glucocorticoizi 2011
TRANSCRIPT
CorticosteroiziChimie terapeutic Conf. Dr. Mariana Palage
Corticosteroizi Suprarenalele: glande situate deasupra rinichiului cu funcie dubl:
Medulosuprarenal: secret epinefrina; Corticosuprarenal: secret hormonii corticosteroizi : Zona extern (glomerular ) secret
MINERALOCORTICOIZI (21 C) Zona intern (fasciculat + reticulat) GLUCOCORTICOIZI (21 C)
ANDROGENI (19 C)
CORTICOSTEROIZII Aciuni metabolice de tip glucocorticoid: influeneaz metabolismul glucidic hiperglicemie i glucozurie, favorizeaz catabolismul proteic,
produc hipercolesterolemie, depuneri de esut adipos de tip mineralocorticoid:
retenie de Na+ i ap, eliminare de K+ i hidroniu, Indicai ca medicaie substitutiv n insuficiena suprarenal
GLUCOCORTICOIZII Aciuni farmacologice: (Hench- 1949, PR) Antiinflamatoare intens, Antialergic, Imunosupresoare, stimuleaz secreia gastric, cresc apetitul, stimuleaz activitatea androgen:
la femei
semne de virilizare
Hormoni secretai de corticosuprarenale Elemente structurale21 18 2012
1812
R17
19 1
11 9 6
C8
13
D 16 14 152 3 1
17
19
11 9 6
C8
13
14
D 16
15
2 3
A54
10
B7
A54
10
B7
Pregnan (C 21)
Androstan (C 19) substituii n 17
Corticosteroizi elemente structurale21 18 2012
19 1
11 9 6
C8
13
17 14
D 16
Conformaie scaun A B H
H C D
Conformaie semi-scaun
15
2 3
A54
10
B7
H
Substituienii poziionai: - perpendicular pe planul ciclurilor - AXIAL - paralel cu planul ciclurilor - ECUATORIAL
H
Anelarea ciclurilor: - A/B TRANS - B/C TRANS - C/D TRANS All trans Prezena unei duble legturi: - anulare anelare cis sau trans
Glucocorticoizi elemente structurale Introducerea de duble legturi n nucleul A : Conformaia nucleului A modificat : de la scaun n 5-pregnan-3ona (A), la un jumtate scaun n pregn-4-en-3-ona (B), la una de tip barc turtit n 1,4-dien-3-ona (C).CH3 O O A B O CH3
CH3
C
Glucocorticoizi - reprezentani Derivai naturali 1948 CORTIZON (1) 1950 HIDROCORTIZON (Cortizol) (2)CH2 OH C O O11
21
CH2 OH C O OH16 15
20 18
OH1 4
HO19 11 9 6
12
13
17 14
2
10 5
8 7
(1) OO
3
(2)
Biosinteza cortizolului - 20-25 mg pe zi, - ntre orele 0-10; maxim ntre orele 5-9
Biosinteza adrenocorticoizilorHO Colesterol O Hormoni sexuali OH HO Pregnenolon
O
O
O Progesterona O OH
17- -Hidroxipregnenolona O O OH O 21-Hidroxiprogesterona O OH HO O 17- -Hidroxiprogesterona O OH OH O Corticosterona HO O OHC OH
O
11-Deoxicortisol O HO11
O OH OH Aldosterona
34 5
O HO
O OH
O
Hidrocortison (Cortisol)GLUCOCORTICOIZI O Aldosteron - semiacetal MINERALOCORTICOIZI
Metabolism hidrocortisonO HO11
O OH OH 11 hidroxisteroiddehidrogenaza O O OH OH
34 5
O
Hidrocortison (Cortisol)5- -Reductaza O HO11
Cortisonmetabolit inactiv
O OH OH HO11
OH OH
O H
3 hidroxisteroiddehidrogenaza 5- -Dihidrocortisol
HO H Urocortisol
Corticosteroizi legare de receptorCH2R H2N C O H O H R' Rest de arginin H2N CH2 C N H O H3 21
R1 CH H CH2 C O O H20
CH3
Rest de threonina
O
O H3C9 6 11
H3C
17 16
OC R''
NH2
Rest de glutamin
OC R''
NH
Rest de glutamin
Derivai de semisintez Introducerea unui atom de fluor n poziia 9- Indicaii: Insuficien renal cronic, Asociat cu hidrocortison sau prednisonHO CH2 OH(R) C O OH
Sindrom adrenogenital, hTA (esenial, ortostatic). Forme farmaceutice Comprimate a 0.1 mg Astonin -H
F O
Fludrocortizon
GlucocorticoidMineralocorticoid
10 X5X
Glucocorticoizi reprezentani Derivai de semisintezO O OH OH
Dubla legtur 1-2HO
O OH OH
O
O
PrednisonHO
O OH OH
Prednisolon
-Metil n 6O CH3
Metilprednisolon
Metabolism prednisonHO HO OH OH20 hidroxisteroiddehidrogenaza
O HO11
OH OH11 hidroxisteroiddehidrogenaza
O O OH OH
O 20 -Hidroxiprednisolon
O
O
PREDNISOLONCYP450 O OH OH OH O HO11
Prednisonmetabolit inactiv
HO
O OH OH
HO11 16
6
O 16 -Hidroxiprednisolon
HO 6 -Hidroxiprednisolon
Glucocorticoizi reprezentani Derivai de sintezO HO1 2 3 11 17 9 16
OH OH OH
16- Hidroxi 9-Fluor
F4 6
O
TriamcinolonOO HO OH O O F O F CH3 CH3
HO
OCOCH3 O O F CH3 CH3
O
6,9-Difluoro
F
Fluocinolon acetonid
Fluocinonid
Glucocorticoizi reprezentani Derivai de sintezO HO OH OH CH3 F O
O
9-Fluor 16/-Metil
HO
OH OH CH3 F
O
DexametasonO HO OH H CH3 F O
Betametason
Desoximetasona
Glucocorticoizi reprezentani Derivai de sintezFlumetasonHO O
6,9-DifluoroOH OH CH3HO
O OCOCH3 OCOCH3 CH3 F
F O F
O F
Diflorason diacetate
O HO OH OH CH3 Cl O
7 sau 9 -CloroHO
O OH OH CH3
O
Cl
Beclometason
Aclometason
Glucocorticoizi reprezentani Derivai de sintezO HO CH3 OCOCH3
C21- modificatHO
O Cl OCOC2H5 CH3 F
F O CH3
O F
Fluorometalon acetatO HO SCH2F O COC2H5 CH3 F O
Halobetasol propionatO HO Cl OCO CH3 Cl O
Fluticason
F
O
Mometasona furoat
Modulri structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide 1. Introducerea unei duble legturi n poziia 1-2CH2 OH C O O OH Metab. HO CH2 OH C O OH
O
O
PrednisonInactiv ca atare
PrednisolonMetabolit activ Glucocorticoid Mineralocorticoid 3 - 4x 2x
Modulri structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide 2. Introducerea unui atom de halogen n poziia 9 i a unei grupri metil n 16 sau 16 CH2 OH C O HO16 9
Glucocorticoid 30 40 x Mineralocorticoid aproape nul
OH
CH3
F O
DexametazonDEXAMED sol. injectabil sol. oftalmicHO9
CH2 OH C O OH16
CH2 OH C O HO OH CH3
CH39
16
F O O
Cl
BetametazonaDIPROPHOS - susp. inj. BETADERM (valerat) - ung, crem 0,1% - colire, erine
BeclometazonaDipropionat BECLOCORT - aerosol BECOTIDE - sol. inhal. presurizat
Modulri structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide 3. Introducerea unui atom de halogen n poziia 9 i a unei grupri hidroxil n 16 CH2 OH C O HO OH OH F O O F HO CH2 OH C O O C O CH3 CH3
TriamcinolonNASACORT - aerosol, susp. nazal
Triamcinolon acetonid- unguent, crem 0.1% - unguent ofta asociat cu sulfat de neomicin
Glucocorticoid 30 40 x Mineralocorticoid aproape nul
Modulri structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide 4. Introducerea unei grupri metil n poziia 6CH2 OH C O HO OH MEDROL compr. 4mg, 16 mg, 32 mg DEPO-MEDROL - flac. inj. SOLU-MEDROL - flac. inj. ADVANTAN (acepronat) - ung., crem 0,1%, emulsie
O
6
CH3
Metilprednisolon
Glucocorticoid 10 x Mineralocorticoid aproape nul
Modulri structurale Optimizarea proprietilor farmacocinetice Introducerea gruprilor metilHO CH2 OH C O OH
O
6
Creterea lipofiliei mbuntirea absorbiei orale: Biodisponibilitate 90% (prednisolon 82%) Medrol comprimate 4 mg, 16 mg, 32 mg
CH3 Metilprednisolon
Modulri structurale Optimizarea proprietilor farmacocinetice Esterificarea OH din 21 (i/sau) OH din 17: propionat, pivalat, caproat, valerat, furoat, acepoat Obinerea de cetali: acetonid, budesonidCH2 OCOCH3 C O HO OCOC2H5HO O OH O O6
CH3 C CH3
O
F O
CH3
Metilprednisolon acepoat crem, unguent gras, emulsi 0.1% Advantan
Triamcinolon acetonid - unguent, crem 0.1% - spray nazal
Intensificarea aciunii topice i prelungirea efectului
compui utilizai n dermatologie, ORL.
Modulri structurale Optimizarea proprietilor farmacocinetice nlocuirea gruprii CH2-OH din 21 cu grupare CH3O HO CH3 OCOCH3
F O CH3
Fluorometolon (Flaex, Fluaton) - suspensie sau unguent ofta 0.1% Asocieri cu: - tetrahidrozolina (Flumetol-S), - gentamicina (Infectoflam)
Intensificarea aciunii topice Compui utilizai n oftalmologie
Modulri structurale Optimizarea proprietilor farmacocinetice nlocuirea gruprilor OH din 21 cu Cl sau SH, S-RO HO Cl O COC2H5 CH3 F OO F F HO O SCH2F O COC2H5 CH3
Clobetasol propionat Unguent , crem, soluie extern0.05%
Fluticason Cutivate - Crem, unguent, spray - Flixotide pulbere inhalatorie
Intensificarea aciunii topice compui utilizai n dermatologie, oftalmologie, astm
Modulri structurale Optimizarea proprietilor farmacocinetice Esterificarea gruprilor OH din 21 cu sruri de sodiu ale acizilor: dicarboxilici:CH2 O C CH2 CH2 COONa O
21
polibazici:21
ONa CH2 O P ONa O
O21
HO
OCO(CH2)2COONa OH
Hidrocortison hemisuccinat O
Creterea hidrosolubilitii soluii pentru administrare i.v. (urgene) sau local (colire)
Modulri structurale Optimizarea proprietilor farmacocinetice Esterificarea gruprilor OH din (21) cu acizi carboxilici: acetat, propionat suspensii i.m.O HO OCOCH3 OH CH3 F O Dexametason acetat
Prelungirea efectelor
Modulri structurale Optimizarea proprietilor farmacocinetice Asociere de esteri: cu efect instalat rapid + aciune lentO HO O O - P - ONa OH CH3 O F O Betametason fosfat de sodiu O Betametason dipropionat HO O OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 F
Preparate care prezin efect prompt i de lung durat : Diprophos (FLOSTERON) suspensie injectabil (i.m., peri-articular, i.lezional)
Relaii structur - activitateHO19 11 12 2 1 10 9 6 8 7 3 5
21 18
CH2 OH C O OH16 15
20
Aciune glucocorticoid crescut: dubl legtur suplimentar 1-2, O grupare metil n 6, atomi de fluor n poziia 6 i/sau 9 + metil sau hidroxil n 16 atom de clor n 9 + metil n 1613
17
14
4
lipofilia crete mult la cei cu: metil i cu 2 atomi de halogen n molecul ! Administrare gruprile hidroxil vicinale acetonid topic gruprile hidroxil esterificate cu acizi monocarboxilici hidroxilul din 21 nlocuit cu clor; rest tioeter
Atenie: esterificare HO din 21 cu fosfat disodic sau succinat de sodiu compui solubili - i.v. !! Numai atom de fluor n 9 crete efectul mineralocorticoid
Corticosteroizi relaii structur activitate
activitatea antiinflamatoare HO H3C3 6 11 9
21
CH2 CO17 16
OH
activitatea antiinflamatoare activitatea mineralocorticoid
H3C
OH OH (CH3) activitatea mineralocorticoid
X F (CH3)
O
Glucocorticoizi proprieti fizico-chimice Pulberi cristaline albe sau aproape albe Practic insolubile n ap, puin solubil n alcool, solubile n aceton. Esterii, din poziia 21, cu sruri de sodiu ale acidului fosforic sau succinic sunt solibili n ap. Prezint atomi de carbon stereogenici, se pot identifica prin determinarea puterii rotatorii specifice
Glucocorticoizi-Betametason9-Fluoro-11,17 -dihidroxi-16-metil-3,20dioxopregnan-1,4-dien21-il-acetilO HO H3C H H3C H H OH OH CH3 H F O BETAMETASON O HO H3C H H3C H H O BETAMETASON ACETAT BETAMETASON DIPROPIONAT O O HO H3C H H3C H H OP OH CH3 H F O BETAMETASON FOSFAT DE SODIU ONa ONa OCOCH3 OH CH3 H F O F H O BETAMETASON VALERAT HO H3C H H3C H O OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 H F H HO H3C H H3C H
O OH OCOC4H9 CH3 H
Betametason - Proprieti fizico-chimice (FE)DCI Betametason Aspect Pulbere cristalin alb sau aproape alb Pulbere cristalin alb sau aproape alb Pulbere cristalin alb sau aproape alb Solubilitate Practic insolubil n ap, puin solubil n etanol , uor solubil n clorur de metilen Putere rotatorie specific +118 la +126 n metanol
Betametason acetat Betametason dipropionat
Practic insolubil n ap, solubil + 120 la +128 n n etanol i clorur de metilen, dioxan foarte solubil n aceton Practic insolubil n ap, puin solubil n etanol i foarte solubil n aceton i clorur de metilen + 63 la + 70 n dioxan
Betametason valerat Betametason fosfat de sodiu
Pulbere cristalin alb sau aproape alb Pulbere cristalin alb sau aproape alb, foarte higroscopic
Practic insolubil n ap, solubil + 75 la + 82 n n etanol, foarte solubil n dioxan aceton i clorur de metilen Foarte solubil n ap, puin solubil n etanol, practic insolubil n clorur de metilen. + 98 la + 104 n ap, pH = 7.5 - 9
Gluocorticoizi indicaii sistemic, urgene oc anafilactic, stare de ru astmatic, Stri de colaps: septic, toxic, posttraumatic, post-chirurgical, dup I.M.A, arsuri ntinse, eroare de transfuzie sanguin - asociat medicaiei caracteristice. Stri infecioase grave: meningit, endocardit, hepatit viral, com hepatic - susinere cu medicaie antiinfecioas specific, Reject dup transplant de organe, Boala Adison.
Laringit obstruant, Edem cerebral, encefalit, Edem pulmonar toxic,
Mononucleoz infecioas cu complicaii neurologice, Prevenirea detresei pulmonare Toxicoza sugarului, Dermatoze acute grave,
Glucorticosteroizi indicai n urgen Hidrocortizon hemisuccinat (Na) i.v. sau perfuzie i.v. Prednisolon fosfat disodic Metil-prednisolon fosfat disodic Dexametazon fosfat disodic18 21
CH2 OH C O OH16 15
20
HO19 1 4 5 11 9 6
12
Betametazon fosfat disodic2 3
13
17 14
10
8 7
CARACTERISTICI STRUCTURALE: - DUBL LEGTUR: 4-5 i/sau 1-2 - METIL n 6 sau - FLUOR n 9 + METIL n 16 - FLUOR n 9 + HIDROXI n 16 - ESTERIFICARE HIDROXIL 21 solubilizare n ap
O
Indicaiile glucorticoterapiei Afeciuni inflamatorii Boli reumatice: P.R., radiculalgii severe, lombosciatic intra - i peri-articular, Afeciuni inflamatorii sau alergice grave la nivelul ochiului, urechii, sinusurilor intralezional, Pleurezii, pericardite, ascit intralezional, Sterilitate prin stenoz tubar - intrauterotubar,
Colit ulcerativ clism, oral
Glucorticosteroizi administrai oral Prednison comprimate 5 mg !! Prednisolon comprimate 5 mg, 20 mg (Decortin) Metilprednisolon comprimate 4 mg, 16 mg., 32 mg. (Medrol) Dexametazon comprimate 0,5 mg. Triamcinolon comprimate 4 mg.21
CH2 OH C O OH16 15
CARACTERISTICI STRUCTURALE: - DUBL LEGTUR: 1-2 I 4-5 - METIL n 6 sau - FLUOR n 9 + METIL n 16 - FLUOR n 9 + HIDROXI n 16
20 18
HO19 1 4 5 11 9 6
12
13
17 14
2 3
10
8 7
O
Indicaiile glucorticoterapiei Afeciuni locale ORL
Ofta inflamaii, alergii, pre i postoperator Afeciuni recto-anale hemoroizi, eczeme anale, proctite, papilite, tratament pre i postoperator hemoroidectomie.
rinite alergice i vasomotorii rino-sinuzite, rinite congestive acute i cronice, polipoze, otite acute externe, otite medii acute otite supurate
Indicaiile glucorticoterapiei Afeciuni dermatologice Eczeme, dermatite atopice, alergice,
Psoriazis, Lupus eritematos discoid, Neurodermite,
Prurit intens localizat, Eritem solar, Arsuri de gradul I,
Lichen plan i verucos, Mucturi de insecte i nepturi.
Glucocorticoizi utilizai topic Absorbia produilor topici este influenat de: Starea de sntate a pielii sau mucoaselor,
Baza utilizat la obinerea preparatului: crem sau unguent,
Utilizarea de pansamente ocluzive, Suprafaa pe care se folosete.18 21
CH2 OH C O OH16 15
20
CARACTERISTICI STRUCTURALE: - DUBL LEGTUR: 1-2 i /sau 4-5 - METIL n 6 sau - FLUOR n 9 + METIL n 16 - FLUOR n 9 + HIDROXI n 16 - FLUOR n 6 i 9 + METIL sau HIDROXIL n 16 - CLOR n 7 sau 9 + METIL n 16
HO19 1 4 5 11 9 6
12
13
17 14
2 3
10
8 7
O
Glucocorticoizi utilizai topic Clasificare n funcie de potenPoten Foarte crescut Crescut DCI reprezentani Betametason dipropionat (n concentraie crescut), Clobetasol propionat, Diflorason diacetat, Halobetason propionat Amcinonid, Betametason dipropionat, Betametason valerat, Desoximetson, Diflorason diacetat, Fluocinolon acetonid, Fluocinonid, Halcinonid, Triamcinolon acetonid Betametason benzoat, Betametason dipropionat, Betametason valerat, Clocortolon pivalat, Desoximetason, Fluocinolon acetonid, Flurandrenolid, Fluticason propionat, Hidrocortison butirat, Hidrocortison valerat, Mometason furoat, Triamcinolon acetonid Aclometason dipropionat, Desonid, Dexametason, Dexametason sodium fosfat, Hidrocortison, Hidrocortison acetat, Prednicarbat
Medie
Sczut
Glucocorticoizi utilizai topic cu poten foarte crescutPoten crescut sau medieO HO H3C H H3C H HO TRIAMCINOLON ACETONID O HO OH O O F C CH3 CH3
OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 H
F O
BETAMETASON DIPROPIONAT
O HO OCOCH3 OCOCH3 CH3 F O F DIFLUORASON DIACETATO CLOBETASOL PROPIONAT F O HO Cl O COC2H5 CH3
O HO Cl OCOC2H5 CH3 F O F HALOBETASON PROPIONAT
Glucocorticoizi utilizai topic caracteristici farmacoterapice Corticosteroizii de uz topic cu poten sczut prezint un: efect antiinflamator modest , se pot administra pe perioade lungi, prezint siguran la o administrare prelungit, se pot administa pe fa; sub pansament oclusiv precum i la tineri i copii.
Cei cu poten medie sunt indicai n : afeciuni inflamatorii moderate pe durate de timp limitate:
dermatoze (eczeme atopice, eczeme cronice de la nivelul mini), pe fa sau pe zonele cu piele subsire.
Glucocorticoizi utilizai topic caracteristici farmacoterapice Cei cu poten crescut sunt indicai n:
dermatoze inflamatorii severe: eczeme severe, psoriazis,Se administreaz pe perioade scurte de timp. Cei cu aciune foarte crescut sunt indicai : ca alternativ a administrrii sistemice, cnd afeciunea e la nivel local, n psoriazis, neurodermit (lichen simplex chronicus), lupus eritematos. Nu se utilizeaz pansament oclusive. Se administreaz pe termen scurt i pe o suprafa redus.
Glucocorticoizi - reacii adverse administrare prelungit i/sau cu doze mari insuficien cortico-suprarenal ( administrare de ACTH discontinuu), - corticodependen (scderea treptat a dozelor), - apariia sindromului Cushing,
scderea imunitii creterea susceptibilitii la infecii microbiene, virale, fungice, parazitare, favorizeaz hiperglicemia diabet zaharat, favorizeaz apariia ulcerului gastric sau duodenal, favorizeaz osteoporoza, ateroscleroza, favorizeaz miopatiile,
Glucocorticoizi- reacii adverse produc retenie hidro-salin i hipokaliemie edeme, HTA (regim
hiposodat), produc unele efecte neuro-psihice (euforie, agitaie, delir, dezorientare) figureaz pe lista substanelor dopante !!! aplicaiile pe piele subierea tegumentelor, favorizeaz infeciile locale (aplicare < 4 sptmni), colirele, la utilizare ndelungat cataract, creterea PIO, perforarea corneei, utilizarea la copii poate declana convulsii (stimulare SNC), efecte teratogene, insuficien suprarenal la nou-nscut.
Glucocorticoizi - contraindicaii Ulcer peptic,
Diabet zaharat, Hipertiroidism Sarcin (trimestrul I), Infecii.Miastenia gravis !?
Glucocorticoizi - asocieri n preparate de uz topic Unguente, creme Antiseptice, antibiotice Colire
Vasoconstrictoare Antibiotice Picturi auriculare, nasale
Anestezice locale, AINS Supozitoare, unguente uz rectal Antibiotice, anestezice locale, hemostatice