gin eco

Revist de informare specializat

MenopauzaTerapia de substituie hormonal Patogenia osteoporozei postmenopauz Encefalopatia neonatalNr. 2/decembrie 2005

www.presspro-gineco.ro

EDITORIAL

dr. Rzvan Constantinescu redactor-ef

MENOPAUZA, evoluie i controverseutem afirma c n ultimii ani s-a nregistrat o explozie informaional i tehnologic n toate domeniile, n particular n medicin. Cu toate acestea, morbiditatea a crescut n acelai ritm cu creterea speranei de via, patologia asociat fiind de multe ori o povar, att pentru pacienii vrstnici, ct i pentru sistemele de asigurri de sntate. n acest context, menopauza poate fi considerat nu numai o perioada de tranziie ctre senescen, ct mai ales o problem de sntate public prin patologia asociat i mai ales prin modificrile generate n diferitele organe-int: aparat cardiovascular, sistem osos, sistem nervos central i periferic, organe genitale, tegumente, esuturi-int hormonosensibile pentru neoplazii: sn, colon, ovar, endometru, miometru. Pentru toate acestea, femeia se poate adresa adeseori medicului de familie, medicului endocrinolog, ortoped, dermatolog, urolog etc., primind exclusiv un tratament simptomatic sau limitat pentru una din manifestrile clinice, fr a se face un bilan general, de integrare n cadrul modificrilor specifice legate de menopauz. Avnd n vedere consecinele nefaste n ceea ce privete gestionarea necorespunztoare a terapiei hormonale, o sarcin deosebit de important i revine medicului curant ginecolog de a ntocmi un bilan complet - clinic, de laborator, imagistic, naintea administrrii unui tratament hormonal substitutiv i de a supraveghea atent starea de sntate a femeii. Numrul 2 al revistei Gineco.ro a ncercat s aduc n prim plan, fr a avea pretenia c acoper tot spectrul

P

Tematica numrului 3:

INFERTILITATEAMedicii care doresc s publice materiale sunt rugai s-l contacteze pe dr. Rzvan Constantinescu, redactorul-ef al revistei, la adresa:[email protected]

informaional, elemente eseniale legate de etiopatogenie, diagnostic i tratament. Substituia hormonal a organismului privat de paleta hormonal a femeii cu potenial reproductiv a fost abordat att din punctul de vedere al terapiei clasice, ct i al terapiei alternative. Dac n cazul TSH exist la ora actual un consens privind administrarea i se cunosc efectele secundare, terapia alternativ nu beneficiaz nc de suficiente studii care s-i releve avantajele, limitele i riscurile. n seciunea dedicat neonatologiei a fost abordat o problematic deosebit de important prin consecinele sale asupra dezvoltrii ulterioare a individului - encefalopatia hipoxic ischemic. Pentru prevenirea efectelor uneori dezastruoase asupra populaiilor neuronale cerebrale generate de hipoxia perinatal, colaborarea optim dintre obstetrician, perinatolog i neonatolog rmne esenial prin msurile adoptate antenatal, prin tratamentul antenatal, reanimarea adecvat la natere i msurile postnatale imediate. Sperm ca prin tematica variat abordat revista Gineco.ro s devin treptat un instrument de lucru cu adevrat util n practica dumneavoastr curent. La momentul actual, revista are o apariie trimestrial, este creditat de Colegiul Medicilor din Romnia, iar intenia noastr este de acreditare CNCSIS. Formatul tiprit de la momentul actual nu ne permite publicarea unor materiale in extenso i nici a rezumatelor, dar acest inconvenient poate fi depit prin varianta electronic disponibil la adresa web: www.presspro-gineco.ro. Ateptm cu deosebit interes opiniile i sugestiile dumneavoastr. n

Gineco.ro

decembrie 2005

3

sumarACTUALITATE DOSARTerapia de substituie hormonal - tendine actuale . . . . . . . . . .8-9 Actualiti n patogenia osteoporozei postmenopauz . . . . . . . .10-11 . . . . . . . . . . . . . . .5-7

ETIOPATOGENIEParticulariti ale mbtrnirii sistemului imun n menopauz . . . . . .12-15 Influena terapiei hormonale de substituie la menopauz asupra mamografiei . . . .16-18 Influenele terapiei hormonale orale i non-orale asupra profilului lipidic n menopauz . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20-23 18

CLINICRiscul de cancer de sn dup menopauz i terapia hormonal . . . . . . . . . . . . . . .24-27

DIAGNOSTICActualiti de diagnostic i tratament n osteoporoz . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28-30 Menopauza i leziunile premaligne ale endometrului . . . . . . . . . . . . . . . . .32-35

46 28

TRATAMENTStudiile controlate privind tratamentul menopauzei - review . . . . . . . . . . . . . .36-38 Consideraii ale terapiei cu progesteron asupra snului i endometrului . . . . . . .40-42 Aspecte ale terapiei de substituie estrogenic: calea de administrare transdermal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43-45 Tratamentul menopauzei cu fitoestrogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46-49

58

14

NEONATOLOGIEetiopatogenie Encefalopatia neonatal . . . . . . . . . . . . . . .50 Encefalopatia hipoxic-ischemic - definiie, fiziopatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51-54 tratament Principii de tratament ale encefalopatiei neonatale de cauz hipoxic-ischemic . . . . . . . . . . . . . . . .55-59

51

PRODUSE FARMACEUTICE . . . . . . . . . . .64-65

20

45

Anul I nr. 2 decembrie 2005

Director editur Jacques DELALEUF Editor coordonator Dan DUMITRU Redactor-ef dr. Rzvan CONSTANTINESCU [email protected]

Comitet editorial Prof. dr. Virgil ANCR Prof. dr. Cristina ANTON Prof. dr. Nicolae CRIAN Prof. dr. Decebal HUDI Prof. dr. Bogdan MARINESCU Prof. dr. Ioan MUNTEANU Prof. dr. Dimitrie NANU Conf. dr. Nicolae BACALBAA Conf. dr. Dimitrie PELINESCU ONCIUL Conf. dr. Nicolae POIAN Conf. dr. Radu VLDREANU ef. Lucr. Dinu ALBU ef. Lucr. Dr. Iolanda BLIDARU ef. Lucr. Dr. Crngu IONESCU ef. Lucr. Dr. Ruxandra STNCULESCU ef. Lucr. dr. Manuela RUSSU Asist. Univ. dr. Bogdan DAVIOIU Asist. Univ. dr. Liana PLE Asist. Univ. dr. Roxana MARINESCU

Asist. Univ. dr. Horia CIOFLAN Asist. Univ. dr. erban NASTASIA Dr. Adrian TOMA Redactor dr. Jan Andi MARIN Director marketing Hrisanti PETRESCU Marketing executive Ingrid KLEIN Director comercial Maria Mihaela SZERAC Sales Executive Manager Silviu BDOIU Planner Manager Cristian SANDU

Asistent director Mihaela PETRO Director de producie Bogdan LABER Creative Director Cristi CONSTANTINESCU Art Director Elena MARDARE Corectur Alina NICOLEANU Difuzare Mihai GIUVELEA Valentin VLEANU Mircea BRBULESCU Lucian TRIFU

Tiparit la Inkorporate Print Tiraj: 2.000 exemplare Articolele publicate n aceast ediie sunt copyright 2005 Gineco.ro Toate drepturile sunt rezervate I.S.S.N. 1841-4435 Redacia i administraia: Calea Rahovei nr. 266-268, Corp 60, etaj 1, axele A-B, bir. 23-60, Sector 5, Bucureti Fax: (021) 404.14.16 Tel.: (021) 404.14.15 e-mail: [email protected] www.gineco-presspro.ro www.presspro.ro Revist trimestrial

4

decembrie 2005

Gineco.ro

flash international ,

GENE ESENIALE PENTRU EMBRIOGENEZ DESCOPERITE NTR-UN MARE STUDIU DE MUTAGENEZ DESFURAT PE OARECI

O

echip de cercettori, condus de dr. John Schimenti, Universitatea Cornell, a evideniat un numr foarte mare de gene necesare pentru dezvoltarea prenatal a mamiferelor. Studiul este unul dintre cele mai mari proiecte de genomic i este publicat n ediia online a jurnalului Genome Research. Datorit disponibilitii secvenelor ntregului genom, se cunosc toate genele, locaiile pe genom, expresia lor i interaciunile proteinelor. Totui, identificarea funciilor acestor gene este mult mai dificil. n efortul de a studia cele 50 de megabaze ale cromozomului 5 la oarece, adic 2% din ntregul genom, Schimenti i colegii si au generat circa 1.000 de pedigri de oareci cu o mutaie aleatorie folosind N-ethyl-N-nitrozureea (ENU). Apoi au cercetat dup natere la aceti pedigri mortalitatea, defectele comportamentale, fertilitatea, fora muscular, auzul, vederea.

Din 42 de mutaii identificate, o majoritate covritoare - 34 de mutaii s-a exprimat prin letalitatea embrionic, probabil prin intermediul defectelor din procesele de proliferare celular, dezvoltare a tubului digestiv, cardiovascular, craniofacial, a tubului neural i a placentei. Combinnd datele cu cele obinute din studiile precedente, s-a estimat c pentru viabilitatea embrionar sunt necesare ntre 13,7 i 19% din gene. n comparaie cu alte specii, sunt necesare circa 6-10% din genele petilor-zebr i doar 7% pentru C. Elegans n supravieuirea prenatal. Procentul crescut al genelor embrionice letale la oareci poate reflecta un proces mult mai complex de dezvoltare. nSchimentis collaborators at The University of Pennsylvania School of Medicine (Philadelphia, PA) The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)


S

ORIGINILE INTRAUTERINE ALE DEZVOLTRII SINDROMULUI OVARELOR POLICHISTICE

indromul ovarelor polichistice reprezint cea mai frecvent cauz de disfuncie ovarian la femeile de vrst reproductiv. Simptomele variaz: de la neregulariti menstruale, hirsutism, acnee, obezitate i pn la infertilitate. De asemenea, exist un risc crescut pentru diabet zaharat i afeciuni cardiovasculare. Studii recente arat c, n funcie de felul cum se dezvolt fetuii de sex feminin in utero, influeneaz apariia sindromului ovarelor polichistice la vrsta adult, ca i severitatea simptomelor. Dr. Michael Davies afirma, la Cea de-a 21-a Conferin Anual a Societii Europene de Reproducere Uman i Embriologie (22 iunie 2005), urmtoarele: Studiile noastre sugereaz c n timpul sarcinii i naterii exist o serie de factori diferii care acioneaz pe diverse ci i care sunt implicai n apariia i diversitatea simptomelor SOPC din perioada adult. Studiile existente au evideniat deja legturile dintre restricia de cretere intrauterin, creterea postnatal i tulburrile metabolice, cum ar fi diabetul zaharat la adult. Ideea c evenimentele din perioada precoce a vieii - intrauterin - pot avea o influen complex, foarte puternic i de durat asupra unor afeciuni consecutive este cunoscut sub forma teoriei programului de cretere, iar aceast tem de studiu

este aplicat recent SOPC. Au fost studiate fiicele dintr-un grup de mame care sau nscut ntre1973 i 1975, au fost gsite 544 de tinere cu vrste cuprinse ntre 30 i 32 de ani n prezent. Au fost analizate datele medicale - greutatea la natere, greutatea placentei, greutatea mamelor la natere i ultimul examen medical dinaintea naterii. Simptomele SOPC erau relativ frecvente: 20% aveau creterea mai accentuat a prului la nivel facial sau corporal, 25% aveau neregulariti menstruale mai mult de 4 zile, 5% din cazuri erau diagnosticate cu SOPC.

De asemenea, s-au obinut rezultate similare n privina celorlali factori: greutatea la natere, greutatea placentei, greutatea mamelor la natere. Exist consecine reproductive ale evenimentelor programelor metabolice din perioada dezvoltrii fetale. Trebuie s cutm mai adnc napoi n generaiile precedente i s urmrim mai muli factori dect cei obinuii. Efectele adverse ale unei generaii pot avea implicaii reproductive asupra urmtoarelor generaii. nEuropean Society for Human Reproduction and Embryologydecembrie 2005 5

Gineco.ro

actualitate

flash international ,ou studii prezentate la data de 21 iunie 2005, la Cea de-a 21-a Conferin Anual a Societii Europene de Reproducere Uman i Embriologie, aduc noi dovezi pentru SET, care d natere la copii mai sntoi dect cei concepui prin implantri multiple i la fel de sntoi ca i cei concepui natural. Au fost examinate rezultatele obstetricale pe termen lung ale acestor sarcini i s-a identificat dac rezultatele proaste sunt corelate cu vrsta sarcinii la momentul reduciei spontane. Din toate naterile prin FIV, circa 10% rezultate proaste au aprut n urma unei sarcini multiple n prima parte a sarcinii. S-a descoperit o corelaie clar ntre incidena tulburrilor

COPIII NSCUI PRIN SET (SINGLE EMBRYO TRANSFER) SUNT LA FEL DE SNTOI CA I CEI CONCEPUI NATURALneurologice la aceti copii i momentul reduciei spontane - cu ct a fost mai trziu n cursul sarcinii, cu att riscul era mai mare la supravieuitor. Mai mult, riscul decesului infantil n perioada de urmrire era mai mare la supravieuitorii unor sarcini gemelare dect cei nscui dintr-o gestaie simpl. Dr. Pinborg considera c SET ar trebui recomandat femeilor sub vrsta de 37 de ani, cu cel puin doi embrioni de calitate disponibili. Criteriul vrst ar putea crete, dar trebuie informai pacienii de riscul pe care l reprezint pierderea unui copil dintr-o sarcin gemelar obinut prin FIV. nEuropean Society for Human Reproduction and Embryology

D

flash international ,ransportul oulor de hamster prin oviducte este mult ncetinit n cazul expunerii oulor sau oviductelor la fumul de igar, aceasta avnd ca rezultat mpiedicarea fertilizrii, afirm cercettorii de reproducere din Universitatea din California, Riverside.

T

FUMATUL SCADE TRANSPORTUL OULUI DE HAMSTERRiscul de blocare a oului la nivel infundibular este cu 50-90% mai mare la cei expui fumului de igar fa de grupul control. De asemenea, n cazul oulor de hamster expuse la fumul de igar, exist un risc de pn la 40-50% mai mare de blocare la nivel infundibular. Aceste rezultate vor deschide uile viitoarei analizei moleculare a acestui proces, cu att mai mult cu ct se atrage atenia asupra efectelor nefaste ale fumatului asupra sntii. nCherry Lewis University of Bristol 1 iulie 2005


CERCETRILE DESCOPER MULTE FEMEI CU TULBURRI DE STATIC PELVIN

D

ei mult femei sufer de tulburri de static pelvin (TSP), majoritatea nu caut ajutor pn ce nu devin incontinente. ntr-un studiu realizat pe circa 1.100 de femei care lucreaz, cercettorii din Universitatea Temple au descoperit cu surprindere c, dei majoritatea femeilor (72%) au raportat existena TSP, totui circa 70% nu au solicitat ajutorul medicului. Mai mult, atunci cnd au ajuns la doctor, de obicei datorit incontinenei urinare, ele sufereau de multiple afeciuni urogenitale. Incontinena urinar aduce de obicei femeia la doctor, dar aceasta nu este dect vrful aisbergului. Incontinena minor sau alte TSP apar de regul dup natere, iar cu vrsta muchii planeului pelvin sunt slbii, n special n lipsa exerciiului i frecvent se asociaz prolapsul uterin sau rectal. Bazat pe acest studiu, prezentat la ntlnirea Asociaiei Urologice Americane, cercettorii recomand ca n examinarea fizic de rutin a tuturor femeilor s intre i tulburrile de static pelvin. nEryn Jelesiewicz [email protected] 215-707-0730 Temple University

6

decembrie 2005

Gineco.ro


GREUTATEA MIC LA NATERE, LEGAT DE TULBURRILE PSIHOLOGICE LA VRSTA ADULT

C

ercettorii au descoperit un risc cu 50% mai mare la copiii cu greutate mic (cu 5,5 lb mai puin dect normoponderali) de a dezvolta tulburri psihologice la vrsta adult. Au fost luai n studiu 5.572 de participani ncepnd cu 1950 i a fost evaluat asocierea dintre greutatea mic la natere i problemele psihice, comportamentale i cognitive din copilrie. IQ-ul sub 100 la vrsta de 7 ani a fost asociat cu o cretere a riscului tulburrilor psihice n perioada adult. Incluznd n studiu i factorii comportamentali, nu a fost alterat aceast asociere patologic. Greutatea mic pentru vrsta gestaional reprezint un marker pentru tulburarea creterii fetale. Observarea acestei asocieri patologice este un argument n plus n favoa-

rea teoriei conform creia tulburrile mintale obinuite din viaa adult pot fi cauzate de unele tulburri n dezvoltarea neurologic, dup cum a fost sugerat n schizofrenie. Sunt necesare

studii amnunite pentru a explora mecanismele biologice care intervin n aceast asociere patologic. nCherry Lewis University of Bristol 1 iulie 2005

flash international ,arry Young a nceput s studieze oarecii de cmp i comportamentul lor sexual monogam, apoi a investigat mecanismele moleculare n diferenele de comportament dintre specii. A fost subliniat rolul oxitocinei n comportamentul social i implicaiile pentru autism. Oxytocin, vasopressin and social cognition: Implications for Autism by Larry Young Cercettorii de la Universitatea din Edinburgh afirm c nelegerea felului cum este procesat informaia de creier a suferit modificri radicale, dac se iau n calcul implicaiile sistemelor de semnalizare hormonale de la nivelul creierului. Folosind conceptul plexului Oxytocina-Vasopresina ca gland endocrin de la nivel cortical, unde OT eliberat central din dendrite determin o cascad de reorganizri funcionale temporare a unor reele specifice neuronale, asigurnd substratul efectelor neuronale specifice. Exemplu: alfaMSH i comportamentul sexual masculin. Melanocortin and oxytocin in facilitated sexual responses, Gareth Leng, Celine Caquineau, Nancy Sabatier, Alison Douglas; University of Edinburgh Mechanisms underlying independent release of dendritic and neurohypophyseal oxytocin and vasopressin release, Mike Ludwig, University of Edinburgh. Funded by Wellcome Trust and BBSRC (U.K. Office of Science & Technologys

CONFERINA SOCIETII AMERICANE DE FIZIOLOGIE (APS)

L

Biotechnology and Biological Sciences Research Council) Antagonitii de receptori de oxytocin GS nonpeptidici scad contraciile din ultima parte a sarcinii Cercettorii de la GlaxoSmithKline Pharmaceuticals afirm c, ntrziind travaliul cu un antagonist de receptor de oxitocin, nalt selectiv, se poate scdea semnificativ morbiditatea neonatal, incluznd afeciunile pulmonare, hemoragia intraventricular i chiar decesul. Aceste componente pot suprima contraciile spontane premature de la sfritul sarcinii la oareci. Naterea prematur/greutatea mic la natere este a doua cauz de deces neonatal. Development of non-peptide oxytocin receptor antagonists for the treatment of preterm labor, David P. Brooks GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, King of Prussia, Penn.

Oxitocina crete agresivitatea, scade anxietatea n timpul lactaiei, efecte asemntoare la oareci Comportamentul agresiv/protectiv matern este recunoscut la toate speciile animale, n special n timpul lactaiei. Acelai hormon neurohipofizar, Oxitocina, este rspunztor att pentru efectele fiziologice, ct i comportamentale, dar locul de aciune este diferit. OT la nivel cortical are un puternic impact comportamental, incluznd reducerea anxietii din timpul lactaiei - efecte dovedite experimental pe oarecii de laborator prin injectarea OT la nivel cortical. n Oxytocin release within the brain: physiological and behavioral consequences in lactation, Inga D. Neumann, Martin Waldherr, Daniela Beiderbeck and Oliver Bosch, Institute of Zoology, University of Regensburg, Germany; Alison J. Douglas, University of Edinburgh; Larry Young, Emory Universitydecembrie 2005 7

Gineco.ro

dosar

Terapia de substituie hormonal tendine actualeProf. dr. Decebal Hudi, UMF Carol Davila Bucureti, eful Clinicii de Obstetric-Ginecologie Dr. I. Cantacuzino, Preedintele Asociaiei Medicale de Menopauz din Romnia

P

opulaia lumii este n continu cretere, dar i n continu mbtrnire. Romnia nu face excepie de la aceast tendin, constatndu-se o cretere a populaiei de peste 50 de ani, care n prezent reprezint 23% din populaia general. Durata medie de via n Romnia este de 67 de ani pentru brbai i respectiv 73 de ani pentru femei. Aceast diferen n favoarea femeilor este pus pe seama proteciei estrogenilor, explicaie unanim acceptat n prezent. nc din anii 60 ai secolului trecut este recunoscut eficacitatea estrogenilor n tratamentul sindromului climacteric: valuri de cldur, transpiraii, iritabilitate, depresie, tulburri de somn. Tratamentul estrogenic este foarte eficient n atrofia urogenital cu tot cortegiul ei de implicaii: dispareunia i miciunile imperioase (urge incontinence) asociate sau nu cu infeciile urinare. Studii numeroase arat rolul benefic al estrogenilor n profilaxia i tratamentul osteoporozei; de asemenea, este demonstrat c estrogenii amelioreaz profilul lipidic. Beneficiul imediat al tratamentului de substituie hormonal este reprezentat de ameliorarea calitii vieii la femeile cu manifestri acute ale sindromului climacteric, cu efecte pozitive asupra ntregii economii a organismului. Studii randomizate recente - WHI (Women Health Initiative) - iulie 2002, MWS (Million Women Study) - 2004 au evideniat rezultate contradictorii fa de studiile anterioare (HERS, Nurses Study, PEPI). Aceste studii recente au declanat o campanie mediatic insistent, care a implicat i a preocupat att specialitii, ct i publicul larg. Rezultatele publicate au declanat analize profunde i dezbateri n toate societile academice naionale de menopauz, ctdecembrie 2005

i dezbateri internaionale organizate de EMAS - Societate European de Menopauz i Andropauz i de IMS - Societatea Internaional de Menopauz. Romnia a organizat la Sinaia, n perioada 27-29 februarie 2004, o conferin cu experi din ar, ocazie cu care s-a redactat Consensul Terapeutic pentru Menopauz - ghid practic pentru medicii implicai n tratamentul menopauzei. De asemenea, specialiti romni au fost prezeni la dezbateri internaionale privind rezultatele WHI i MWS, ultima

manifestare de acest gen fiind EMAS Master Class Workshop for Climacteric Medicine: best medical practice, care a avut loc la Bruxelles n perioada 6-7 mai 2005. La aceast ultim ntlnire a experilor au fost stabilite criteriile pentru tratamentul hormonal la menopauz. Pe baza recomandrilor CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products), coroborate cu cele ale EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), s-au stabilit recomandrile de utilizare a tratamentului hormonal estrogenic i estro-progestativ,

8

Gineco.ro

indicaiile, dozele, regimul de administrare, riscurile i beneficiile bazate pe evidene i n concordan cu practica medical corect. Avnd n vedere c anterior menopauzei femeia a fost expus permanent la influena estrogenilor, este logic ca administrarea de estrogeni s corecteze deficienele care apar o dat cu menopauza. Administrarea de estrogeni se va face n asociere cu progesteron sau progestative atunci cnd uterul este in situ, pentru prevenirea apariiei hiperplaziei endometriale. nceperea tratamentului hormonal se face n jurul vrstei de 50 de ani, moment n care femeia poate s prezinte o patologie preexistent sau unele modificri infraclinice. De aceea, nainte de instituirea tratamentului hormonal, se recomand, alturi de anamneza atent, un minimum de investigaii. Anamneza va identifica factorii de risc familiali (cancere, tromboze, afeciuni cardio-vasculare), precum i factorii de risc personali (fumat, afeciuni ginecologice, boli cardiovasculare, intervenii chirurgicale, diabet etc.). De asemenea, se impune examenul clinic general i genital completat cu ex. citologic Babe Papanicolau, obligatoriu mamografie, eventual ecografie. Alte investigaii de laborator utile sunt lipidograma, glicemia, osteodensitometria, dar unele dintre acestea sunt scumpe i nu sunt obligatorii. Iniierea tratamentului n perioada de tranziie la menopauz se poate face doar cu progesteron/progestative (n vederea corectrii tulburrilor de ciclu menstrual), fie cu contraceptive orale combinate cu doz mic de hormoni n cazul femeilor fr contraindicaii. O dat cu instalarea menopauzei, tratamentul se va adresa femeilor care prezint sindrom climacteric, la cererea acestora. Doza de estrogeni folosit va fi cea mai mic la care dispar simptomele pentru care a fost iniiat. Doza oral de 0,5-1 mg estradiol corespunde cu o doz de 0,3-0,45 mg estrogeni equini conjugai, de 0,25 mg estradiol n plasturi i 0,5 mg estradiol gel. n condiiile n care doza este insuficient, aceasta ar putea fi crescut. Trebuie s inem cont de individualizarea dozei, destul de dificil de realizat uneori. Acest lucru se poate obine prin folosirea altei ci de administrare (oral, transdermic) sau prin schimbarea combinaiei estro-progestative. Regimul de administrare va depinde de dorina femeii de a avea sau nu sngerri ce mimeaz menstruaia. Calea de administrare transdermic prezint avantajul c evit primul pasaj hepatic i reduce n timp nivelul lipidelor serice, efect benefic pentru prevenirea complicaiilor cardio-vasculare.

Tratamentul cu estrogeni al osteoporozei este ntotdeauna indicat la femeile cu sindrom climacteric. n acest fel avem 2 indicaii. Trebuie de reinut c efectul se instaleaz rapid, dar, pentru a fi valabil, durata tratamentului trebuie s depeasc 5-7 ani. Din aceste considerente, se recomand ca instituirea tratamentului de substituie hormonal cu aceast indicaie s se fac la debutul menopauzei - deci la femei mai tinere i dup efectuarea unor investigaii care s exclud alt patologie. Dei date experimentale in vitro i in vivo arat efecte pozitive ale estrogenilor la nivelul peretelui vascular, studiile sunt rezervate n a recomanda tratamentul estrogenic la femeile cu patologie cardiovascular, deci pentru prevenie primar. Prevenia primar a bolii coronariene cu ajutorul tratamentului estrogenic poate fi eficient i benefic la femeia tnr. Principalele complicaii cardio-vasculare sunt reprezentate de accidentele tromboembolice i n particular accidentele vasculare cerebrale. Aceste evenimente apar n primul sau al doilea an de tratament. Rata complicaiilor este mai mare la persoanele n menopauz de mai muli ani, femei n vrst i cu unele tare asociate. n prezent, nu putem atribui aceste accidente unei anumite ci de administrare, unei anumite doze sau patologia vascular preexistent, necunoscut. n ceea ce privete boala Alzheimer, tratamentul hormonal estrogenic nu aduce beneficii la persoanele n vrst suferind de aceast afeciune. Prevenia bolii Alzheimer la persoanele tinere ar putea intra n discuie, dar sunt necesare studii pentru a demonstra acest lucru. n luarea deciziei de administrare a tratamentului hormonal, pacienta are dou preocupri principale, care de altfel reduc considerabil acceptabilitatea tratamentului: sngerrile intempestive (ridicnd suspiciunea de cancer endometrial) i mastodinia (preocuparea privind posibilitatea apariiei unui cancer de sn). Cancerul de endometru reprezint o complicaie rar atunci cnd tratamentul este combinat estroprogestativ i se practic o urmrire prin control ecografic i/sau citologic. Cancerul de sn este, ns, o posibilitate mai frecvent i de aceea, snul trebuie urmrit periodic. Incidena cancerului de sn crete uor la 8 cazuri la 10.000 de persoane dup 5 ani de tratament estroprogestativ la femeile ntre 50 i 79 de ani (studiul WHI). Factorii de risc sunt cei ce cresc incidena cancerului de sn (nuliparitate, prima sarcin la vrst naintat etc.). Nu s-a demonstrat influena tipului de progestativ, a cii

de administrare sau a regimului (secvenial sau continuu combinat). Nu exist studii asupra efectelor dozelor mici de estrogeni. Totodat, studii aprofundate arat c progesteronul are efect benefic n maturizarea arborelui galactofor (Jorge Russo), iar pachetul enzimatic tumoral este capabil s sintetizeze estrogenii n interiorul tumorii n cantiti incomparabil mai mari dect nivelul existent n circulaie. Nu se poate afirma, totui, dac mrirea redus a incidenei cancerului de sn este consecina tratamentului estroprogestativ sau reprezint aciunea tratamentului asupra unei tumori preexistente. Ceea ce este ns sigur i recomandat e necesitatea de a efectua controlul periodic al snului prin mamografie, care se va face la un interval de 1-2 ani, cu studiul comparativ al imaginilor mamografice. Este evident c ceea ce ne preocup este obinerea de beneficii, dar ceea ce ne ngrijoreaz sau chiar ne ndeprteaz de tratamentul de substituie hormonal la menopauz sunt riscurile. Trebuie s se neleag c indicaiile tratamentului hormonal de substituie se fac la cererea bolnavei n condiiile apariiei simptomatologiei specifice, numai dup completarea investigaiilor. Beneficiile tratamentului hormonal sunt evidente la debutul menopauzei i mai nainte, n perioada de tranziie, iar durata de administrare depinde de raportul dintre riscuri i beneficii la o anumit pacient, fr o limitare obligatorie n timp. Sindromul climacteric, cea mai frecvent cauz de prezentare la medic, poate fi tratat i alternativ, cu alte categorii de medicamente: inhibitori selectivi de serotonin, fitoestrogeni, progesteron. Pentru tratamentul osteoporozei se folosesc bifosfonai, raloxifen, tibolonul, asociate cu Ca, Vit. D3, care sunt foarte eficiente la orice vrst. Menopauza este obligatorie pentru femei, dar simptomatologia sever apare doar la 20-30% dintre ele i poate dura ani. Acestor femei li se adreseaz n principal tratamentul de substituie hormonal. n perioada 14-17 septembrie 2005 a avut loc n Bucureti Primul Congres Naional de Menopauz din Romnia, la 10 ani de la nfiinarea Asociaiei Medicale de Menopauz din Romnia. Experi romni i strini au dezbtut pe larg aspectele menionate mai sus i au fost transmise recomandrile EMAS pentru o bun practic medical n tratamentul menopauzei. Posibilitile diagnosticului i terapiei actuale sunt incomparabil mai bune n prezent, cu o proiecie optimist pentru viitor. ndecembrie 2005 9

Gineco.ro

dosar

Actualiti n patogenia osteoporozei postmenopauzD. Grigorie, Institutul de Endocrinologie C.I. Parhon Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti

E

strogenii sunt steroizii sexuali majori care controleaz creterea, remodelarea i homeostazia scheletului, n timp ce importana progesteronului este mai puin definit. n urm cu 60 de ani, Albright a legat producerea osteoporozei postmenopauz de deficitul estrogenic i a demonstrat c tratamentul cu estrogeni amelioreaz balana calciului la aceste femei.

I. Sinteza i metabolismul steroizilor sexualiLa femeile adulte, mai mult de 95% din Estradiolul (E2) seric i majoritatea Estronei (E1) serice sunt derivate din secreia ovarian. Conversia periferic a precursorilor steroizi este responsabil de restul i de majoritatea estrogenilor circulani la femeile n postmenopauz. n ceea ce privete testosteronul, la femeile adulte 25% este derivat din secreia ovarian, 25% din secreia adrenal i 50% din conversia periferic; sursele sunt similare la femeia n postmenopauz, exceptnd faptul c secreia ovarian de testosteron scade. Biosinteza extragonadal joac un rol minor n sinteza steroizilor sexuali la mamiferele inferioare, dar este remarcabil de dezvoltat la om. Prin urmare, multiple esuturi periferice, inclusiv osul, pot sintetiza E1 din steroizii C19 circulani, iar E2 poate fi sintetizat direct din testosteron. Dei rata conversiei este de numai 1-2%, cantitatea de steroizi sexuali generat este apreciabil. Locul principal al acestei conversii este esutul adipos. Rata biosintezei extragonadale este crescut la persoanele obeze i cu vrsta la femeile n postmenopauz(11). Labrie(5) a dat numele de intracrinologie procesului prin care steroizii activi sunt sintetizai de celulele-int periferice, exercitndu-i aciunea fr secreie n lichidul extracelular. esuturile periferice extragonadale care sintetizeaz E1 i E2 utilizeaz aceleai ci enzimatice ca n sin10 decembrie 2005

teza gonadic, exceptnd faptul c ele nu pot sintetiza steroizi C19 i depind de disponibilitatea circulant a acestora. Enzimele-cheie implicate n sinteza steroizilor sexuali sunt prezente i n celulele osteoblastice(9): 17 hidroxisteroid-dehidrogenaza (17- HSD), aromataza, steroid sulfataza, 3 hidroxisteroid-dehidrogenaza (3- HSD). Biosinteza extragonadal este economic i supus reglrii: Interleukina 6 (IL-6) regleaz activitatea 17- HSD n celulele canceroase mamare; Interleukina 1 (IL-1) i factorul de necroz tumoral (Tumor Necrosis Factor - TNF ) regleaz aromataza n osteoblaste(11).

II. Efectele fiziologice ale estrogenilorLa nivelul osului ca organ, estrogenii acioneaz pentru a conserva masa osoas. La nivel tisular, estrogenii inhib tonic turnover-ul osos i menin balana dintre formarea i resorbia osoas. Deficiena estrogenic afecteaz remodelarea osoas prin mai multe mecanisme:

Crete frecvena de activare a noi uniti metabolice osoase - BMU (bone metabolic units), ceea ce determin creterea turnover-ului osos; Induce un dezechilibru de remodelare, prin prelungirea fazei de resorbie osoas (reduce apoptoza osteoclastelor)(3) i prin scurtarea formrii osoase (crete apoptoza osteoblastelor)(6). Ca o consecin a acestor mecanisme, volumul cavitii de resorbie depete capacitatea osteoblastelor de a o umple. n osul trabecular, creterea duratei de via a osteoclestelor (OC) determin creterea adncimii cavitilor de resorbie, ceea ce duce la perforarea plcilor trabeculare i pierderea conectivitii trabeculare(7). n osul cortical, se produce o stimulare a resorbiei endostale i creterea porozitii intracorticale.

III. Receptorii estrogeniciPn n 1988 s-a crezut c steroizii sexuali acioneaz asupra scheletului numai indirect prin intermediul hormonilor calcio-

Gineco.ro

tropi. Totui, acum se tie precis c osteoblastele, osteclastele i osteocitele conin receptori estrogenici funcionali, dei concentraia lor este mai mic dect n esuturile reproductive(9). n afara receptorului clasic estrogenic - ER , recent a fost descoperit un al doilea receptor ER , ce prezint o omologie extensiv cu domeniile de legare a ligandului i a ADN-ului ale ER (4). ER mediaz majoritatea aciunilor estrogenilor asupra celulelor osoase, n timp ce ER n unele situaii poate aciona ca un antagonist al ER . Celulele osoase conin ambii receptori, dei distribuia n diferitele compartimente ale osului difer: ER predomin n osul cortical, n timp ce ER predomin n osul trabecular. S-a ncercat definirea mai precis a rolurilor celor 2 receptori asupra scheletului folosind oareci knock-out. Totui, fenotipurile acestor oareci mutani nu le reproduc complet pe cele ale femeilor deficitare n estrogeni. Poate cea mai surprinztoare observaie a fost aceea c oarecii knockout- dublu sunt viabili i au schelet normal, demonstrnd c ambii receptori nu sunt eseniali pentru dezvoltarea normal a osului i cartilajului(10).

i difereniere sunt dependente de citokine i de celulele stromale ale mduvei hematogene. RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand) i M-CSF (Macrophage colony stimulating factor) sunt singurele citokine eseniale pentru formarea osteoclastelor n condiii fiziologice(10). RANKL este membru al familiei TNF i exist ntr-o form legat de membran i o form solubil. RANKL se leag de un receptor transmembranar (RANK), exprimat pe suprafaa osteoclastelor i a precursorilor osteoclastici. RANKL se leag, de asemenea, de OPG, un receptor-capcan solubil produs de numeroase celule hematopoetice. Prin urmare, OPG prin sechestrarea RANKL previne legarea acestuia de RANK i funcioneaz astfel ca o citokin anti-osteoclastogenic. n contrast, n situaii patologice (inflamaii, deficien estrogenic), citokinele inflamatorii (Il-1, Il-6, TNF) joac un rol important n stimularea formrii i activitii osteoclastelor(10).

2) Efectele estrogenilor asupra produciei citokinelor osteoclastogeniceSe accept astzi c estrogenii inhib producia mai multor factori pro-osteoclastici, inclusiv IL-1, IL-6, TNF M-CSF, PG E2. n plus, estrogenii stimuleaz producia unor importani factori anti-osteoclastici, inclusiv IL-1 ra (Interleukin 1 receptor antagonist), OPG (Osteoprotegerin) i TGF (Tumor growth factor beta). Nivelurile circulante ale OPG cresc cu vrsta, dar o corelaie cu nivelurile estradiolului circulant a fost rareori observat, ceea ce sugereaz c alte mecanisme ale efectului anti-resorbtiv al estrogenilor sunt mai importante(2). Expresia ambilor receptori estrogenici ( & ) a fost demonstrat n monocite, osteclaste, celule stromale, osteoblaste i limfocite T. Prin urmare, toate populaiile celulare majore implicate n osteoclastogeneza sunt inte ale estrogenilor. Comparaiile prospective ntre post i premenopauz au relevat c producia monocitar de IL-1 i TNF crete dup menopauza natural i chirurgical i este diminuat de tratamentul estro-progesteronic(8). Studii la femei ovariectomizate au artat ca ntreruperea substituiei estrogenice este asociat cu o cretere a produciei de IL-1, TNF i GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor); modificrile acestor citokine apar

IV. Mecanismele de aciune a estrogenilor asupra osuluiOsteoporoza postmenopauz este o boal heterogen caracterizat prin pierderea progresiv a esutului osos, care ncepe dup menopauza natural sau chirurgical i conduce la fracturi, la intervale variabile de la ncetarea funciei ovariene. Factorul patogenic principal este deficitul estrogenic care determin o cretere a resorbiei osoase i o pierdere osoas accelerat, precoce, n primii 5-10 ani dup menopauz. Acest rol este argumentat de: Prevalena mai mare a osteoporozei la femei fa de brbai; Rata crescut a pierderii masei osoase demonstrat prospectiv prin densitometrie dup menopauza natural i artificial; Existena unei relaii ntre nivelurile circulante ale estrogenilor i rata pierderii osoase; Efectul protector al substituiei estrogenice asupra masei osoase i reducerii incidenei fracturilor osteoporotice.

ntr-o secven temporal consistent cu rolul lor cauzal n patogenia pierderii de mas osoas dup ovariectomie(8). Demonstraia s-a fcut prin analiza temporal a modificrilor secreiei citokinelor i a markerilor turn-over-ului osos la femei ce urmau s fac ovariectomie bilateral. Utiliznd o astfel de strategie, s-a demonstrat c secreia monocitar de GM-CSF crete la o sptmn dup ovariectomie. Aceasta este urmat de o cretere marcat a TNF i IL-1 la 2 sptmni postchirurgical. Creterea secreiei acestor dou citokine este asociat cu o cretere concurent a indicilor biochimici ai resorbiei osoase(8). Iniierea substituiei estrogenice la o lun dup ovariectomie determin normalizarea rapid a produciei de citokine. Ulterior, s-a demonstrat c supernatantul culturilor de monocite obinute de la femei n postmenopauz are o activitate de resorbie osoas mult mai mare dect cel de la femeile adulte sau tratate cu estrogeni; mai mult, aceast activitate a fost blocat de adugarea de IL-1 ra i anticorpi anti-TNF(1). Studii recente au relevat, de asemenea, c n condiii de deficien estrogenic nivelurile medulare de IL-1 i TNF stimuleaz o populaie de celule stromale s produc cantiti mari de M-CSF solubil. Dei estrogenii nu regleaz RANKL, s-a demonstrat c ei stimuleaz producia de OPG de celulele osteoblastice; acesta ar putea reprezenta un mecanism major al aciunilor antiresorbtive ale estrogenilor. Alt intermediar posibil al aciunii estrogenilor este TGF-, o protein multifuncional produs inclusiv de osteoblaste; TGF- este un puternic mitogen pentru osteoblaste i un inhibitor al recrutrii i activitii resorbtive a osteoclastelor.

3) Aciunile directe ale estrogenilor pe osteoclasteO serie de date experimentale aduc argumente pentru aciunile directe ale estrogenilor pe generarea i activitatea osteoclastelor: reduc proliferarea i stimuleaz apoptoza precursorilor; antagonizeaz efectele GM-CSF i PTH/PTH-rp (Parathyroid hormone-related peptide) de difereniere a precursorilor; inhib secreia enzimelor implicate n degradarea matricei osoase (catepsine); reduc responsivitatea osteoclastelor la aciunile citokinelor resorbtive(10). n9. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocrine Reviews 2002, 23:279-302. 10. Rickard D., Harris S.A. et al. Estrogens and Progestins in Priciples of Bone Biology, 2nd ed Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA eds, Academic Press 2002, p.655-678. 11. Simpson E., Rubin G. et al. The role of local estrogen biosynthesis in males and females. Trends Endocrinol. Metab. 2000, 11:184-188.

1) Reglarea formrii osteoclasticeOsteoclastele deriv din precursori monocitici/macrofagici, a cror proliferare

BIBLIOGRAFIE1. Cohen-Solal M.E., Graulet A.M. et al. Pheripheral monocyte culture supernatants of menopausal women can induce bone resorption. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 77:1.6481.653. 2. Grigorie D., Neacu E. et al. Circulating osteoprotegerin and leptin levels in postmenopausal women. Rom. J. Intern. Med. 2003, 41, 4, 409-415.

3. Hughes D.E., Dai A. et al. Estrogen promots apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-?. Nat. Med. 1996, 2:1.132-1.136. 4. Kuiper G.G., Enmark E. et al. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93: 5.925-5.930. 5. Labrie F., Belanger A. et al. Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroids precursors and conjugated androgen metabolites

during ageing. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82:2.396-2.402. 6. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells. Endocr. Rev. 2000, 21:115137. 7. Parfitt A.M. Skeletal heterogeneity and the purposes of bone remodeling. In: Marcus R., Feldmann D., Kelsey J., eds. Osteoporosis, 2nd ed. San Diego, Academic Press; 433-447. 8. Pacifici R. Postmenopausal osteoporosis in Osteoporosis, Marcus R., Feldman, Academic Press 2002, p. 85-104.

Gineco.ro

decembrie 2005

11

etiopatogenie

Particulariti ale mbtrnirii sistemului imun n menopauz

O.G. Olaru*, Ctlina-Monica Pena**, *Maternitatea Bucur, Spitalul Clinic de Urgen Sf. Ioan **Institutul Naional de Gerontologie i Geriatrie Ana Aslan

M12

odificrile care apar la nivelul sistemului imun o dat cu mbtrnirea - imunosenescena constituie un proces cu mecanisme condecembrie 2005

troversate i nc insuficient demonstrate. Studii efectuate pe animale de laborator au evideniat c o dat cu mbtrnirea are loc o scdere cert a capacitii imune, masculii fiind mai puin imunocompeteni dect femelele vrstnice neovarectomizate, dar c exist un rspuns imun similar cu al masculilor n cazul femelelor ovarectomizate. S-a artat, de asemenea, c hormonii estrogeni sunt

capabili s stimuleze producia de autoanticorpi, fapt care ar putea constitui explicaia incidenei mai mari a bolilor autoimune la femei. Ce se ntmpl ns n menopauz?

Imunitatea umoralLa femeile vrstnice, capacitatea de a produce anticorpi este deprimat. Acest status al imunitii umorale este asociat cu

Gineco.ro

Modificri ale sistemului imun cu vrstaNumrul absolut de celule stem hematopoetice Numrul absolut de precursori T n mduva osoas Abilitatea de a repopula timusul Numrul absolut al celulelor T n ganglionii limfatici/splin Numrul absolut al celulelor T n sngele periferic Numrul relativ al limfocitelor TH, T-theta Regenerarea ADN post-iradiere a celulelor stem medulare Potenialul de transplantare a celulelor stem medulare Densitatea antigenic pe suprafaa celulelor T Sensibilitatea la corticoizi a limfocitelor ganglionare Hipersensibilitatea ntrziat cutanat Reacia gref contra gazd Citotoxicitatea Proliferarea allospecific a limfocitelor T periferice Rezistena la celule tumorale allo i singenice Activitatea supresoare indus allogen Funcia TS periferice Funcia factorilor supresori Fagocitoza macrofagului Funcia TH Factorii timici (timozina) Activitatea timopoietin-like Activitatea cGMP n blati Activitatea fosfokinazei Ca-dependente n limfocitele T periferice Numrul de autoanticorpi Proliferri ganglionare limfatice Monoclonalitate specific

dereglri autoimune ce implic limfocitele B-1 (CD5+). Un aspect important l reprezint studiul autoanticorpilor. La persoanele centenare, autoanticorpii cu specificitate de organ sunt virtual abseni n plasm. S-a artat c acest lucru nu este specific centenarilor, absena lor aprnd i la persoane vrstnice sntoase cu vrsta mai mic de 100 de ani. La populaia vrstnic neselectat s-a observat o cretere a concentraiei plasmatice a acestor autoanticorpi cu specificitate de organ n corelaie cu vrsta. Autoanticorpii nespecifici de organ urmeaz o tendin diferit, crescnd n concentraie la vrstnicii sntoi, inclusiv centenarii (citat de C. Franceschi). n schimb, nivelul limfocitelor B scade dramatic cu vrsta. Pentru a explica modificrile corelate cu vrsta n ceea ce privete nivelul de autoanticorpi i celulele B, s-au dat diverse explicaii, cum ar fi: un numr crescut de limfocite B i plasmocite existent n alte organe n afar de sngele periferic; o cretere a duratei de via a limfocitelor B i plasmocite n centrii germinali; o producie crescut de imunoglobuline per celul. Primele dou posibiliti ar presupune alterri corelate cu vrsta n procesul de homing al limfocitelor B i tendina de a suferi apoptoza. Cercetri recente sugereaz c exprimarea la suprafaa membranei de molecule implicate cert n procesul de homing i de adeziune se modific cu vrsta. S-au observat diferene n tendina de a suferi procesul de moarte celular dirijat la nivelul limfocitelor din sngele periferic la vrstnici dup o expunere la agresiune viral sau la ageni chimici. Prin studii recente a fost examinat efectul terapiei hormonale de substituie (THS) asupra subseturilor de limfocite B pentru a stabili dac administrarea de hormoni

gonadali influeneaz imunitatea umoral a femeilor la postmenopauz. Concluzia a fost c THS a indus o cretere semnificativ a procentului celulelor B-2 (CD5-), n timp ce celulele B-1 (CD5+) au rmas nemodificate. THS nu a afectat producia de autoanticorpi. Aadar, THS poate ntrzia progresiunea imunosenescenei prin creterea produciei de limfocite B-2. Mai mult, se pare c THS nu crete riscul bolilor autoimune care se manifest la femei la menopauz. Un alt aspect legat de particularitile imunitii umorale la persoanele vrstnice este acela c producerea de protein C reactiv nu depinde de vrst, n timp ce nivelurile serice de 2-macroglobulin sunt semnificativ crescute n mbtrnire.

Imunitatea mediat celularCele mai evidente schimbri care apar o dat cu naintarea n vrst au loc la nivelul limfocitelor T (LT), iar nivelurile serice crescute ale mediatorilor inflamatori sunt o alt marc pentru mbtrnire. Cercetri experimentale au dovedit c mbtrnirea este caracterizat prin limfopenia i disfuncia celulelor T, precum i creterea nivelurilor serice de TNF. ntruct endocrinosenescena apare simultan cu imunosenescena, s-a determinat dac limfocitele T i subseturile de limfocite T (helper, citotoxice-supresoare, naive i activate) sunt alterate la femeile la menopauz. Pentru femeile cu o perioad de postmenopauz mai mare de 30 de ani (trzie), proporia de limfocite din sngele periferic a avut o tendin la declin comparativ cu proporia de limfocite de la femeile cu mai puin de 10 ani de postmenopauz (timpurie). De asemenea, pentru femeile la postmenopauz trzie apare o scdere semnificativ a limfocitelor T naive i o cretere semnificativ a limfocitelor T activate. THS induce o cretere semnificativ a procentului de limfocite la femeile la postmenopauz, dar nu influeneaz alterrile

observate la nivelurile subseturilor de limfocite T. Un mecanism de aprare corespunztor mpotriva agenilor infecioi sau celulelor maligne este atribuit echilibrului de reacii imune ntre tipurile 1 i 2 ale limfocitelor T helper (Th1 i Th2). Nivelurile citokinelor Th2 nu se modific cu vrsta sau imediat dup instalarea menopauzei, dar sunt semnificativ sczute la femei n stadiul de postmenopauz trzie. Producerea de citokine Th1 este crescut la femei dup menopauz, iar THS previne aceast cretere, mbuntind astfel dezechilibrul balanei Th1/Th2 care este implicat n rspunsul imun neadecvat i n anumite condiii patologice. Numrul de limfocite T totale (CD3) descrete cu vrsta. Numrul celulelor CD8 (supresoare) descrete mai mult dect al celor CD4 (ajuttoare), rezultnd o cretere a raportului CD4/CD8. Numrul celulelor T cu memorie (CD45RO) crete cu vrsta, n timp ce numrul celulelor T naive (CD45RA) descrete. Interesant, centenarii sntoi imunologic au mai multe celule T naive. Limfocitele T CD4+ i CD8+ de la persoanele vrstnice au o sensibilitate crescut la apoptoza mediat prin Fas i TNFR, asociat cu exprimarea crescut a receptorilor i moleculelor adaptor asociat cu semnale de moarte celular. Astfel, sensibilitatea crescut a limfocitelor persoanelor vrstnice la semnalele apoptotice joac un rol important n patogeneza limfopeniei i deficienei de limfocite T asociate cu vrsta i imunosenescena. LT periferice activate, exprimnd complexul major de histocompatibilitate (MHC), sunt n mod evident crescute cu vrsta, n timp ce numrul procentual i absolut al LT virgine (CD45RA+) i cu memorie (CD45RO+) nu se modific semnificativ dup al patrulea deceniu de via. ntr-adevr, o scdere dramatic a LT CD45RA+ se ntmpl de la natere ctre vrsta de 30 de ani, cu o cretere concomitent a LT CD45RO+. n plus, persoanele vrstnice au un numr bine reprezentat de LT CD4+ i CD8+ virgine. De unde provin aceste celule? Scenariul este cu siguran complex, dat fiind faptul c celulele CD45RO+ pot redeveni CD45RA+ i astfel memoria imunologic se afl ntr-o populaie de celule T cu o rat de diviziune rapid. Modificrile acestor populaii de LT par s oglindeasc involuia timusului ce are loc imediat dup pubertate, ca urmare a unei stimulri antigenice masive a sistemului imun cu numeroase antigene strine, de la natere pn la pubertate. Presupunnd c o speran de via de cteva decade este foarte improbabil pentru cele mai multe LT cu memorie, estedecembrie 2005 13

Gineco.ro

etiopatogenie

important s se neleag cum apar i sunt rennoite LT virgine i cu memorie, atunci cnd timusul a suferit o involuie profund, aa cum este cazul centenarilor. ntr-adevr, este dificil de explicat de ce un numr considerabil de LT avnd un fenotip virgin ateapt posibil noi antigeni, chiar i la vrste foarte avansate. Exist posibilitatea ca timusul s devin progresiv mai puin important ca productor de LT i ca acest rol s fie preluat de alte organe limfoide periferice. Oricum, centenarii nu scap de tendina corelat cu vrsta de a dezvolta expansiuni clonale de celule T CD8+. Nu se tie nc dac aceast dereglare este n legtur cu involuia timic sau cu alte modificri imunologice care apar o dat cu naintarea n vrst, cum ar fi de exemplu schimbrile n producia de citokine sau acumularea de mutaii. Pentru c aceste expansiuni clonale sunt prezente i la centenarii sntoi, se ridic unele dubii cu privire la aspectul patologic al acestui fenomen. S-a constatat scderea concentraiei limfocitelor T i a precursorilor n splina i n ganglionii limfatici ai oarecelui mbtrnit. De aici i scderea produciei de limfokine caracteristice subpopulaiei de Th, n special a interleukinei-2 (IL-2) la oarecii vrstnici fa de cei tineri. n plus, exist deficit n numrul i/sau afinitatea IL-2R, att la oareci, ct i la om. Monocitele, bazofilele i eozinofilele nu sufer schimbri legate de vrst. Mecanismele intrinseci ce regleaz moartea celular a neutrofilelor nu sunt influenate de vrst, n timp ce numrul celulelor NK (CD16/CD56) crete cu vrsta.

muli antigenici. n plus, studii foarte recente susin c alterrile rspunsurilor celulare ale LT n legtur cu diviziunea celular sunt atribuite att influenelor intrinseci, ct i celor de mediu.

Imunitatea nnscutCapacitatea organismului de a nvinge agenii patogeni, celulele canceroase sau ali agresori ai organismului provine nu numai din mecanismele imune specifice, ci i din imunitatea nnscut, aa cum sunt activitatea celulelor NK, chemotaxia i fagocitoza. Acestea sunt rspunsuri imune de aprare ancestrale, conservate de-a lungul evoluiei. A fost studiat activitatea celulelor NK n procesul de mbtrnire i rezultatele cercetrilor au fost contradictorii. S-a obinut fie scderea, fie creterea sau chiar rmnerea nemodificat a activitii, probabil din cauza unei selecii srace i a unor criterii insuficiente de includere i excludere. Pentru loturi mari de centenari sntoi, ca i pentru subieci de vrst mijlocie (50-68 de ani) i tineri (1936 de ani), o analiz citofluorimetric detaliat a demonstrat o

Diviziunea celularAnumite studii au analizat relaia dintre mbtrnire i diviziunea celular. S-a sugerat c o schimbare crucial n funcie de vrst, n cadrul sistemului imun, este capacitatea redus a componentelor sale celulare de a prolifera o problem ce are legtur cu expansiunea clonal dup expunerea la sti-

cretere corelat cu vrsta a numrului celulelor NK cu activitate nalt (CD16+/D56) i, contrar, modificrile celulelor NK cu activitate medie (CD16+/CD56+) sau joas (CD16- CD56+) au fost minore. Creterea numrului celulelor NK cu activitate nalt este privit prin prisma unei citotoxiciti bine conservate. n prezent, sunt discutate rolurile jucate de reeaua neuroendocrin, factorii nutriionali i zincul n meninerea funciilor celulelor NK i NKT n senescen. Cele mai afectate de mbtrnire sunt funciile limfocitelor T i activitatea NK. n sindromul Down, un exemplu de mbtrnire precoce la oameni, apare o expansiune de celule NK, fapt ce sugereaz c acest lucru este caracteristic pentru imunosenescen. Totui, n acest sindrom, celulele NK se caracterizeaz printr-o nalt ineficien funcional.

Reeaua citokinicMecanismele reglatoare depind de o reea citokinic subtil i bine echilibrat, aceasta fiind responsabil pentru diferenierea, proliferarea i supravieuirea celulelor limfoide. La femei, n perioada de postmenopauz mijlocie i trzie, apare producia excesiv de citokine de tip 2 (IL-10), comparativ cu producia de citokine de tip 1 (IFN-). Nivelul de IFN- la femei sub terapie de substituie hormonal (THS) este semnificativ sczut fa de al celor

14

decembrie 2005

Gineco.ro

celulare, mecanismelor celulare proteolitice i scderii responsivitii limfocitelor T. Toate aceste date sugereaz c o remodelare complex a produciei de citokine pare s fie o caracteristic a imunosenescenei i poate ajuta la nelegerea mecanismelor responsabile pentru multe patologii asociate cu vrsta. Sistemul imun prezint multe modificri legate de vrst, dar se cunoate puin despre motivul i efectele potenial patologice ale acestor schimbri.

n loc de concluziiEste evident c instalarea menopauzei coincide cu o accentuare a procesului de imunosenescen.

1 2

n ciuda legturilor directe dintre estrogeni i funcia imun, multe aspecte privind relaia menopauz-imunosenescen rmn controversate sau insuficient demonstrate.

3 Statusul imun al femeilor care aunetratate n fazele de postmenopauz mijlocie i trzie. THS induce o scdere semnificativ a produciei de IL-10 i are tendina s scad nivelul de IFN-. n concluzie, producia de IL-10 este crescut la femei la menopauz. Probabil, THS protejeaz femeile la postmenopauz de aberaii (dereglri) ale sistemului imun mbuntind reaciile imune prin intermediul balanei Th1/Th2. Cu certitudine, producerea i utilizarea uneia dintre cele mai importante citokine, interleukina 2 (IL-2) descrete cu vrsta. Rspunsurile imune sunt modulate i reglate de o varietate de citokine, altele dect IL-2, a cror producie i utilizare au fost puin analizate n cursul fenomenului de imunosenescen uman. S-a artat c se mrete cu vrsta capacitatea celulelor mononucleare de la subiecii vrstnici sntoi ca i de la centenari de a produce citokine proinflamatorii, aa cum sunt IL-1, IL-6 i TNF-. Eliberarea citokinelor Th1 - IL-2 i interferon (IFN)- este sczut, n timp ce producia citokinelor Th2 - IL-4 i IL-10 este crescut n procesul de mbtrnire. Producia celulelor proinflamatorii, cum sunt IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-, crete cu vrsta, n timp ce capacitatea de a produce citokine antivirale (IFN-) scade la persoanele vrstnice. Unele din efectele imune asociate cu mbtrnirea sunt secundare modificrilor organismului n ansamblu, cum ar fi alterarea vscozitii membranelor fcut tratament de substituie hormonal nu a fost investigat riguros, astfel nct att efectele benefice ale acestuia n mbuntirea rspunsurilor imune, ct i efectele negative cum ar fi creterea riscului cardiovascular prin modificrile induse n secreia IL-6 i a receptorilor solubili rmn ipotetice.

Dei imunosenescena este implicat n creterea morbiditii i mortalitii la persoanele vrstnice, exist i mecanisme adaptative care tind s amelioreze aceste efecte.

4

Studiul tuturor acestor aspecte poate constitui piatra de temelie a elucidrii unor probleme ce apar la femei o dat cu instalarea menopauzei. narthritis. J. Immunol., 1999, 148, 2.131-2.137. 13. PORTER V.R., G.A. GREENDALE, M. SCHOCKEN i col. - Immune effects of hormone replacement therapy in post-menopausal women. Exp. Gerontol. 2001; 36(2):311-326. 14. RINK L., M. SEYFARTH. Characteristics of immunologic test values in the elderly. Z. Gerontol. Geriatr., 1997, 30(3), 220-225. 15. STEWART E.J., R. MADDEN, G. RAUL i col. - Aging and death in an organism that produces by morphologically symmetric division. PLoS Biol., 2005, 3(2), 45. 16. TORTORELLA C., G. PIAZZOLLA, F. SPACCARENTO i col. - Spontaneous and Fas-induced apoptotic cell death in aged neutrophils. J. Clin. Immunol., 1998, 18(5), 321-329.

5

BIBLIOGRAFIE SELECTIV1. AGGARVAL S., S. GOLLAPUDI, S. GUPTA. - Incresed TNF--induced apoptosis in lymphocytes from aged humans: changes in TNF- receptor expression and actication of caspases. J. Immunol., 1999, 162(4), 2.1542.161. 2. ANISIMOV V.N. - Prioities in fundamental research in gerontology. Russia contribution. Adv. Gerontol., 2003, 12, 9-27. 3. BARNETT Y., R. FORSEY, D. FRASCA i col. - T cells and ageing. Frontiers in Bioscience, 2002, 1.0561.183. 4. BOVIN L.F., K.BENDTZEN. - Apop-

tosis-programmed cell death. Ugeskr. Laeger., 1999, 161(42), 5.778-5.782. 5. BROOKS-ASPLUND E.M., C.E. TUPPER, J.M. DAUN i col. Hormonal modulation of interleukin6, tumor necrosis factor and associated receptor secretion in post menopausal women. Cytokine. 2002; 19(4); 193-200. 6. DEGUCHI K., M. KAMADA, M. IRAHARA i col. - Postmenopausal changes in production of type 1 and type 2 cytokines and the effects of hormone replacement therapy. Menopause. 2001; 8(4):266-273. 7. Di LORENZO G., C.R. BALISTRERI, G. CANDORE i col. - Granulocyte and natural killer activity in the elderly. Mech. Ageing. Dev. 1999; 108(1):25-38. 8. EFFROS R.B. - Ageing and the im-

mune system.Novartis Found Group, 2001, 235, 130-139; discussion 139145,146-149. 9. KAMADA M., M. IRAHARA, M. MAEGAWA i col. - B cell subsets in postmenopausal women and the effect of hormone replacement therapy. Mauritas. 2001; 37(3):173-179. 10. LINTON P.J., S.P. LI, Y. ZHANG i col. - Intrinsic versus environmental influences on T-cell responses in aging. Immunol. Rev., 2005, 205, 207-219. 11. MOCCHEGIANI E., M. MALAVOLTA. - NK and NKT cell functions in immunosenescence. Aging Cell. 2004; 3(4):177-184. 12. MOUNTZ J.D., H.C. HSU. Clinical features associated with correction of T-cell senescence: increased acute-phase response, amiloidosis and

Gineco.ro

decembrie 2005

15

etiopatogenie

Influena terapiei hormonale de substituie la menopauz asupra mamografiei

Figura 1. Tehnica examinrii mamografice. Nastasia, Manuela Russu, D. Hudi Clinica de Obstetric-Ginecologie, Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino, UMF Carol Davila Bucureti

publicarea studiului Women Health Initiative, care a demonstrat o cretere a riscului relativ la utilizatoarele THS estroprogestativ.

Introduceren ultimele decenii, terapia hormonal de substituie (THS) a fost utilizat pe scar larg de populaia feminin a rilor occidentale, din anii 90 penetrnd ncet i n Romnia. THS se adreseaz femeilor din grupul de vrst de peste 45-50 de ani, n acelai interval de vrst ntlnindu-se riscul maxim de cancer mamar. De aceea, influena THS asupra snului a fost studiat cu mult atenie n ultimii ani, ndeosebi dup16 decembrie 2005

Mamografia i acurateea diagnosticMamografia se efectueaz n dou circumstane: mamografie de screening (pentru diagnosticul cancerului mamar n populaia general asimptomatic) i mamografie diagnostic (pentru diagnosticul cancerului mamar la pacientele simptomatice). Acurateea mamografic este influenat de densitatea mamar i de vrsta pacientei. Densitatea mamografic crescut

interfereaz cu acurateea diagnostic. n snii deni, detecia maselor tumorale i microcalcificrilor este afectat. Dificultatea de interpretare a acestor mamografii duce la creterea numrului de cancereinterval (cancere care apar n intervalul dintre dou mamografii de screening), precum i la creterea numrului de mamografii fals-pozitive, care implic o decizie intervenional. Aceste dou aspecte semnific scderea sensibilitii i specificitii mamografiei la femeile cu sni deni. Problema densitii mamografice crescute la femeile n postmenopauz o reprezint scderea calitii mamografiei cu scderea abilitii de a detecta cancerul mamar n stadii incipiente.

Gineco.ro

Impactul THS asupra screening-ului mamograficMai multe studii au evaluat impactul THS asupra screening-ului mamografic. Studiile iniiale au artat c utilizarea THS afecteaz eficiena screening-ului mamografic, dar aceast diferen dispare prin reducerea intervalului dintre dou mamografii de screening la un an i prin mbuntirea tehnicii mamografice (Van Gils et al., 1998). Utilizarea THS determin scderea sensibilitii i a specificitii mamografiei, avnd ca rezultat creterea frecvenei cancerelor-interval i a interveniilor mamare pentru mamografii fals pozitive. Studiul WHI evideniaz efectul THS asupra mamografiei. Dup un an de THS, procentul femeilor cu mamografie anormal a fost mai mare n grupul care a primit terapie estroprogestativ (716 [9,4%] din 7.656), comparativ cu grupul placebo (398 [5,4%] din 7.310; P 250 mg/dl ale colesterolului total ntre cele tratate, n comparaie cu 4 (40%) la lotul-martor, iar ceilali markeri lipidici nu s-au modificat fa de valorile de la 12 luni.

Tabelul 1Criteriile de includere menopauz instalat de minimum 3 luni sau cu test negativ la progesteron/progestative absena unui tratament hormonal cu cel puin 3 luni anterior Criteriile de excludere antecedente tromboembolice personale sau la o rud de gradul I boal cardiovascular preexistent (inclusiv infarct miocardic, HTA necontrolat) afectare congenital a metabolismului lipidic i nivel seric al trigliceridelor >300 mg/dL boal hepatic sever i icter sau prurit generalizat n timpul unei sarcini sindrom Dubin Johnson i sindrom Rotor antecedente de herpes gestaional antecedente de sngerri abundente, hiperplazie endometrial, mioame submucoase antecedente de cancer de sn, endometru sau alt tumoare hormonodependent modificri mamografice suspecte de cel puin un an otoscleroz intoleran la estradiol sau progestative

Tabelul 2. Loturile de pacienteLotul 1 Lotul 2 Lotul 3 Terapie oral secvenial: estradiol valerat 2 mg zilnic 11 zile i estradiol valerat 2 mg + ciproteron acetat 1 mg zilnic, 10 zile (Climen): 10 paciente Terapie oral secvenial: 17 estradiol micronizat 2 mg/zi 28 zile + secvenial didrogesteron oral 10 mg/zi 14 zile, la fiecare 4 sptmni (Femoston): 10 paciente Terapie secvenial cu estrogen cutanat: 17 estradiol matrice (Estraderm TTS 50/, elibernd 50 g/zi sau FEM 7 elibernd 50 g/zi) 21 zile + secvenial medroxiprogesteron acetat oral 5 mg/zi 12 zile, din ziua a 14 de 17 estradiol: 10 paciente Terapie secvenial cu estrogen cutanat: 17 estradiol matrice (Estraderm TTS 25, elibernd 25 g/zi) 21 zile + progesteron micronizat (Utrogestan) vaginal 200 mg/zi 12 zile, din ziua a 14-a de 17 estradiol: 10 paciente Terapie ciclic pe termen lung cu estrogen cutanat: 17 estradiol gel (Oestrogel 1 g/zi, elibernd 1 mg/zi) i la 3 luni timp de 14 zile progesteron micronizat (Utrogestan) cte 200 mg, pe cale vaginal, zilnic: 10 paciente 10 paciente n menopauz care au refuzat TH

Lotul 4 Lotul 5 Lotul 6 (control)

Tabelul 3. Caracteristicile loturilorCaracteristici E2+ Pgs oral E2+ P oral E2 cutanat E2 cutanat + Pgs +P oral vaginal E2 cutanat + P vaginal Control ciclic la 3 luni

Paciente (nr.) 10 10 Vrsta medie (ani) 47,3 47,5 Greutate (kg): 65,1 65,7 medie/(limite) (58-73) (58-78) Talie (cm): 160,2 160,8 medie/(limite) (158-166) (155-168) Durata medie a menopauzei 13,2 18,5 (luni) Fumtoare (nr.) 0 2 Alcool (5-15 g/zi) 1 1

10 49,0 66,7 (60-75) 160,5 (155-164) 14,6 3 0

10 49,0 64,5 (60-73) 158 (152-167) 13,9 1 1

10 52,9 59,6 (44- 91) 159,7 (157-165) 36 2 0

10 52,8 66,8 (60-78) 158,8 (155-165) 13,0 2 5

Scderea colesterolului la cele tratate a fost de 18% fa de netratate, iar acest fapt s-a nregistrat n lotul cu progesteron micronizat administrat vaginal la 3 luni.

DiscuiiScderea estrogenilor endogeni la menopauz coincide cu o cretere accentuat a riscului de boli cardiovasculare i a deceselor prin acestea (Kramarow E et al., 1999), fapt ce a fost urmat de numeroase cercetri i studii (1 mic studiu randomizat controlat i 16

studii prospective de tip cohort) ce au relevat efecte favorabile ale estrogenilor exogeni la menopauz asupra profilului lipidic i de risc relativ de boli cardiovasculare de 0,5- 0,65, fapte iniial controversate (HERS I i II, 1998; 2000), apoi complet demolate de rezultatele WHI- primul trial RCT prospectiv placebo-control, oprit pe ambele ramuri n 2002 i, respectiv, 2004. Motivele pentru diferenele constatate ntre studiile observaionale anterioare i acest larg studiu prospectiv nu sunt complet clare, fiind multifactoriale: populaionale, dedecembrie 2005 21

Gineco.ro

etiopatogenie

patologie asociat/indus de mbtrnire, ntre tipurile de estrogeni i progestative [s-au analizat cu predilecie estrogenii ecvini conjugai (EEC) i medroxiprogesteron acetat (MPA)], impactul negativ al progestativelor etc. n studiul ntreprins am urmrit efectele asupra profilului lipidic la 5 tipuri de asocieri estroprogestative administrate n regim secvenial i ciclic pe termen lung, n care au variat calea de administrare a estrogenului (oral-cutanat) i a progestativului (oral-vaginal), tipul de progestativ (ciproteron acetat, MPA) i de progesteron (didrogesteron, progesteron micronizat), ca i timpul de administrare a progesteronului (pentru didrogesteron i progesteron micronizat: 14 i, respectiv, 12 zile lunar i 14 zile ciclic la 3 luni), comparativ cu un lot control - femei n menopauz netratate. Loturile au fost asemntoare din punct de vedere al datelor antropometrice, anilor de menopauz i al stilului de via - fumat i alcool. Profilul lipidic s-a analizat n aceeai perioad de timp cu lotul control dup durat de TH de 6, 12 i 24 de luni. n loturile tratate s-a realizat un profil lipidic mai puin aterogen dect n lotul martor. S-a artat c estrogenii orali aduc cel mai mare beneficiu asupra profilului lipidic: reduc cu 15% LDL-C prin accelerarea catabolismului hepatic al LDL-C, cresc similar HDL-C i trigliceridele (acest efect nefiind la fel de aterogenic ca i cel endogen), cresc concentraia de acizi grai ai estradiolului, care sunt lipofili i au astfel i proprieti antioxidante, n special postprandial. Estrogenii cutanai cresc HDL-C i scad LDL-C ntr-o msur mai mic dect cei orali, deoarece evit primul pasaj hepatic i nu au efecte asupra trigliceridelor, iar efectul apare dup un interval mai lung de administrare (Jamin C., 1990). Combinarea estrogenilor cu progestativele - absolut necesare femeilor cu uter s-a dovedit la fel de eficient antiaterogen ca i estrogenii singuri (Barret-Connor E. et al., 1989; Davidson M.H., 2000). Rezultatele nregistrate de noi sunt oarecum asemntoare cu ale altor studii n ceea ce privete efectul progestativelor de a reduce HDL-C: ciproteron acetatul a sczut uor creterea HDL-C, MPA a

Tabelul 4. Profilul lipidic dup 6 luni de THLot

COLESTEROLUL TOTAL DUP 6 LUNI DE TH >250 200 - 249 120 - 199 Total mg/dL mg/dL mg/dL 2 2 1 1 1 4 5 4 6 5 5 5 3 4 3 4 4 1 10 10 10 10 10 10Total

Valoarea P

E2+ ciproteron oral E2+ DYD oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni ControlLot

0,16669 0,13769 0,00652 0,00096 0,00014 Valoarea P

HDL-C DUP 6 LUNI DE TH < 50 50 - 64 > 65 mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 0 2 7 7 8 6 6 8 2 2 1 3 4 0

E2+ ciproteron oral E2+ DYD oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni ControlLot

10 10 10 10 10 10Total

0,01269 0,0159 0,00952 0,0737 0,00236 Valoarea P

LDL-C DUP 6 LUNI DE TH > 130 100 - 130 < 100 mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 2 1 0 8 4 4 5 3 4 2 5 5 3 6 6 0

E2+ ciproteron oral E2+ DYDG oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni ControlLot

10 10 10 10 10 10

0,00051 0,00052 0.00267 0,00021 0,00003 Valoarea P

TRIGLICERIDELE DUP 6 LUNI DE TH > 150 100 - 130 < 100 Total mg/dL mg/dL mg/dL 4 4 2 1 1 6 6 5 6 6 5 4 0 1 2 3 4 0 10 10 10 10 10 10

E2+ ciproteron oral E2+ DYDG oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control

0,5000 0,260766 0,000070 0,000063 0,000001 -

diminuat HDL-C mai accentuat (afirmat i de Tremolliers F.A. et al., 1995), didrogesteronul i progesteronul micronizat au avut efecte minime (dovedit i de PEPI trial, 1995, de Mijatovic V. et al., 1997, i Fitzpatrick L.A. et al., 1999). Studiul ntreprins a mai urmrit efectele progesteronului micronizat administrat pe cale vaginal, pe de o parte, i ciclic la 3 luni,

pe de alt parte. Am avut n vedere observaiile lui De Ziegler D. et al. (1998) i Cicinelli E. et al. (2000), care au demonstrat o concentraie uterin mai mare a progesteronului administrat vaginal fa de cel administrat intramuscular i au afirmat existena unui sistem port local: vagin - corp uterin i ale lui Ettinger B. (1998) privind terapia ciclic pe termen

22

decembrie 2005

Gineco.ro



COLESTEROLUL TOTAL DUP 6 LUNI DE TH >250 200 - 249 120 - 199 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 1 4 6 5 5 5 4 5 3 4 4 4 5 1 0,02240 0,00366 0,00034 0,00012 0,0001 Valoarea P

COLESTEROLUL TOTAL DUP 6 LUNI DE TH >250 200 - 249 120 - 199 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 0 4 6 5 5 5 5 5 3 4 4 4 5 1 0,00308 0,00200 0,00022 0,00003 0,000005 Valoarea P

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni ControlLot




E2+ ciproteron oraL E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni ControlLot

0,01656 0,01496 0,01198 0,00574 0,00171 Valoarea P


0,08881 0,05066 0,00005 0,00004 0,000001



Valoarea P


0,00007 0,00011 0,00069 0,00008 0,000002 -


0,00006 0,00014 0,00099 0,00014 0,000002 -

TRIGLICERIDELE DUP 6 LUNI DE TH > 150 100 - 130 < 100 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 4 4 1 1 0 6 6 5 7 7 6 4 0 1 2 2 4 0 0,19818 0,05736 0,00005 0,00004 0,00002 -

TRIGLICERIDELE DUP 6 LUNI DE TH > 150 100 - 130 < 100 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 4 4 1 1 0 6 6 5 7 7 6 4 0 1 2 2 4 0 0,08881 0,05066 0,00005 0,00004 0,000001 -

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control

E2+ ciproterone oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control

lung n ceea ce privete efectele de protecie a endometrului de hiperplazie i cancer n contextul TH. La aceste 2 loturi s-au nregistrat cele mai favorabile profiluri lipidice, cu cel mai redus risc aterogen: progesteronul micronizat nu a influenat efectele estrogenilor asupra HDL-C. Rezultatele antiaterogene cele mai bune s-au nregistrat

dup 12 luni, ele nefiind schimbate la 24 de luni la majoritatea loturilor de studiu. Pe perioada administrrii celor 5 regimuri de TH nu am nregistrat accidente cardiovasculare, fapt pe care-l explicm prin vrsta medie mai mic a pacientelor (47,5 ani), perioada mai mic de menopauz (ntre 5 i 36 de luni) i desigur selecia deosebit de riguroas a cazurilor.

ConcluziiProfilul lipidic a fost cel mai mult influenat pozitiv dup primele 12 luni de TH, fiind apoi minim influenat la 24 de luni; estrogenii orali au crescut uor trigliceridele, progesteronul vaginal i la 3 luni a conferit cele mai antiaterogene rezultate. Medroxiprogesteronul a avut cel mai semnificativ efect negativ. non cardiovascular risk markers in postmenopausal women. Arch. Intern. Med. 2000: 160(21): 3.315-25. 10. Cicinelli E., De Ziegler D. et al. Direct Transport of Progesterone From Vagina to Uterus: Obstetrics & Gynecology 2000; 95: 403-406. 11. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos J.C. et al. Oral 17-estradiol continuously combined with dydrogesterone lowers serum lipoprotein(a) concentrations in healthy postmenopausal women. J Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82: 3.543-3.547. de Ziegler D., Cicinelli E. and Bulletti C. Vaginal progesterone gel: evidence of a direct vagina-to-uterus transport, 1998 at ASRM annual meeting.

BIBLIOGRAFIE1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Programme (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001:285:2.4862.497. 2. Kramarow E. et al. - Health and Aging Chartbook. Hyattsville, National Center for Health Statistics, 1999. 3. The Writing Group for the PEPI Trial - Effects of estrogen or estrogen/

progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1995: 273(3):199-208. 4. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. for the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) GroupRandomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998: 280 (7): 605-613. 5. Fitzpatrick L.A., Good A. Micronized progesterone: Clinical indications and comparison with current treatments. Fertility Sterility 1999: 72(3):389-397. 6. Barrett-Connor E., Wingard D.L. et al. Postmenopausal estrogen use and heart disease risk factors in the 1980s.

Rancho Bernardo, Calif, Revisited. J Am. Med. Assoc., 1989, 261:2.0952.100. 7. Jamin C., Zartarian M., Colau J.C. Le nomgestrol actate nalt?re pas les modifications des lipides, lipoprotines, apoprotines, Lp (a), LpA-I et homocystine induites par une oestrognothrapie ? long terme. Rf. Gyncol. Obstet., 1996, 4: 273-278. 8. Tremollieres F.A., Pouilles J.M. et al. A prospective two-year study of progestin given alone in postmenopausal women: effect on lipid and metabolic parameters. Am J Obstet. Gynecol., 1995, 173: 85-89. 9. Davidson M.H., Maki K.C. et al. Effects of continuous estrogen and estrogen-progestin replacement regimens

Gineco.ro

decembrie 2005

23

clinic

Riscul de cancer de sn dup menopauz i terapia hormonalD. Pelinescu-Onciul Spitalul Clinic de Obstetric-Ginecologie Filantropia, UMF Carol Davila Bucureti

na din problemele cele mai discutate n literatura de specialitate din ultimii ani este reprezentat de riscurile terapiei hormonale n climacteriu, iar ntre temele predilecte se afl snul i riscul de cancer. Cancerul de sn este cea mai frecvent afeciune malign a femeilor din lumea dezvoltat (25% din cancerele femeii)(1). Cea mai mare inciden din lume se afl n SUA, iar n Europa n Marea Britanie; cea mai sczut inciden este ntlnit n rile n curs de dezvoltare din Asia (cu excepia notabil a Japoniei)(2).

U

Factori de riscSe consider c exist o serie de factorii de risc pentru apariia cancerului de sn, care pot fi clasificai n non-hormonali i hormonali(3): FACTORII NON-HORMONALI: Vrsta (exist o cretere progresiv cu vrsta a incidenei cancerului de sn); Rasa (rasa alb este mai expus, din cauza unei mutaii care determin un defect al genei supresive pentru tumori); Istoricul familial (rud de gradul I afectat crete riscul de 2-3 ori); Densiti nodulare pe mamografie; Hiperplazia atipic (prezena ei crete riscul de 4 ori); Statusul socio-economic; Consumul de alcool (mai mult de 15 g/zi crete riscul cu 50% fa de nebutoare); Dieta bogat n grsimi (de fapt, pare mai important aportul energetic total raportat la consum). FACTORII HORMONALI: A. Hormonii endogeni (dezechilibrul hormonal endogen, cu predominan estrogenic) semnalai de: l menarha precoce; l menopauza tardiv; l prima sarcin tardiv; l nuliparitate; l obezitate. B. Hormonii de aport exogen:24 decembrie 2005

contraceptivele orale; terapia hormonal n menopauz. Estrogenii sunt elemente de maturare i difereniere ale esutului mamar asociate cu majoritatea factorilor de risc epidemiologici ai cancerului de sn.l l

Transformri postmenopauzale ale snuluiMenopauza determin transformri profunde ale tuturor sistemelor i esuturilor cu recepie hormonal i snul nu face excepie. Dup menopauz, snul sufer un proces de regresie, care se manifest prin creterea numrului de lobuli mamari de tip 1 i scderea concomitent a numrului de lobuli 2 i 3, astfel c la sfritul

decadei a V-a de via snul nu mai conine dect lobuli de tip 1, att la nulipare, ct i la multipare. Se tie c lobulul de tip 1, coninnd cele mai nedifereniate structuri mamare, este locul de origine al cancerului de sn intraductal. La multipare ns, aspectele de proliferare celular n lobulii de tip 1 sunt net mai reduse dect la nulipare, pentru c la acestea ei provin din cei neresponzivi la stimulul hormonal, ntruct cei responzivi n timpul sarcinilor s-au difereniat n lobuli de tip 2 i 3(4). n decadele a IV-a i a V-a de via ale femeii, scade marcat i numrul lobulilor de tip 2, ce reprezint locul de apariie att a hiperplaziei, ct i a carcinomului in situ, motiv pentru care aceste entiti dispar practic n aceast perioad.

Gineco.ro

Figura 1

Figura 2 Studiile in vitro au demonstrat diferene majore n activitatea proliferativ, a caracteristicilor de cretere i a capacitii de carcinogenez sub aciunea diverilor ageni a celulelor epiteliale aparinnd diferiilor lobuli. Astfel, celulele lobulilor de tip 1 i 2 cresc mai rapid dect cele de tip 3 i sufer transformri neoplazice sub influena carcinogenilor chimici, pe cnd cele din lobulii de tip 3 - nu. Este demonstrat faptul c receptorii estrogenici (ER) i progesteronici (PgR) se gsesc n cantiti crescute n celulele din lobulii de tip 1. Pe de alt parte, este cunoscut faptul c scderea procentajului celulelor cu numr mare de ER i PgR este caracteristic structurilor mamare mai bine difereniate, astfel c gradul de difereniere a epiteliului snului are un determinant major n expresia att a ER, ct i a PgR. S-a constatat c o expresie foarte redus a genelor care contribuie la difereniere stopeaz proliferarea celular n celulele lobulului de tip 1. Astfel, se poate considera c snul la menopauz sufer transformri att la nivel fenotipic, ct i la nivel genomic, devenind susceptibil la factorii carcinogenetici(5).

Estrogenii i proliferarea esutului mamarAtt estrogenii, ct i progesteronul stimuleaz proliferarea i diferenierea epiteliului normal al snului. Ambii steroizi acioneaz intracelular prin intermediul unui receptor, care, activat prin le-

garea de hormon, are aciune regulatoare asupra expresiei genelor specifice. Dei nu este clar mecanismul prin care-i exercit efectul mitogenic, s-a postulat c proliferarea celular este rspunsul la stimularea direct, care apare n interaciunea dintre estrogenul legat de receptor i ADN. Datele epidemiologice umane arat c estradiolul i ali estrogeni sunt carcinogene cu potenial slab(6). Leziunile genetice (modificri la nivelul ADN), parte a instabilitii genetice generale, pot afecta controlul creterii celulare, determinnd dezvoltarea tumorilor(7). Modificrile ADN se produc i sub influena metaboliilor catecol estrogenici, dintre care unii pot aciona ca ageni genotoxici mutagenici carcinogenici(8). Metaboliii de tip catecol estrogeni ai estradiolului sunt la om i la majoritatea speciilor de mamifere: 2-hidroxi-estradiolul (n proporie normal de 80-85%) i 4-hidroxi-estradiolul (aproximativ 1520%). Acest metabolit are aciune genotoxic, mutagenic, fiind un agent carcinogenetic slab. n cazul tumorilor maligne mamare, proporia 4-hidroxiestradiol/2-hidroxi-estradiol este de 4:1. Probabil c predispoziia genetic joac un important rol, prin existena unei predominane a estrogen-4-hidroxilazei(9). Pe de alt parte, stimularea excesiv, de lung durat a esuturilor cu recepie hormonal estrogenic: determin o cretere a diviziunii celulare; conduce la acumularea accidental a defectelor genetice. Rezultatul poate fi o populaie celular cu o acumulare de fenotipuri neoplazice, care atunci cnd atinge masa critic poate determina apariia unei tumori mamare(10). Tumorile maligne mamare au mecanisme proprii, care determin niveluri intratumorale crescute de estrogeni, ceea ce sugereaz: captare crescut i retenie intratumoral a estrogenilor plasmatici; biosintez estrogenic intratumoral sau n esuturile vecine(11); Tumorile mamare ale femeilor climacterice au ntreg echipamentul necesar sintezei estrogenice din precursorii plasmatici: aromataza - transform precursorii androgenici n estrogeni; sulfataza - transform estrona-sulfat n estron; 17-hidroxi-steroid dehidrogenaza transform estrona n E2 (figura 1). Mecanismul principal este cel al sulfatazelor, estrona-sulfat fiind un precursor de 100-500 de ori mai important cantitativ pentru producerea E2 dect androgenii pe calea aromatazei(12).decembrie 2005 25

Gineco.ro

clinic

Deci nivelurile intratumorale de estrogeni sunt n principal rezultatul sintezei intratumorale i mai puin ai aportului de origine plasmatic(13). Aproximativ 5080% din tumorile mamare au receptori estrogenici. Nivelul receptorilor estrogenici: este corelat cu riscul crescut de cancer de sn; crete cu vrsta la femeile albe, fenomen care s-ar datora unui defect al genei supresive pentru tumori(14). Exist dou tipuri de receptori estrogenici ER i ER, ER avnd aciune de adevrat regulator fiziologic asupra efectului proliferativ al ER. n esutul mamar normal expresia ER predomin, spre deosebire de tumorile maligne mamare, unde fie exist numai ER, fie acesta este predominant. Aceste date arat fr echivoc c n esutul mamar, n special factorii genetici, influeneaz homeostazia estrogenilor i expunerea specific la estrogeni i metaboliii lor. Predispoziia genetic la polimorfismul enzimelor metabolice cheie determin predispoziia individual la formarea de metabolii estrogenici, toxici pentru ADN. Informaiile existente astzi duc la ipoteza c estrogenii i metaboliii lor pot fi legai de influenarea evoluiei unui cancer preexistent, timpul de expunere avnd un rol important, n special prin recrutarea de receptori de tip (15). Evoluia de la celula mamar normal la celula malign este prezentat n figura 2, fiind de remarcat, pe de o parte, rolul estrogenilor i receptorilor lor n geneza tumorii i, pe de alt parte, evoluia receptorilor estrogenici, care n timp dispar sau sufer mutaii, ce-i fac s nu mai reacioneze la estrogeni, tumorile devenind hormono-independente.

Figura 3

Efectul progestativelor asupra esutului mamarProgestagenele nu par s exercite un efect protector asupra transformrii esutului mamar sub influena estrogenilor ctre cancerul mamar. Mai mult dect att, in vivo, progesteronul stimuleaz celulele mamare, proliferare proporional cu nivelul progesteronului(1). Ca i pentru estrogeni, esenial este rolul receptorilor progesteronici, receptorul de tip A (PgR A) avnd efect modulator asupra receptorului de tip B (PgR B), ce are efecte proliferative asupra esutului mamar. Sunt categorii de progestative care stimuleaz apoptoza celulelor mamare, apoptoza crescut prnd s joace un rol n rspunsul tumorilor mamare la terapia hormonal. Scderea apoptozei poate juca un rol important n agresivitatea cancerului de sn(16).26 decembrie 2005

Figura 4 n plus, este de subliniat c anomaliile de reglare a apoptozei contribuie la patogeneza cancerului de sn, datorat imbalanei ntre genele anti-apoptozice (bcl-2, bclxL) i cele promotoare (bax, bak). produi prin biosintez in situ. Meninerea nivelurilor intratumorale de estradiol este independent de nivelurile sangvine hormonale la femeia n menopauz. Producia local de estrogeni este implicat n proliferarea leziunilor mamare premaligne(17). Ceea ce e ns de subliniat este c toate studiile efectuate au artat un risc relativ de cancer de sn mai mare la utilizatoarele terapiei hormonale dect la neutilizatoare (figura 3). Dei nu exist dovezi ale unor diferene marcate ntre riscul relativ de cancer mamar, ntre tratamentul estrogenic i cel combinat estrogen/progesteron(18), totui studiile mai recente au artat un risc mai mare pentru terapia combinat estro-progestativ. Astfel, studiul Women

Terapia hormonal i cancerul de snDei este clar c estrogenii sunt implicai n patogeneza cancerului mamar, studiile epidemiologice asupra grupurilor cu TH au sugerat c nu este important nivelul circulant al estrogenilor. n evoluia natural a incidenei cancerului de sn se constat o reducere a pantei frecvenei dup 50 de ani, vrsta menopauzei (figura 2). n esutul canceros mamar se produc local estrogeni, cea mai mare cantitate de estrogeni existeni intratisular fiind

Gineco.ro

Figura 5 Health Initiative (WHI) a concluzionat c o terapie de peste 5 ani crete riscul i c exist diferene marcate n funcie de schema utilizat, o alternativ de luat n consideraie fiind administrarea progestativelor din grupa derivailor de 19-nortestosteron pe cale vaginal sau intrauterin(19). Mai recent, datele One Million Women Study le-au confirmat pe cele ale studiului precedent, artnd c exist n mod clar un risc mai mare pentru terapia combinat (RR = 2), fa de terapia estrogenic (RR = 1,3)(20). Avnd n vedere efectul diferit, practic antagonic al celor dou tipuri de receptori progesteronici (PgR a i B) asupra proliferrii celulelor mamare, rolul diferitelor combinaii de tratament trebuie evaluat sub aspectul proporiei celor dou izoforme de PgR induse. Toat literatura recent subliniaz faptul c se produce o cretere marcat a riscului de cancer de sn dup o utilizare a terapiei hormonale pe o durat mai mare de 5 ani. n cifre absolute, situaia se prezint astfel (figura 5): dup 5 ani de utilizare, exist un numr de dou cancere de sn suplimentare la 1.000 de femei; dup 10 ani de utilizare, exist un numr de ase cancere de sn suplimentare la 1.000 de femei; dup 15 ani de utilizare, exist un numr de 12 cancere de sn suplimentare la 1.000 de femei. Acest termen de 5 ani se datoreaz, pe de o parte, acumulrii progresive a celulelor cu fenotip neoplazic, care pot atinge masa critic i, pe de alt parte, acumulrii de celule bogate n receptori estrogenici de tip , favorabili proliferrii. n lumina datelor existente astzi n literatur, terapia hormonal n menopauz pare s joace un rol n promovarea creterii unui cancer de sn preexistent, dar n acelai timp exist dovezi c terapia hormonal pare s joace un rol n ameliorarea prognosticului cancerului de sn i n reducerea mortalitii cancerului de sn. Astfel, mortalitatea pacientelor cu cancer de sn este de 22% la utilizatoarele de terapie hormonal n menopauz, fa de 46% la cele fr terapie, diferen

cu nalt semnificaie statistic (P 60 FC < 60

Administrai ventilaie cu presiune pozitiv* Administrai masaj cardiac extern

Administrai adrenalin* *Intubaia endotraheal poate fi luat n consideraie n anumite etape

NATERE Fr meconiu? ip sau respir? Tonus muscular bun? Rozat? Sarcin la termen?

Reverificai eficiena l Ventilaiei l Masajului cardiac extern l Intubaiei endotraheale l Administrrii adrenalinei Luai n consideraie posibilitatea l Hipovolemiei l Acidozei metabolice severeFC 60 bpm, se ntrerupe masajul cardiac i se continu ventilaia pn la apariia respiraiilor spontane. Dac FC

gin eco

Documents