Infectia cu HCV. Hepatita CHepatita C este o boala caracterizata de infamatia ficatului si in multiple cazuri de leziuni permanente ale tesutului hepatic. Hepatita poate fi provocata de diferiti factori, precum boli infectioase, intoxicatii chimice, medicamente sau alcoolul. In cazul hepatitei virale sunt implicate cel putin sase tipuri de virusuri: virusul hepatitei A (HAV), virusul hepatitei B (HBV), virusul hepatitei C (HCV), virusul hepatitei D (HDV), virusul hepatitei E (HEV) si virusul hepatitei G (HGV). Noi dovezi stiintifice sugereaza existenta altor virusuri hepatice inca neidentificate.Cele mai comune tipuri de hepatita virala sunt hepatitele A, B si C. Atat hepatita B cat si hepatita C pot provoca leziuni serioase, permanente, la nivelul ficatului si in multe cazuri chiar moartea. Identificarea virusului hepatitei C n 1989 a rezolvat un mare mister. Pana in acel moment erau cunoscute multe cazuri de pacienti cu hepatita aparent de origine virala. In schimb, in urma examinarii, acesti pacienti au fost gasiti negativi pentru virusurile hepatitei A si B. Boala de origine necunoscuta era denumita hepatita non-A, non-B. In 1990 a fost pus la punct un test pentru identificarea indivizilor infectati cu hepatita C si s-a demonstrat ca virusul hepatitei C este implicat in majoritatea cazurilor de hepatita non-A, non-B. Spre deosebire de alte tipuri de hepatita, peste 80% din totalul infectiilor cu HCV se cronicizeaza si se soldeaza cu afectiuni la nivelul ficatului. Impreuna cu hepatita B, hepatita C reprezinta cauza a 75% din totalul bolilor de ficat n ntreaga lume.

Deoarece simptomele infectiei cu HCV sunt usoare sau absente in etapele timpurii, hepatita C nu este de obicei diagnosticata decat in etapele cronice, tarzii. Avand in vedere, ca din momentul infectiei si pana la aparitia leziunilor la nivelul ficatului este nevoie de cele mai multe ori de un timp indelungat (chiar si 20 ani), adevaratul impact al acestei infectii asupra populatiei este in crestere odata cu trecerea timpului. Din acest motiv infectia cu HCV poarta denumirea de "infectie silentioasa". Se presupune ca, la nivel mondial exista peste 200 milioane de oameni infectati cu virusul hepatitei C. Numarul persoanelor cu hepatita C este de cateva ori mai mare decat numarul persoanelor infectate cu HIV. Acest fapt face din hepatita C una dintre cele mai mari amenintari pentru sanatatea populatiei. Inca nu exista un vaccin impotriva hepatitei C.

Transmiterea hepatitei CHepatita C se transmite numai prin sange. Spre deosebire de multe alte virusuri care se transmit pe calea sangelui (de exemplu HIV), in cazul hepatitei C, teoretic orice sursa de sange sau produs din sange poate transmite virusul, chiar daca sursa este indirecta (cum ar fi o lama de ras folosita). Din aceasta cauza, virusul hepatitei C este mult mai usor transmisibil decat alte virusuri transmise pe calea sngelui.

Un numar mare de persoane a contactat hepatita C in urma transfuziilor sangvine realizate in anii '70 si '80 (8-10%). In 1990 a fost realizat si implementat un sistem de screening al sangelui ceea ce a scazut rata hepatitei post-transfuzionale la mai putin de 5% intre 1990-1993. Intre timp metodele de screening au fost perfectionate si riscul a scazut la mai putin de 1% dupa 1993.

La raspndirea hepatitei C au contribuit semnificativ tatuajele, body-piercing-ul, acupunctura. Un alt factor de risc il constituie echipamentele medicale contaminate, intepaturile cu ace folosite, picaturile de sange, etc. Consumul de droguri, in special cele injectabile, reprezinta unul dintre cei mai mari factori de risc. Se pare ca acesta este responsabil pentru aproximativ 30-40% din totalul cazurilor de hepatita C identificate. O alta grupa de risc o constituie persoanele heterosexuale sau homosexuale cu mai multi parteneri sexuali dar riscul exact este inca necunoscut. In peste 40% din totalul cazurilor de infectie cu HCV, indivizii nu pot identifica sursa infectiei. Se considera ca in cele mai multe cazuri infectia se datoreaza unor factori de risc cunoscuti. Cu toate aceste in peste 10% din cazuri nu se poate identifica nici un factor de risc. Aceasta ar fi o dovada a faptului ca exista si alte modalitati de transmitere inca neidentificate.

Simptome ale hepatitei CIn majoritatea cazurilor de infectie cu HCV, pacientii nu prezinta simptome. Aceasta se intampla in special in etapele timpurii ale bolii. Daca exista simptome (la aproximativ o treime din pacienti), acestea sunt de cele mai multe ori moderate, asemanatoare cu simptomele gripei, uneori apar si greata sau stari de oboseala. Dupa ce individul a fost infectat cu HCV, este nevoie de 2 pana la 26 saptamni pentru ca boala sa se instaleze. In aceasta etapa se observa o crestere a nivelului anumitor enzime hepatice, in special a alaninaminotransferazei (ALT sau GTP). De retinut ca nivelul de ALT seric nu se coreleaza intotdeauna cu gradul de inflamatie a ficatului.

Hepatita C acutaHepatita C acuta apare destul de rar, este posibil ca pacientul sa fie infectat de o perioada lunga de timp fara a manifesta forma acuta a bolii. In cazul hepatitei C acute, in anumite cazuri se observa o eliminare spontana a virusului din organism. Acest fenomen a fost observat in special la pacientii care dezvolta simptome si mai putin la pacientii asimptomatici. Cauzele eliminarii spontane nu sunt cunoscute dar anumite studii sugereaza faptul ca un raspuns imun la scara larga, bazat pe celulele T CD4 si CD8, ajuta la eliminarea virusului. Deasemenea exista o serie de alte circumstante asociate cu eliminarea spontana a virusului hepatitei C:sexul; se pare ca femeile reusesc sa elimine spontan virusul mai des decat barbatii, dar aceste date sunt controversate.Varsta in momentul infectiei; 40-45% din copii infectati, nascuti din mame cu HCV, vor elimina spontan virusul HCV. Alte studii au aratat ca 70% din tinerii sub 20 ani au eliminat spontan virusul, comparativ cu doar 24% in cazul persoanelor de peste 20 ani.Rasa; negrii reusesc mult mai rar sa elimine spontan HCV (aproximativ 14%) comparativ cu persoanele din rasa caucaziana (32%).Starea imuna; de exemplu in cazul persoanelor cu HIV sau cu deficiente ale sistemului imun proportia infectiei cronice cu HCV este mult mai mare.

Hepatita C cronicaMajoritatea cazurilor se cronicizeaza (peste 75%). Se considera ca daca o persoana este testata pozitiv pentru HCV la 6 luni dupa expunere, atunci se poate vorbi de o infectie cronica. In etapele tarzii ale hepatitei C, starea de oboseala poate deveni severa. Exista o mare varietate in ceea ce priveste evolutia si simptomele hepatitei C cronice. Daca apre ciroza, pot deveni vizibile si alte simptome. Pentru a evalua gravitatea bolii este nevoie de biopsie hepatica. Se estimeaza ca aproximativ 20% din persoanele infectate cu HCV dezvolta ciroza, iar dintre acestia un anumit procent evolueaza catre cancerul de ficat. O complicatie secundara a cirozei determinata de HCV este carcinomul hepatocelular (HCC-hepatocellular carcinoma). Se estimeaza ca HCC se dezvolta dupa aparitia cirozei cu o rata ce variaza intre 0 si 3% pe an. Este nevoie uneori de 10 pna la 40 ani pentru aparitia unor leziuni hepatice serioase.

Diagnosticul si monitorizarea infectiei cu HCVDiagnosticul infectiei cu virusul hepatitei C se bazeaza pe testarea anticorpilor anti-HCV din ser prin teste serologice standard si pe teste de imunoblot (pentru confirmarea diagnosticului in cazuri deosebite). Diferentierea intre infectiile prezente si infectiile din trecut se realizeaza prin detectarea antigenului HCV core si prin teste HCV RNA. Identificarea genotipurilor sau sub-genotipurilor cu care este infectat un individ se realizeaza prin analize de secventiere. In timpul terapiei antivirale, evaluarea raspunsului la tratament se face prin masurarea cantitativa a ARN HCV (9).

Testele serologice HCVTestele EIA (enzyme immunoassay) detecteaza anticorpii impotriva virusului hepatitei C, sunt reproductibile, destul de ieftine si sunt potrivite pentru screeningul grupelor de risc. Se recomanda ca si test initial in cazul pacientilor cu leziuni de ficat. Ultima generatie de teste EIA prezinta senzitivitate si specificitate de peste 99%. Un test EIA negativ este suficient pentru a exclude diagnosticul de infectie cronica cu HCV in cazul pacientilor imunocompetenti. In cazuri rare, in special in cazul pacientilor cu hemodializa sau cu deficiente imune, este posibila obtinerea unor rezultate EIA fals negative. In schimb, la pacientii cu dereglari autoimune este posibila obtinerea de rezultate fals pozitive. La acesti pacienti diagnosticul trebuie confirmat prin teste HCV RNA. Aceste teste se pot folosi si pentru estimarea evolutiei terapiei antivirale. Astfel, detectia antigenului HCV core dupa 12 saptamani de terapie se coreleaza cu raspunsul negativ la terapia antivirala.

Teste PCR calitative

In cazul in care testul EIA este pozitiv, infectia cu HCV trebuie confirmata printr-un test PCR calitativ care determina prezenta ARN viral in ser. Spre deosebire de testele ARN HCV cantitative, testul calitativ are o limita de detectie mult mai mica, de pna la 50 UI/ml. Specificitatea acestor teste este mai mare de 98%. Un singur test calitativ pozitiv este suficient pentru a demonstra infectia si replicarea activa a virusului hepatitei C, insa un singur test calitativ negativ nu presupune in mod obligatoriu ca pacientul este negativ. Odata demonstrata infectia cu virusul hepatitei C, repetarea testelor calitative pentru ARN HCV, nu este utila n monitorizarea pacientilor.

Teste PCR cantitativeEvaluarea nivelului ARN HCV (ncarcatura virala sau viremia) printr-un test PCR cantitativ, poate furniza informatii reale despre titrul viral. A fost introdus un standard ARN HCV pentru a permite raportarea titrului viral n unitati internationale (UI). Numarul de UI nu reprezinta numarul real de particule virale. Cu toate ca, in general, nu exista o corelatie directa intre severitatea bolii sau progresia bolii si titrul viral, determinarea cantitativa a ARN HCV furnizeaza informatii utile pentru evaluarea raspunsului pacientului la tratament. Astfel, scaderea viremiei cu cel putin 2 log (disparitia a doua zerouri, de exemplu de la o valoare de 100.000 la o valoare de 1.000), intre momentul de inceput al terapiei antivirale si saptamana 12 de tratament, este puternic asociata cu raspunsul la tratament. Testele ARN HCV sunt utile si pentru evaluarea pacientului dupa 6 luni de terapie, la sfarsitul tratamentului si in faza de urmarire post terapeutica. Aceste teste au o limita de detectie mai mare decat testele PCR calitative (in jur de 600 UI/ml), fiind asadar mai putin sensibile.

Analize de secventiere

Secventierea genomului HCV este utila in primul rand pentru analize de genotipare. Este utila cunoasterea genotipului cu care este infectat un pacient pentru a putea aborda o strategie optima in cadrul terapiei antivirale. Se stie de exemplu ca pacientii infectati cu genotipul 1 raspund mai greu la terapia cu interferon comparativ cu pacientii infectati cu genotipurile 2 si 3. O alta utilitate a analizelor de secventiere o constituie identificare mutatiilor din diferite regiuni ale genomului virusului hepatitei C (HVR1, ISDR, etc.). Prezenta acestor mutatii ar putea furniza informatii suplimentare in ceea ce priveste rezistenta la terapia pe baza de interferon, dar nu au fost inca introduse in practica clinica.

Determinarea nivelului seric al ALT (alaninaminotransferaza)

Alaninaminotransferaza este o enzima hepatica sensibila la leziuni la nivelul ficatului. Este un indicator sensibil al afectiunilor hepatice. Cnd se produc leziuni la nivelul ficatului, ALT este eliberata din hepatocite, ajunge in circulatia sangvina si se obtin nivele serice anormale ale acestei enzime. Determinarea nivelului seric al ALT este cea mai ieftina si cea mai noninvaziva metoda de evaluare a activitatii hepatitei C. O singura determinare a nivelului ALT ofera insa informatii limitate despre severitatea bolii. Determinarea seriala, de-a lungul timpului, a nivelului ALT poate furniza informatii mai detaliate in ceea ce priveste evaluarea leziunilor hepatice, dar acuratetea acestei metode este discutata. Majoritatea studiilor sustin ca exista o slaba asociere intre nivelul ALT si severitatea leziunilor de ficat. Pacientii care initial prezinta nivele normale ale ALT, trebuie sa faca determinari seriale de-a lungul mai multor luni, pentru a confirma persistenta nivelelor normale ale enzimei. S-a observat ca in majoritatea cazurilor, normalizarea nivelului ALT la pacientii in tratament este asociata cu absenta virusului din ser. Cu toate acestea dupa intreruperea tratamentului, ARN HCV devine detectabil, cu mult timp inainte ca nivelul ALT sa revina la valori ridicate (situatie considerata caracteristica recaderii pacientului).

Biopsia hepaticaBiopsia hepatica furnizeaza informatii despre gradul fibrozei si informatii histologice care nu pot fi obtinute pe alte cai. Au fost evaluate mai multe metode nonivazive bazate pe teste biochimice sau serologice. Determinarea enzimelor heptice are valoare scazuta pentru evaluarea fibrozei. Testele matrixul extracelular pot prevedea stadiile severe ale fibrozei dar nu pot fi folosite pentru clasificarea stadiilor intermediare ale fibrozei. Evaluarea gradului activitatii necroinflamatorii si al fibrozei hepatice se realizeaza utilizand diferite sisteme de gradare (scoruri). Printre cele mai cunoscute sisteme de acest gen se numara sistemul HAI-Knodell (Knodell Histological Activity Index), Ishak (Ishak Modified HAI) si METAVIR. Informatiile obtinute in urma biopsiei hepatice permit realizarea unor decizii corecte cu privire la tratamentul antiviral. Pacientii cu nivele persistent normale de ALT si cu fibroza absenta sau minima au sanse mult mai mari ca infectia sa evolueze favorabil.0Subiecte similareTopicDeschis deRepliciVizualizari

hepatita bpurtator sanatos?SIMINA17.788

ajutor ! sunt disperataam nevoie de sustinere moralalumi123636.520

oftalmologieexercitii pentru ochirroxana25.513

caut ribavirinaNastasa V59.800

detasareametodeellla44.730

#2Cupidon_2oo8 Boboc Grup:Full Members Mesaje:37 Inregistrat:04-September 05 Scris05 September 2005 - 02:05 PMIN CONTINUARE....

Tipuri de terapii utilizate n infectia cu HCVHepatita C cronica este o boala heterogena iar raspunsul la tratament este influentat de factori multipli, printre cei mai importanti fiind genotipul viral, nivelul replicarii virale si gradul leziunilor la nivelul ficatului. Pacientii eligibili pentru terapia anti-HCV trebuie sa aibe peste 18 ani, sa prezinte biopsie hepatica care sa evalueze gradul de inflamatie a ficatului si sa fie diagnosticati cu infectie HCV prin detectarea ARN viral (viremie) in ser sau prin detectarea anticorpilor anti-HCV. Nu toti pacientii cu hepatita virala C cronica sunt candidati buni pentru terapia existenta in prezent si din acest motiv este esentiala evaluarea de catre un specialist care sa determine daca un anumit individ trebuie tratat si prin ce metoda.Principalul scop al tratamentului hepatitei C este eliminarea ARN viral detectabil din sange. Lipsa unui nivel ARN viral detectabil dupa sase luni de la incheierea tratamentului, poarta numele de raspuns virusologic sustinut (RVS) iar studiile arata ca un raspuns virusologic sustinut echivaleaza cu o evolutie foarte buna si teoretic, inseamna ca pacientul este vindecat. Chiar si in cazul pacientilor care nu prezina raspuns sustinut se pare ca exista anumite beneficii ale tratamentului, precum incetinirea progresiei fibrozei hepatice.

Terapia pe baza de interferonAproape toate tipurile de terapie utilizate in prezent au la baza diferite preparate pe baza de interferon (IFN).

Terapia cu interferonInterferonul alfa este o glicoproteina naturala, secretata de celule ca raspuns la infectiile virale. Interferonul are efecte citostatice/citotoxice, antiproliferative, antivirale si imunomodulatoare.

Printre cele mai comune medicamente pe baza de IFN-alfa, aprobate si utilizate in prezent pentru tratamentul adultilor infectati cu virusul hepatitei C, se numara Interferon alfa-2a (Roferon-A; Hoffmann-La Roche), Interferon alfa-2b (Intron-A; Schering-Plough) si Interferon alfacon-1 (Infergen; Intermune). Terapia doar cu interferon-alfa (monoterapia) nu este foarte eficienta si de accea se recomanda in special persoanelor care nu pot fi tratate in cadrul terapiei combinate (cu interferon/peginterferon si ribavirina). In general, rata de raspuns virusologic la terapia doar cu interferon este de 8% (dupa 6 luni de tratament) si 12% (dupa 12 luni de tratament), in cazul administrarii a 3 MIU (milioane unitati internationale), de trei ori pe saptamana. In timpul tratamentului cu oricare dintre aceste medicamente, pacientii trebuie atent monitorizati datorita riscului de aparitie a efectelor secundare: simptome asemanatoare gripei, depresie, anxietate, mancarimi, inrosirea sau umflarea pielii, diaree, stari de voma, dureri de stomac sau alte reactii neobisnuite.

Terapia cu peginterferonMai nou, se utilizeaza in terapia impotriva virusului hepatitei C peginterferonul alfa. Peginterferonul alfa se deosebeste de interferonul obisnuit prin faptul ca la molecula de interferon este atasata o molecula denumita polietilenglicol (PEG). Din acest motiv, eliminarea medicamentului din organism este mai lenta (concentratia medicamentului nu variaza brusc, scazand astfel rata efectelor secundare) si mai buna si se obtin mai usor nivele serice constante de interferon alfa in conditiile unuei administrari mai putin frecvente. In cazul peginterferonului alfa, administrarea la pacientii infectati cu HCV se face odata pe saptamana, spre deosebire de interferonul alfa nemodificat, care se administreaza de trei ori pe saptamana.

Exista doua tipuri de peginterferon alfa studiate si utilizate la pacientii cu hepatita virala C: peginterferon alfa-2b (Peg-Intron; Schering-Plough) si peginterferon alfa-2a (Pegasys; Hoffmann-La Roche). Diferentele dintre aceste doua preparate sunt subtile si majoritatea datelor sugereaza ca ar fi echivalente in ceea ce priveste eficacitatea si efectele secundare. Au fost realizate studii pentru a evalua eficacitatea peginterferonului alfa-2a in tratamentul hepatitei C acute si raspunsul la tratament in cazul pacientilor infectati cu HCV genotipul 4. Rezultatele studiului au aratat ca si in cazul pacientilor cu genotipul 4 se obtine o rata buna de raspuns (acelasi lucru s-a observat in cazul genotipurilor 1, 2 si 3) iar administrarea peginterferonului alfa-2a timp de 12 saptamni este eficienta in tratamentul hepatitei C acute (21). Studiile arata faptul ca monoterapia cu peginterferon este de doua ori mai eficienta decat monoterapia cu interferon, obtinandu-se in general o rata de raspuns virusologic sustinut de 20-35%.

Terapia cu ribavirina

Ribavirina este un compus sintetic cu activitate impotriva unui spectru larg de virusuri. Ribavirina a fost utilizata in mai multe studii ca tratament impotriva hepatitei C cronice, la adulti. Cu toate ca au fost observate normalizari ale nivelului seric al ALT la 45% dintre pacienti si o reducere a senzatiei de oboseala in timpul tratamentului, per ansamblu rezultatele studiilor au fost descurajante, obtinunandu-se o rata farte mica de raspuns sustinut. Din acest motiv ribavirina singura nu este folosita in mod curent in terapia infectiei cu HCV. Deasemenea, la pacientii care raspund la ribavirina se observa o imbunatatire din punct de vedere histologic (22).

Ribavirina este asociata cu o serie de efecte secundare precum hemoliza, moderata in cele mai multe cazuri, dereglari ale sistemului nervos (stare de oboseala, depresie, insomnie), dereglari gastrointestinale si ale pielii (mancarime, eczeme) si poate provoca dezvoltarea anormala a fatului in cazul femeilor insarcinate. De accea nu se administreaza femeilor gravide. Deasemenea, ribavirina nu este recomandata in cazul pacientilor cu anemie si boli de inima sau de rinichi. Aceste date sugereaza faptul ca ribavirina nu este eficienta in tratamentul hepatitei C. Totusi, in cazul pacientilor care nu raspund la terapia pe baza de interferon sau pentru pacientii la care nu se poate folosi interferonul, ribavirin ar putea fi o optiune.

Terapia combinataCombinarea interferonului-alfa cu ribavirina este mai eficienta metoda pentru obtinerea unui raspuns virusologic sustinut, comparativ cu terapia doar cu interefron. Aceasta combinatie reprezinta, in momentul de fata, cea mai buna optiune pentru tratamentul hepatitei C. Studiile au demonstrat ca aceasta combinatie pote fi utilizata cu rezultate destul de bune si in cazul pacientilor care au suferit o revenire a bolii dupa tratamentul cu interferon (raspuns sustinut in proportie de 49% dupa 24 saptamni de terapie combinata), sau in cazul pacientilor care nu raspund la interferon. In momentul de fata se estimeaza ca acest tip de terapie prezinta cele mai bune rezultate in tratamentul hepatitei C. Studiile clinice arata ca rata de raspuns sustinut este de aproximativ 50% in conditiile unui tratament de 24 pana la 48 saptamani.

Din pacate, nici in acest caz nu raspund toti pacientii la tratament si se inregistreaza o proportie destul de mare a celor care nu raspund la terapia combinata. Terapia combinata mai prezinta si alte dezavantaje. Astfel, este foarte scumpa, trebuie administrata subcutanat si este asociata cu numeroase efecte secundare: simptome asemanatoare gripei (febra, dureri de cap, stari de oboseala), dereglari gastrointestinale, neuropsihiatrice, cardiovasculare, etc (24).

In cazul terapiei combinate raman de rezolvat o serie de probleme: doza si durata optima a terapiei, toleranta pacientilor la terapia combinata pe termen lung, terapii alternative pentru pacientii care nu raspund la terapia combinata, etc.

Terapiile pe baza de interferon sunt destul de eficiente, dar este evident faptul ca terapiile actuale sunt departe de a fi optime. Este nevoie de noi studii care sa defineasca mai bine folosirea interferonului la pacientii cu hepatita C. Tendinta actuala este dezvoltarea unor strategii care sa individualizeze tratamentul in functie de caracteristicile pacientului (inaltime, greutate, caracteristici histologice, etc) si in functie de caracteristicile infectiei virale (genotipul predominant, incarcatura virala). Se cauta noi markeri utilizabili in evaluarea raspunsului la tratament, care sa permita controlul cat mai precis al duratei tratamentului si al dozelor utilizate. Noi clase de agenti terapeutici sunt testate pentru a evalua utilitatea lor in terapia anti-HCV si se depun eforturi pentru dezvoltarea unui vaccin impotriva virusului hepatitei C.

Un exemplu de noi agenti terapeutici anti-HCV aflati in studiu il constituie valopicitabina (NM-283) produs de Idenix Pharmaceuticals. In prezent se deruleaza studii clinice care evalueaza efectele terapiei combinate cu valopicitabina si peginterferon-alfa. Pana in prezent se pare ca rezultatele sunt incurajatoare, acest tip de terapie fiind eficienta in special in cazul pacientilor infectati cu genotipul 1 (genotip care raspunde mult mai greu la alte tipuri de terapie) (25).0#3Cupidon_2oo8 Boboc Grup:Full Members Mesaje:37 Inregistrat:04-September 05Scris05 September 2005 - 02:12 PMIN CONTINUARE...

Mecanisme de rezistenta ale virusului hepatitei C la terapia antiviralaSe considera ca exista mai multi factori care influenteaza direct rezistenta la terapia antivirala: magnitudinea si rata replicarii virale, frecventa de mutatie a virusului, capacitatea intrinseca de mutatie a situsului tinta pentru medicamentul antiviral, presiunea selectiva exercitata de catre medicamentul respectiv, capacitatea de replicare a formelor virale mutante si disponibilitatea spatiului de replicare. Virusul hepatitei C, prezinta la fel ca si alte virusuri, capacitatea de a se adapta prin mecanismul selectiei naturale, la conditiile oferite de gazda. Forme mutante (cvasispecii), deosebite, care prezinta rezistenta la terapia antivirala si la sistemul imun al gazdei, se pot dezvolta si pot deveni majoritare, in defavoarea formelor virale sensibile la conditiile de mediu. Mecanismele moleculare de rezistenta la terapia bazata pe interferon se pare ca sunt determinate de diferiti factori, depinzand atat de elemente virale cat si de elemente ce tin de gazda (26).Tratamentul curent pentru hepatita C este reprezentat de combinatia peginterferon si ribavirina. Atunci cand pacientul raspunde la tratament are loc eliminarea ARN HCV, ceea ce, teoretic, semnifica eradicarea virusului. Totusi, aproximativ 20% din pacientii infectati cu HCV genotipurile 2 sau 3 si 50% din pacientii cu genotip 1, nu reusesc sa elimine virusul in urma tratamentului (27). Asadar, tratamentul antiviral este mai eficient in cazul genotipurilor 2 si 3 si da rezultate mult mai slabe in cazul genotipurilor 1 si 4.

Motivele pentru care anumite persoane raspund la terapia antivirala curenta, pe baza de interferon, iar altele nu, nu sunt elucidate dar se stie ca rezistenta HCV la terapia pe baza de intereferon este influentata de o multitudine de factori. Dovezi indirecte sugereaza faptul ca infectia cronica cu HCV este asociata cu fenomene care protejeaza virusul hepatitei C de actiunea antivirala a interferonului si impiedica eliminarea virusului (28). Virusul HCV a dezvoltat o serie de mecanisme pentru a evita efectul antiviral al interferonului-alfa. Interferonul-alfa este produs de majoritatea celulelor ca raspuns la infectia virala.

Teorii privid mecanismele rezistentei HCV la terapia antivirala

Una din ipoteze sustine faptul ca raspunsul imun specific HCV este prea slab pentru a elimina virusul din hepatocitele infectate, odata instalata o infectie persistenta.

Alte teorii sustin faptul ca anumite proteine virale pot inhiba intr-un mod activ raspunsul imun al gazdei si afecteaza diferite procese celulare, in special proteinele core, E2 si NS5A. Se stie ca proteina core afecteaza transmiterea semnalelor celulare, expresia genelor virale si celulare, cresterea si proliferarea celulara. In plus s-a demonstrat ca proteinele E2 si NS5A interfera cu actiunea antivirala a interferonului-alfa.

Proteina NS5A prezinta o regiune de determinare a sensibilitatii la interferon (ISDR - interferon sensitivty determining region), iar mutatii aparute la nivelul acestei regiuni pot influenta raspunsul la tratament. Proteina E2 contine o secventa de 12 aminoacizi, denumita domeniul de omologie PKR-e-IF2a (PePHD) (31). S-a demonstrat ca PePHD din izolate apartinand genotipului 1, dar nu si genotipurilor 2 si 3, au blocat efectul antiviral al interferonului.

Capacitatea virusului hepatitei C de a atenua raspunsurile antivirale ale interferonului, ar putea juca un rol in transformarea infectiei acute intr-o infectie cronica. Se pare ca rezistenta la interferon ar fi importanta in etapele timpurii ale infectiei dar determinantul principal al persistentei infectiei ar putea fi un defect calitativ sau cantitativ al anumitor raspunsuri imune (33).

A treia teorie cu privire la rezistenta virusului hepatitei C la interferon, o reprezinta variabilitatea genetica a virusului. Procesul dinamic al replicarii virale, capabil sa genereze continuu variante virale, permite stabilirea si mentinerea unei infectii persistente in conditiile adaptarii rapide la presiunea selectiva exercitata de raspunsurile imune si celulare ale gazdei. Virusul hepatitei C se replica printr-un mecanism predispus la erori, ceea ce favorizeaza aparitia variantelor genetice rezistente la raspunsul antiviral al celulei gazda si la terapia cu interferon. In cadrul unui individ infectat, HCV se gaseste sub forma unei populatii cu genomuri diferite dar foarte asemanatoare (cvasispecii) a caror secventa difera foarte putin, la nivel genetic.

Existenta populatiilor de cvasispecii ale virusului hepatitei C reprezinta unul din motivele pentru care nu s-a reusit realizarea unui vaccin impotriva HCV. Influenta cvasispeciilor asupra raspunsului la terapia cu interferon a fost studiata intens. Rezultatele obtinute pana in prezent nu sunt uniforme, unele rapoarte sustin ca existenta cvasispeciilor influenteaza puternic raspunsul la tratament iar altele sustin contrariul. In continuare vor fi prezentate principalele regiuni ale genomului HCV, despre care se considera ca ar avea un rol in rezistenta virusului hepatitei C la terapia antivirala.

Regiunea HVR1

HVR1 (second envelope glycoprotein gene hypervariable region 1) reprezinta o secventa din regiunea care codifica pentru a doua proteina de anvelopa (E2), cu o rata de mutatie foarte mare. Regiunea are o marime de 81 nucleotide. HVR1 este considerat principalul domeniu imunogenic al proteinei E2 (35). Exista dovezi ale faptului ca HVR1 are rol in atasarea si patrunderea virusului hepatitei C in celula tinta (36).

Recent s-a sugerat ca HVR1 este un antigen fals, care indeparteaza raspunsul imun al gazdei de alte antigene virale mai importante (38). Mutatiile la nivelul HVR1 apar ca urmare a presiunii selective manifestate atat inainte de inceputul terapiei antivirale, de catre sistemul imun al gazdei, cat si in timpul tratamentului (38).

Unele studii, sutin faptul ca pacientii care dezvolta infectii cronice, prezinta o diversitate genetica a regiunii HVR1 semnificativ mai mare, comparativ cu pacientii care au reusit sa elimine virusul in timpul fazei acute. Se pare ca o diversitate si complexitate mai mare a regiunii HVR1, inainte de tratament, sunt asociate frecvent cu raspunsul slab sau negativ la terapie.

Domeniul ISDRISDR (interferone sensitivity-determining region) este o regiune a genei nonstructurale NS5A, care codifica aproximativ 40 aminoacizi. Mutatii la nivelul acestei regiuni se coreleaza cu raspunsul la terapia cu interferon. Se pare ca proteina NS5A afecteaza mecanismele antivirale ale celulei gazda. Un numar mare de mutatii (substitutii) la nivelul ISDR este asociat cu valori mai mari ale ALT seric si cu viremie mai mica, ceea ce sugereaza ca proteina NS5A cu substitutii la nivelul ISDR, isi poate pierde abilitatea de a bloca mecanismele antivirale ale gazdei (39). Majoritatea studiilor pe aceasta tema au rezultate contradictorii. O explicatie pentru aceste rezultate contradictorii ar putea fi faptul ca interferonul exercita o presiune selectiva asupra regiunii ISDR doar la anumiti pacienti. Diferentele dintre rezultatele studiilor sunt influentate si de diferentele geografice in ceea ce priveste factori legati de gazda sau de virus. Este nevoie de noi cercetari pentru a identifica fortele selective care actioneaza asupra ISDR si importanta acestei regiuni in rezistenta HCV la terapia cu interferon.

Domeniul V3 al NS5A

S-a observat, in timpul terapiei virale, o acumulare a mutatiilor in domeniul V din regiunea NS5A, ceea ce determina aparitia de noi cvasispecii HCV la acelasi pacient. Modificarile sunt rezultatul impunerii variantelor minore virale, care existau si inainte de initierea terapiei, si au loc intotdeauna in prima saptamana de terapie. La pacientii care raspund la tratament, complexitatea si diversitatea cvasispeciilor existente sunt mai mici si in timpul terapiei scad. In schimb, la pacientii care nu raspund la terapia antivirala, complexitatea si diversitatea cvasispeciilor sunt mari si tind sa creasca in timpul tratamentului. Complexitatea si dinamica cvasispeciilor HCV NS5A, in special la nivelul regiunii V3, pot avea un rol important in rezistenta la terapia antivirala pe baza de interferon sau si terapia combinata (41). Unul din studiile realizate in Europa, sustine faptul ca mutatiile aparute la nivelul regiunii V3 ca urmare a presiunii selective induse de terapia cu interferon, sunt corelate cu raspunsul la tratament. Astfel a fost demonstrat ca domeniul V3 are o variabilitate genetica mai mare la pacientii care au raspuns la tratament comparativ cu cei care nu au raspuns (42).

Domeniul PePHD

Domeniul PePHD (PKR-eIF2a phosphorylation homology domain) reprezinta o secventa de 12 aminoacizi din proteina E2. In cazul pacientilor infectati cu genotipul 1b, secventa PePHD este bine conservata si se pare ca nu este corelata cu raspunsul la interferon (44). In schimb, anumite studii sustin ca la pacientii infectati cu genotipurile 2a si 2b, secventa PePHD prezinta multiple variatii si prezinta, in anumite cazuri, un motiv RGQQ la capatul N-terminal. Se pare ca exista o stransa corelatie intre existenta motivului RGQQ si rezistenta la interferon. Intr-un studiu privind mecanismele de rezistenta ale HCV la tratamentul antiviral, s-a demonstrat ca toti pacientii infectati cu genotipurile 2a si 2b care au prezentat motivul RGQQ, nu au raspuns la terapia antivirala (44). Deasemenea, exista anumite mutatii care apar destul de rar la nivelul regiunii PePHD si sunt asociate cu carcinomul hepatocelular (46).

Un alt factor care ar putea influenta raspunsul la terapia antivirala este reprezentat de steatoza hepatocitelor. Steatoza, cunoscuta si sub denumirea de ficat gras, este caracterizata de acumularea de grasimi la nivelul ficatului si se intalneste frecvent la persoanele infectate cu HCV. Rolul steatozei in cazul rezistentei la interferon nu este pe deplin elucidat. In general rata de raspuns virusologic sustinut este semificativ mai mica la pacientii cu steatoza avansata, comparativ cu pacientii cu steatoza aflata intr-un stadiu inferior. Studiile sugereaza, mai ales in cazul genotipului 2, faptul ca steatoza este asociata cu stocarea fierului in exces si ca reprezinta un predictor important al monoterapiei cu interferon (47). In cazul pacientilor infectati cu genotipul 1b, rezultatele studiilor recente arata ca nu exista nici o corelatie intre evolutia tratamentului, rezistenta la interferon si gradul steatozei (48). Aparent, aceste concluzii sunt valabile si in cazul pacientilor infectati cu HCV genotip 3 (49