afecţiunile hepatice cronice Coagularea intravasculară diseminată (CID)

Coagulopatiile congenitale

Hemofilia A

• Transmitere recesivă X-lincată: • Femeile purtătoare a genei patologice • Bărbaţii fac boala clinică • Deficitul factorului VIII (globulina antihemofilică A)

• Hemostaza primară este normală: • Hemoragiile apar după o perioadă de latenţă (ore) de la un

traumatism minor • Purpura şi peteşiile sunt absente.

Hemoragiile apar sub formă de: • Echimoze si hematoame subcutanate, intramusculare • Hemartroze cu sinovită, fibroză articulară şi anchiloză Diagnosticul pozitiv:

• Timpul de tromboplastina partiala activata (APTT) alungit • Dozarea nivelului seric al factorului VIII • Timpul de sangerare (TS) şi timpul de protrombina (PT)

normale Tratamentul: crioprecipitat (concentrat liofilizat de factor VIII).

158

Hemofilia B

• Deficitul factorului IX (globulina antihemofilică B, factorul Christmas) care este un factor vitamino-K dependent

• Transmitere şi manifestări clinice similare hemofiliei A. Tratamentul: plasmă conservată sau complex protrombinic purificat (concentrat de factori II, VIII, IX, X). Coagulopatii dobândite

Coagulopatia din carenţa de vitamina K

• Vitamina K (liposolubilă) intervine în sinteza hepatică a factorilor II, VII, IX, X.

• Sursă: alimentele vegetale sau sinteză de către flora bacteriană intestinală.

• Are loc perturbarea fixării protrombinazei pe protrombină cu blocarea activării protrombinei în trombină.

Cauzele carenţei de vitamina K: • Deficit de sinteză (distrugerea florei bacteriene cu antibiotice

greu resorbabile) • Deficit de absorbţie (icter mecanic, sindrom de malabsorţie a

lipidelor) • Deficit de utilizare:

• Afecţiuni hepatice cu scăderea depozitelor de vit. K • Antivitamine K (anticoagulante orale, cumarinicele:

warfarina). Tratament: plasmă proaspătă.

Coagulopatia din afecţiunile hepatice cronice

Mecanismele sindromului hemoragipar:

• Scăderea sintezei factorilor coagularii: • factorul VII (primul care scade), II, X, V proporţional cu gradul lezării parenchimului hepatic.

• Scăderea sintezei inhibitorilor factorilor coagulării: proteina C, proteina S, antitrombina III (AT III)

• Leziunile hepatocelulare şi colestaza determină carenţă de vitamina K: • testul Koller stabileşte cauza prelungirii timpului de protrombină: hepatică sau hipovitaminoza K.

• Hipertensiunea portală determină:

159

• Varice esofagiene şi risc de hemoragie • Splenomegalie şi hipersplenism cu trombocitopenie

• Alterarea clearance-ului factorilor activaţi ai coagulării cu risc de CID (consum crescut al factorilor coagulării) în insuficienţa hepatică severă.

Coagularea intravasculară diseminată (CID)

Coagulopatie complexă caracterizată prin generarea în circulaţie a unor mari cantităţi de trombină care determină: • Activarea primară a coagulării cu formarea difuză de trombi

în vasele mici secundar: • consumului trombocitelor cu trombocitopenie • consumului factorilor coagulării cu generare de fibrină

• Activarea secundară a fibrinolizei prin: • activarea plasminogenului în plasmină • plasmina acţionează asupra fibrinei care:

• inhibă funcţia plachetară • inhibă polimerizarea fibrinei.

Cauzele CID:

Leziuni endoteliale: activarea coagulării prin mecanism

intrinsec: • Infecţii severe: prezenţa în circulaţie a complexelor imune

Ag-Ac. Distrucţiile tisulare: eliberarea în circulaţie de factori tisulari cu activarea coagulării prin mecanism extrinsec: • Sindroamele obstetricale:

• embolie cu lichid amniotic • placenta praevia • retenţia de făt mort

• Ţesuturi ischemiate: • infarct miocardic acut (IMA) • şoc, pancreatită acută

• Neoplasme, metastaze • Leucemia acută promielocitară.

160

4.3. Stările de hipercoagulabilitate

Hemostază exagerată care determină formarea de trombi în patul vascular.

Clasificare:

Hipercoagulabilitatea primară

• Rezistenţa la proteina C activată (factorul V Leiden) • Deficienţa de proteină C • Deficienţa de proteină S • Deficienţa de antitrombină III • Hiperprotrombinemia

Hipercoagulabilitatea secundară determinată de: • Scăderea fluxului sanguin • Injuria unui vas • Modificări ale proprietăţilor sângelui

Clasificare:

Tromboza arterială Tromboza venoasă

Tromboza arterială

Tipul trombilor: trombi albi plachetari cu relativ puţină fibrină. Mecanism:

• lezarea endoteliului arterial • creşterea aderării/agregării plachetare

Etiologie:

• Ateroscleroză • Fumatul • Diabetul zaharat • Dislipidemiile

Complicaţii:

• Tromboză pe placă de aterom cu: • Obstrucţie parţială → angina instabilă/IMA non-Q • Obstrucţie totală → IMA cu unda Q

• Embolizare la distanţă cu: • Ischemie temporară → accident ischemic tranzitor

161

• Ischemie definitivă → accident vascular cerebral.

Tromboza venoasă

Tipul trombilor: trombi roşii de fibrină/eritrocite şi puţine trombocite.

Mecanism:

• staza sângelui • încetinirea fluxului sanguin la nivel venos • acumularea factorilor activaţi ai coagulării • deficitul interacţiunii cu inhibitorii circulanţi ai factorilor

activaţi ai coagulării • eliberarea de factori tisulari de către celulele tumorale.

Etiologie:

Condiţiile protrombotice din: • Postintervenţii chirurgicale majore (ortopedice) • Sarcina şi perioada postpartum • IC congestivă • Boli maligne • Leziuni medulare • Repaus prelungit la pat (la vârstnici).

Complicaţii: embolia pulmonară.