Ghid privind Enterobacteriaceae producătoare de carbapenemaze:diagnosticul, prevenirea transmiterii interumane i tratamentul infec iilorș țproduse

Autori:Gabriel-Adrian PopescuIrina CoditaEdit SzekelyRoxana SerbanGabriel RujaDaniela Talapan

Pagină 1 din 20

Rezumat Laboratoarele clinice ar trebui sa aibă capacitatea de a se orienta asupra posibilită ii ca o enterobacterie să fie producătoare de carbapenemaze (CPE); în țcazul unei asemenea suspiciuni este necesar să poată trimite tulpina unui laborator de referinţă pentru testări suplimentare confirmatorii Testarea sensibilităţii unei tulpini prezumat CPE ar trebui efectuată la toate antibioticele (AB) potenţial active (de rezervă şi de salvare) Confirmarea unei tulpini drept CPE are o importanţă epidemiologică majoră;ea nu este însă necesară pentru tratamentul unei infecţii determinată de respectiva bacterie Diferen a dintre portajul de CPE i infec ia cu CPE este dată de absen a ț ș ț țmanifestărilor clinice i/sau biologice în prima situa ie, respectiv prezen a lor înș ț țcea de a doua. Pentru portaj poate fi uneori necesară decontaminarea pacientului i șprofilaxie perioperatorie adaptată, în timp ce infec iile impun tratament medical ț Portajul CPE se evaluează doar la categorii specifice de pacien i sau de țpersonal medical - nu se recomandă o testare generalizată! Recoltările pentru eviden ierea portajului CPE se efectuează din materii țfecale (tampon rectal). Utilizarea judicioasă a AB în infecţii CPE include utilizarea preferenţială a AB „urinare” active pentru infecţii urinare joase/bacteriurii asimptomatice În infecţiile sistemice cu CPE se utilizează AB active in vitro; se preferă AB de prima linie sau de rezervă înaintea utilizării AB de salvare (colistin, tigeciclină) În absenţa unui AB activ se pot încerca asocieri de AB sinergice Nu orice asociere de AB care include carbapeneme este sinergică asupra CPE (la valori ale CMI mai mari de 16 mg/L pentru meropenem sau imipenem nu mai există sinergie); de aceea este utilă testarea CMI pentru carbapeneme în cazul tulpinilor de enterobacterii multirezistente la AB Limitarea inciden ei infec iilor cu CPE se bazează pe utilizarea judicioasă a ț țantibioticelor (în special carbapeneme), respectarea precau iunilor standard (în țspecial spălarea corectă a mâinilor), cură enie şi dezinfecţie în unitatea sanitară țcu gruparea pacien ilor cu infec ii/portaj CPE i îngrijirea acestora de personal ț ț șsuficient i special dedicat.ș Pacientul sau purtătorul de CPE trebuie informat asupra semnifica iei acesteițsitua ii i a măsurilor pe care trebuie să le ia atât el cât şi aparţinătoriiț ș Un sistem eficient de supraveghere al infec iilor determinate de CPE poate țcontribui la limitarea dimensiunilor acestei probleme

Pagină 2 din 20

Scop Cre terea nivelului de con tientizare a emergenţei acestei probleme în rândulș ș

comunităţii medicale şi în popula ia generală ț Diseminarea recomandărilor privind prevenirea, identificarea i limitareaș

răspândirii CPE

Motiva iețCarbapenemele (imipenem, meropenem, doripenem i ertapenem) sunt antibioticeșde salvare pentru tratamentul infec iilor produse de bacili gram-negativițmultirezisten i la antibiotice, mai ales enterobacterii producătoare de ESBL sauțbacili non-fermentativi: P. aeruginosa, A. baumannii (pentru aceştia cu exceptiaertapenemului). Din păcate, utilizarea carbapenemelor a determinat apari ia dețEnterobacteriaceae rezistente faţă de acestea; ulterior, nivelul crescut de utilizareal carbapenemelor ca i insuficien a măsurilor de prevenire a transmiteriiș ținterumane a germenilor a facilitat în diverse regiuni geografice/unităţi sanitarecre terea inciden ei infec iilor/colonizărilor cu bacili gram-negativiș ț țnonfermentativi rezisten i la carbapeneme cât i cu CPE. Principala îngrijorareț șlegată de emergen a acestor tulpini bacteriene este creşterea dificultăţii de a trataținfec iile severe cauzate de acestea (inclusiv infecţii cu risc de deces), întrucâtțfoarte pu ine antibiotice rămân active împotriva lor; de multe ori rezisten a acestorț țtulpini este completă fa ă de beta-lactamine i se asociază cu rezisten ă la alte claseț ș țde antibiotice. Rata deceselor în infec ii sistemice determinate de CPE atinge 40%-ț50%. Situa ia este cu atât mai îngrijorătoare cu cât extrem de pu ine antibioticeț țpoten ial active sunt în curs de testare pentru a fi utilizate în practica medicală.țDintre problemele actuale de rezisten ă bacteriană, cea mai severă din punctul dețvedere al sănătă ii publice este CPE deoarece mecanismul de rezisten ă este u orț ț ștransferabil de la o bacterie la alta, iar enterobacteriile nu sunt implicate doar îninfec ii nosocomiale, cel mai adesea ele generând de fapt infec ii comunitare;ț țfenomenul de ”aclimatizare” în comunitate al enterobacteriilor cu mecanisme derezisten ă la antibiotice apărute în mediu spitalicesc a fost deja descris în cazul ț Ecoli producătoare de ESBL (CTX-M15) i el se poate repeta pentru bacteriileșproducătoare de carbapenemaze. Enterobacteriaceaele sunt bacili gram-negativi, mul i dintre ei făcând parte în modțcurent din microbiota umană intestinala normală. Cel mai adesea sunt descriseinfec ii sau colonizări determinate de ț Enterobacter, Escherichia, Klebsiella,Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, şi Serratia. Rezisten ațEnterobacteriaceaeelor la carbapeneme poate fi intrinsecă (cum este cazul Proteus

Pagină 3 din 20

spp., Providencia spp., şi Morganella spp. fa ă de imipenem) sau dobândită,țdeterminată de:

– Producerea unei beta-lactamaze de tipul ESBL sau AmpC asociată cuscăderea pătrunderii antibioticului în celula bacteriană (perturbarea func ionăriițporinelor): acest mecanism afectează mai ales activitatea ertapenemului.Impactul epidemiologic al acestui mecanism este redus, deoarece respectivasubpopula ie bacteriană are un ritm redus de multiplicare. ț– Produc ia de carbapenemaze: este de regulă asociată cu multirezisten ă laț țantibiotice. Ini ial cunoscută ca modalitate de rezisten ă cu răspândire clonalăț țasociată unor gene cromozomale, recunoa te o schimbare radicală după aniiș1990, când încep sa fie detectate carbapenemazele codificate plasmidic, cutransmitere între bacterii apar inând aceleia i specii sau unor specii înrudite.ț șExistă mai multe tipuri de carbapenemaze codificate plasmidic, cu distribu iețgeografică ini ial specifică, dar în curs de estompare datorită globalizării; celețmai frecvent întâlnite apar in următoarelor categorii: metalo-betalactamazeț(IMP, VIM i NDM), serin-betalactamaze (KPC) i oxacilinaze (tip OXA-48).ș șAlte carbapenemaze se întâlnesc foarte rar în patologia umană.

Dintre speciile de Enterobacteriaceae o aten ie sporită trebuie acordatăț Klebsiellapneumoniae i ș Escherichia coli deoarece:

- la aceste specii s-a descris cel mai adesea producerea de carbapenemaze- au cea mai ridicată inciden ă ca i agen i etiologici ai infec iilor umane ț ș ț ț

Tabel 1 – Modalită i de răspândire si principalele zone geografice afectate dețenterobacterii producătoare de carbapenemaze (conform (1) )

Enzima Distribuție geograficaNDM Prezentă la mai multe specii de enterobacterii

Descrisă ini ial în India i Pakistan i importată în Europa şi Americaț ș ș(cel mai probabil prin turism medical). Posibilă clonă aparte în Balcani (2).

VIM Endemică în GreciaIMP Cazuri sporadice pretutindeniKPC În SUA din 1999. Endemii înalte în Grecia i în Israel.șOXA-48 Endemică în Orientul Mijlociu, Turcia i Africa de Nordș

Datele existente privind prezen a CPE în România sunt limitate, dar a fostțconfirmată prezen a de tulpini de ț K pneumoniae purtătoare a fiecăreia dintreprincipalele carbapenemaze descrise până acum. Utilizarea excesivă acarbapenemelor în spitalele din România, asociată cu precaritatea măsurilor de

Pagină 4 din 20

împiedicare a transmiterii interumane a germenilor rezisten i la antibiotice estețdemonstrată de nivelurile extrem de mari ale rezisten ei la carbapeneme raportatețîn cadrul EARS-Net pentru anii 2012-2013: în cazul P. aeruginosa, de 58%-60%(locul I în Europa), al A. baumannii, 81%-85% (locul II-III în Europa) şi al K.pneumoniae 14%-21% (locul III în Europa) (3).

Tabel 2 – Clasificarea zonelor geografice în raport cu extinderea răspândiriiizolatelor bacteriene producătoare de carbapenemaze (4)

Incadrareaepidemiologica

Caracterizare Stadiu

Zonă indemnă Nu s-au raportat cazuri 0Evolu ie sporadicăț Cazuri izolate, fără legătură epidemiologică 1Focar spitalicesc unic Cel puţin două cazuri în acela i spital, cuș

legătură epidemiologică între ele 2a

Focare spitalice tișsporadice

Focare spitalice ti cu origine diferită (cloneșbacteriene diferite), fără transmitere întrespitale din aceea i regiune ș

2b

Răspândire regională Focare spitalice ti legate între ele ș 3Circula ie interregionalăț Focare spitalice ti legate între ele în regiuniș

diferite4

Endemie Majoritatea spitalelor dintr-o ară îngrijescțcazuri cu origine autohtonă

5

Pagină 5 din 20

1. Diagnosticul de laboratorPrincipala problemă legată de identificarea tulpinilor CPE este că uneori

valoarea CMI-ului carbapenemelor faţă de acestea poate fi doar cu pu in maițridicată fa ă de valorile pentru tulpinile ce nu produc carbapenemaze, ceea ce lețpermite încadrarea drept susceptibile; de aceea este nevoie de criterii puternice desuspiciune în cazul tulpinilor considerate fenotipic susceptibile. Un criteriu propuseste rezisten a la celelalte beta-lactamine, dar există situa ia tulpinilor producătoareț țde OXA-48 care î i păstrează sensibilitatea la cefalosporine. ș

Capacitatea de diagnostic de laborator este importantă în special în regiunileunde s-au semnalat deja tulpini CPE:

– pentru laboratoarele clinice (de spital) este importantă capacitatea deorientare (screening) asupra tulpinilor CPE care ar trebui să fie evaluată încadrul controalelor externe de calitate.

– laboratoarele de referin ă ar trebui să aibă capacitatea de a confirmațantibiogramele ob inute în laboratoarele clinice, să identifice tipurile dețcarbapenemaze, să poată tipa izolatele din cadrul focarelor intraspitalice ti şișsă identifice dispersia clonelor relevante.

Nu sunt trimise către laboratoarele de referin ă următoarele tulpini:ț• Proteus spp., Providencia spp., and Morganella spp. cu rezisten ă joasă doar lațimipenem (există un grad de diminuare a sensibilită ii DOAR fa ă de acesta)ț ț• Enterobacter spp. cu rezisten ă joasă la ertapenem i cefalosporine, dar sensibileț șla celelalte carbapeneme – aceasta de regulă semnifică prezen a AmpC asociatățuneori cu absen a porinelorț• Acinetobacter sau P. aeruginosa rezistente la carbapeneme, cu excep ia situa iilorț țîn care testul de sinergie imipenem-EDTA indică prezen a unei metalo-beta-țlactamaze.

Screeningul CPE se realizează efectuând antibiograma difuzimetrică şi/saudeterminarea CMI (interpretate conform EUCAST sau CLSI). Ertapenemul este celmai repede afectat în cazul producerii de carbapenemază, dar trebuie avut în vederecă sensibilitatea faţă de acest antibiotic poate fi diminuată şi prin alte mecanismede rezistenţă (producere de ESBL şi/sau AmpC asociat cu deficienţă de porină).Astfel, detectarea producerii de carbapenemază folosind ertapenem are sensibilitateridicată, însă specificitate redusă. Scăderea susceptibilităţii faţă de meropenem secorelează mai bine cu prezenţa carbapenemazei. Imipenemul este un mai slabpredictor al producerii de carbapenemază, de aceea nu se recomandă testarea doara acestui carbapenem. Izolatele din infecţii severe trebuie testate obligatoriu faţă detoate carbapenemele disponibile şi se recomandă determinarea valorii CMI printr-o

Pagină 6 din 20

metodă de referinţă (de ex. microdiluţii sau E-teste). Există diferenţe ale valorilorutilizate de cele două sisteme mari de interpretare a rezultatelor testărilor(EUCAST si CLSI) pentru a considera posibilă prezenţa carbapenemazelor(screening pozitiv). a) Diametrele standard şi valorile-prag ale CMI (EUCAST) pentru determinareasensibilităţii clinice şi pentru suspicionarea producerii de carbapenemază.

CMI (ug/ml) Diametre(mm)

Sensibil Suspiciune CPE Sensibil

Ertapenem (ETP) <= 0.5 >0.12 >=25

Meropenem MEM) <= 2 >0.12 >=22Imipenem (IPM) <= 2 >1 >=22* la tulpinile producătoare de OXA48 au fost descrise diametre de până la 27mm,de aceea, în institu iile unde aceste tulpini sunt endemice, valoarea de 27 mmțpoate fi considerată revelatorii pentru riscul de CPE (cu riscul reduceriispecificită ii identificării de CPE) ț (5)b) Diametrele standard şi valorile-prag ale CMI (CLSI 2015); testarea produceriide carbapenemază se recomandă în cazul în care la unul din carbapenemerezultatul testării este în categoria non-susceptibil (intermediar sau rezistent)

CMI (ug/ml) Diametre (mm)

SensibilIntermediar Rezistent Sensibil Intermediar

Ertapenem <=0.5 1 >=2 >=22 19-21Meropenem <=1 2 >=4 >=23 20-22Imipenem <=1 2 >=4 >=23 20-22

Metode de confirmare fenotipică a producerii de carbapenemazăÎn cazul în care testele screening sunt considerate pozitive se pot efectua teste

de confirmare fenotipică; acestea sunt absolut necesare pentru controlul infec iilorțintraspitalicesti, nu însă şi pentru decizie terapeutică la un pacient de la care s-aizolat respectiva enterobacterie. Testul Hodge modificat, testul carbaNP sauMALDI TOF sunt folosite pentru confirmarea producerii de carbapenemază, iarcombinaţia de discuri care conţin meropenem singur, meropenem împreună cudiverşi inhibitori şi temocilină permite diferenţierea fenotipică a carbapenemazelor.1. Testul Hodge modificat arată capacitatea unei tulpini de a hidrolizacarbapenemele, fapt observat prin apari ia unei indenta ii în zona de inhibi ie aț ț țcre terii bacteriene a tulpinii de ș E. coli cu care mediul se însămânţează ini ial.țSensibilitatea maximă este ob inută utilizând discuri de 10 μg de ETP, IPM şiț

Pagină 7 din 20

MEM, însă testul rămâne subiectiv şi are o specificitate redusă (în special latulpinile producătoare de AmpC care dau rezultate slab pozitive) (6). 2. CarbaNP este un test recent descris, în format de plăcuţă cu godeuri şi sebazează pe o reac ie de culoare (indicatorul de pH ro u fenol se schimbă în galbenț șîn cazul în care carbapenemul a fost hidrolizat). Acest test a fost descris ca fiindeficient pentru detectarea carbapenemazelor atât la Enterobacteriaceae cât şi laPseudomonas spp. Necesita preincubarea carbapenemului cu microorganismul detestat însă este gata în mai pu in de 2 ore. Testul poate da un rezultat de tip „DA/țNU”ş dacă se testează carbapenemele atât singure cât şi în prezenţa inhibitorilorpoate fi utilizat pentru atribuirea carbapenemazei uneia din cele 3 clase de beta-lactamaze (serin-, metalo- sau OXA) (7.8). Înainte de a putea fi recomandat cametodă de diagnostic acest test necesită validare prin determinarea sensibilită iițpentru fiecare tip de carbapenemază şi a specificită ii în cazul tulpinilorțproducătoare de cantită i mari de AmpC. ț3. MALDI TOF este tot mai frecvent disponibil în laboratoarele de diagnostic şiare capacitatea de a detecta producerea de carbapenemaze. Aparatul detecteazămodificările de masă care urmează hidrolizei moleculei de carbapenem. Testarea serealizează în mai pu in de 4 ore (9). Testul furnizează un rezultat de tip „DA/țNU”; la fel ca în cazul carbaNP necesită validare înainte de a putea fi recomandatca metodă de diagnostic. 4. Studiul sinergiei carbapenemelor cu diverse substan e (10):ța) sinergia carbapenem-acid boronic identifică carbapenemazele serinice tip KPC,însă testele pot fi pozitive şi în cazul producerii de beta-lactamaze tip AmpC.Diferenţierea între acestea se face pe baza faptului că beta-lactamazele tip AmpCpot fi inhibate de cloxacilină, dar nu şi cele KPC. b) sinergia carbapenemelor cu EDTA indică prezenţa metalo-beta-lactamazelor. c) absenţa sinergiei cu temocilina şi cu celelalte substanţe descrise anteriorcaracterizează carbapenemazele de tip OXA48; dacă este utilizat discul cutemocilină (disponibil în anumite seturi de testare), se constată o lipsa a zonei deinhibiţie a creşterii bacteriene în jurul acestuia. Metode de confirmare moleculară a producerii de carbapenemazeÎn literatură sunt descrise numeroase teste PCR sau RT-PCR, utilizând formatulsimplu sau multiplex. Unele dintre acestea sunt disponibile comercial, ca si unelemicro-teste care detectează şi disting cele „cinci mari tipuri” de carbapenemaze(10).

Pagină 8 din 20

2. Colonizarea CPE (11, 12)Factori de risc pentru colonizarea/infec ia cu CPEț Riscul este maxim pentru pacien ii care ț

– au fost anterior purtători de CPE (ultimele 12 luni)– au fost îngriji i în ultimele 12 luni fie în acelea i saloane cu pacien iț ș ț

infecta i/coloniza i cu CPE, fie de către personalul care i-a îngrijit pe ace tia.ț ț șAl i factori de risc: ț

– internare în spitale cu prevalen ă semnificativă a CPE, mai ales dacă a fost oținternare prelungită sau dacă pacientului i s-au efectuat multiple proceduriinvazive (montare de catetere venoase, tuburi de dren, sonde urinare…)

– tratamentul antibiotic recent, mai ales carbapeneme, dar i alte antibioticeș(corela ie descrisă pentru cefalosporine, chinolone, piperacilinț ă,metronidazol)

Căile de transmitere interumană a CPEa. Transmiterea are loc prin contact direct cu persoane infectate sau colonizate,

în special cu tegumentele contaminate sau cu dejec ii (scaunul contaminat);țîn mediu spitalicesc, principala modalitate este reprezentată de mâinilepersonalului medical.

b. În acela i timp, contaminarea cu ș Enterobacteriaceae se poate produce de pesuprafe e inerte cum ar fi marginile patului persoanei contaminate sauțtastatura calculatorului utilizat de aceasta.

Durata de colonizare poate fi îndelungată, chiar dacă la testări succesive nu seeviden iază de fiecare dată prezen a CPE.ț țAtitudinea fa ă de pacientul colonizat cu CPEț

– Izolare pe toată durata internării– Nu necesită tratament antibiotic sistemic pentru respectiva colonizare- Decolonizarea nu este în general recomandată, nici cea cutanată, nici cea

intestinală (administrarea de antibiotice de rutină la pacien ii coloniza i CPE,ț țprin selec ia de noi mecanisme de rezisten ă va reduce i mai mult numărulț ț șalternativelor terapeutice pentru infec iile CPE)ț

Decontaminarea perioperatorie se admite în caz de interven ie pe tubulțdigestiv sau pe tractul urinar la pacien i coloniza i CPE la respectivul nivel;ț țvor fi utilizate antibiotice active

– se va explica pacientului necesitatea igienei corecte a mâinilor, mai ales dacăpacientul are diaree sau incontinen ă de materii fecale ț

Pagină 9 din 20

3. Infecţii cu CPETablouri cliniceEnterobacteriaceaele determină numeroase sindroame infec ioase comunitare iț șnosocomiale, precum infec ii urinare, pneumonii, septicemii, infec ii ale plăgiiț țpostoperatorii. Infec iile cu tulpini CPE sunt mai dificil de tratat i au o severitateț șsporită; în prezent ele survin mult mai frecvent ca infec ii nosocomiale, la pacien iț țcu spitalizări prelungite, cărora li s-au efectuat anumite manopere invazive(intrerven ii pe tractul digestiv inferior, intervenţii urologice sau montare de cateterțurinar, cateterizare venoasă centrală sau ventila ie mecanică). Există persoanețcolonizate cu CPE (în special din rândul celor care au fost spitaliza i i cu un gradț șde imunodepresie) care nu necesită tratament ci doar profilaxie adecvatăperioperatorie i măsuri de control al infec iilor în caz de spitalizare. ș ț Tratamentul infec iilor determinate de CPEțMajoritatea tulpinilor CPE au rezisten ă extinsă la antibiotice.țB-Lactamine: de regulă există rezisten ă fa ă de toate beta-lactaminele, totusi:ț ț

1. ceftazidima, cefotaxima i aztreonamul sunt active asupra enterobacteriilorșcare produc OXA-48 (13); activitatea lor poate fi compromisă de sintezaconcomitentă de AmpC sau de ESBL, cum se întâmplă frecvent

2. aztreonamul rezistă ac iunii metalobetalactamazelor (inclusiv IMP, VIM iț șNDM); activitatea sa poate fi compromisă de sinteza concomitentă a altorenzime cum ar fi de ESBL sau AmpC.

3. Carbapenemele pot conserva eficien a clinică în cazul infec iilorț țdeterminate de CPE care au un nivel redus de rezisten ă fa ă de acesteaț ț(rezultatul testării plasează tulpina în categoria „sensibil”).

Aminoglicozide: de regulă CPE sunt rezistente la întreaga clasă; excep ie fac unelețtulpini de K pneumoniae cu ST258 producătoare de KPC care sunt de multe orisensibile la gentamicină (14)Polimixinele, tigeciclina i fosfomicina ș sunt antibioticele cel mai adesea active invitro, dar fiecare dintre acestea are unele limite în utilizarea clinică (15-17). Dozeleutilizate se supun de regulă principiului ”cea mai mare doză care nu este toxică” ișnu ”cea mai redusă care este încă activă”.Colistin (i.v.)Este încă activ împotriva majorită ii tulpinilor CPE; din păcate, în zonele unde ațfost intens utilizat în ultimii ani se comunică niveluri crescute ale rezisten eiț(exemple Italia, Romania). Există date privind eficien a clinică în infec ii CPE cuț țdiverse localizări. Limite: nefrotoxicitate i neurotoxicitate; difuzie pulmonarășredusă (în pneumonii se poate adăuga administrării intravenoase i nebulizarea sa).șTigeciclină (i.v.)

Pagină 10 din 20

Activă in vitro împotriva majorită ii ț E coli CPE. De i înregistrarea sa este pentrușinfec ii de păr i moi i intraabdominale a fost utilizată cu succes si în alte localizăriț ț șale infec iilor determinate de CPE. Totu i, din cauza nivelurilor serice reduse arț ștrebui utilizată în afara indica iilor inregistrate doar ca terapie de salvare (în modțcert nu este recomandată în infec ii urinare unde atinge concentra ii sub 30% dinț țcele serice). Au fost identificate tulpini de Klebsiella pneumoniae producătoare decarbapenemaze cu sensibilitate diminuată sau complet rezistente la tigeciclină. Fosfomicină (oral i i.v.)șEste activă împotriva tulpinilor CPE, inclusiv a celor producătoare de nou descrisaNDM-1. Forma orală este utilizabilă doar în infec ii urinare; din păcate, doarțaceasta este disponibilă in România. Altele: au fost descrise rare izolate CPE sensibile la alte antibiotice precumcloramfenicolul, ciprofloxacina i cotrimoxazolul. șAsocieri de AB Au fost evaluate in vitro mai multe asocieri de antibiotice potenţial utile împotrivaCPE; cele mai multe date favorabile au fost pentru asocierile colistin-rifampicină şicolistin-tigeciclină. Asocierile care con in carbapeneme au fost în unele situa iiț țsinergice, dar numai pentru situa ii în care CMI ≤ 16mcg/ml (pentru meropenemțsau imipenem); pentru valori ale CMI peste 16 mcg/ml nu mai este justificatăutilizarea unei carbapeneme. În schimb datele clinice sunt mult mai limitate şi nu au permis până în prezentidentificarea anumitor asocieri de antibiotice cu eficienţă superioară monoterapieicu antibiotice active in vitro (18).

Pagină 11 din 20

4. Controlul infec iilor (11, 12)țAc iuni pentru reducerea riscului de răspândire CPEțLa nivel de sistem Limitarea răspândirii CPE ar trebui să reprezinte o prioritate a

Ministerului Sănătăţii si a DSP Redactarea unui plan de limitare a răspândirii CPE Laboratoare

– Evaluarea metodelor de detec ie a CPE i optimizarea acestoraț ș– Screening pentru portaj/infec ie de CPE fecal, catetere, de la nivelul plăgilorțsi din urină (la purtători cronici de sondă urinară)– protocol de alertare rapidă a sec iilor clinice în cazul identificării uneițasemenea bacterii

Compartiment de prevenire şi combatere a infecţiilor nosocomiale– Identificarea zonelor unde se poate realiza izolarea/gruparea pacien ilorț– Dotarea cu echipamente de unică folosin ă sau cu unele care pot fițcorect decontaminate– Optimizarea procedurilor pentru montarea i îngrijirea cateterelor ș– Aplicarea măsurilor de igienă a mâinilor cu apă i săpunș– Precau iuni de contact faţă de pacien ii infecta i/coloniza i cu CPE, dar şiț ț ț țfaţă de pacien ii cu risc major de a fi coloniza i (până la ob inerea rezultatuluiț ț țtestării)

Se are în vedere următoarea succesiune corectă a evenimentelor:- spălarea mâinilor - îmbrăcarea halatelor i a mănu ilorș ș- intrarea în salonul pacientului/pacien ilor infectaţ(i)/colonizaţ(i)ț- îngrijirea pacientului/pacien ilorț- debarasarea de halate i mănu iș ș- spălarea mâinilor şi apoi ie irea din salonul respectivș– Cură enie i dezinfec ie terminal riguroasăț ș ț– Implementarea planului elaborat de îndată ce s-a identificat primul caz – Gruparea pacien ilor coloniza i/infecta i CPE şi personalț ț țdedicat lor– Testarea tuturor contac ilor cazului index i cazurilor secundare i izolareaț ș șimediată a purtătorului/pacientului infectat cu CPE

Pagină 12 din 20

– De luat în calcul testarea săptămânală i la externare a tuturor pacien ilor dinș țsec iile cu cazuri identificate ț

Nu se recomandă testarea de rutină a personalului i a apar inătorilorș ț– Strategie de comunicare adecvată cu restul personaluluimedical i cu alte unită i sanitareș ț

Spital în ansamblul său Campanii de educare/formare pentru personalul medical Elaborarea si implementarea unui program de utilizare judicioasă a

antibioticelor Renun area la orice manoperă invazivă care nu este necesară, în specialț

implantarea de dispozitive medicale Întâlniri periodice ale grupului de management al acestor situa ii (revizuireaț

recomandărilor, trasabilitatea cazurilor) Strategie de comunicare cu pacien ii, personalul, DSPț În cazul în care au fost semnalate asemenea cazuri se va trece la testarea

de la internare a pacien ilor cu risc sporit sau în sec ii cu risc major înț țcazul colonizării pacien ilor cu astfel de germeniț

- Factori de risc: colonizări anterioare CPE cunoscute, spitalizări sau şedinţede dializă în unită i medicale cu inciden ă ridicată a CPEț ț

- se va testa prezen a CPE înț materii fecale, tegumente perianale, urină la ceisonda i urinar, zona de inser ie a unui cateter, etcț ț

– ritmul testărilor: la internare i la externare; retestarea săptămânală este utilășpentru internări prelungite în ATI, pacien i cu terapie antibiotică de durată,ținterven ii chirurgicale, prezen a de dispozitive medicale ț ț

Implementarea strategiei de izolare de la triaj pentru pacien ii cu risc majorț Evaluarea permanentă a circula iei CPE şi a nivelului de afectare al fiecăreiț

secţiiOrice caz secundar este o problemă serioasă pentru întregul personal, începândcu managerul spitalului. În spitalele în care acest set minim de măsuri nu este eficient, următoarele măsurisuplimentare poate aduce un beneficiu testarea activă a portajului la pacien i carețnu au fost în contact cu cei infecta i/coloniza i: ț ț

– fie selectiv: cei cu afec iuni cu risc de evolu ie severă (ATI) sau cu risc maiț țmare de a fi coloniza i (institu ionaliza i, internări repetate, tratamenteț ț țantibiotice multiple),

– fie to i pacien ii.ț ț

Pagină 13 din 20

Testarea se poate face doar la internare (dacă nu există cazuri încă în spitalulrespectiv) sau săptămânal (dacă există cazuri în spitalul respectiv)

– toaletă generală cu clorhexidină a pacien ilor cu afec iuni severe/din sec ii cuț ț țrisc crescut CPE (de ex ATI)

Este obligatorie comunicarea prezen ei de CPE către unitatea sanitară unde sețtransferă pacientul purtător/infectat cu o astfel de bacterie.Decontaminarea terminală

a) suprafe e i zone de contact cu mâinile pacien ilor/personalului ț ș ț cură irea i dezinfec ia atentă a tuturor suprafe elor mai ales acolo unde auț ș ț ț

existat pacien i cu CPE sau a lucrat personal medical care a îngrijit pacien iț țcoloniza i/infecta i cu CPE ț ț

o aten ie particulară ar trebui acordată saltelelorț cură area i dezinfectarea huselor ț ș demontarea, cură area i dezinfec ia saltelelor ”dinamice” ț ș ț alte echipamente care vin în contact strâns cu pacientul pulsoximetre pentru un singur pacient sau cură are i dezinfec ie ț ș ț man etele tensiometrelor, stetoscoapele i termometrele individualizate ș ș draperiile care separă două paturi să fie de unică folosin ă sau spălate dupăț

fiecare utilizare a men ine cât mai pu ine obiecte în proximitatea pacientului ț ț

NOTA: Nu se utilizează alte dezinfectante faţă de cele folosite uzual!Utilizarea judicioasă a antibioticelor

– Se preferă utilizarea oricărui alt AB disponibil şi potenţial eficient (de primălinie sau de rezervă) în locul carbapenemelor, (nu sunt incluse aici antibioticelede salvare folosite în tratamentul infec iilor determinate de CPE)ț– este necesar un comitet multidisciplinar care să stabilească i să urmăreascășaplicarea măsurilor de utilizare judicioasă a antibioticelor astfel încât să reducăriscul de selectare i diseminare a germenilor multirezisten i cum sunt CPE. ș ț

În raport cu inciden a CPE într-un spital, strategia sa este bazată pe:ț– inciden ă nulă: educarea personalului este principala intervenţieț– inciden ă redusă: ”ț search and destroy” pentru fiecare caz– inciden ă ridicată: ”grupare i limitare” ț ș

În cazul în care un spital nu a evaluat inciden a CPE, ar trebui efectuat un studiuțde moment (transversal) al prevalen ei CPE; în cazul în care nu este posibilățdetec ia CPE, ar fi utilă măcar evaluarea rezistenţei la carbapeneme (retrospectivțîn ultimul an sau prevalen ă de moment).ț

Abordări în statele membre UE cu număr mare de cazuri (ESCMID)

Pagină 14 din 20

– comitet na ional înfiin at de Ministerul Sănătă ii (elaborare politici i mod deț ț ț școmunicare; ghiduri diagnostic, tratament i prevenire; supraveghere;șsupervizare interven ii)ț

– personal dedicat acestei probleme la nivelul structurilor de sănătate publică– elaborare şi diseminare de ghiduri de ac iuneț– sistem de supraveghere cu raportare lunară către institu iile centraleț

implicate privind progresia fenomenului CPE (de ex : laborator referin ă,țINSP…)

– Identificarea spitalelor cu probleme mari i a interven iilor de luat împreunăș țcu structurile de sănătate publică

– Comunicare între unită i sanitare (pentru pacien i CPE pozitivi transfera i),ț ț țşi cu furnizorii de îngrijiri la domiciliu (pentru pacien i externa i) ț ț

5. Informa ii pentru pacien iț țCe înseamnă Enterobacteriaceae producătoare de carbapenemaze (CPE)? Enterobacteriile sunt bacterii care se află de obicei în intestinal uman fără aprovoca îmbolnăviri, situa ie care poartă numele de colonizare (iar persoanațcolonizată se nume te purtător). Dacă bacteriile părăsesc intestinul, ele pot cauzașinfec ii cum ar fi cele urinare, pneumonii sau septicemii. Carbapenemele suntțantibiotice care au fost active împotriva marii majorităţi a bacteriilor agresiveasupra organismului uman, inclusiv asupra enterobacteriilor. Carbapenemazelesunt enzime produse de bacterii ce pot distruge carbapenemele, bacteriilerespective devenind astfel rezistente la ac iunea acestor antibiotice. țCe semnifica ie are rezisten a la carbapeneme? ț țCarbapenemele sunt antibiotice administrate în spital pe cale intravenoasă, pentrutratamentul unor infec ii severe. Până de curând medicii le puteau folosi să tratezeținfec ii bacteriene la care alte antibiotice nu mai erau eficiente. În spitalele în carețexistă mul i pacien i imunodeprima i, răspândirea unor asemenea bacterii rezistenteț ț țla marea majoritate a antibioticelor poate determina probleme majore, inclusiv ocre tere a mortalită ii prin infec ii. ș ț țCum mă pot contamina cu CPE? Întrucât aceste bacterii se găsesc pentru o perioadă nedefinită de timp în intestinuluman, fără a determina semne de boală, nu putem ti când s-a colonizat o persoană.șDe cele mai multe ori această colonizare se produce în timpul unei internări într-unspital în care există pacien i sau personal contaminat/infectat cu CPE, dar uneori iț șîn afara spitalului când s-a produs un contact direct cu un purtător de CPE (igienamâinilor are un rol foarte important mai ales după utilizarea toaletei sau înainte demese). Cum se poate preveni transmiterea CPE?

Pagină 15 din 20

Pacientul infectat/colonizat cu CPE ar trebui să fie internat într-o rezervă cu toaletăproprie, să respecte o bună igienă a mâinilor şi să beneficieze de îngrijireapersonalului medical special dedicat. De asemenea mediul înconjurător va fi binecură at, iar personalul medical i vizitatorii vor proceda şi ei la o bună igienă aț șmâinilor. În ce condi ii mi se va propune testarea pentru portajul CPE?țUneori faptul că un pacient este infectat/colonizat cu CPE nu este cunoscut imediatdupă internare i atunci acesta nu este plasat într-o rezervă. Dacă a i fost internat înș țacela i salon sau a i folosit aceea i toaletă cu un pacient care este ulteriorș ț șdescoperit a fi purtător/infectat cu CPE vi se va recomanda testarea pentru portajCPE, întrucât există un mic risc să fi fost colonizat în acest timp. Dacă rezultatuleste negativ ve i fi retestat (ca măsură de precau ie) doar dacă spitalizarea vi seț țprelunge te, de regulă testare săptămânală.ș

Cum se desfă oară testarea pentru portajul CPE i care sunt consecin ele sale?ș ș ț Ve i fi internat în spital într-o rezervă cu toaletă proprie. Vi se vor recolta maițmulte probe pe timpul spitalizării pentru a se testa dacă mai sunte i purtător (celțmai adesea săptămânal): materii fecale, urină (dacă ave i sondă urinară), secreţii dețpe tuburile de dren (dacă ave i). De regulă rezultatul acestor teste va fi gata în 1-3țzile. Dacă rezultatul este negativ, el va fi reverificat încă de două ori înainte de atrece într-un salon obi nuit al sec iei. Dacă rezultatul este pozitiv, veș ț ți rămâneizolat în rezerva respectivă. Toată această verificare a portajului CPE nu vainfluența în nici un fel restul îngrijirilor medicale de care beneficiați. Portajul de CPE trebuie tratat? Nu, persoanele care sunt purtătoare nu trebuie tratate cu antibiotice. În schimb,dacă CPE produc infecții (manifestări de boală) atunci tratamentul devine necesar. Cum poate fi prevenită transmiterea CPE? Internarea într-o rezervă ajută la limitarea transmiterii acestei bacterii. Personalulmedical și auxiliar trebuie să își spele mâinile în mod regulat; ei vor utiliza mănușiși halate de unică folosință când vă vor îngriji. Cea mai importantă măsură pe careo puteți urma este să vă spălați mâinile bine cu apă și săpun, mai ales dupăutilizarea WC. Veți evita să atingeți cateterele venoase sau tuburile de dren, sondaurinară, mai ales la locul unde pătrund în organism. Vizitatorilor li se va cere să îșispele mâinile la intrarea și la ieșirea din cameră și să poarte un halat de unicăfolosință pe durata vizitei. Când pot fi externat? Externarea va fi dictată de rezolvarea afecțiunilor tale și nu va fi influențată destarea de putător de CPE. Dacă la externare sunteţi încă purtător de CPE, tot ceeace este necesar acasă este o bună igienă. Înainte de a fi externat, solicitaţimedicului curant să menționeze pe documentele medicale că aţi fost infectat sau

Pagină 16 din 20

sunteţi/aţi fost purtător de CPE. Păstraţi acest document pentru a-l arăta în caz despitalizări ulterioare.

Pagină 17 din 20

Figura 1 – Algoritm pentru detectarea carbapenemazelor prin metode fenotipice

Pagină 18 din 20

BIBLIOGRAFIE:

1. Nordmann P. et al. Global spread of Carbapnemase-producing Enterobacteriaceae. EmergInfect Dis, 2011; 17: 1791-82. Livermore DM et al. Balkan NDSM-1: escape or transplant? Lancet Infect Dis, 2011; 11: 164. 3. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance inEurope 2013. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network(EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2014.4. Grundmann H et al. Eurosurveillance 2010; 15(46). pii:197115. Giske GC et al. EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance, version 1.0, dec. 2013: 4-106. Nordmann P. et al. Identification and screening of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae, Clin Microbiol Infect 2012; 18: 432-4387. Nordmann P. et al. Rapid detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae, Emerg Infect Dis 2012; 18:1503-15078. Dortet L. et al. Rapid identification of carbapenemase types in Enterobacteriaceae and Pseudomonas spp. by using a biochemical test. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56: 6437-409. Hrabak J. et al. Carbapenemase activity detection by Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight mass spectrometry, J Clin Microbiol 2011; 49: 3222–7 10. Hrabak J et al. Detection of carbapenemases in Enterobacteriaceae: a challenge for diagnostic microbiological laboratories, Clin Microbiol Infect 2014; 20: 839–5311. US-CDC guidance for control of carbapenem-resistant Enterobaceriaceae (CRE). 2012 CRE toolkit, 1-2912. Public Health Ontario, Annex A: Screening, Testing and Surveillance for Antibiotic-ResistantOrganisms (ARO’s); revised feb 2013.13. Tangden T. and Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control, Journal of Internal Medicine 2015; 277: 501-51214. Hirsch EB and Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug-resistant infection, J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1119-2515. Patel G and Bonomo RA. „Stormy waters ahead”: global emergence of carbapenemases Frontiers in Microbiology 2013; 4: 1-1716. Hara GL et al. Detection, treatment and prevention of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: Recommendations from an International Working Group, Journal of Chemother 2013; 25: 129-14017. van Duin D et al. Tigecycline therapy for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP) bacteriuria leads to tigecycline resistance. Clin Microb Infect 2014, 20: 1117-20

Pagină 19 din 20

18. Falagas ME et al. Antibiotic treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: systematic evaluation of the available evidence Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 654-663

Pagină 20 din 20