1. Inflamaţia este o reacţie tisulară de apărare locală cu participarea întregului organism; această reacţie are caracter nespecific şi este constituită din ansamblul de modificări vasculare, celulare şi umorale care au ca scop asanarea şi vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiţi agenţi agresogeni (leziunile pot fi la nivelul celulelor proprii, matricei celulare sau la nivelul endoteliului vascular). Procesul inflamator limitează, intr-o prima etapa, efectele lezionale ale agentului agresor. În etapa secundă contribuie la refacerea structurilor lezate. Procesul inflamator nu este un proces generator de leziuni tisulare(cu o excepţie – nu sunt considerate reacţiile de inflamare generate de procese imune patologice);

Inflamaţia este perfect adaptată cantitativ şi calitativ în raport cu intensitatea şi întinderea leziunilor tisulare;Agenţii etiologici ai inflamaţiei sunt:

A. Agenţi infecţioşi (septici): bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, paraziţi.B. Agenţi neinfecţioşi:

Mecanici (traumatici); Termici (arsuri, energia electrică, energia radiantă); Chimici:

Exogeni: substanţe de natură acidă sau bazică; Endogeni: sărurile biliare care vin în contact cu alt ţesut decât cel de origine, cum ar fi peritoneul,

produc o inflamaţie foarte gravă.Aspectul histopatologic al leziunii inflamatorii:

În centrul focarului celule necrozate; La periferie celulele prezintă importante alterări metabolice şi ale aspectului microscopic;Etapele reacţiei inflamatorii:A. Etapa vasculară este reprezentată de un aflux puternic de celule proinflamatorii (PMN, monocite, eozinofile) la

nivelul peretelui vascular din aria inflamată. Acest aflux se desfăşoară sub acţiunea unor mediatori solubili formaţi şi eliberaţi din focarul inflamator. Efectele acestor mediatori se pot împărţii în: Efecte vasculare: vasodilataţie; creşterea permeabilităţii capilarelor; modificări funcţionale la nivelul celulelor

endoteliale (stimulează expresia unor receptori); efecte chemotatctoare de leucocite şi activarea metabolică a acestora.

B. Etapa celulară cuprinde activarea metabolică completă a celulelor proinflamatorii chemoatrase şi migrarea lor prin peretele vascular până în centrul focarului inflamator unde îşi exercită funcţiile: Fagocitoză; Citotoxicitatea oxigen dependentă.

C. Etapa de reparaţie tisulară , cuprinde următoarele sub-etape:a) Fibroplazia refacerea structurii matricei extracelulare;b) Angiogeneza refacerea structurilor vasculare;c) Remodelarea tisulară locală (etapa cicatricială).

Clasificarea celulelor proinflamatoriiA. Celule proinflamatorii profesionale: PMN, monocite, macrofage, eozinofile; acestea au câteva caracteristici

comune: - Au capacitate de fagocitoză şi citotoxicitate; - Nu sunt celule perfect autonome; funcţiile lor depind de participarea unor celule cu rol accesor: celule endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile.

B. Celule profesionale care intervin în reparaţia tisulară: Fibroblaşti produc colagen refac matricea extracelulară; Celule endoteliale iniţiază angiogeneza; Celulele epiteliale refac stratul epitelial al mucoaselor acolo unde acesta este lezat;Funcţiile acestor celule depind de activitatea celulelor proinflamatorii refacerea tisulară depinde de calitatea reacţiei proinflamatorii.

2. Aderarea reversibila la endoteliul vascular a celulelor profesionale proinflamatorii; rolul selectinelor

Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea ireversibila; c) pe cale de diapedeza.

Aderarea reversibila. Se stabilesc contacte mobile si permanente, laxe, intre leucocitele marginale si endoteliul vascular (rolling leucocitar). Aceste contacte sunt mediate receptorial prin selectine. Fenomenul de rolling este un proces pasiv (determinat de forta fluxului sangvin). Acest fenomen are loc in tot organismul in conditii fiziologice. Rolul acestui fenomen este de a permite activarea metabolica a leucocitelor aderate prin diferiti mediatori solubili (inclusiv citokine) eliberati din tesuturi; de asemenea, asigura o supraveghere continua a tuturor tesuturilor pentru depistarea unui eventual focar inflamator.

Aderarea reversibila este mediata de selectine.Selectinele – lipoproteine transmembranare care în segmentul extracelular conţin trei domenii: un domeniu lecitinic, un domeniu EGF-like şi un domeniu alcătuit din mici secvenţe repetitive de aminoacizi.

Lectine sunt receptori ce recunosc structuri glucidice; domeniul lectinic al leucocitelor recunoaşte structuri glucidice din glicoproteinele care pot fi:

intens glicozilate; intens sializate; au conţinut ridicat de creonină şi serină;

Aceste glicoproteine se numesc si sialomucine; reprezinta contraliganzii selectinelor.Exemple de receptori: Selectina L (aflată pe leucocite ) şi contraligandul său GLICAM1 (moleculă de adeziune, glicozilată) – legătură

specifică pentru procesul de Rolling. Atât selectina L cât şi GLICAM1 sunt molecule constitutive de pe leucocite şi endotelii.

Selectina E – se află pe celulele endoteliale dar nu în mod constitutiv; exprimarea sa este indusă de anumiţi factori puternic reprezentaţi în focarul inflamator: TNF, hipoxie locală, Ag bacteriene; contraliganzii ei sunt reprezentaţi de glicoproteine sializate care se află în mod constitutiv pe leucocite:

oligozaharid Lewis; ESL (ligand pentru selectina E ); N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilată).

Selectina P este prezentă pe plachete dar şi pe celulele endoteliale; exprimarea acestei molecule se face datorită unor mediatori eliberaţi în focarul inflamator: trombină, histamină, bradikinină. Această moleculă este un receptor de apărare, de alarmă. Contraligandul său este reprezentat de PSGL (ligand granular pentru selectina P).

3. Rolul integrinelor la reactia inflamatorie

Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea ireversibila; c) pe cale de diapedeza.

Aderarea ireversibila se realizeaza prin integrine (leucocitare) si ICAM (endoteliali).Integrinele sunt glicoproteine heterodimerice formate dintr-un lanţ şi un lanţ ; deoarece lanţul este mai

constant decât , acesta este folosit drept criteriu de clasificare al integrinelor a.î. vom avea integrine 1 , 2 şi 3; mai importante pentru reacţia inflamatorie sunt 1 şi 2. Integrinele 2 sunt receptori leucocitari prin care leucocitele angajează legături heterotipice (cu celule de alt tip):

2 + 2a = LFA1 (Ag asociat funcţiei leucocitare); 2 + 2b = CR3 – receptor pentru complement; 2 + 2c = CR4 – receptor pentru complement;

Integrinele 1 intervin în migrarea leucocitului până în centrul focarului inflamator. Ex.: VLA4 – este situat pe membrana pseudopodului şi recunoaşte secvenţe de 3-4 aminoacizi (Arg-Gli-Asp

sau Arg-Gli-Asp-Ser);Rolurile integrinelor:

1 Adeziune intercelulara2 Captarea si fagocitoza unor particule3 Locomotia (chemokinezia) leucocitelor

4. Mecanismul general de activare a celulelor profesionale proinflamatorii la nivelul focarului inflamator

Leucocitele aderate sunt activate metabolic sub acţiunea unor mediatori (factori chemoatractanti) reprezentaţi de: Componente ale complementului; Diferite oligozaharide sau glicoproteine bacteriene; Leukine şi citokine; Proteine denaturate;

Pe suprafaţa leucocitelor există în mod constitutiv receptori pentru aceşti factori; receptorii au în domeniile extracelulare situsuri combinative pentru factorii chemotactici; tot în segmentul extracitoplasmatic receptorii vin în contact cu un mesager secund: proteina G care se activează activarea PLC activarea căii PIP2 DAG + IP3.DAG:

Fosforilează alte enzime celulare, activându-le;Stimulează protooncogene responsabile de producţia de citokine;Activează NADPH – oxidaza cu rol în iniţierea producţiei de radicali liberi de O2.

IP3 – mobilizează Ca2+ din depozite creşte concentraţia intracelulară de Ca2+ se activează miozin-light-chain-kinaza (MLCK) se activează profilina care este responsabilă de polimerizarea moleculelor de actină gel de actină ce stă la baza formării pseudopodelor. MLCK activează contractilitatea actino-miozinică a leucocitului, determinând migrarea acestuia până în centrul

focarului inflamator. În concluzie, activarea leucocitară determină:

Stimularea chimokineziei; Stimularea fagocitozei; Stimularea citotoxicitatii O2 dependentă.

5. Mecanismul emiterii pseudopodelor celulelor profesionale proinflamatorii si fenomenele asociate

Deplasarea directionata a celulelor fagocitare spre centrul focarului imflamator include doua procese simultane: emiterea de pseudopode si activarea contractilitatii actino-miozinice a citoscheletului celulei fagocitare.

Emiterea de pseudopode – are la baza polimerizarea moleculelor de actina solubila (globulara, sub forma unui gel de actina) sub forma filamentoasa. Formarea gelului de actina are loc la nivelul unei zone submembranare unde concentratia de proteine creste foarte mult ( datorita polimerizarii ) si deci cresterea presiunii coloid-osmotice, gelul de actina imbinandu-se cu apa, isi creste volumul si exercita o fprta pe suprafata membranei, rezultand un pseudopod. Formarea gelului de actina este controlata de inhibitori si stimulatori ca:

1 Profilina – proteina bazica (20.000 kd), localizata pe fata interna a membranei; poate lega, transporta si ceda monomerii de actina din citoplasma pina la nivelul situsurilor membranei de polimeri; are activitate ciclica ( este activa cand celulele fagocitare se activeaza ); activarea profilinei se face tot pe calea PL-C.

2 Gelsolina – proteina bazica (20.000 kd), localizata citoplasmatic; are activitate opusa fata de profilina (se opune formarii filamentelor de actina, dar favorizeaza si depolimerizarea filamentelor de activa deja formate); are activitate ciclica inversa fata de profilina (cand celulela fagocitara e activata, gelsolina este inhibata; cand celula fagocitara este in repaus, lipsa de activare a PL-C permite activarea gelsolinei).

3 Actin-binding-protein (ABP) – este localizata submembranar; se comporta ca punte nodala unde se insera toate directiile filamentelor de actina formate (gelul ia aspectul unei retele tridimensionale).

Emiterea de pseudopode se asociaza cu:3 repozitionarea receptorilor membranari ai fagocitelor pentru substantele chemoatractante. Cand celula

fagocitara vine in contact cu substantele chemoatractante si incepe sa se activeze, receptorii se concentreaza in zona membranei care vine in contact direct cu substantele chemoatractante. Concentratia receptorilor sub forma unei calote se numeste capping. Prin capping, celula fagocitara poate sesiza concentratii foarte mici de substante chemoatractante. Prin stimularea receptorilor concentrati intr-o anumita arie membranara se transmit prin segmentul transmembranar al acestor receptori o modificare conformationala pina la PL-C aflata sub aceasta arie membranara, gelul de actina formandu-se in zona submembranara adiacenta calotei de receptori (celula fagocitara emite pseudopode in directia focarului inflamator).

4 Fixarea pseudopodelor de diferite tri/tetrapeptide continute in substanta fundamentala a tesutului respectiv.

6. Captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate de catre celulele fagocitare

Prima etapa a fagocitozei o reprezinta captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate la suprafata membranei celulei fagocitare. Celula fagocitara capteaza pe suprafata celulei straine (bacterii, virusuri) fie celule proprii alterate structural sau functional. Aceste particule sunt captate deoarece pe suprafata membranei celulei fagocitare exista receptori care recunosc si leaga factorii solubili depozitati in prealabil pe suprafata diferitelor particule (opsonine).

Principalele opsonine sunt: C3b si IgG. C3b se gaseste in mod continuu la nivel tisular; este generat prin functia continua a caii alterne a

complementului. In inflamatii cantitatea de C3b creste foarte mult. C3b se poate atasa de membranele celulare, avand in structura sa o grupare tiol-esterica electronofila (leaga foarte usor grupari nucleofile care cedeaza electroni: gr. HO, NH2). C3b se leaga de membrana daca structura respectiva nu contine receptori specializati sa se opuna acestei actiuni. Bacteriile, virusurile nu contin asemenea receptori. Particulele opsonizate cu C3b sunt captate la suprafata celulei fagocitare deoarece acesta are receptori pentru C3b (beta-2 integrine: CR-3 si CR4).

Ig G – recunoaste si se leaga de anumite structuri antigenice de suprafata ale bacteriilor sau virusurilor sau recunoaste si se leaga de unele antigene expuse dupa alterarea celulelor respective. Ig G se leaga de aceste particule prin capatul fab. Prin capatul FC se leaga de celula fagocitara care are receptori specializati (FCR) Legarea Ig G de celula fagocitara determina activarea celulei fagocitare (prin capatul intracitoplasmatic al FCR se transmit semnale tot la PL-C).

7. Endocitarea si prelucrarea oxigen-independenta a particulelor captate de celulele fagocitare

A doua etapa a fagocitozei este reprezentata de endocitarea particulelor captate. Endocitatea se realizeaza prin invaginari ale membranei care inglobeaza particulele captate si formeaza fagozomi. Mai multi fagozomi se unesc si formeaza endozomi, initial periferici, avansand progresiv spre centrul celulei unde se cupleaza cu lizozomi, formand endolizozomi.

Endolizozomii au rolul de a transporta materialul captat de la periferia celulei la lizozomi; asigura prelucrarea slaba si nespecifica a materialului continut (au un pH acid deoarece in cadrul activarii metabolice a celulei fagocitare este activata glicoliza care genereaza acid lactic).

Cea de-a treia etapa a fagocitozei este prelucrarea (degradarea) materialului fagocitat. Digestia enzimatica este specifica. Monocitele si macrofagele au si enzime specifice, ca nuleaze, glicozidaze, sulfataze, fosfataze.

Lizozomii se numesc si granulatii primare (azurofile). Celula fagocitara contine si granulatii secundare

(acestea nu contin enzime, ci sunt depozite de receptori CR3 si CR4, sau depozite de citocrom B205). Cand deversarea continutului lizozomal este foarte intensa, enzimele digera particula fagocitata, dar pot distruge si structura proprie a celulei fagocitare. Dupa distrugerea celulei fagocitare, enzimele ajung in tesuturi, dar nu distrug semnificatia tesutului respectiv, deoarece aici ajung din sange proteine (antiproteaze: alfa1-antitripsina, alfa2-macroglobulina) datorita cresterii permeabilitatii vasculare. Aceste proteine se numesc proteine reactive de faza acuta.

8. Citotoxicitatea oxigen-dependenta

Citotoxicitatea oxigen-dependenta are la baza generarea unor radicali liberi ai oxigenului care invervin in interiorul celulei fagocitare in degradarea nespecifica a unor structuri cheie ale materialului fagocitat. Exista scurgeri de radicali in exteriorul celulei fagocitare care pot produce leziuni tisulare in zona respectiva; aceste leziuni nu sunt semnificative deoarece organismul are mecanisme antioxidante (enzime antioxidante care ajung din circulatie in focarul inflamator). Radicalii liberi sunt foarte reactivi si se pot lega rapid de structuri proteice, lipidice, glucidice pe care le distrug.

Citotoxicitatea oxigen dependenta are urmatoarele etape:1. activarea NADPH2-oxidazei2. activarea mieloperoxidazei (MPO)3. generarea unor radicali liberi ai O2 si N2.

1. NADPH2-oxidaza este localizata intramembranar si are 5 componente (membranare si submembranare). Componentele membranare sunt (21 kd) si (91 kd). Alcatuiesc impreuna citocromul B205, ce are situsuri de legare pentru doua coenzime (FAD si NADP). Componentele submembranare sunt glicoproteina 67 (se leaga de componenta ), glicoproteina 47 (se leaga de componenta ) si compoenta asociativa a raspunsului. Cand celula fagocitara este in repaus aceste componente sunt separate, nefacand parte din membrana celulara, ci se gasesc in granulatiile secundare. Dupa activarea celulei fagocitare se asambleaza mai intai si : PL-C activeaza o proteina (cidescina) care leaga componentele din si din granulatiile secundare, le transporta pana la membrane unde le fixeaza. PL-C activeaza si componentele submembranare care se ataseaza componentelor membranare. Cand NADPH2-oxidaza devine activa, componenta enteriorizeaza situsurile pentru FAS si NADP rezultand primul radical liber al oxigenului (ion superoxid) din care se formeaza radicalul hidroxil, apa oxigenata, peroxizii.

2. Activarea MPO. Mieloperoxidaza este o enzima lizozomala care intra in actiune odata cu deversarea continutului lizozomal in endozomi. In prezenta clorului, transforma peroxizii in niste compusi si mai citotoxici (cloramine, acid hipocloros). Activarea metabolica a celulei fagocitare cu generarea radicalilor liberi se numeste activare exploziva.

3. Generarea radicalilor liberi ai O2 si N2: monoxid de N (NO) are aceleasi efecte nocive ca ale radicalilor O 2; se formeaza in special in celulele endoteliale in prezenta NO-sintetazei stimulate de IL1, TNF.

9. Complementul si histamina in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine).

Sistemul complement – mediatorii de linia I sunt in general performanti, dar trebuie activati (in general de actiunea agentului etiologic al inflamatiei: septic sau aseptic). Cauzele septice ar fi: bacteriile, virusurile – opsonizate de C3b si Ig G. C3b poate activa complementul pe cale alterna. Ig G poate activa complementul pe cale clasiva (prin C1s) rezultand componente active (anafilatoxine: C3a si C5a) cu efect direct vasodilatator si de crestere a permeabilitatii vasculare locale si efect indirect de stimulare a receptorilor prezenti pe mastocite si bazofile rezultand degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei (efect de vasodilatatie si crestere a permeabilitatii). Cauze aseptice: factori mecanici, termici, chimici care produc alterari ale celulelor somatice ce vor fi opsonizate de C3b si Ig G. Prin C1s, ce apartile caii clasice, exista o legatura cu sistemul de coagulare.

Histamina – este preformata in granulatiile mastocitelor si bazofilelor. In general exista doua categorii de factori care determina degranularea: factori specifici (anafilatoxine, Ig E [se fixeaza pe mastocite si bazofile in reactiile alergice], histamin-releasing-factor (HRF) [eliberat din mastocite, macrofafe activate], IL3, IL5, substanta P (NT aflat si in terminatiile nervoase perivasculare)) si factori nespecifici (mecanici, termici, chimici [veninuri]).

Proprietatile histaminei:1. efecte proinflamatorii2. efecte de reglare a anumitor verigi ale reactiei inflamatorii3. efecte antiinflamatorii (de reducere a intensitatii efectelor inflamatorii)

1. Efectele proinflamatorii se realizeaza prin vasodilatatie (se produc incetinirea locala a circulatiei cu timp crescut pentru leucocite sa adere si sa migreze in tesut). Vasodilatatia se produce prin stimularea receptorilor H1 si H2 de pe

celulele musculare netede. Histamina elibereaza si inactiveaza rapid, dar efectul vasodilatator se mentine. 2. Efectele de reglare: a) cresterea permeabilitatii vasculare locale – prin stimularea receptorilor H1 de pe celulele endoteliale se produc contractii ale celulelor endoteliale si deschiderea jonctiunilor interendoteliale. Datorita permeabilitatii crescute din circulatie trec in interstitiu diferite proteine (inclusiv proteinele de faza acuta) si creste presiunea coloid-osmotica a interstitiului, atragand apa, rezultand un edem inflamator. Prin edem se produce dilutia particulelor ce urmeaza a fi fagocitate si acestea vor fi mai usor captate si fagocitate.

b) stimularea neutrofilelor prin receptorii H2 (creste chemotactismul, citotoxicitatea oxigen-dependenta, creste producerea de interleukine).

c) stimularea eozinofilelor prin receptorii H2.3. Efecte antiinflamatorii – datorate stimularii receptorilor H2 de pe suprafata unor celule, cand cantitatea de histamina eliberata este foarte mare.

10. Sistemul activarii de contact in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine).Sistemul activarii de contact este alcatuit din 4 factori din circulatie, sintetizati in ficat: factorul XII al coagularii, factorul XI, prekalikreina, un kininogen cu greutate moleculara mare (HWMK).Factorul XII – molecula proteica, formata dintr-un singur lant polipeptidic (11 kd); spre capatul C-terminal exista o punte disulfidica. Spre capatul N-terminal exista o zona foarte intens electropozitiva (secventa de legare este alcatuita din His, Lys, Gly). Prin secventa de legare factorul XII se ataseaza usor de suprafetele electronegative (colagenul din peretele vascular, expus ca urmare a unei leziuni endoteliale). Simpla atasare de colagen determina o activare slaba a factorului XII. O activare mult mai intensa se obtine prin scindarea lantului popipeptidic in zona legaturii disulfidice, rezultand un fragment numit factor XII-alfa. Aceasta scindare cu efect intens activator al factorului XII este realizata de kalikreina (enzima proteolitica) si/sau plasmina. Factorul XII poate fi activat si prin scindarea lantului polipeptidic in afara legaturii disulfidice, rezultand factorul XII-beta (sub actiunea complementului C1s). Intre XII si complement exista potentari reciproce. Cel mai puternic activator este factorul XII-alfa.HWMK – un singur lant polipeptidic in forma de bucla. In zona capetelor N si C-terminale este unit prin 2-3 punti disulfidice. Are in portiunea centrala o secventa de legare intens pozitiva prin care se ataseaza usor de colagenul vascular expus in leziunile endoteliale. Simpla atasare a HWMK produce modificari ale lantului care exteriorizeaza 2 situsuri de legare: pentru factorul XI si pentru prekalikreina.Initial pe colagenul expus se ataseaza factorul XII si HWMK (ultimul exteriorizeaza si situsurile pentru factorul XI si prekalikreina). Activarea factorului XII este suficienta pentru ca factorul XII sa actioneze pe prekalikreina pe care o transforma in kalikreina. Kalikreina amplifica activarea factorului XII. XII-alfa actioneaza pe XI pe care il activeaza, rezultand activarea cascadei coagularii (cale intrinseca). XII-alfa actioneaza pe noile molecule de prekalikreina si cresc nivelul de kalikreina local, scindand alte molecule de XII-alfa.Consecintele activarii sistemului de coagulare in inflamatii:

1. se formeaza la nivelul leziunii endoteliale microtrombusuri fibrinoplachetare, ce au doua roluri: tapeteaza leziunea vasculara impiedicand sangerarea in focar si realizeaza circumscrierea focarului inflamator (prin tapetare fibrino-plachetara), formand o bariera de fibrina care impiedica extinderea inflamatiei la tesutul sanatos)

2. trombina si fibrinopeptidul III au ca efecte proinflamatorii: efectul chemotactic, stimularea expresiei pe celulele endoteliale locale a selectinei P (maresc aderarea leucocitara in mod indirect); stimuleaza local celulele endoteliale sa sintetizeze PG-I2 (prostaciclina) si PDGF. PG-I2 are efecte vasodilatatorii si antiagregante plachetare.

3. factorul XII-alfa stimuleaza agregarea complementului (actiune pe C1s) rezultand noi cantitati de anafilatoxice, factori chemotactici.

11. Lipidele biologic active in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine).Sunt reprezentate de factorul de activare plachetara (PAF), PG si LT. Se numesc si autocoizi (!?) (auto-amplification-cell-eicosanoids). Eicosanoizii sunt derivati ai acidului eicosanoidic si apar in cursul formarii PG si LT.PAF – produs de celulele endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, dar si de catre fagocite si limfocite. Are

puternice efecte proinflamatorii:a) actiunea de crestere a permeabilitatii vasculare este de 100 ori mai puternica decit a histaminei;b) stimuleaza fagocitele (neutrofile si eozinofile) pe toate cele trei functii majore (chemotactism,

fagocitoza, citotoxicitate oxigen-dependenta); poate stimula si limfocite;c) intervine in agregarea trombocitelor aderate local.

PG si LT – sunt eicosanoizii p-z. Sunt sintetizati in foarte multe tipuri celulare care participa la reactia inflamatorie. Metabolismul lor este pluri si transcelular (anumite tipuri de celule, care singure nu pot sintetiza anumiti compusi de pe carea sintezei de PG si LT, pot prelucra acesti compusi de la alte tipuri de celule si le transforma in compusi pe care nici unul din cele doua tipuri de celule nu le-ar fi putut produce singure).Sinteza de PG si LT porneste de la acidul arahidonic. Odata cu activarea metabolica a celulei inflamate se activeaza si PL-A2 care desprinde din membrana acidul arahidonic. In prezenta ciclooxigenazei se formeaza PG-G2. Din ea se formeaza PG-H2PG-A2, PG-E2, PG-D2, PG-F2. Acesti PG se formeaza in majoritatea tipurilor de celule. Numai in celulele endoteliale din PG-H2 se formeaza PG-I2 in prezenta prostaciclinsintetazei. Numai in monocit din PG-H2 se formeaza TX-A2 in prezenta TX-sintetazei.PG-A2, PG-D2 si mai putin PG-E au efecte vasodilatatorii locale, cresc permeabilitatea vasculara si au slabe proprietati chemotactice.PG-F2 are efecte vasoconstrictorii (acestea nu se simt deoarece in focarul inflamatiei predomina vasodilatatia).Din acidul arahidonic in prezenta lipooxigenazei se formeaza acidul hidroxiperoxieicosatetraenoic din care se formeaza LT-A4 care genereaza LT-B4 (ce au efecte puternice chemostatice mai ales pentru neutrofile pe care le si activeaza; inhiba partial in celulele endoteliale sinteza de PG-A2), LT-C4, LT-D4, LT-E4.Amestecul LT-C4 + LT-D4 formeaza slow reaction substance of anaphilaxy (SRSA) (aceleasi proprietati cu anafilatoxinele C5a si C3a): degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei.Din acidul tetraenoic se ajunge la acidul 5-hidroxi-eicosan-tetraenoic (HETE) care poate fi prelucrat de neutrofile si metabolizat la 5-12-HETE si 10-20-HETE. Acestia au aceleasi efecte dar sunt mai putin activi.

12. Citokinele in inflamatie – exemple, roluri

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine).Mediatorii de linia III sunt reprezentati de citokine.IL-1 – eliberata mai des din limfocitele activate local, macrofage. Din punct de vedere al reactiei inflamatorii, are urmatoarele proprietati:a) favorizeaza vasodilatatia locala prin actiune directa (slaba) si prin stimularea celulei endoteliale care va produce PC.b) efecte chemotactice si activatoare asupra celulelor proinflamatoriic) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAM-urilor).d) inhiba expresia pe celulele endoteliale a trombomodulinei (receptor pentru trombina) astfel incat coagularea este reglata; se evita formarea unor cantitati mari de fibrina; are deci actiune procoagulanta indirecta).e) stimuleaza producerea de factori de agregare plachetaraf) stimuleaza sinteza de factor von Willebrand in celula endotelialag) in circulatie stimuleaza centrul de termoreglare din hipotalamus si declanseaza reactia febrilah) intervine indirect in fenomenul de reparatie tisulara (atrage si activeaza fibroblastii).TNF – eliberat din limfocite si macrofage (surse principale). Efecte:a) efecte chemotactice si activatoare pe celulele inflamatoareb) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAM-urilor)c) stimuleaza foarte intens capacitatea citotoxicitatii oxigen-dependente a fagocitelord) favorizeaza reparatia tisulara (atrage si activeaza fibroblastii)IL-8 – produsa de celule endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, de fibroblasti si LTh. Este un puternic factor chemotactic si activator pentru celulele inflamatorii. Stimuleaza expresia de integrine si ICAM-uri.IL-6 – eliberata de LTh, fibroblasti, fagocite. Principala proprietate consta ca dupa ce ajunge in circulatie, stimuleaza sinteza hepatica a proteinelor reactive de faza acuta care vor fi excretate de ficat in circulatie si ajung la focarul inflamator. Aceste proteine inactiveaza enzimele proteolitice iesite din circulatie (ex: alfa1-antitripsina); chiar fibrinogenul este o proteina reactiva de faza acuta (ajuta la circumscrierea focarului inflamator). IL-6 stimuleaza sinteza de glucocorticoizi care ajung in focarul inflamator avand efect antiinflamator (inhiba degranularea mastocitelor, stabilizeaza membranele lizozomale).

13. Fibroplazia in reactia inflamatorie Indiferent de tesutul afectat, reparatia tisulara are 3 faze: fibroplazia, angiogeneza, remodelarea cicatriciala.Fibroplazia reprezinta refacerea structurii matricei extracelulare a tesutului lezat. Tipul de celula implicata

este fibroblastul (de origine mezenchimala). Normal, fibroblastul asigura permanenta reinnoire a tesutului conjunctiv imbatranit prin:

a) recunoasterea si degradarea tesutului conjunctiv imbatranit;b) sinteza componentelor fibrilare ale tesutului conjunctiv (fibre de colagen, elastina, reticulina) si a

componentelor amorfe.In conditii patologice, fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara degradata sub actiunea

agentilor etiologici. Aceasta reconstructie se realizeaza in 3 faze:i) migrarea fibroblastilor din zonele vecine sanatoare in focarul inflamatorii) activarea si proliferarea fibroblastilor din focariii) sinteza unei noi matrici extracelulare (a componentelor fibrilare si amorfe)

Migrarea se realizeaza sub actiunea unor factori nespecifici (chemoatractanti pentru fibroblasti) (fragmente de tesut conjunctiv degradate) si specifici (PDGF, FGF- din macrofage). In principiu migrarea fibroblastilor pana in centrul focarului inflamator se realizeaza prin emiterea de pseudopode si fixarea lor de structurile tri/tetrapeptidice aflate in componenta colagenului. Pana la periferia focarului inflamator fibroblastii folosesc acest substrat de fixare, dar in focar acest suport nu mai exista (tesutul conjunctiv, si deci colegenul este puternic distrus si fragmentele rezultate sunt dispersate in jurul edemului inflamator). Sub influenta acelorasi factori (eliberati din centrul focarului inflamator) fibroblastii se activeaza suplimentar si secreta o matrice de migrare cu care se inconjoara (rudiment de tesut conjunctiv). In continuare fibroblastii se deplaseaza pana la capatul acestor matrici. Ajunsi in centrul focarului inflamator, fibroblastii isi definitiveaza activarea sub actiunea factorului de crestere transformant (TGF) eliberat din macrofage. Fibroblastii incep sa sintetizeze un colagen nou si componenta amorfa. Din acest moment incepe maturarea aceste matrici, in sens invers spre periferia focarului. Aceasta matrice nu contine vase si se numeste tesut de granulatie imatur. Fibroblastii pot regla producerea de colagen. In lipsa acestui sistem de reglare s-ar produce o mare cantitate de colagen, ajungandu-se la fibroza leziunii respective. Formarea colagenului nou este favorizata si de inactivarea prealabila a enzimelor proteolitice deversate.

14. Angiogeneza si remodelarea cicatriciala in reactia inflamatorie

Angiogeneza presupune o neovascularizatie a zonei focarului inflamator. Se pleaca de la celulele endoteliale ramase intacte (de la marginea leziunii). Ele sunt stimulate (IL-1, TNF, factorii de crestere specifica: VEGF [vascular endotelial growth factor]) sa elibereze o procolagenaza care actioneaza local pe plasminogenul plasmatic pe care-l transforma in plasmina. Plasmina transforma procolagenaza in colagenaza activa. Colagenaza actioneaza pe membrana bazala capilara intacta rezultand fenestratii prin care celulele endoteliale activate incep sa emita pseudopode. Celulele endoteliale incep sa migreze spre focarul inflamator, la migrare contribuind fixarea pseudopodelor de structurile tri/tetrapeptidice din colagenul nou, rezultand cordoane radiare de celule endoteliale spre centrul focarului inflamator. Ulterior aceste cordoane se transforma in structuri tubulare prin: - vacuolizarea celulelor endoteliate centrale, - apoptoza celulelor endoteliale centrale. Tesutul conjunctiv nou cu vase noi se numeste tesut de granulatie matur.

Remodelarea cicatriciala. Fibroblastii complet activati devin foarte subtiri si efiliati; scade aparatul Golgi, scade reticului endoplasmatic, creste enorm cantitatea de actina si miozina, rezultand miofibroblasti. Miofibroblastii se contracta determinand contractia tesutului conjunctiv de care sunt fixati local. Prin contractia tesutului conjunctiv, densitatea tesutului nou-format se apropie de densitatea normala. Treptat rana se inchide si se constata cicatricea.

15. Mecanismele si consecintele activarii plachetare la nivelul unei leziuni vasculare

Hemostaza primara are ca produs final formarea unui dop strict plachetar in conditiile in care fluxul sangvin la nivelul vasului lezat este diminuat sau sistat. Hemostaza are ca faze: modificarile hemodinamice locale, aderarea plachetara la locul leziunii primare, agregarea plachetara, metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate.

Aderarea plachetara – este un proces pasiv, ce consta in atasarea la colagenul din peretele vascular expus prin leziunea endoteliului a unui numar de trombocite. Atasarea se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrandt (factor proteic) – sintetizat in principal in celulele endoteliale, in hepatocite si foarte putin in megacariocite. Factorul

von Willebrandt este liber in circulatie (complex proteic trimolecular numit factor VIII al hemostazei).Factorul VIII contine:

5 factorul von Willebrandt – leaga si transporta si componenta VIIIc6 componenta VIIIc – intervine in calea intrinseca a coagularii7 componenta antigenica

Factorul von Willebrandt are structura polipeptidica (1 singur lant); ambele capete sunt libere; componenta antigenica unica si VIIIc au situsuri la mijlocul lantului polipeptidic. Cand apare o leziune endoteliala factorul von Willebrandt se ataseaza cu un anumit capat de colagenul vascular (acest capat are o afinitate crescuta pentru anumite structuri receptoare de pe colagenul vascular, bogate in hidroxi-Lys si hidroxi-Pro). Dupa fixare, factorul von Willebrandt sufera modificari conformationale care determina afinitatea crescuta a factorului von Willebrandt pentru receptorii specifici de pe membrana trombocitara. Structura receptoare este reprezentata de GP-1b (ce face parte din GP-9 dintr-un complex membranar=glicocalcina; GP-1b si GP-9 sunt legate covalent). Structura receptoare p-z pentru factorul von Willebrandt este GP-1b. Fixarea factorului von Willebrandt pe GP-1b produce modificari conformationale care se transmit prin segmentul transmembranar pina la diferite sisteme enzimatice trombocitare, declansandu-se activarea metabolica a trombocitului. De la GP-1b se transmit modificari conformationale si la GP-9 care devine un receptor membranar capabil sa fixeze factorul XI din circulatie.

16. Vasculopatii dobandite

Vasculopatiile dobândite:a. Purpura anafilactică – apare la copii sau tineri şi este legată de prezenţa unei infecţii cu streptococ hemolitic

(angină, RAA);Clinic: erupţie purpurică, febră, dureri articulare, dureri abdominale cu caracter colicativ, posibilitatea apariţiei unei insuficienţe de organ (cel mai frecvent apare Insuficienţa Reanală Acută).Patogenia este de tip imun şi se caracterizează prin prezenţa complexelor imune circulante care sunt formate din Ag streptococic şi IgG şi au dimensiuni mici a.î. există posibilitatea să părăsească vasul şi să se localizeze perivascular determinând o inflamaţie acută (angeită/capilarită) ce explică durerile pe care le acuză bolnavii. În acelaşi timp, complexele imune determină activarea complementului apariţia de anafilatoxine ce au drept efecte:

Degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamină creşte permeabilitatea vasculară şi se produce vasodilataţie;

Efect chemoatractant – atragerea în focar a celulelor proinflamatoare şi activarea acestoraeliberarea de enzime cu efect litic manifestat asupra peretelui vascular şi asupra parenchimului respectivapariţia insuficienţei de organ.

Leziunile de la nivelul peretelui vascular determină apariţia unor microtrombi ce pot deveni obstruanţi microfocare de necroză insuficienţă de organ.

b. Scorbut = carenţă în vit. C. Vitamina C intervine în procesul de sinteză al colagenului vascular; în scorbut pereţi vasculari friabili apariţia unui proces hemoragipar.

c. Purpura simplex – apare frecvent la femei fiind legată de excesul de estrogeni.d. Purpura mecanică – apare la persoanele cu o oarecare fragilitate vasculară, după un ortostatism prelungit; apare

datorită creşterii presiunii hidrostatice consecutivă stazei.e. Purpura senilă – apare în contextul proceselor degenerative.f. Purpura hiperglobulinemică este o manifestare purpurică a bolilor cu o patogenie autoimună (ex.: LES,

sclerodermie, spondilită anchilopoetică), în care apar IgG anormale ce se manifestă ca Ac împotriva Ig normale formarea de complexe imune.

17. Vasculopatii ereditare Vasculopatiile ereditare:a. Sindroamele Ehler-Danlos sunt în număr de 11 şi au câteva caracteristici comune:

Hipermobilitate articulară ca urmare a unei hiperlaxităţi ligamentare; Hiperelasticitate tegumentară; Manifestări hemoragice datorită unor anomalii vasculare ( sunt afectate vase de calibru mare);Tipul 4 – evoluează cu vasculopatie şi se caracterizează printr-un defect major în sinteza de colagen tip III (conţinut

în structura peretelui aortic şi a pereţilor vaselor intestinale) anevrisme aortice, perforaţii intestinale, peritonite, hemoragii interstiţiale.

Tipul 6 – se caracterizează prin absenţa enzimei lizil-hidroxilază a.î. pe lângă vasculopatie mai apare şi o tulburare în agregarea plachetară.

b. Telangiectazia ereditară hemoragică – se transmite autozomal dominant şi constă într-un defect de angiogeneză a vaselor de calibru mic ce are un caracter generalizat dar apare în special la nivelul membrelor. La nivelul zonelor afectate peretele este foarte subţire şi pot apare ulceraţii care se rup foarte uşor. Modificările care apar, pe anumite zone, constau în lipsa tunicii musculare şi uneori absenţa colagenului

Pacientul prezintă tulburări de aderare şi lipsa reactivităţii vasului (lipseşte vasoconstricţia).18. Trombopatii ereditare

Trombopatiile ereditare sunt: A. Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier);B. Boala von Willebrand;C. Pseudoboala von Willebrand;D. Trombastenia Glanzman;E. Deficitul ereditar al reacţiei de eliberare.

A. Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)Distrofia trombocitară hemoragică este o boală ce se transmite autosomal recesiv. Trombocitele sunt

anormale din punct de vedere funcţional (trombopatie). Ele sunt mari (aspect limfocitoid) şi au granulaţii (dense şi clare) foarte bine dezvoltate situate central în celulă.

Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii diferă hemoragiile fiind severe în forma homozigotă si moderate sau chiar absente în forma heterozigotă.

În distrofia trombocitară hemoragică anomaliile funcţionale trombocitare sunt:1. deficitul de glicoproteină Ib (receptorul trombocitar specific pentru factorul von Willebrand) determină

defectul major de aderare plachetară.2. deficitul de glicoproteină IX (receptorul trombocitar specific pentru factorul XI plasmatic, Rosenthal, al

coagulării) determină tulburări ale procesului de coagulare (tromboplastinoformarea).3. deficitul de trombostenină (factorul plachetar 7) determină un defect de agregare explicat prin:

reacţie deficitară de eliberare a mediatorilor; emitere deficitară de pseudopode.

4. deficitul de glicoproteină V (receptorul trombocitar specific pentru trombină) determină alterarea metamorfozei vâscoase.

B. Boala von Willebrand

Boala von Willebrand se datorează deficitui ereditar de sinteză a factorului von Willebrand, care determină tulburarea aderării plachetare. Trombocitul este normal funcţional (boala nu reprezintă o trombopatie).Boala von Willebrand se asociază cu un deficit al factorul plasmatic VIII (componenta de coagulare), ceea ce determină şi un grad de afectare a coagulării.

C. Pseudoboala von Willebrand

Pseudoboala von Willebrand este o afecţiune ereditară ce constă în formare unui număr excesiv de receptori trombocitari specifici de tip glicoproteină Ib. Afinitatea crescută a trombocitului pentru factorul von Willebrand, de care se leagă la un capăt, determină, în acelaşi timp, o scădere a afinităţii lui pentru colagen, la capătul opus, cu apariţia unui defect de aderare plachetară.

D. Trombastenia Glanzman

Trombastenia Glanzman este o boală ce se transmite autosomal recesiv, în care există următoarele anomalii funcţionale trombocitare:1. deficit de sinteză a glicoproteinei IIIa-IIb (receptorul plachetar specific pentru moleculele de fibrinogen) cu

apariţia unui deficit de agregare plachetară. 2. deficit al enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (piruvatkinaza, gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza

trombocitară) care determină un deficit al glicolizei (scăderea producţiei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente (reacţia de eliberare, emiterea de pseudopode, retracţia cheagului).

3. deficit de trombostenină care determină tulburarea reacţiei de eliberare şi emiterea de pseudopode.În trombastenia Glanzman există deci un deficit al agregării plachetare (al formării punţilor de fibrinogen) dar şi al celorlalte procese energodependente.Din punct de vedere clinic boala se manifestă prin apariţia de sindroame hemoragipare localizate cutanat sau la nivelul mucoaselor.

E. Deficit ereditar al reacţiei de eliberare

Deficitul ereditar al reacţiei de eliberare poate fi:

1. cu granulaţii absente;2. cu granulaţii prezente şi anomalii ale activării.1. deficit ereditar al reacţiei de eliberare, cu granulaţii absente = Sindromul plăcuţelor cenuşiiÎn sindromul plăcuţelor cenuşii apar următoarele modificări caracteristice:

granulaţiile trombocitare lipsesc; trombocitele au dimensiuni crescute; există trombocitopenie moderată.

Consecinţe ale absenţei granulaţiilor:

a) absenţa granulaţiilor alfa (clare) Granulaţiile alfa conţin: factorul plachetar 4 cu acţiune antiheparinică (procoagulantă), factor von Willebrand, fibrinogen etc. Absenţa granulaţiilor alfa se caracterizează prin:

deficit de aderare plachetară prin scăderea concentraţiei plasmatice a factorului von Willebrand (este eliberat şi din trombocite);

deficit de agregare plachetară prin deficit de exprimare a receptorilor plachetari specifici agregării (glicoproteinele IIIa-IIb);

afectarea coagulării prin deficitul de factor plachetar 3 (indispensabil funcţionării căii comune).b) absenţa granulaţiilor beta (dense)Granulaţiile beta conţin: calciu, ADP, serotonină, tromboxan etc. Absenţa granulaţiilor beta se caracterizează prin:

deficit de calciu plachetar ce duce la incapacitatea emiterii pseudopodelor; deficit de ADP şi ATP care tulbură agregarea plachetară; deficit de GTP care determină o scădere a răspunsului plachetar la tromboxan.

2. deficit ereditar al reacţiei de eliberare, cu granulaţii prezente şi anomalii ale activăriiÎn acest tip de afecţiuni ereditare, anomaliile activării plachetare pot fi:a) anomalii ale căilor acidului arahidonic;b) perturbarea cascadei fosfatidilinozitolului.

a) anomalii ale căilor acidului arahidonic -Deficitul de fosfolipază A2În această afecţiune, trombocitele nu agregă sub acţiunea inductorilor specifici (colagen, ADP). În

laborator, defectul de agregare plachetară poate fi corectat prin adăugarea de acid arahidonic.-Deficitul de ciclooxigenazăDeficitul de ciclooxigenază poate fi:

- dobândit (exemplu: în tratamentul prelungit cu antiinflamatoare de tip Aspirină);

- ereditar. În aceaste situaţii patologice trombocitele nu agregă, iar în laborator defectul de agregare poate fi corectat

prin adăugare de prostaglandine.-Deficitul de tromboxansintetază În deficitul de tromboxansintetază trombocitele nu agregă, iar în laborator defectul se corectează la adăugarea

de tromboxan A2.

b) perturbarea cascadei fosfatidilinozitoluluiAceastă tulburare caracterizează prin absenţa / modificarea receptorilor specifici pentru IP3 de la nivelul granulaţiilor trombocitare.

19. Trombopatii dobandite

Trombopatii dobândite se clasifica in:1. Trombopatiile din insuficienţa renală cronică;2. Trombocitemiile;3. Trombopatiile din boli autoimune;4. Trombopatiile din alcoolism;5. Trombopatiile medicamentoase

Trombopatiile din insuficienţa renală cronicăInsuficienţa renală cronică se caracterizează prin prezenţa în circulaţie a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism, datorită reducerii filtratului glomerular. Acumularea în sânge a acestor produşi (ex: acidul guanidinsuccinic), care, în mod normal, sunt eliminaţi prin urină, are un efect toxic asupra trombocitelor, cu afectarea funcţionalităţii lor.

Trombocitemiile

Trombocitemiile sunt afecţiuni maligne caracterizate prin proliferarea seriei megakariocitare (singură sau în asociere cu seria celulară albă sau roşie) la nivelul măduvei osoase hematopoietice.Numărul de trombocite din sângele periferic este foarte mare, ajungând la valori de peste 1 milion/mm cub. Aceste trombocite sunt anormale din punct de vedere funcţional. Pacienţii cu sindroame mieloproliferative pot avea manifestări hemoragice datorate trombopatiei.Tipuri de sindroame mieloproliferative ce pot evolua cu trombopatie:

Trombocitemia esenţială este o proliferare malignă, exclusiv a seriei trombocitare; Leucemia granulocitară sau leucemia mieloidă cronică, asociată cu proliferarea seriei trombocitare; Policitemia vera (proliferarea seriei eritroblastice) asociată cu proliferarea seriei trombocitare.

Trombopatiile din boli autoimune

În boli autoimune apar în circulaţie autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii trombocitari, blocându-le astfel funcţia.

Trombopatiile din alcoolismTrombopatiile din alcoolism se datorează efectului toxic direct exercitat de alcool asupra trombocitelor.

Trombopatiile medicamentoase

Unele medicamente antiinflamatoare de tipul aspirinei au un efect inhibitor asupra ciclooxigenazei. Administrarea acestor medicamente determină scăderea producţiei de prostaglandine şi tromboxan, substanţe cu rol în reacţia de eliberare trombocitară. Aspirina afectează cel mai mult agregarea plachetară. Ea inhibă eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP, epinefrină, tromboxanA2), precum şi formarea de tromboxan A2.

20. Trombocitopenii centrale

Trombocitopeniile de cauză centrală (prin scăderea producţiei medulare) pot fi: ereditare; dobândite.Trombocitopenii de cauză centrală ereditare

-Aplazia medulară congenitală (Boala Fanconi)-Aplazia medulară congenitală este o afecţiune rară, datorată unui defect genetic al celulei stem

pluripotente de la nivelul măduvei osoase hematoformatoare, care evoluează cu perturbarea severă a hematopoiezei pentru toate liniile celulare.

-Boala Fanconi se caracterizează prin pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie) severă şi malformaţii grave (cardiace, renale, scheletice), pacienţii având o durată de viaţă scurtă. Din punct de vedere clinic, se manifestă prin sângerări şi complicaţii infecţioase. Trombocitopenii de cauză centrală dobânditeTrombocitopeniile de cauză centrală dobândite sunt mai frecvent întâlnite decât cele ereditare şi pot apare în diverse circumstanţe:* intoxicaţii diverse

intoxicaţii alcoolice (sub acţiunea toxică medulară a alcoolului este inhibată capacitatea de maturare a precursorilor medulari, în special a celor trombocitari);

intoxicaţia cu benzen, care produce alterări ale ADN-ului şi ale membranei celulelor stem pluripotente; intoxicaţiile medicamentoase cu doze mari, administrate prelungit, de cloramfenicol, fenilbutazonă, diuretice

tiazidice, determină pancitopenie. * radiaţii ionizante

Acţiunea distructivă exercitată de dozele mari de radiaţii ionizante asupra măduvei osoase hematoformatoare determină pancitopenie.* citostatice

Tratamentele citostatice administrate în doze mari un timp îndelungat determină scăderea sintezei de ADN. Citostaticele acţionează ca nucleotizi “frauduloşi” (mercaptopurina este un analog al bazelor purinice, iar citarabina al celor pirimidinice), astfel încât, este afectată capacitatea de proliferare a precursorilor medulari. * înlocuirea ţesutului medular cu alte tipuri de ţesuturi

Fibrozele, ţesutul gras, metastazele, leucemiile, diverse neoplazii, pot determina înlocuirea ţesutului medular normal, cu apariţia pancitopeniei.

Exemple: - invadarea măduvei cu celule neoplazice în leucemii acute sau

cronice, limfoame, metastaze;- invadarea măduvei (şi a splinei) cu monocite/ macrofage în boala Gaucher; - invadarea măduvei în tuberculoză (forma miliară).

* mecanisme imunologiceMecanismele imunologice pot fi declanşate de existenţa pe membrana celulelor stem pluripotente a unor

antigene. Aceste antigene sunt recunoscute de sistemul imunitar ce elaborează autoanticorpi anti-celule stem pluripotente.

21. Trombocitopenii prin mecanism imunTrombocitopeniile de cauză periferică (prin fact. ce acţ. la nivelul sângelui periferic) distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologic; sechestrarea crescută intrasplenică a trombocitelor; consumul exagerat de trombocite în sângele periferic, în coagularea intravasculară diseminată (CID).Distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologica) Purpura trombocitopenică autoimunăPurpura trombocitopenică autoimună se caracterizează prin apariţia unor erupţii purpurice tegumentare, manifestări hemoragice mucoase diverse şi modificări paraclinice specifice tulburărilor hemostazei primare, printre care, scăderea numărului de trombocite sub 50.000/mm cub. Ac. modifi. se datoresc existenţei în circ. a autoanticorpilor antitrombocitari.Există două forme clinice de purpură trombocitopenică autoimună: acută si cronică.* Forma acută: Purpura trombocitopenică autoimună forma acută apare la copii în perioada de convalescenţă a unei viroze (rubeolă, rujeolă, mononucleoză infecţioasă, gripă etc.) şi se datorează existenţei unui mimetism molecular între anumite antigene virale şi unele componente ale membranei trombocitare. Anticorpii formaţi împotriva antigenelor virale reacţionează şi cu aceste componente membranare trombocitare, opsonizând astfel trombocitele. Acestea vor fi distruse prin mecanisme citolitice:- activarea cascadei complementului, cu formarea complexului citolitic;- captarea de către macrofagele care prezintă pe suprafaţa lor receptori pentru imunoglobuline. Fagocitoza are loc în special intrasplenic.* Forma cronică: Purpura trombocitopenică autoimună forma cronică apare la adult, mai ales la femei, de cele mai multe ori ca boală autoimună. Printr-un mecanism puţin precizat, în această boală apar modificări ale receptorilor trombocitari, care devin astfel structuri nonself. Faţă de aceste structuri, sistemul imunitar elaborează anticorpi antitrombocitari. Trombocitele opsonizate sunt distruse prin activarea complementului sau prin fagocitare în splină. Trombocitele restante sunt hipofuncţionale (receptorii implicaţi în aderarea şi agregarea plachetară sunt blocaţi de anticorpi). Această formă de purpură trombocitopenică autoimună poate apare în contextul clinic al unei boli autoimune (lupus eritematos sistemic, anemie hemolitică autoimună, tiroidită autoimună), datorită scăderii toleranţei imunologice, fără o modificare prealabilă a structurilor receptoare de la nivelul membranei trombocitare. b) Trombocitopenia imunologică medicamentoasăAnumite medicamente (chinină, chinidină) pot determina o distrugere a trombocitelor prin mecanism imunologic. În principiu, există 2 posibilităţi:1. Medicamentul se comportă ca o haptenă care, legându-se de receptorii trombocitari, formează structuri antigenice

capabile să inducă sinteza de anticorpi specifici antitrombocitari. Complexul antigen-anticorp activează complementul, cu apariţia complexului de atac al membranei şi citoliză.

2. Medicamentul se cuplează în plasmă cu o structură proteică, formând o moleculă antigenică ce va induce formarea de anticorpi specifici. Complexele antigen-anticorp formate în plasmă se fixează pe membrana trombocitară, care prezintă receptori pentru imunoglobuline, determinând activarea complementului şi trombocitoliză.

Foarte rar, medicamentele acţionează direct asupra trombocitelor (mecanism toxic).c) Trombocitopenia prin izoimunizare: Izoimunizarea poate fi:

* trombocitopenia prin izoimunizare post-transfuzionalăLa aproximativ 90% din populaţie, pe suprafaţa membranei trombocitare există antigenul plachetar A1. La 10% din populaţie acest antigen lipseşte. Dacă un individ fără antigenul plachetar A1primeşte prin transfuzie sînge de la un donator cu antigen plachetar A1, în organismul primitorului se vor forma anticorpi anti-antigen plachetar A1. La o a doua transfuzie, realizată în aceleaşi condiţii, trombocitele donatorului sunt distruse şi eliberează în circulaţie structuri antigenice. Acestea se cuplează cu anticorpii şi formează complexe antigen-anticorp ce se fixează pe membrana trombocitelor primitorului, cu activarea complementul şi citoliză.

* trombocitopenia prin izoimunizare feto-maternă Trombocitopenia prin izoimunizare feto-maternă apare dacă fătul prezintă pe membrana trombocitară antigen plachetar A1, iar mama nu prezintă acest antigen. La o a doua sarcină în aceleaşi condiţii apare trombocitoliză la amândoi, prin aceleaşi mecanisme descrise la izoimunizarea post-transfuzională.

22. Hemofilia A. Hemofilia A se caracterizează printr-un deficit genetic de FVIIIc (prin anomalii ale cromozomului 10) cu

sinteză normală a factorului von Willebrand. Este afectat numai procesul de coagulare. Manifestările clinice hemoragice apar la valori ale FVIIIc plasmatic sub 20% din valoarea normală. Din

punct de vedere clinic există o toleranţă destul de mare la deficitul de FVIIIc pentru că el este un cofactor, care nu participă direct la reacţiile enzimatice, pe care însă le favorizează (fixează FIX).

Deficitul de FVIIIc duce la o fixare redusă a FIX, la o activare redusă a acestui factor, suficientă însă pentru

activarea FX. La valori ale concentraţiei FVIIIc plasmatic sub 20% din valoarea normală, se formează cantităţi foarte mici de FIX activat, insuficiente pentru activarea FX, astfel încât apar sângerările caracteristice.

Deficitul sever de FVIIIc determină formarea unor cantităţi insuficiente de protrombinază, care scindează o cantitate mică de protrombină, cu apariţia unei cantităţi reduse de trombină şi implicit de fibrină. Dopul plachetar este astfel slab ancorat la nivelul pertelui vascular, fiind mobilizat uşor odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei).

Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cromozomul X şi se manifestă la bărbaţi. La femei, gena de pe al doilea cromozom X este de obicei normală, astfel încât boala se poate manifesta doar dacă tatăl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cromozomului X (foarte rar). Forme clinice de hemofilie A:1. Forma severă de hemofilie A, în care concentraţia plasmatică a FVIIIc este sub 1% din valoarea normală, se

caracterizează prin sângerări spontane grave, apărute încă de la naştere (din cordonul ombilical).Localizări caracteristice ale sângerărilor la hemofilici:

hemartroze (frecvent la nivelul genunchilor). Repetarea sângerărilor articulare poate duce la modificări degenerative ale articulaţiei, cu instalarea ankilozei;

hematoame subcutanate întinse; hemoragii intramusculare.

Odată cu înaintarea în vârstă manifestările clinice se pot atenua, deoarece pacienţii învaţă să se protejeze.

2. Forma medie de hemofilie A se caracterizează printr-o concentraţie plasmatică a FVIIIc între 1-5% din valoarea normală, precum şi prin manifestări clinice de intensitate intermediară între forma clinică severă şi cea uşoară.

3. Forma uşoară de hemofilie A se caracterizează printr-o concentraţie plasmatică a FVIIIc peste 5% din valoarea normală. Manifestările hemoragice spontane lipsesc. Apar sângerări lungi şi abundente după extracţii dentare, operaţii diverse, accidente etc.

Evoluţia hemofiliei A poate fi: favorabilă, la pacienţi cu hemoragii de gravitate mică şi care, prin restrângerea sferei de activitate, pot avea o viaţă

relativ normală; agravată în timp de transfuziile repetate de sânge. Acestea conţin FVIIIc care poate determina apariţia de anticorpi

anti-FVIIIc în circulaţia bolnavilor transfuzaţi.

23. Boala von Willebrand. Boala von Willebrand este o afecţiune genetică transmisă autosomal recesiv, caracterizată prin anomalii ale

cromozomului 12, care determină scăderea sintezei de factor von Willebrand şi de FVIIIc.Factorul von Willebrand se sintetizează (sub controlul unei gene situate pe cr. 12) sub formă de monomeri, care se

asamblează şi formează multimeri. Aceştia reprezintă forma activă a factorului von Willebrand.Între sinteza factorului von Willebrand şi cea a FVIIIc există în mod normal o perfectă sincronizare (monomerii

factorului von Willebrand stimulează gena situată pe cromozomul X, care comandă sinteza FVIIIc). De aceea, orice scădere a producţiei de monomeri ai factorului von Willebrand este însoţită şi de o scădere a producţiei de FVIIIc.Tipuri de boală von Willebrand: * Tipul 1 de boală von Willebrand este deficitul global de FVIII, forma cea mai frecvent întâlnită. Celulele sintetizează FVIII dar sunt incapabile să-l elibereze, astfel încât, scade concentraţia plasmatică, atât a factorului von Willebrand, cât şi a FVIIIc.

Consecinţe: -scăderea concentraţiei factorului von Willebrand determină incapacitatea plachetelor de aderare la fibrele de

colagen (afectarea hemostazei primare); scăderea concentraţiei FVIIIc determină incapacitatea generării reţelei de fibrină (afectarea hemostazei

secundare).Clinic acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii, precum şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor de hemostază primară (mucoase şi tegumentare).*Tipul 2 de boală von Willebrand are două variante:a) varianta în care există o sinteză normală de monomeri ai factorului von Willebrand şi de FVIIIc dar, asamblarea în

multimeri este deficitară. Manifestările hemoragice se datoresc tulburărilor hemostazei primare.b) varianta în care există o sinteză normală de monomeri de factor von Willebrand şi de FVIIIc, dar asamblarea se

realizează incorect. Apare în circulaţie un factor von Willebrand anormal din punct de vedere conformaţional, cu afinitate mare pentru receptorii trombocitari specifici (pseudoboala von Willebrand).

Această afinitate mare a factorului von Willebrand pentru receptorii trombocitari tulbură secvenţa normală de ataşare a lui la colagenul vascular. El se leagă mai întâi de trombocit, astfel încât, nu se mai poate lega cu celălalt capăt de colagen. Manifestările hemoragice care apar se datoresc tulburărilor de hemostază primară.

*Tipul 3 de boală von Willebrand este deficitul global de sinteză a FVIII.În acest tip de afecţiune există un deficit absolut de sinteză a factorului von Willebrand, datorat deleţiei genelor de la nivelul braţului scurt al cr. 12, care comandă sinteza factorului von Willebrand.

Absenţa factorului von Willebrand din circulaţie determină supresia genelor care comandă sinteza FVIIIc (aflate pe cr. 10) ceea ce explică şi deficitul global de sinteză a FVIII. Consecinţele fiziopatologice ale deficitului global de sinteză a FVIII: scăderea concentraţiei factorului von Willebrand determină incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de

colagen (este afectată hemostaza primară); scăderea concentraţiei FVIIIc determină incapacitatea generării reţelei de fibrină (este afectată hemostaza

secundară).

Din punct de vedere clinic acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii, precum şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor de hemostază primară (mucoase şi tegumentare).

24. Coagulopatii prin hipovitaminoza K. 1. Hipovitaminoza K prin tulburări de aporta) la copilul mic: Boala hemoragică a nou născutului

Nou născutul are un aport de vitamina K exogen scăzut (laptele matern având o cantitate mică de vitamină K), dar şi un aport endogen scăzut (flora intestinală este absentă sau foarte redusă). De asemenea rezervele hepatice de vitamină K sunt inexistente.

Riscul de boală hemoragică apare în special la: nou născuţi prematuri; nou născuţi care primesc direct sau indirect (de la mamă, prin secreţia lactată) antibiotice; nou născuţi din mame epileptice (barbituricele administrate mamei până în ultimul trimestru de sarcină ajung prin

circulaţia fetală şi prin secreţia lactată la făt, unde, determină o creştere a clearance-ului hepatic al vitaminei K).Profilaxia acestei afecţiuni se realizează prin administrarea la mamă a unor doze crescute de vitamină K, înainte de a naşte. b) la adult

Hipovitaminoza K prin tulburări de aport la adult apare în următoarele situaţii: persoane cu regimuri alimentare carenţiale (malnutriţie de diferite grade); administrarea de antibiotice cu spectru larg (cefalosporine) determină sterilizarea intestinului prin distrugerea

florei intestinale;2. Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinalăa) sindroamele de malabsorbţie;b) icterul obstructiv; c) deficitul de lipaze.d) sindroamele de malabsorbţie Leziuni întinse de tip inflamator sau de tip distructiv la nivelul mucoasei intestinale;Sindroamele diareice grave, apărute la pacienţi cu intoleranţe alimentare diverse, determină malnutriţie prin regimuri alimentare carenţiale. b) icterul obstructivCauze diverse: litiaza coledociană, cancerul de cap de pancreas, cancerul ampulei Vater etc.Icterul obstructiv explică absenţa sărurilor biliare din intestin, ceea ce duce la o scădere a absorbţiei intestinale a vitaminei K liposolubile.c) deficitul de lipazeApare în forme grave de pancreatită cronică.3. Hipovitaminoza K prin tulburări de transportÎn hipertensiunea portală din ciroza hepatică se deschid şunturile porto-cave, ceea ce face ca sângele să treacă din circulaţia portă direct în circulaţia sistemică, scurt-circuitând astfel ficatul. Efectul de diluţie a vitaminei K (scăderea concentraţiei sanguine) este însoţit şi de alte efecte: vitamina K rămâne inactivă, deoarece nu trece prin ficat; vitamina K ajunge cu întârziere la ficat, prin artera hepatică, în cantitate mică/unitatea de timp. Rezultatul este o

depleţie a rezervoarelor hepatice. 4. Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizarea) ciroza hepatică;b) formele supraacute de hepatită virală acută.Datorită leziunilor hepatocitare ficatul nu poate converti forma inactivă a vitaminei K în forma ei activă.Citoliza hepatică duce la scăderea rezervelor hepatice de vitamină K.

25. Sindromul hemoragic din insuficienta hepatica.

Tulburările echilibrului fluidocoagulant se datoresc modificărilor hemostazei primare (tulburări trombocitare), ale hemostazei secundare (coagulopatii) şi ale fibrinolizei (CID, fibrinoliză patologică). Coagulopatia din insuficienţa hepatică, ce se caracterizează prin scăderea concentraţiei plasmatice a factorilor de coagulare, în mod gradat, corespunzător fazelor ei evolutive, are 3 mecanisme:1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;2. Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare;3. Activarea fibrinolizei patologice.Timpul de înjumătăţire (T1/2) a concentraţiei plasmatice a factorilor de coagulare este dependent de 3 parametri: - rata sintezei hepatice; - consumul periferic; - durata de viaţă a factorului de coagulare respectiv.

Durata de viaţă a factorilor de coagulare nu variază în situaţii patologice faţă de normal (factorii cu durată de viaţă scurtă au T1/2 scurt, iar cei cu durată de viaţă mai lungă au T1/2 mai lung). De aceea, acest parametru nu este luat în considerare în aprecierea mecanismelor patogene ale coagulopatiei din insuficienţa hepatică.1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare

În ciroza hepatică primul deficit apărut este cel al FVII (hipo-proconvertinemie), acesta fiind un factor de coagulare cu T1/2 scăzut, a cărui sinteză necesită activitatea unui număr mare de hepatocite. Scăderea sintezei FVII arată debutul coagulopatiei (a scăderii capacităţii de sinteză proteică a ficatului) şi este evidenţiată de alungirea timpului Quick (timp de coagulare pe calea extrinsecă).

Timpul Quick apreciază capacitatea de sinteză proteică a ficatului şi reducerea parenchimului hepatic, evoluţia valorilor lui în insuficienţa hepatică fiind următoarea: în forme de debut ale insuficienţei hepatice timpul Quick este moderat alungit; în forme medii timpul Quick este alungit suplimentar pentru că: sinteza FVII scade şi mai mult; apare şi o scădere a concentraţiei FV (hipopro-accelerinemie).

FV are un T1/2 mai mare decât T1/2 al FVII, el fiind sintetizat şi de celulele Kupffer, care sunt afectate mai târziu în evoluţia unei boli hepatice.

în forme severe timpul Quick se alungeşte şi mai mult datorită apariţiei deficitului de sinteză a FI (hipofibrinogenemie) si deficitului de sinteză a FXII.

2. Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulareConsumul periferic al factorilor de coagulare este crescut în insuficienţa hepatică şi datorită decompensării vasculare. Aceasta reprezintă un factor favorizant şi apare datorită hepatocitolizei, inflamaţiei şi răspunsului inflamator local.Decompensarea vasculară face ca patul vascular hepatic să se comporte ca un baraj, determinând apariţia hipertensiunii portale. Efecte:a) scăderea întoarcerii venoase la nivelul cordului drept (scăderea presarcinii) determină scăderea debitului cardiac,

vasoconstricţie periferică, ischemie periferică, hipoxie şi leziuni ale endoteliilor vasculare, ce activează coagularea. Rezultatul este creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare.

b) trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică, prin şunturile porto-cave, determină leziuni endoteliale întinse care activează coagularea, cu acelaşi rezultat.

3. Activarea fibrinolizei patologiceMecanisme:

a) Creşterea ratei de transformare a plasminogenului în plasminăInsuficienţa hepatică determină: scăderea metabolizării hepatice a activatorilor direcţi şi indirecţi ai fibrinolizei (activatorul tisular al

plasminogenului, produs de celulele endoteliale); scăderea sintezei de antitrombină III care inhibă trombina. Aceasta activează transformarea plasminogenului în

plasmină. b) Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei

Inhibitorii plasminici, a căror sinteză hepatică scade în insuficienţa hepatică, sunt alfa 1-antitripsina, alfa 2-macroglobulina,alfa 1-antiplasmina.Cantităţile crescute de plasmină din plasmă (hiperplasminemia) agravează coagulopatia: plasmina lizează FI, FII, FV, FVIII. Din liza FI rezultă produşi de degradare ai fibrinogenului (PDF); plasmina acţionează asupra fibrinei, rezultând fibrinolizopeptizi (FLP).PDF şi FLP inhibă trombina.

26. Coagularea intravasculara diseminata (CID) Definiţie: sindrom clinico-biologic plurietiologic de mare gravitate determinat de activarea coagulării la nivelul

microcirculaţiei, în teritorii vasculare întinse. Caracteristici: hemoragii severe datorate unei stări de hipocoagulare (agravată şi de hiperfibrinoliză). Aceasta este rezultatul unui

consum exagerat de factori de coagulare (coagulopatie de consum), care depăşeşte capacitatea ficatului de a-i înlocui ;

apariţia unor trombi în microcirculaţie, care explică trombocitopenia severă prin consum crescut, prezenţa necrozelor în parenchimul unor organe (insuficienţe multiple de organ), anemia hemolitică microangiopatică prin efect mecanic, stare de şoc datorită eliberării de bradikinină cu efect vasodilatator.

În CID apare un dezechilibru, între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor

vasculare de la nivelul microcirculaţiei, datorită existenţei unor leziuni endoteliale.Leziunile endoteliale au 2 efecte importante:

1. Stimularea etapei de contact a coagulăriiCID poate fi activată pe calea intrinsecă sau pe calea extrinsecă.Activarea CID pe calea intrinsecăLeziunile endoteliale întinse apar în stările de şoc decompensat, cu acidoză metabolică gravă, septicemiile cu germeni care eliberează endotoxine, bolile infecţioase grave, cu apariţia de complexe imune circulante. Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:

I. Leziuni endoteliale minime:Celulele endoteliale aparent normale structural au tulburări funcţionale. Hipoxia locală gravă determină scăderea metabolismului energetic celular, care scade capacitatea celulelor de a menţine polaritatea normală a membranei endoteliale. Celulele devin electronegative pe suprafeţe mari şi astfel este favorizată adsorbţia pe suprafaţa lor a factorilor de contact de pe calea intrinsecă (FXII, FXI, HMWK, prekalicreina). FXI electropozitiv se fixează rapid pe suprafaţa celulelor endoteliale, activând coagularea pe calea intrinsecă în teritorii microvasculare întinse.

II. Leziuni endoteliale severe:Celulele endoteliale sunt distruse, iar colagenul subendotelial este expus intravascular. El activează şi mai mult factorii de contact ai coagulării şi de asemenea contribuie la activarea căii intrinseci. Activarea CID pe calea extrinsecă. Are loc datorită eliberării în circulaţie a tromboplastinei tisulare produsă de majoritatea celulelor, în cantităţi diferite. Placenta este un organ ce conţine cantităţi mari de FIII, de aceea CID este relativ frecvent întâlnită în patologia placentei. Apare un dezechilibru între activatorii fazei de contact a coagulării pe calea extrinsecă şi inhibitorii acesteia: factorul tisular activator (tromboplastina tisulară) produs de celulele endoteliale este expus pe membrană şi

realizează legături cu FVII, activând calea extrinsecă; inhibitorul proteic al factorului tisular este eliberat din celulele endoteliale şi inhibă activarea FX.Dezechilibrul între activatorii fazei de contact a coagulării pe calea extrinsecă şi inhibitorii acesteia poate apare în eliberarea unor cantităţi mari de factor tisular de la nivelul ţesuturilor distruse, eliberarea unor cantităţi mari de factor tisular din endotelii sub acţiunea citokinelor eliberate din focare parenchimatoase, scăderea capacităţii de sinteză a inhibitorului proteic al factorului tisular la nivelul endoteliilor.

2. Deprimarea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor Mecanisme care conferă proprietăţi anticoagulante endoteliilor:

a) Antitrombina IIIAntitrombina III plasmatică se fixează pe suprafaţa endotelială de proteoglicani (în special de heparansulfat), devenind astfel cofactor pentru trombină. Aceasta îşi pierde afinitatea pentru fibrinogen si isi pierde afinitatea pentru celulele endoteliale (de care se desprinde).Trombina va fi refixată de către trombomodulină (receptor endotelial pentru proteina C), care activează proteina C. Proteina C activă lizează FV şi FVIII, având efect anticoagulant.Existenţa unor leziuni endoteliale întinse afectează acest mecanism anticoagulant.

b) FibrinolizaCelulele endoteliale se opun mecanismelor coagulării prin activarea fibrinolizei, realizată de activatorul tisular al plasminogenului. Patologic, iniţial se produce ruperea membranei celulare endoteliale, cu eliberarea de activator tisular al plasminogenului şi intensificarea fibrinolizei, iar apoi se produce o scădere a sintezei acestui activator, cu reducerea fibrinolizei.

c) Prostaglandine cu efect antiagregantCelulele endoteliale sintetizează prostaglandină I2 (prostaciclină), care are efect antiagregant plachetar.Lezarea celulelor endoteliale determină scăderea sintezei de prostaciclină, fiind astfel favorizată agregarea plachetară, cu apariţia trombilor în microcirculaţie.

27. Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii absolute. Hipotonia osmotica, teoretic, poate fi determinata de hiponatremie si hipoglicemie. Dar datorita ponderii mici a

glucozei la determinarea presiunii osmotice, absenta totala a glucozei (incompatibila cu viata) ar determina scaderea presiunii cu 5 mosm/l.

Hiponatremia este scaderea Na extracelular sub 137 mEq/l. Poate fi absoluta sau relativa. Hiponatremia absoluta este pierderea din sectorul extracelular de apa si Na, predominant de Na. Se produc:

pe cale renala – nefrita cu pierdere de Na (alterarea ereditara sau dobandita a reabsorbtiei tubulare a Na); prin hipoaldosteronism sever – pierdere predominanta de Na (apa mai putin); folosirea abuziva de diuretici care stimuleaza eliminarea Na.

Initial apare o deshidratare extracelulara hipotona. O parte din apa intra intracelular – rezulta tulburari hidrice mixte (deshidratare extracelulara cu hiperhidratare intracelulara). Hiperhidratarea intracelulara este periculoasa mai ales

pentru tesutul cerebral (creierul nu are unde sa se dilate). Rezulta cresterea presiunii intracraniene cu tulburari grave neurologice prin compresiune pana la coma si moarte. Nu apare senzatia de sete datorita hiperhidratarii intracelulare.

28. Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii relative. Hiponatremia relativa se produce prin efect dilutional (predomina apa fata de Na). Acumularea de apa apare in:

administrarea gresita de perfuzii saline hipotone la bolnavii cu insuficienta renala in stadiul de oligo/anurie. Tot la acesti bolnavi se poate ajunge la hipotonie daca nu reduc corespunzator aportul de apa.

Sindromul de secretie inadecvata de ADH (secretie mai mare decat necesarul de apa din organism) – rezulta reabsorbtia exagerata de apa la nivel renal.

Initial rezulta o hiperhidratare extracelulara hipotona. Hipertonia osmolara determina intrarea apei in sectorul intracelular – rezulta o hiperhidratare globala.

29. Hipertonia osmotica extracel. prin hipernatremii absolute . Hipertoniile osmotice extracelulare pot fi produse prin cresterea concentratiei plasmatice a Na, a glucozei sau a amandorura (Hipertonie mixta).

Hipernatremia este cresterea concentratiei Na extracelular peste 147 mEq/l. poate fi absoluta sau relativa.Hipernatremia absoluta este cresterea concentratieiplasmatice de Na prin cresterea capitalului de Na extracelular,

in conditiile acumularii extracelulare de Na si apa – predominant Na. Apare in: ingestia unei cantitati mari de apa de mare; administrarea gresita de perfuzii cu solutii saline hipertone la bolnavi cu insuficienta renala in faza de oligo/anurie; hiperaldosteronism sever (stimularea la nivelul tubilor distali a reabsorbtiei Na si corespunzator a apei; rezulta o

retentie hidrosalina disproportionata – se absoarbe mai mult Na decat apa);Initial, prin acumularea de Na si apa rezulta o hiperhidratare extracelulara hipertona. Astfel, o parte din apa intracelulara iese si tulburarea devine mixta (hiperhidratare extracelulara hipertona, hipohidratare intracelulara). Extracelular, hiperhidratarea provoaca cresterea volemiei, rezultand cresterea debitului cardiac, a tensiunii (uneori foarte mult), complicatii cardiovasculare: accidente vasculare cerebrale, precipitarea unei ICS, EPA. Intracelular, hipohidratarea provoaca tulburari metabolice uneori severe, inclusiv la nivelul cerebral. Deshidratarea intracelulara provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari care inregistreaza cresterea presiunii osmotice intracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). O deshidratare intracelulara importanta determina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza, prin scaderea secretiei sudorale. Determina uscaciunea mucoaselor – dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie.

30. Hipertonia osmotica extracelulara prin hipernatremii relative. In hipernatremii relative creste concentratia plasmatica a Na prin pierderea predominant de apa extracelulara sau prin scaderea aportului de apa cu eliminari hidrice normale.

Pierderile predominant de apa extracelulara se produc: digestiv – varsaturi, diaree, fistule digestive, aspiratii si spalaturi gastrice repetate; renal – poliuria din faza poliurica a insuficientei renale cronice (rinichiul pierde capacitatea de a concentra urina),

poliuria din diabetul zaharat stadiul 2 (este o poliurie datorata glucozuriei, in urina este atrasa si apa), poliuria din diabet insipid;

cutanat – transpiratii intense (stari febrile, hipertermii severe); respiratie – hiperventilatie (acidoze severe, stari febrile, dereglarea centrului respirator prin tumori, accidente

vasculare cerebrale);Scaderea aportului de apa: lipsa apei potabile; lipsa senzatiei de sete la cei cu leziuni ale centrilor setei; imposibilitatea ingestiei unor cantitati adecvate de apa: plagi buco-faringiene, stenoze esofagiene, hidrofobie;Initial apare deshidratare extracelulara hipertona si o parte din apa intracelulara iese extracelular unde continua sa se piarda. Deshidratarea devine globala. Scade volemia, scazand astfel debitul cardiac, tensiunea, perfuzia sangvina a tesuturilor. Deshidratarea intracelulara provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari care inregistreaza cresterea presiunii osmotice intracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). O deshidratare intracelulara importanta determina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza, prin scaderea secretiei sudorale. Determina uscaciunea mucoaselor – dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie.

31. Mecanisme generale de producere a edemelor. a. Creste presiunea hidrostatica capilara – creste reabsorbtia Na si H2O in aceeasi proportie

(INSUFICIENTA CARDIACA si INSUFICIENTA HEPATICA cand concomintent cresc aldosteronul si ADH), crescand volemia; apare in sindrom nefrotic, insuficienta hepatica, etc; staza venoasa retrograda generala (insuficienta cardiaca dreapta) si locala (insuficienta venoasa cronica a membrelor inferioare – edeme doar la acest nivel datorita disfunctiei valvulelor venoase);

b. Scade presiunea coloid-osmotica – hipoalbuminemie severa (ciroza, INSUFICIENTA HEPATICA, INSUFICIENTA RENALA, sindrom nefrotic, gastro-enteropatia exsudativa – pierderi digestive); inanitie prelungita;

c. Scaderea drenajului limfatic a apei interstitiale – in general are caracter regional si se datoreaza blocarii

unor statii ganglionare prin paraziti (filarioza), celule inflamate, leucemice, tumorale. Poate avea si caracter sistemic in insuficienta cardiaca dreapta (creste presiunea centrala) Se numeste limfedem;

d. Creste permeabilitatea membranei capilare – regional, in focare inflamatorii datorate mediatorilor (PG, histamina, C3a, C5a, kinine, etc.); soc anafilactic;

32. Clasificarea edemelor – exemple si mecanisme. In functie de suprafata afectata:

1. edeme generalizate:a) cresterea presiunii hidrostatice capilare prin retentie hidrosalina renala importanta (insuficienta

cardiaca stanga, insuficienta hepatica, sindrom nefrotic);b) crestere generalizata a presiunii hidrostatice ca urmare a stazei venoase retrograde – insuficienta

cardiaca dreapta;c) scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice – insuficienta hepatica, sindrom nefrotic, inanitie

prelungita, gastroenteropatie exsudativa;d) crestere generalizata a permeabilitatii capilare: soc anafilactic, hipovolemic, rezulta leziuni

hipoxice generalizate ale peretilor capilari cu pierdere de compusi care cresc permeabilitatea .Edemele sistemice sistemice prin intrarea masiva a apei din vas in interstitiu determina hipovolemie, rezultand activarea sistemului renina-angiotensina, rezultand hiperaldosteronism, creste reabsorbtia de Na si apa, rezultand corectarea volemiei. Persistenta factorilor generatori scad volemia. Este necesara asocierea a cel putin 2 factori pentru aparitia edemului.

2. edeme regionale:e) ale membrelor inferioare – prin cresterea stazei venoase inferioare si prin scaderea regionala a

drenajului limfatic (limfedem)f) ascita – insuficienta cardiaca dreapta, insuficienta hepatica;

Edemele sunt determinate de cresterea presiunii hidrostatice in capilare peritoneale datorate hipertensiunii portale, hipoproteinemie, scaderea drenajului limfatic peritoneal

3. edeme locale: edemele inflamatorii (produse prin cresterea locala a permeabilitatii capilare ca urmare a unor mediatori hiperpermeabilizanti eliberati inflamator)

33. Hiperpotasemii – mecanisme si consecinte fiziopatologice. Peste 5,5 mEq/l. Mecanisme de aparitie a hiperpotasemiei: prin cresterea aportului, prin scaderea eliminarii renale, prin iesirea K din celula (acidoza, hipoinsulinism, distructia celulei).

e. Cresterea aportului de K – depasind astfel capacitatea rinichiului de a elimina surplusul . Exemple: administrarea in cantitati mari de sange conservat declanseaza hemoliza si duce la eliberarea K intracelular. Administrarea abuziva de medicamente ce contin K: KCl pentru cei cu tendinta de pierdere a K, mai ales

daca administrarea este brusca. Penicilina G potasica.f. Scaderea eliminarii renale de K (filtrare si secretie)

hipoaldosteronism; diuretice antialdosteronice (spironolactona); INSUFICIENTA RENALA acut/cronic (mai ales in oligo-anurie);

g. Iesirea K din celule determinata de: distructia masiva a celulelor (hemoliza, celule leucemice prin tratamente antileucemice brutale,

politraumatisme severe -strivire-, necroza, arsuri intinse si profunde, hipoxie generala severa) acidoza – H este tamponat de proteinatul de K intracelular, dar K este dizlocat si eliberat in sange. Acidoza

severa inhiba Na/K ATP-aza. Insulinismul de asemenea inhiba Na/K ATP-aza.Consecinte – perturbarea excitabilitatii neuromusculare (cardiaca, musculatura neteda/striata);

Cord – scade conducerea atrio-ventriculara, rezulta bloc atrio-ventricular; la valori foarte mari – fibrilatie ventriculara si stop cardiac; pe EKG – creste amplitudinea undei T (repolarizarea), QRS largi, P turtita;

Musculatura striata – fatigabilitate, abolirea reflexelor osteo-tendinoase, paralizie functionala (neprovocata de leziuni nervoase) pe diverse grupa incepand cu membrele inferioare si terminand cu muschii respiratori.

34. Hipopotasemii – mecanisme si consecinte fiziopatologice. Sub 3,5 mEq/l. Mecanisme – Scaderea aportului (inanitie) sau absenta totala din alimentatie a fructelor si legumelor ; malabsorbtia; cresterea eliminarii de K: pe cale digestiva – varsaturi, diaree, fistule intestinale, folosirea abuziva a laxativelor, tumori intens

exudative; pe cale renala – hiperaldosteronism, nefrita cu pierdere de potasiu ereditara – hipersecretia K indeplinita de

schimbul cu Na;Alte mecanisme – intrarea K in celule: hiperinsulinism, perfuzie insulina+glucagon. Insulina stimuleaza atat pompa Na/K ATP-aza, cat si absorbtia intracelulara a glucagonului, osmotic activa. Alcaloza: stimularea Na/K ATP-aza.

Hipopotasemia determina: pe cord – creste excitabilitatea (ES izolate, TPV, fibrilatie ventriculara si stop cardiac); pe EKG – aplatizarea

pana la disparitie a T, U patologic (foarte amplu), QRS crescut ca durata; musculatura scheletica – aceleasi efecte ca si in hiperpotasemii; musculatura neteda – paralizia functionala a musculaturii netede mimand ocluzia intestinala (ileus

dinamic);35. Hiperaldosteronismul primar. Se datoreaza unei cauze din interiorul glandelor suprarenale (adenom hipersecretant, cu caracter autonom).Consecinte: Sindrom Cardiovascular determinat de hipertensiune arteriala (consecinta a hipervolemiei datorita reabsorbtiei Na), AVC, precipitarea intracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datorate hipopotasemiei.Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize de excitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimularea reabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare pentru Ca2+ (ionizat);Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie si deshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor renali. Initial, in retentia hidrosalina izotona nu exista edeme.36. Hiperaldosteronismul secundar.

Este datorat hiperreactivitatii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, ce incepe odata cu scaderea presiunii in a. aferenta, ceea ce determina secretia de renina. Scaderea perfuziei in a. aferenta se datoreaza: hipovolemiei (hemoragie, varsatura, poliurie, diaree), Insuficienta cardiaca stanga, tendintei de hipovolemie in

cazul edemelor sistemice (Insuficienta cardiaca stanga, Insuficienta cardiaca globala); stenoze ateromatoase sau congenitale ale vaselor renale; comprimarea vaselor renale (tumori, chiste, hidronefroza); mai rar, hipersecretia reninei se datoreaza tumorilor aparatului juxtaglomerular;

Consecintele hiperaldosteronismului secundar: : Sindrom Cardiovascular determinat de AVC, precipitarea intracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datorate hipopotasemiei.Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize de excitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimularea reabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare pentru Ca2+ (ionizat);Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie si deshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor renali. Exista o tendinta la hipovolemie.

37. Excesul de mineralocorticoizi prin hipersecretie de deoxicorticosteron. Hipersecretia DEOXICORTICOSTERON se datoreaza unor defecte enzimatice congenitale – lipsesc 2 enzime implicate in sinteza hormonilor corticosuprarenalieni. Toate sintezele pornesc de la colesterol. La un moment dat, in prezenta 21-dehidroxilazei se ajunge la DEOXICORTICOSTERON. In prezenta 11-hidroxilazei se ajunge la corticosteron. De la el sub actiunea angiotensinei 2 => Aldosteron. De la premenolol sub actiunea 17-cetohidroxilazei => progesteron. Din progesteron => testosteron si glucocorticoizi (21-dehidroxilaza si 11-hidroxilaza => cortizon).

Excesul de DEOXICORTICOSTERON apare datorita deficitului de 11-hidroxilaza. DEOXICORTICOSTERON are efecte asemanatoare Aldosteron => are aceleasi consecinte fiziopatologice ca si aldosteronul. Totodata scade concentratiei plasmatice de cortizon care stimuleaza eliberarea de ACTH. Excesul de ACTH stimuleaza toate cele 3 linii hormonale, dar stimulii se blocheaza la DEOXICORTICOSTERON. Calea hormonilor sexuali nu este afectata (la copii cu deficit de 11-hidroxilaza se observa maturizarea sexuala precoce).Deficit de 17-hidroxilaza – scade sinteza de progesteron si cortizol => creste ACTH – stimuleaza calea mineralocorticoida – hipersecretie de DEOXICORTICOSTERON si aldosteron. Cu timpul ramane doar hipersecretia de DEOXICORTICOSTERON, hipersecretia de aldosteron duce la hipervolemie, creste perfuzia in a. aferenta – scade secretia de renina, rezultand normalizarea nivelului aldosteronului.

38. Hipoaldosteronismul primar si secundar. Hipoaldosteronismul primar are cauza interna – scaderea masei de tesut secretor, si defecte enzimatice congenitale.

Scaderea masei de tesut secretor a corticosuprarenalei da hiposecretia tuturor celor 3 linii hormonale, ceea ce duce la insuficienta corticosuprarenaliana primara. Aceasta poate fi acuta sau cronica. Cea cronica se numeste boala Addison.

Boala Addison se datoreaza distrugerii tesutului ganglionar prin TBC corticosuprarenalian, mecanisme

autoimune, depuneri de Fe (hemocromatoze) si amiloid, tumori maligne bilaterale.Insuficienta corticosuprarenaliana acuta se datoreaza unei septicemii cu meningococ la persoane cu

predispozitie pentru dezvoltarea leziunilor vasculare inferioare. Cantitatea mare de germeni din sange determina leziuni endoteliale in vasele corticosuprarenalei in principal, ceea ce duce la hemoragii intraglandulare mari si CID – trombii stopeaza circulatia si conduc la necroza glandei. Acest ansamblu se numeste Sindromul Waterhouse-Friedericksen.

Deficitul de 21-OH da hiposecretie de deoxicortizol si cortizol, rezultand hipersecretie ACTH si hiperplazia corticosuprarenalei cu hiposecretie mineralo- si glucocorticoida.]Hipoaldosteronismul secundar este determinat de hiposecretia de renina, Exemple: - hipervolemie (presiune crescuta in a. aferenta) datorata hipersevretiei de mineralocorticoide diferita de cea a aldosteronului; INSUFICIENTA RENALA cronic prin afectarea aparatului juxtaglomerular; Disfunctia receptorilor de volum si presiune din peetele a. aferente; Abuz de beta-blocante;

39. Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic. Hipersecretia de ADH apare in conditii compensatorii sau poate fi patologica. Stimulii fiziologici pentru hipersecretie sunt hipovolemia si/sau hiperosmolaritatea. In aceste cazuri secretia de ADH creste compensator.Cresterea patologica a secretiei nu este concordata cu necesarul de apa. Este provocata de alt fel de stimuli:

g) dereglarea nucleilor SO si PV (creste sinteza ADH) prin tulburari cerebrale de vecinatate:tumori, accidente vasculare, abcese;

h) stimularea sintezei ADH prin medicamente in doze mari (unele citostatice, antidiabetice, ocitocine, opiacee);

i) tumori maligne , mai ales pulmonare, ce sintetizeaza compusi asemanatori ADH;j) dureri intense produc prin mecanism reflex srimularea nucleilor SO si PV;

Hipersecretia de ADH se incadreaza in sindromul de secretie inadecvata a ADH. Reabsorbtia crescuta de apa renal da hiperhidratare extracelulara hipotona, rezultand hiperhidratare intracelulara. Risc mare cerebral.40. Fiziopatologia diabetului insipid.

Diabetul insipid se traduce prin scaderea drastica a reabsorbtiei tubulare a apei.Diabetul insipid poate fi : neurogen (deficit de ADH datorat unor leziuni hipotalamo-hipofizare: tumori, abcese, meningita, traumatism); nefrogen (secretie normala de ADH dar nu are efecte la nivel renal pentru ca scad numarul receptorilor tubulari

pentru ADH). Scaderea receptorilor poate fi ereditara sau dobandita (leziuni tubulare prin nefropatii mai ales pielonefrita cronica grava, boli cu impact tubular – amiloidoza, sarcoidoza, mielom multiplu, intoxicatie cu fluoruri sau Li2CO3). Se pierde mai ales apa si initial rezulta o deshidratare extracelulara hipertona urmand deshidratare globala. Senzatia de sete este aproape permanenta, dar exista si polidipsie. Se mai compenseaza deshidratarea. Daca aportul de apa nu e corespunzator deficitului (mecanismul setei e afectat – comatosi) rezulta deshidratare rapida si moarte.

41. Clasificarea tulburarilor acido-baziceTulburarile acido-bazice pot fi clasificate in functie de mai multe criterii,dupa cum urmeaza:1)dupa acumularea sau deficitul de H+ avem acidoze si alcaloze2)dupa compartimentul metabolic sau respirator care genereaza tulburarea acido-bazica avem a)tulb acido-bazice metabolice(modificarea % plasmatice a NaHCO3); b)tulb ac-baz respiratorii (modificari ale presiunii CO2 din sangele arterial=parametru respirator); c)tulb ac-baz mixte (tulb.acdo-bazice respiratorii si matabolice concomitente)3)dupa valoarea pH-ului plasmatic avem: a)tulburari acido-bazice compensate(pH-ul in limite normale,chiar daca NaHCO3 sau CO2 sunt modificate.Interventia mecanismelor compensatorii este eficienta in acest caz); b)tulburari acido-bazice decompensate(pH-ul nu mai este normal deoarece macanismele compensatorii sunt depasite)4)dupa caracterul patologic sau dupa compensare avem: a)tulburari primare(produse de o cauza patologica); b)tulburari secundare(produse prin interesarea mecanismelor compensatorii. Exemplu:In diabetul zaharat geneza corpilor cetonici determina acidoza primara.Se produce astfel un exces de H+ in plasma care stimuleaza centrii respiratori care vor determina hiperventilatie alveolara cu eliminare crescute de CO2.Se ajunge astfel la alcaloza respiratorie datorita scaderii cantitatii de CO2 din sange(alcaloza este secundara si intervine drept mecanism compensator).42. Acidoze metabolice cu deficit anionic normal-exemple,mecanismeSunt produse prin pierderi de HCO3- din organism,asociate cu cresteri ale nivelului de Cl-.Se inregistreaza in: a)sindroame diareice severe (se pierde mult HCO3- pe cale intestinala:suc intestinal,pancreatic,biliar,bogat alcaline.Celula tubulara preia din sange CO2 care impreuna cu apa formeaza H2CO3 ce va disocia la H+ si HCO3-. H+ se secreta activ in tubul contort proximal.In lumen,datorita filtrarii glomerulare ajunge si HCO3- care va fi distrus prin reactie cu H+. HCO3- si H+ vor duce la formarea de apa si CO2. CO2 este extras de celule si folosit.Na+ este transferat la polul opus cu HCO3- rezultand NaHCO3 sangvin.In tubul contort proximal se absoarbe si Cl-.Intre HCO3- si Cl- este o competitie permanenta pentru cuplarea cu Na.In acidoza metabolica scade nivelul de Na filtrat.HCO3- din tub este mai putin rezulta ca si CO2 este mai putin.Na+ se reabsoarbe cuplat cu Cl- ducand la crestera Cl-. b)folosirea abuziva a unor diuretice de tipul acetazolamidei (inhiba activitatea anhidrazei carbonice ceea ce duce la scaderea productiei de acid carbonic in celulele tubilor renali.Scade si productia de HCO3- ceea ce duce la reabsorbtia Na+ impreuna cu Cl- rezultand cresterea nivelului Cl-.Concomitent scad eliminarea ionilor H+ si reabsorbtia ionilor bicarbonat). c)faze nu foarte avansate ale IRC (mecanismele de interventie in echilibrul acido-bazic sunt

alterate .Acidoza apare prin scaderea activitatii anhidrazei carbonice inca din faza initiala a insuficientei.1)In stadii incipiente reabsorbtia de Na+ si Cl- nu e perturbata insa apare absorbtie crescuta de Cl- in detrimentul HCO3- ceea ce cauzeaza hiperclorurie.2)in faze avansate mecanismul reabsorbtiei este perturbat rezultand acidoza cu deficit anionic crescut. d)acidoza tubulara proximala (Boala ereditara sau dobandita caracterizata prin incapacitatea celulelor tubulare proximale de a reabsorbi bicarbonatii.Se numeste si acidoza tubulara de tip II. HCO3- se acumuleaza in celula tubulara si conform echilibrului reactiei chimice se produce o incetinire severa a disocierii H2CO3 la H+ si HCO3- ceea ce cauzeaza o scadere a secretiei de H+ in lumenul tubular.HCO3- filtrat se elimina in urina definitiva,aceasta devenind alcalina.HCO3- nu trece in sange si prin urmare Na+ se absoarbe cu Cl- rezultand hiperclorurie.Na+ trece in urina impreuna cu o cantitate corespunzatoare de apa scazand volemia cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.Se instaleaza hiperaldosteronism secundar ceea ce induce pierderi de K+ din organism.Bicarbonatii sunt partial absorbiti in tubul contort distal,dar pierderea din nefronul proximal nu poate fi compensata.In acest caz nu apar hipocalcemie si nefrocalcinoza,aste vorba de o acidoza tubulara mai putin grava.e)acidoza metabolica din hiperparatiroidism (excesul de parathormon produce alterarea mecanismului de transfer al HCO3- din celula tubulara in sange.Rezulta ca Na+ se reabsoarbe cu Cl- iar HCO3- se pierde.

43. Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut-exemple,mecanisme

Sunt normocloremice rezultand cresterea deficitului anionic..Sunt produse prin consum exagerat de NaHCO3 inconditiile unei incarcaturi acide.Exista trei mecanisme principale care pot genera astfel de acidoze: a)scaderea eliminarilor renale de H+.se produce in: 1)acidoza tubulara distala.Este un un deficit al celulei tubulare distale caracterizat prinimposibilitatea secretiei H+ in tub.Defectul este congenital sau dobandit prin intoxicatie cu metale grele-Pb,Hg,Cd-,cu sulfamide tetracicline,pierderi masive de proteine pe cale urinara in mielom multiplu,sindrom nefrotic.Lipsa secretiei de H+ face sa se acumuleze mult H+ in celulele tubulare distale,incetinind pana la suprimare disociera H2CO3. H+ difuzeaza in sange si consuma NaHCO3 plasmatic.Consumul de NaHCO3 se se exagereaza prin faptul ca celulele distale nu mai genereaza HCO3-. Na+ se pierde in urina definitiva atragand apa.Rezulta poliurie,scaderea volemiei si activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.Excesul de aldosteron nu poate compensa pierderea de Na pentru ca Na+ nu se absoarbe la schimb cu H+.Nu poate fi compensata deci prin hiperaldosteronism.Na+ se reabsoarbe doar la schimb cu K+ provocand hipopotasemie.Cl- nu este afectat,el reabsorbindu-se doar la nivel proximal. Acdoza tubulara distala este mai severa ca cea proximala. 2)Insuficienta renala in stadii avansate. Scade aproape total activitatea anhidrazei carbonice;rinichiul nu mai recupereaza NaHCO3. HCO3- scade si datorita scaderii filtrarii glomerulare(oligourie sau anurie).In circulatie se scumuleaza produsi acizi(fosfati,sulfati,lactati) care consuma foarte mult NaHCO3 plasmatic.Uneori apare hipercloremie (nu mai poate fi reabsorbit nici Cl-). 3)Hiperaldosteronism sever.Scade reabsorbtia distala a Na.La schimb se reduce secretia H+ cu acumulare celulara de H+.Normal H+ intracelular poate fi tamponat de proteinatul de K ,Ca PO4 si CaCO3.Secretia de Ca2+ poate determina litiaza de Ca;la un moment dat bilantul Ca in Organism devine negativ rezultind decalcificari cu fracturi, deformari osoase etc.B). ingestia de substante acide(puternice:H2SO4,H3PO4,HNO3).Excesul de H+ prin circulatie detremina consumul de NaHCO3 rezultind acidoza cu deficit anionic normal.C). hiperproductie metabolica de H+ - induce consum exagerat de NaHCO3 cu deficit anionic normal.1). cetoacidoza diabetica -in organism se acumuleaza corpi cetonici prin cresterea sintezei lor la nivel hepatic in conditiile unui deficit sever de insulina. 2). acidoza lactica – se acumuleaza ac lactic ca urmare a cresterii sintezei sau ca urmare a scaderii utilizarii (in gluconeogeneza hepatica) sau prin ambele.44. Acidoza tubulara proximala

Acidoza metabolica tubulara proximala este un deficit al celulei tubulare proximale ereditar/dobindit (in unele intoxicatii medicamentoase-vitamina D,amfotericina B, boli autoimune cu impact renal).Defectul se caracterizeaza prin alterarea mecanismelor de transfer al HCO3 in singeNa se absoarbe , scade secretia de H+ se pierde HCO3 in urina( urina devine alcalina ).Pierderea de HCO3 antreneaza pierdere de apa(Na+ atrage apa)hipovolemie.Hipovolemia determina scaderea fluxului sangvin in arteriola aferenta rezultind stimularea secretiei de renina renala si activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.Aldosteronul actioneaza la nivelul tubului distal si stimuleaza intens reabsortia Na ( se reduce pierderea de Na si H2O ) la schimb cu H+ sau K+. Apare hipopotasemie ; se compenseaza in mare parte acidoza initiala.Acidoza metabolica tubulara proximala nu este f severa.

45. Acidoza tubulara distala

Este un defect al celulei tubulare distale , caracterizat prin imposibilitatea secretiei de H+ in tub. Defectul este congenital/dobindit(intoxicatii cu metale grele-Pb,Hg,Cd,intoxicatii cu sulfamide ,tetracicline ,pierderi masive de proteine pe cale urinara-mielom multiplu,sindrom nefrotic,etc). Lipsa secretiei H+ face sa se acumuleze mult H+ in celulele tubulare distale ,incetinind pina la suprimare disocierea H2CO3. H+ difuzeaza in singe si consuma NaHCO3.Consumul NaHCO3 se exagereaza prin faptul ca celulele distale nu mai genereaza HCO3 .Na + se pierde in urina definitiva atragind apapoliuriescaderea volemieiactivarea sistemului renina si aldosteron. Excesul de

aldosteron nu poate compensa pierderea de Na pt ca Na+ nu se poate absoarbe la schimb cu H+. Nu poate fi compensata deci prin hiperaldosteronism.Na+ se reabsoarbe la schimb cu H+hipopotasemie.Cl- nu este afectat ,el se reabsoarbe doar la nivel proximal.

46. Fiziopatologia acidozei lactice

Acidoza lactica-se acumuleaza acid lactic ca urmare a cresterii sintezei sau ca urmare a scaderii utilizarii(in gluconeogeneza hepatica), sau prin ambele. Acidul lactic este produsul final al glicolizei anaerobe care incepe cu glucozo-6-fosfat . G6F se obtine sub actiunea hexotrinazei sau prin liza gilcogenului ( doar in muschi si in ficat) sub actiunea fosforilazelor . De la G6F se ajunge la gliceraldehid3fosfat care prin dehidrogenare(sub actiunea gliceraldehid3P-DH) trece in acid gliceraldehid-3-fosforic care prin defosforitare trece in acid 2 fosforic + ADPATP ). Acidul 2-fosfoglicericacid fosfoenolpiruvicacid piruvic(rezulta ATP ). Normal o mica cantitate de acid piruvic trece in acid lactic(furnizorul de H este NaDH care trece in NAD+ ) sub actiunea lactic-DH.Este o reactie revers si puternic deviata la dreapta. Cea mai mare parte din acidul piruvic intra in mitocit unde initiaza ciclul Krebs. Raportul acid lactic/acid piruvic < 10/1.In mitocit acidul piruvic se dehidrogeneaza sub actiunea pruvatdehidrogenazei (NAD+NADH).CK are nevoie de NAD+ si de aceea NADH trebuie convertit permanent la NAD+. NADH este preluat in lantul respirator pe citocromi. H este preluat ca H+ si e energie(folosita pt formarea de ATP din ADP+P). H la capatul lantului respirator este oxidat la apa in prezenta O2.Acidoza lactica poate fi: a). cu raport acid lactic/acid piruvic >10(raport NADH/NAD >10). este produsa prin cresterea sintezei de acid lactic (creste glicoliza anaeroba in conditiile deprimarii CK. Deprimarea CK se produce in : 1. stari severe de hipoxie(scaderea cant de O2 tisular ) , origine pulmonara ,anemica,scaderea debitului circulator local.H2 nu mai poate fi oxidat corespunzator,se acumuleaza,nu mai este preluat de NADH.creste raportul NADH/NAD apoi apare deficit de NAD si scade activit CKscade sinteza ATP-ullui mitocondrial ,scade conc ATP citoplasmatic cu activarea gliceraldehidei 3P-DH cu stimularea puternica a glicolizei anaerobe.Se consuma f mult NAD+.NADH este convertit la NAD+ in react acidului piruvic la ac lactic. 2). intoxicatia cu alcool . Metabolismul alcoolului presupune o DH sub act alcool dehidrogenazei (enzima mitocondriala) .Cresterea activit alcool dehidrogenazei conduce la un consum exagerat de NAD la niv mitocondrial.Se ajunge la deficit mitocondrial de NAD+ rezultind scaderea activit CK ce duce la acidoza lactica cu raport >10.b). cu raport ac lactic/ac piruvic normal.Pot fi produse prin:1). cresterea sintezei de ac lactic prin activarea glicolizei anaerobe ,activit CK fiind normala. La efort fizic intens: este stimulata fosforilaza musculara si hepatica ,creste cant de G6P cu activarea glicolizei anaerobe rezultind mult ac piruvic.O proportie normala de ac piruvic intra in CK si o proportie normala de ac Piruvic trece in ac lactic rezultind mult ac lactic, desi raportul ac lactic/ac piruvic e normal.Convulsiile din crizele epileptice –acelasi mecanism.Deficitul congenital de G6P determina eliberarea glucozei din ficat.Perfuzii excesive cu glucoza si insulina-insulina stimuleaza patrunderea glucozei in celule si activarea glicolizei anaerobe. 2). scaderea utilizarii ac lactic in gluconeogeneza hepatica.In ficat prin inversarea reactiilor glicolizei din ac lactic se ajunge la glucoza.Scaderea utilizarii ac lactic poate fi ereditara/dobindita(folosirea abuziva de antidiabetice ).Se acumuleaza ac piruvic etc. In stari hipoxice acidoza lactica se produce prin deprimarea CK si activarea secundara a glicolizei anaerobe,dar si prin scaderea utilizarii hepatice a ac lactic si piruvic in gluconeogeneza.47. Alcaloza metabolicaAlcalozele metabolice sunt mai rare .Ele se caracterizeaza prin cresterea nivelului bicarbonatilor plasmatici. Daca pH-ul depaseste 7,45 alcaloza este decompensata.Cresterea concentratiei plasmatice a NaHCO3 .Excesul de HCO3- determina supratamponarea H+ metabolic.Mecanisme:a). creste recuperarea NaHCO3 la nivel renal. 1). hiperaldosteronism-excesul de aldosteron stimuleaza reabsortia Na+ la nivel distal,la schimb cu H+ si K+. Hipersecretia H+ determina scaderea H+ intracelular rezultind generare mai mare de HCO3-. 2). folosirea abuziva de diuretice care inhiba reabsortia NA in segmentele tubulare superioare (furosemid); la nivel distal ajunge prea mult Na+ care suprastimuleaza schimbul cu H+ rezultind alcaloza . #). stari de hipopotasemie severa –celula tubulara distala contine mai putin K+ si echilibrul Na+/H+ se deplaseaza in directia scaderii H+ rezultind alcaloza. b). creste recuperarea NaHCO3 la nivel gastric. IN celula parietala gastrica se preia CO2 din singe ;in prezenta anhidrazei carbonice CO2 + H2O da H2CO3 care se descompune la HCO3 - si H+ . H+ este secretata activ in lumen la schimb cu Na ( din alimente ) care la polul bazal participa la sinteza NaHCO3. DIN singe se preia Cl la schimb cu HCO3 etc. aPrin Varsaturi abundente se pierde HCl si este favorizata secretia H+ astfel incit in celula scade conc H+ rezultind cresterea disocierii H2CO3 cu mai mult HCO3- care cauzeaza alcaloza.Alcaloza poate fi agravata de rinichi(se pierde si apa prin varsaturi) rezultind hipovolemie ,hiperaldosteronism si alcaloza. c). ingestie de cant mari de subst alcaline( NaOH concentrat) sau medicam alcaline folosite in ulcer.Se sintetizeaza mai mult HCO3. Cand HCO3->27mEq/l,axcesul se elimina renal ca atare.

48. Acidoza respiratorie

Cresterea presiunii partiale a CO2 din sangele arterial peste 45mmHg(hipercapnie). Indiferent de cauza,orice hipercapnie se produce prin hipoventilatie alveolara generalizata(nu localizata deoarece CO2 are coeficient de difuziune ridicat). Hipoventilatia se produce prin: 1)deprimarea centrilor respiratori:intoxicatii(cu anestezice generale,barbiturice,opiacee),procese patologice de vecinatate(tumori cerebrale,abcese cerebrale,accidente

cerebrale,trumatisme creniene). 2)obstructia majora a laringelui (tumora,corp strain,edem); 3)scaderea amplitudinii miscarilor cutiei toracice:in boli musculare sau neuromusculare(paralizii de muschi si muschi intercostali, paralizii de diafragm,miastenia gravis); 4)obstructie generalizata a cailor aeriene pulmonare (bronhio-bronhiolara):astm bronsic; 5)comprsia puternica a ambilor plamani in procese pleurale grave bilarerale:pleurezii masive bilaterale,pneumotorax masiv bilateral.Dupa metoda de instalare acidoza respiratorie este:acuta-in intoxicatii;poate fi compensata mai greu(mecanismele renale de interventie in reglarea echil. acidobazic au nevoie de timp-cateva zile-); cronica. Acidoza respiratorie acuta poate fi compensata prin: a)CO2 sangvin crescut trece in tesuturi si in celule.H+ sunt tamponati de proteinatii de K.K este dislocat,trece in sange la schimb cu H+.In circulatie se poate produce hiperpotasemie(cand este importanta apar tulburari de ritm cardiac); b)CO2 sangvin crescut este preluat in cantitate mare de hematie.Hematia produce NaHCO3 care determina alcalozametabolica secundara;se incearca restabilirea NaHCO3/H2CO3.Acidoza respiratorie cronica poate fi compensata renal prinrecuperare masiva de NaHCO3.49. Alcaloza respiratorie

Scaderea presiuni partiale a CO2 dinsangele arterial sub 40mm Hg(hipocapnie). Indiferent de cauza mecanismul hipocapniei este hiperventilatia alveolara.Hiperventilatia alveolara este determinata de suprasolicitarea centrului respirator prin a)conditii hipoxice; b)conditii nehipoxice. Conditii hipoxice:centrul respirator are receptori sensibili la concentratia oxigenului.Scaderea concentratiei oxigenului tisular=hipoxie.Cand scade oxigenul tisular sunt stimulati chemoreceptorii cu stimularea centrului respirator.Conditii hipoxice: 1)scaderea presiunii oxigenului atmosferic(la altitudine); 2)boli pulmonare care afecteaza o parte din suprafata alveolara(pneumonie).Oxigenul este greu difuzibil si concentratia lui variaza rapid la o scadere mica a suprafetei de schimb.; 3)hipoxia anemica-in anemii severe; 4)hipoxia datorata scaderii debitului cardiac(insuficienta cardiaca stanga). Cauze nehipoxice: 1)dureri intense(acute ,cronice)-determina in mod reflex stimularea activitatii centrului respirator; 2)cresterea temperaturii corporale(stari febrile,incalzirea aerului)-centrul respirator este stimulat pentru a produce termoliza; 3)intoxicatii cu alcool,aspirina; 4)ultimile luni de sarcina.Alcaloza respiratorie poate fi acuta(urcare brusca la altitudine;mai greu de compensat,tot rinichiul fiind de vina) sau cronica.Compensarea alcalozei respiratorii acute: 1)deficitul de CO2 circulator determina deficit de H+;gradientul de concentratie intre tesut si sange favorizeaza transportul H+ tisular in sange. Acest transport este favorizat si de o pompa K+/H+ stimulata de H+ sangvin rezultand hipopotasemie(cand aste importanta cauzeaza tulburari de ritm cardiac); 2)deficitul de CO2 circulator determina functionarea pompei HCO3/Cl in sensul dscoaterii ClRezulta o scadere a nivelului NaHCO3 in sangecu normalizarea NaHCO3/H2CO3.Compensarea alcalozei respiratorii cronice se face prin mecanisme renale recuperandu-se mai putin NaHCO3.Rezulta acidoza metabolica secundara.

50. Consecintele fiziopatologice ale acidozelor si alcalozelor decompensate.

Acidoza-1). severa: scade tonusul vascular ( vasele nu mai raspund la stimuli ) pt ca scade afinitatea proteinelor contractile pt Ca++ rezultind scaderea tensiunii arteriale cu perfuzie tisulara deficitara. 2). severa : scade contractilitatea miocardului. Debitul cardiac scade ; scade perfuzia tisulara si cerebrala.Tamponarea intracel a excesului de H+ determina mobilizarea K (din proteinat de K ) rezultind hiperpotasemie ce duc la tulburari de ritm cardiac. 3.). inhiba pompele membranare de Na si K rezultind cresterea potasemiei (prin nerecuperarea K in celula) ; Na intra in celula si nu mai poate fi expulzat in cant normale.In cazul celulelor excitabile se produc tulburari de electrogeneza ce duc la tulburari ale actvit cardiace si cerebrale. 4). severa : inhibitia majoritatii sistemelor enzimatice,pina la suprimarea activitatii metabolice a centrilor nervosi si cardiaci.Alcaloza-1). produce cresterea tonusului vascular datorit cresterii afinitatii proteinelor contractile pt Ca++. Se resimte mai ales la nivel cerebral(vasoconstrictie cerebrala). 2). cresterea afinitatii proteinelor plasmatice pt Ca++ rezultind scaderea nivelului Ca++ liber ce duce la crize de tetanie . 3). stimuleaza pompa membranara de H+ si K+ ( H+ este transferat din celule in singe;din singe intra in celule K rezultind perturbarea activitatii cardiace) 4). determina hipoglicemie cu afectarea activit cerebrale ( alcaloza stimuleaza in general glicoliza crescind consumul de G6P ceea ce duce la stimularea intrarii glucozei din singe in celule. 5). severa- inhibitie enzimatica pina la coma si moarte.

51. Clasificarea etiopatogenica a diabetului zaharat Se face in :clase clinice si clase cu risc statistic.Clase clinice: cuprinde urmatoarele categorii:A). diabetul zaharat clinic manifest(insotit de semne si siptome clinice;se caracterizeaza printr-o glicemie bazala peste limita normala superioara).Categorii:1) diabet zaharat tip I (insulinodependent)–deficit absolut de insulina;tratamentul se face prin substitutia cu nsulina exogena.Se numeste juvenil deoarece majorit cazurilor debuteaza sub 20 ani sau slab deoarece in lipsa tratamentului adecvat deficitul de insulina da topirea treptata a tesutului muscular si adipos. In general are determinism genetic ,macanismul patogenic este autoimun.2). Diabetul zaharat tip II ( insulino independent)-deficit mai usor de insulina ;tratamentul se face si fara insulina cu sulfamide antidiabetice.Are determinism genetic.Mecanismul patogenic nu este autoimun. Se mai numeste al adultului deoarece debutul sau este in jur de 45 de ani sau gras pt ca in majorit cazurilor se asociaza cu obezitatea.Diabetele zaharate tip I si II sunt primare (determinate genetic). 3). diabet

zaharat de tip III (secundar)-asociat cu diferite sindroame sau conditii fara determinism genetic.Produs dupa endocrinopatii caracteristice ( prin exces de hormoni hiperglicemianti;hiperglicemia produsa solicita secretia de insulina care in timp-ani de zile- diminueaza prin epuizarea pancreasului) sau dupa tratament indelungat si doze crescute cu preparate pe baza de hormoni(cortizonice), asociati hormonale ( estrogeni+progesteron = anticonceptionale orale) si folosiri abuzive de diuretice tiazide.B).DZ cu scaderea tolerantei la glucoza( forma mai usoara)-in conditii bazale rezervele de insulina sunt suficiente si asigura o glicemie bazala normala dar in conditii de suprasolicitare pancreatica rezervele functionale de insulina nu mai sunt suficiente si glicemia creste cu mult mai mult ca la un om sanatos. Suprasolicitarea secretiei pancreatice de insulina survine in glicemia postprandiala ,hiperglicemia posagresiva ( traumatisme severe,hemoragii,arsuri grave,infectii.Organismul descarca in circulatie hormoni de stres, glucagon,hormoni tiroidieni,majoritatea cu proprietati hiperglicemiante).Pacientii au deci toleranta scazuta la glucoza .practic se evidentiaza prin teste de hiperglicemie provocata.Glicemia nu va depasi pragul de 160-180 mg%.Daca depaseste pragul rezulta DZ tip III. C).DZ gestational –apare la unele femei in perioada sarcinii.In general dipare dupa terminarea sarcinii ;poate fi DZ clinic manifest sau DZ cu scaderea tolerantei la glucoza.Clase cu risc statisti crescut: se refera la indivizii fara pertirbari actuale de metabolism glucidic care au si toleranta la glucoza normala dar la un moment dat vor face sigur DZ.(fie doar cu scaderea tolerantei la glucoza ,fie DZ clinic manifest).Ei au factori de risc:antecedente de DZ ereditar ,obezitate consuma cronic medicam diabetogene,endocrinopatii care pot duce la epuizarea secretiei de insulina.52. Etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 Se caract prin deficit absolut de insulina.Tratamentul:administrare de insulina.Debutul are loc in copilarie/adolescenta .In lipsa tratamentului se complica frecvent cu cetoacidoza diabetica ,coma diabetica cetoacidotica ducind la moarte.Deficitul sever de insulina determ topirea progresiva a tesutului muscular scheletic si a celui adipos.Frecvent apare triada simptomatica:poliurie-polifagie -polidipsie. Patogenie: mecanism autoimun.Histologic: exista o infiltrare limfoplasmocitara a tesutului pancreatic.Aparitia e determ. de factori genetici si f rar de factori de mediu.Factorii genetici:exista gene care determ predispozitia indivizilor la deficit absolut de insulina prin mecanism autoimun . Gene apartinind sistemului HLA(brat scurt cromozom 6 ) sunt responsabile si de sinteza CMH I si CMH II (unice dpdv structural pt fiecare individ).CMH I sunt prezente pe toate celulele nucleate din organism;proprii fiecarui individ.MHC II sunt prezente pe celulele prezentatoare de antigen.Indivizii cu DZ tip I sunt purtatori de gene HLA predispozante.Sistemul HLA, pe bratul scurt al cromoz 6,se imparte in 4 regiuni A,B,C,D.Aceste gene predispozante sunt:HLA-B8,HLA-B15,HLA-A1,HLA-DR3,HLA-DR4,HLA-DQW2,HLA-DQW4,HLLA-DQW7,HLA-DQW8.Riscul de face DZ tip I creste cu cresterea numarului de gene HLA predispozante.Acesti indivizi pot avea modificari structurale ale CMH I sau CMH II.Cei care au o astfel de configuratie au anomalie in sinteza CMH I de pe suprafata celulelor secretoare de insulina(-pancreatice) si vor expune autoantigene.Treptat se produce o infiltratie limfoplasmatica a celulelor ,cu distrugerea progresiva autoimuna.Se poate declansa astfel un RIU cu formare de autoanticorpi anticelulari -pancreatici,cay si un RIC cu activarea limfocitelor T citotoxice care invadeaza tesutul -pancreatic.Deficitul de insulina devine progresiv si major.Factorii de mediu: infectiile viral(cu virusi cu tropism pentru tesutul pancreatic):v.urlian,v.rubeolei,v.CoxSacKie B,v.gripal si v.hepatice. Uneori aceste infectii virale pot produce alterari ele celulelor -pancreatice,mai ales la nivel membranar,care duc la descoperirea unor antigene membranar normal mascate. Celulele -pancreatice devin non-self rezultand RIU sau/si RIC.Datorita unor asemanari structurale intre antigenele virale si unele componente membranare -pancreatice, anticorpii antivirali pot reactiona incrucisat cu celulele -pancreatice.

53. Etiologia diabetului zaharat de tip 2Deficitul de insulina e mai putin sever.Se poate trata fara insulina cu antidiabetice orale .Etiopatologie:are componenta genetice certa,mai putin precizata.Nu apare infiltrare limfoplasmocitara .Nu are patogenie autoimuna.Se poate complica f rar cu cetoacidoza diabetica sau coma.Se asociaza frecvent cu obezitatea.In obezitate datorita unor factori ereditari neprecizati patrunderea glucozei din singe in celula adipoasa hiperplaziate este scazuta rezulta cresterea glicemiei cu stimularea secretiei pancreatice cu insulina.Initial are loc hiperinsulinismul care incearca anularea hiperglicemiei.In timp prin feed-back negativ scade expresia receptorilor tisulari pt insulina.Nu se mai realizeaza astfel efect biologic la nivel celular si apare insulino rezistenta tesuturilor.Glicemia creste in continuare si hiperglicemia creste in continuare secretia de insulina(cerc vicios,se inregistreaza suprasolicitarea pancreasului cu epuizarea capacitati sale secretorii si va interveni hipoinsulinismul caracteristic DZ II ). Reducerea nr de receptori tisulari determ o rezistenta tisulara la actiunea insulinei.Rar cresterea rezistentei tisulare la insulina e produsa de: 1). anomalii calitative ale receptorilor insulinici 2). anomalii ale mesagerilor secundari 3). existenta unor produsi anormali de secretie pancreatica cu afinitate f mica pt receptori insulinici:insulina anormala(defect de gena structurala),proinsulina(afinitate=5%).Mai rar DZ tip II se produce in afara obezitatii in unele anomalii ereditare care scad sinteza de insulina(anomaliile genei structurale a insulinei de pe cromozomul 11 ) sau de unele anomalii genetice care dau transformarea scazuta a proinsulinei in insulina activa.F f rar se produce prin cresterea rezistentei tisulare la insulina datorita unor anomalii calitative ale receptorilor tisulari pt insulina.54. Mecanismele de actiune intracelulara ale insulinei

Insulina isi exercita efecte dupa fixare pe receptorii specifici membranari.Efectele se exercita la nivelul tesuturilor insulino-dependente :ficat ,tesut adipos,tesut muscular scheletic.Dupa fixarea insulinei de receptorii specifici de membrana apar doua categorii de consecinte:1). complexul receptori-insulina este internalizat sub forma de vezicule.Insulina internalizata isi exercita efectele pe un timp cu aiti mai lung cu cit persista legat cu receptorul.Treptat veziculele fuzioneaza cu lizozomii si sub actiunea proteazelor lizozomale insulina e detasata din complex si apoi degradata. Receptorul e recirculat spre suprafata membranei si reutilizat.Fixarea insulinei pe receptori determina activarea goanilatciclazei cu cresterea GMPC 2). activarea locala de proteaze membranare care pot desprinde din structura proteinelor membranare diferite peptide care patrund in celula si functioneaza ca mesageri secunzi ai insulinei,activeaza o serie de protein-kinaze implicate in reglarea unor alte sisteme enzimatice.GMPc activeaza enzime implicate in sinteza(glicogen sintetaza ,sintetaze lipidice si proteice).Prin stimularea sintezelor insulina e considerata hormon anabolizant.Tot complexul receptor insulina activeaza local pompe de Na si K .Mai poate declansa eliberarea Ca ++ de pe unele structuri ale membranei interne.Creste concentratia intracitoplasmatica a Ca-ului ceea ce inhiba adenilatciclaza.Astfel insulina inhiba enzimele dependente de AMPc :fosforilaze (initiaza glicogenoliza),lipaze din tesutul adipos (hidroliza trigliceridelor la acizi grasi+glicerol).55. Insulina si metabolismul glucidic in diabetul zaharat In organism exista tesuturi insulinodependente(muscular,adipos,hepatic) si insulinoindependente (SNC).Insulina este singurul hormon hipoglicemiant.La concentratii normale are ca efecte:1)stimularea patrunderii glucozei in celule ca glucozo-6-fosfat(deoarece activeaza hexokinaze din tesut adipos,muscular si glucokinaza din ficat) 2)stimuleaza consumul intracelular de glucoza[deoarece activeaza glicoliza anaeroba+ciclul Krebs.Glicoliza anaeroba e stimulata de activitatea fosfofructokinazei si piruvatkinazei rezulta activeaza suntul pentofosfatilor(prin activarea glucozo-6-fosfat dehidrogenazei).Prin suntul pentofosfatilor rezulta cantitati adecvate de riboza (pentru sinteza acizilor nucleici) si NADPH(coenzima indispensabila in sinteza de acizi grasi si colesterol).Ciclul Krebs e stimulat de activitatea piruvatdehidrogenazei,malat si citratsintetazei.] 3)stimuleaza la nivel hepatic si muscular glicogenogeneza(depune excesul de glucoza) deoarece sctiveaza glicogen-sintetaza. 4)inhiba glicogenoliza in ficat si muschi deoarece inhiba fosforilazele. 5)la nivel hepatic inhiba gluconeogeneza(din aminoacizi,acid lactic,glicerol) deoarece inhiba enzimele cheie:piruvat-carboxilaza,fosfoenol-piruvat-carboxikinaza,fructozo-1,6-difosfataza,glucozo-6-fosfataza.Prin aceste mecanisme se explica efectul intens hipoglicemic.In cazul diabetului zaharat toate cele 5 mecanisme sunt alterate si predomina Hiperglicemia.La depasirea valorii prag(180mg%) cantitatea de glucoza filtrata glomerular nu se mai reabsoarbe in totalitate(se depaseste capacitatea maxima de reabsorbtie) rezultand glicozuria.Datorita eliminarii urinare se elimina si apa(glucoza este osmotic activa).Rezulta poliurie.Datorita pierderii de apa, apare tendinta de deshidratare extracelulara Hipertona,apa este atrasa din sectorul intracelular in cel extracelular.Rezulta deshidratare mixta,globala.Datorita iesirii apei din sectorul intracelular apare senzatia de sete permanenta ,rezulta polidipsie.Polifagia apare mai ales la tipul I datorita scaderii concentratiei de glucoza din neuronii din centrul foamei.Spre deosebire de toti ceilalti neuroni,patrunderea de glucoza aici este influentata de insulina.Astfel scaderea glucozei in neuronii din centrul foamei duce la aparitia senzatiei de foame.Consecintele acestor perturbari di diabetul zaharat sunt: 1)Hiperglicemia; 2)Scaderea depozitelor de glicogen din ficat si din muschi; 3)Scaderea glucozei disponibile pentru oxidarile celulare.

56. Insulina si metabolismul protidic in diabetul zaharat

In cadrul metabolismului protidic insulina are efect anabolizant.Creste sintezele proteice mai ales la nivel hepatic si muscular,dar indirect si in alte tesuturi.Efectul anabolizant e realizat prin mai multe mecanisme: 1)stimuleaza intrarea aminoacizilor in celule; 2)creste sinteza de acizi nucleici (DNA,ARN) deoarece stimuleaza DNA,ARN-polimeraza,dar si prin riboza produsa prin suntul pentozofosfatilor; 3)activeaza factorii de transcriptie care maresc copierea informatiei genetice de pe DNA pe ARNm(accelereaza transcriptia); 4)stimuleaza formarea legaturilor peptidice intre aminoacizi; 5)deoarece activeaza ciclul Krebs,creste ATP-ul necesar sintezei proteice.In diabetul zaharat(mai ales tipul I) sintezele proteice sunt mult scazute,predominand catabolismul proteic.Se observa: 1)topirea treptata a masei musculare avand ca rezultat cresterea nivelului plasmatic de uree,creatinina,acid uric(metaboliti proteici); 2)vindecarea lenta sau lipsa vindecarii plagilor si leziunilor inflamatorii ce duc la cronicizari ale focarelor inflamatorii; 3)scaderea sintezelor de imunoglobuline ce duce la scaderea imunitatii.Rezulta predispozitie la complicatia infectiilor,acestea inregistrand evolutii grave.57. Insulina si metabolismul lipidic in diabetul zaharat

In cadrul metabolismului lipidic insulina are efect anabolizant(mai ales la nivelul tesutului adipos si la nivel hepatic).Ea are urmatoarele actiuni: 1)creste sinteza de acizi grasi(prin activarea enzimelor cheie:acetilcoA,carboxilaza si prin activarea suntului pentozofosfati,ceea ce duce la cresterea NADPH).Acizii grasi sunt orientati spre formarea de trigliceride la nivel hepatic; 2)creste sinteza de trigliceride deoarece activeaza trigliceridsintetaza; 3)mai ales in ficat creste sinteza de colesterol deoarece activeaza enzima cheie a sintezei,hidroximetilglutamil-coenzima A-reductaza ; 4)la nivel hepatic insulina inhiba degradarea oxidativa a acizilor grasi,inactivand acil-carbitil-transferaza care preia acizii grasi din citoplasma si ii transporta in mitocondrii; 5)la nivel adipos inhiba lipoliza deoarece inhiba lipaza hormonosensibila; 6)creste sinteza hepatica a lipoproteinelor,care prezinta forma majora de transport a lipidelor prin

plasma,fiind formate dintr-un miez lipidic hidrofob invelit la exterior de o proteina care este componenta hidrofila.Nu se produce hiperlipemie deoarece insulina stimuleaza si metabolizarea periferica a lipoproteinelor Exemplu:la nivelul endoteliului vascular de la nivelul tesutului adipos activeaza lipaza ceea ce duce la degradarea lipidelor bogate in trigliceride si acizi grasi prin hidrolizarea trigliceridol si prin trecerea acizilor grasi impreuna cu glicerolul in tesutul adiposIn diabetul zaharat,datorita deficitului de insulina,toate aceste actiuni sunt inversate.Se produce o scadere a sintezei de acizi grasi,colesterol si trigliceride.In paralel deficitul duce la activarea lipolizei ceea ce duce la mobilizarea in circulatie a unor mari cantitati de acizi grasi si trigliceride care ajung la nivel hepatic.Aici acizii grasi sunt orientati spre degradare oxidativa(sunt -oxidati) si se produc mari cantitati de acetilcoenzima A care poate lua mai multe cai de metabolizare: 1)intrare in ciclul Krebs pentru producerea de energie; 2)initiaza sinteza de acizi grasi si trigliceride; 3)sinteza de colesterol; 4)sinteza de corpi cetonici,rezultand cetoacidoza. Primele trei cai sunt inhibate prin lipsa insulinei si astfel nu functioneaza datorita deficitului de insulina.Cea de-a patra esta insulino-independenta.Din acest motiv apare o productie mare de corpi cetonici la nivel hepatic,ceea ce duce la cetoacidoza si cetonurie.In diabetul zaharat exista hiperlipemie cu hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie.Fenomenele se datoreaza scaderii catabolizarii periferice a lipoproteinelor prin scaderea receptorilor tisulari pentru LDL si prin inhibarea lipoproteinlipazei.Hiperlipemia contribuie la complicatiile diabetului zaharat si la ateroscleroza accelerata

58. Fiziopatologia comei diabetice cetoacidotice

Apare frecvent in diabetul zaharat tip I ( cu deficit sever de insulina ). Daca apar factori care cresc deficitul de insulina se poate precipita cetoacidoza si coma . Factori precipitanti: 1)diferite conditii agresogene (reactie sistemica postagresiune, data de traumatisme mari , hemoragii mari , arsuri intinse si profunde , abdomen acut , interventii chirurgicale mari ) , 2) consumul in cant mare si pe termen lung a unor medicamente care au ca rezultat scaderea secretiei de insulina sau/ si cresterea rezistentei tisulare la insulina ( preparate cortizonice , diuretice tiazidice , -blocante ), 3) sarcina la femei cu diabet zaharat tip I exista nivele crescute de hormoni antagonici insulinici ( glucagon, prolactina placentara , STH ), 4) emotii puternice, traume psihice( prin descarcare mare de hormoni de stres- glucagon ), 5) intreruperea tratamentului cu insulina sau doze insuficiente , 6) nerespectarea regimului hipoglucidic.Initial cetoacidoza este compensata prin : 1) tamponarea excesului de H+ prin baze tampon extra si intracelulare, 2) hiperventilatie determina eliminarea crescuta de CO2 si se produce alcaloza respiratorie secundara compensatorie, 3)interventia rinichiului-creste secretia si excretia H+ in paralel cu cresterea regenerarii si recuperarii Na2CO3 .Cind aceste mecanisme compensatorii sunt depasite starea de acidoza devine decompensata . Acidoza severa este responsabila de suferinta cerebrala( scade raspunsul vascular la stimuli vasoconstrictori cu scaderea tensiunii arteriale , scade cotractilitatea miocardului cu scaderea debitului cardiac , scade perfuzia tisulara inclusiv la nivel cerebral cu tulburari metabolice de natura hipoxica.Acidoza severa inhiba mecanismele sistemelor enzimatice inclusiv cerebrale rezultind tulburari metabolice cerebrale , inhiba si pompele membranare Na/K rezultind tulburarea procesului electrogen la nivel cerebral).Coma se instaleaza cind Ph-ul plasmatic scade sub 7,2.Coma este favorizata si de hiperglicemia foarte mare,tulburari hiperosmolare si tulburari ionice(ale K,Na). Hiperglicemia ajunge la peste 400-500mg/100ml.In coma ajunge la 1000-1200mg/100mlHiperglicemia crescuta este insotita de glucozurie importanta cu pierderi foarte mari de apa. Pierderile de apa prin poliurie sunt agravate si pe cale digestiva prin varsaturi.La un moment dat pierderea de apa este atat de mare incat mecanismul setei si polidipsia nu mai compenseaza si deshidratarea devine manifesta.Deshidratarea extracelulara reduce si mai mult perfuzia cerebrala.Un timp creierul e protejat de deshidratare intracelulara pentru ca transferul de apa spre mediul extracel este blocat prin osmolii idiogeni(forta lor osmotica mentine apa intracel). Cand hiperosmolaritatea extracel e foarte mare,prin hiperglicemie si hipernatremie relativa, osmolii sunt depasiti si rezulta deshidratare cerebrala.Odata cu instalarea comei deshidratarea devine f grava si survine moartea( prin pierderea costientei dispare senzatia de sete ).K+ se pierde in cant mare pe cale urinara dat poliuriei osmotice,dat hiperaldosteronism secundar .Desi pierderile de K sunt mari,in stadii initiale potasemia e crescuta dat iesirii K din sectorul celular.Iesirea e det de acidoza pt ca :1)proteinatul de K fixeaza excesul de H+, K e mobilizat si iese din celula conform gradientului de conc. 2) acidoza inhiba pompele Na/K.Treptat pierderile urinare de K ( pe seama K intracelular ) ,det scaderea potasemiei. Hiperpotasemia initiala si hipopotasemia accentueaza suferinta cerebrala prin tulburari de ritm cardiac si prin perturbarea electrogenezei neuronale. Na are in starea de cetoacidoza initiala valori crescute dat pierderii de apa.Hipernatremia si hiperglicemia det hiperosmolaritate extracelulara rezultind deshidratarea celulara.In acidoza severa natremia scade rezultind hiponatremie cu reducerea hiperosmolaritatii extracelulare ai transferul de apa din celule spre sectorul extracelular se reduce f mult .Hiperosmolaritatea ramine crescuta dat hiperglicemiei.Hiponatremia se dat reducerii activitatii pompelor Na/K ( Na nu mai poate fi scos din celule ) si pierderilor mari de Na prin cale urinara in acidoza f severa ( sarurile acizilor ).In suferinta cerebrala profunda se produce moartea prin paralizia centrilor vitali

59. Fiziopatologia comei diabetice hiperosmolare fara cetoacidoza

Este rara.Apare in diabetul zaharat tip II .Se caract prin: hiperglicemie crescuta (mai mare de 400-500 mg/100ml ),hiperosmolaritate extracelulara (mai mare de 340mosm/l) si deshidratare profunda.Lipseste starea de cetoacidoza pt ca deficitul de insulina nu e atit de sever incit sa det cresterea cetogenezei dar este sufic pt a produce hiperglicemie importanta,glicozurie crescuta si pierderi hidrice mari care prin deshidratare produc suferinte cerebrale.Instalarea comei fara cetoacidoza este favorizata de factori care maresc deficitul hidric al organismului.Dupa mec de act acesti factori sunt:indirecti-maresc suplimentar glicemia cresc glucozuria cresc poliuria.ei pot act prin urmatoarele mecanisme 1)scad suplimentar secretia de insulina:intreruperea antidiabeticelor orale,tratam cu medicam care au ca raspuns scaderea secretiei de insulina(diuretice tiazidice ) ,pancreatite acute care intereseaza tesutul -pancreatic.2)cresc productia endogena de glucoza prin cresterea niv de glucocorticistreroizi( hipercorticism,administrare de cortizoni),3) scad utilizarea glucozei la niv tisular prin anestezie generala sau prin hipotermie, 4) aport crescut de glucoza prin nerespectarea regimului hipoglucidic sau iatrogen prin administrarea de perfuzii cu glucoza la pacienti care nu stiu ca au diabet zaharat .directi-gastroenterite cu varsaturi,sindrom diareic ,boli febrile cu hipersudoratie,arsuri intinse profunde cu pierderi hidrice la nivelul zonelor arse.Pierderile hidrice devin atit de mari incit tendinta la deshidratare nu mai poate fi compensata, razultind deshidratere manifesta care det suferinta cerebrala prin:1)hipovolemie rezultind hipoperfuzie; 2)hiperosmolaritate compensata rezultind deshidratare celulara 3)tulburari electroneurologice.Coma fara acidoza este favorizata si de tulburarile Na/K.K:pierderile mari urinare (prin hiperaldosteronism si poliurie hiperosmolara).Initial creste datorita K intracel.(cu transferul de apa intracel spre extracel ).In timp K intracel scade ,si scade si K plasmatic rezultind hipopotasemie.Hiper si hipopotasemia accentueaza suferinta cerebrala prin tulburari de ritm cardiac si perturbarea electogenezei neuronale.Na se mentine la nivele f mari in circulatie.Nu exista o tendinta de scadere a natremiei ca in coma acidotica (nu mai e acidoza,Na nu mai e tinut intracelular.In lipsa acizilor in urina Na nu se mai pierde prin urina).In coma fara cetoacidoza hiperosmolaritatea este mult mai mare.60. Patogenia si consecintele macroangiopatiei diabetice

Angiopatia diabetica consta in alterari vasculare determinate de tulburari metab cronice induse de deficitul de insulina.Macroangiopatia se refera la alterarea peretilor vaselor mari si mijlocii prin:1)alterarea metab lipidic prin cresterea lipemiei (deficitul de insulina scade metabolozarea tisulara a lipoproteinelor,creste nivelul lipoproteinelor bogate in colesterol-LDL-si trigliceride –VLDL si kilomicroni-).Nivelul crescut de colesterol sangvin creste aterogeneza.Celulele endoteliale se incarca cu colesterolcare va fi incorporat in membrane.Incarcarea membranelor cu colesterol determina pierderea flexibilitatii.Rezulta endoteliu mai dur ,mai rigid si este supus mai usor fortelor mecanice ale fluxului sangvin rezultind microleziuni endoteliale pe care se produc retractii ale celulelor endoteliale cu marirea jonctiunilor intercelulare si cresterea permeabilitatii endoteliului vascular.Leziunile endoteliale sunt favorizate si de lipoproteinele bogate in trigliceride (dau lizolecitine care au potential citotoxic pt celulele endoteliale).Leziunile endoteliale stimuleaza agregarea si aderarea trombocitara rezultind microtrombusuri cu favorizarea aterosclerozei. Cresterea permeabilitatii endoteliale permite acumularea lichidelor subendotelial.Macrofagele vasculare au receptori pt LDL ,il capteaza,se activeaza metabolic si incep sa elibereze citochine ,factori de crestere (stimuleazahipertrofia tunicii musculare a vasului ),factori chemotactici pt trobocite si monocite care se transforma in macrofage,specii reactive de oxigen(determina leziuni endoteliale).LDL oxidat sub actiunea speciilor reactive de oxigen este mai usor captat de macrofage etc.(se declanseaza fenomene inflamatorii lezionale care intretin si agraveaza ateromatoza).Acumularea subendoteliala de lipide,hipertrofia tunicii musculare ,formarea de microtrombusuri duc la ingrosarea peretelui vascular si scaderea lumenului rezultind fenomene ischemice.Duc de asemenea la rigidizarea peretelui rezultind cresterea rezistentei vasculara arteriala cu hipertensiune arteriala care dupa instalare actioneaza pe perete producind noi leziuni care initiaza noi focare de ateromatoza.2)glicolizarea colagenului din peretele vascular este intensa datorita hiperglicemiei-prin glicolizare se mareste reteaua de colagen(devine mai densa ) si ii scade solubilitatea rezultind perete mai gros si mai rigid.Unele reactii de glicolizare necesita specii reactive de O(glicoxidare).Aceasta afecteaza si LDL din struct vaselor .LDL glicoxidat se ataseaza usor la colagenul glicozilat rezultind cresterea rigiditatii peretelui.LDL glicoxidat stimuleaza agregabilitatea trombocitara.LDL glicoxidat are proprietati chemotactice.Proliferarea de natura inflamatorie mai ingroasa si ea peretele vascular.3)celulele parietale folosesc pt metabolizarea glucozei cai insulino-independente in conditiile deficitului de insulina.Intrarea glucozei in aceste celule nu este dependenta de insulina. Hiperglicemia determina intrarea crescuta a glucozei in celulele care nu pot face fata prin cai insulino-dependente.Cai metabolice insulino-independente:a)calea poliol-metabolizarea glucozei la sorbitol si fructozo1fosfat.Sunt implicate aldozoreductaza si sorbitol-dehidrogenaza.Aceasta cale e posibila doar in tesuturile care au cele 2 enzime:vase mari,celulele tecii Schwann si cristalin.Poliolii determina hiperhidratarea celulelor vasculare (sunt osmotic activi) pina la degenerescenta hidropica rezultind cresterea in grosime a vaselor ,cresterea rigiditatii,scaderea lumenului. Degenerescenta hidropica apare si la nivelul cristalinului (cataracta) si tecii Schwann(neuropatia

diabetica);b)calea acidului glucuronic-de la el se formeaza mucopolizaharide la nivelul peretilor vasculari.Acumularea lor in peretii vasculari duc la ingrosarea acestora,cresterea rigiditatii si scaderea lumenului.Manifestarile macroangiopatiei diabetice:fenomene ischemice ,hipertensiune arteriala.Forma de manifestare:sunt de tip ischemic:cardiopatie ischemica prin afectarea coronarelor putin ajunge la infarct miocardic acut ;AVC-ischemice sau hemoragice(ruperea vaselor cerebrale dupa cresterea f mare a tensiunii);c)hipertensiune arteriala produce AVC accelereaza procese de ateromatoza nefroangioscleroza si insuficienta renala.d)sindrom de ischemie periferica –afecteaza arterele mari ale membrelor inferioare pina la obstructie completa( cu necroza)61. Patogenia si consecintele microangiopatiei diabeticeAngiopatia diabetica consta in alterari vasculare determinate de tulburari metabolice cronice induse de deficitul de insulina.Microangiopatia se refera la alterarea vaselor mici(arteriole si capilare) prin : 1)folosirea de celulele vasculare a caii acidului glucuronic.Celulele vaselor mici nu au calea poliolilor.Rezulta ingrosarea peretelui,cresterea rigiditatii,scaderea lumenului.Cresterea rigiditatii il expune fortelor mecanice ce duc la formarea de microleziuni endoteliale care stimuleaza formarea microtrombusurilor care pot obstrua complet vasul pana la anoxie tisulara si necroza; 2)glicolizarea colagenului din peretii vaselor mici duce la cresterea rigiditatii vaselor; 3)glicolizarea hemoglobinei.Hemoglobina glicolizata isi mareste afinitatea pentru oxigen.Apare hipoxie relativa care conduce la stimularea glicolizei anaerobe in tesuturile insulinoindependente rezultandcresterea sintezei de acid lacticce cauzeaza capilarodilatatie importanta cu cresterea permeabilitatii capilarelor.Capilarodilatatia scade viteza de circulatie a sangelui.Cresterea permeabilitatii favorizeaza iesirea hidrica in interstitii rezultand crestera vascozitatii sangelui in capilare care scade si mai mult viteza de circulatie si este favorizata agregabilitatea.Se produce staza sangvina,se inrautateste aprovizionarea cu oxigen rezultand leziuni hipoxice endotelialece pot duce la formare de trombusuri care pot obstrua vasul,cu aparitia de focare necrotice.Forme de manifestare:1)retinopatia diabetica pana la orbire; 2)glomeruloscleroza diabetica-se produce prin depunerea de mucopolizaharide in membrana de filtrare glomerulara.Poate merge pana la compromiterea filtrarii glomerulare.Este afectata si arteriola aferenta ceea ce duce la cresterea secretiei de renina ce duce la cresterea aldosteronului.Excesul de aldosteron prin retentie hidrosalina duce la cresterea tensiunii arteriale,care agraveaza ateromatoza si da alte complicatii.Cresterea permeabilitatii membranei glomerulare duce la proteinurie.In timp se poate instala insuficienta renala cronica; 3)neuropatia diabetica-are la baza afectarea vaselor mici care iriga nervul.Neuropatia este somatica si vegetativa.Neuropatia somatica este fie senzitiva (afecteaza sensibilitatea proprioceptiva) fie motorie(scade forta musculara,scad sau se abolesc reflexele osteotendinoase).Neuropatia vegetativa este cardiovasculara(cu tahicardie constanta, chiar si in repaus,hipotensiune ortostatica prin afectarea fibrelor nervoase ale reflexelor baroreceptoare),digestiva (scade motilitatea tubului digestiv –stazagastrica,intestinala-varsaturi,constipatie),urogenitala (scade motricitatea vezicii urinare ce duce la staza urinara vezicala cara favorizeaza infectiile.La barbati poate da impotenta.),tegumentara (scade secretia sudorala,apar tegumente uscate cu aparitia fisurilor tegumentare care se pot suprainfecta rezultand gangrena).74. Faza anabolica a reactiei sistemice postagresive.Reactia sistemica postagresiva este o reactie generala,de natura neuroendocrina,cu caracter de aparare nespecifica.Se dezvolta in conditiile unor agresiuni puternice,avand ca scop reechilibrarea functionala a organismului dar si crearea premiselor pentru limitarea,corectarea si eliminarea efectelor negative ala agresiunii.Exista trei faze: 1)de dezechiibru imediat; 2)faza catabolica; 3)faza anabolica(apare numai daca in faza catabolica s-a reusit reechilibrarea functionala a organismului rezultand reechilibrarea hemodinamica).Faza anabolica se caracterizeaza prin activatatea parasimpaticului si prin dascarcari cu efect anabolizant.Astfel se explioca bradicardia usoara precum si hipotensiunea arteriala usoara.Dintre hormonii anabolizanti avem: 1)insulina-se datoreaza parasimpaticului.Excesul de insulina nu este contracarat,astfel ca isi exercita efectele anabolizante:stimuleaza glicogenogeneza,lipogeneza si sinteza de proteine (importana pentru reparatia tisulara). 2)STH-.secretat in hipofiza anterioara. Stimuleaza sintezele proteice,pozitiveaza bilantul azotat si al fosforului,creste glicemia; 3)hormoni sexuali-din hipotalamusul anterior se descarca un factor de eliberare pentru hormonii gonadotropi din hipofiza anterioara care stimuleaza sinteza de hormoni sexuali la nivelul gonadelor.Hormonii sexualistimuleaza sinteza de proteine(participa la reparatia tisulara).Daca agresiunea a fost puternica sau daca apararea organismului este proasta(sufera de boli cronice,diabet zaharat,insuficienta cardiaca,hepatica,respiratorie,renala) sau in cazul unor avitaminoze severe,varsta inaintata faza anzbolica nu reuseste echilibrul hemodinamic. Reducerea volumului sangvin si hipotensiunea arterialapersista(reprezinta stimuli pentru continuarea suprastimularii hipotalamice).Treptat insa perfuzia tisulara scade sub o anumita limita minima de la care se dezvolta grave tulburari metabolice, instalandu-se starea de soc.Starea de soc se caracterizeaza prin scaderea perfuziei sangvine tisulare sub o anumita limita minima ce nu mai este compatibila cu o activitate metabolica satisfacuta si prin agravarea perturbarilor hemodinamice,formandu-se astfel un cerc vicios din care bolnavul scapa cu greu.Exista trei feluri de soc: 1)hipovolemic –scaderea perfuziei este consecinta scaderii debitului cardiac datorita unei hipovolemii severe; 2)cardiogen; 3)toxicoseptic.

75. Stimularea simpatoadrenergica in reactia sistemica postagresiva Sunt stimulati nucleii din hipotalamusul posterior care induc descarcari mari de catecolamine. Acestea provin din: 1). terminatiile nervoase simpatice care elibereaza mai ales noradrenalina 2). glandele medulosuprarenale stimulate de nervii splanhnici care elibereaza mai ales adrenalina , mai putin noradrenalina si dopamina.

Efectele activarii sistemului adrenergic: 1). creste frecventa si contractilitatea cardiaca produse prin receptorii beta adrenergici.Conduc la redresarea debitului cardiac.2). vasoconstrictie periferica selectiva(se produce in teritorii dotate ci alfa 1 receptori): tegumente ,tesut muscular scheletic, tesut adipos ,rinichi, viscere abdominale( tracturi gastrointestinale).Prin aceasta vasoconstrictie singele e redistribuit la teritorii ce nu au suferit vasoconstrictie , neavind alfa1receptori( organe vitale-creier,cord).Astfel se produce centralizarea circulatiei si chiar in conditiile scaderii volumului sangvin inima si creierul primesc singe.Vasoconstrictia afecteaza si teritoriile venoase. Se mobilizeaza in circulatia generala cant suplimentare de singe ce contibuie la refacerea volumului circulator . Vasoconstrictia creste rezistenta vasculara periferica.3). Stimularea secretiei de renina: se ajunge la activarea sistemului renina-angiotensina –aldosteron. Secretia de renina e stimulata in doua moduri: a). direct : stimularea adrenergica activeaza aparatul juxstaglomerular.Aceasta zona histologica are receptori adrenergici tip beta b). indirect – rinichii sufera f mult vasoconstrictie si scaderea perfuziei provoaca stimularea secretiei de renina.Hiperaldosteronismul secundar intervine in redresarea volemica prin stimularea reabsortiei de apa si Na.Astfel limitarea eliminarii hidrice participa la redresarea volemiei. Efectele metabolice ale catecolaminelor sunt executate de adrenalina in special. Ele sunt: 1). cresterea catabolismului- creste disponibilul de substante energetice (glucoza si acizi grasi pt cord si creier ). 2). pe metabolismul glucidic-adrenalina stimuleaza glicogenoliza prin activarea fosforilazei . La nivel hepatic prin glicogenoliza creste disponibilul de glucoza pe care ficatul il elibereaza in circulatie cu ajutorul G6P.Se produce o crestere a glicemiei.La nivel muscular creste disponibilul de G6P dar nu poate elibera glucoza in circulatie.Se activeaza calea glicolitica rezultind acid lacticCordul poate extrage ac lactic folosindu-l ca sursa de enegie. 3). pe metabolismul lipidic adrenalina stimuleaza lipaza la nivel adipos rezultind eliberarea crescuta de acizi grasi in circulatie( cordul foloseste ac grasi ca sursa de energie). 4). pe metabolismul proteic adrenalina stimuleaza catabolismul crescind proteoliza pina la niv aminoacizilor.Acestia ajung la ficat unde sunt folositi pt gluconeogeneza si cetogeneza.76. ACTH-ul si hormonii glucocorticoizi in reactia sistemica postagresivaDe la nivelul nucleilor endocrini din hipotalamusul posterior se elibereaza un factor CRF. acesta ajunge in hipofiza anterioara si stimuleaza aici secretia de ACTH. ACTH eliberat ajunge la niv corticosuprarenalei unde exista receptori specifici pe membranele celulelor secretoare. ACTH stimuleaza adenilatciclaza care favorizeaza incoporarea de colesterol in mitocondriile acelor celule favorizind conversia colesterolului pina la pregnenolon.ACTH stimuleaza linia glucocorticoida prin activarea enzimelor acestor cai rezultind productie cresuta de glucocorticoizi. Principalul reprezentant este cortizolul.Cortizolemia e f crescuta in agresiuni, deoarece in RSPA secretia de ACTH continua in ciuda nivelului crescut al cortizolilor plasmatici. Efectele principale ale glucocorticoizilor: 1). efecte metabolice a). pe metabolismul glucidic – stimuleaza gluconeogeneza hepatica rezultand hiperglicemie agresiva.Participa si indirect la aparitia hiperglicemiei scazand glucozei in tesuturile insulino-dependente ceea ce are ca urmare cresterea glicemiei. b)pe metabolismul lipidic – stimuleaza lipoliza cu eliberare de acizi grasi. c)pe metabolismul protidic – stimuleaza catabolismul,crescand aminoacizii din circulatie(sunt folositi de ficat). 2)efecte cardio-vasculare sunt indirecte si potenteaza toate efectele catecolaminelor pe sistemul cardio-vascular. 3)efecte antiinflamatorii limiteaza extinderea fenomenelor lezionale inflamatorii,stabilizeaza membranele lizozomale,limitand eliminarile de enzime lizozomale.Sunt cele mai puternice sisteme antiinflamatoare. 4)la nivelul maduvei osoase hematogene stimuleaza producerea de hematii,granulocite,fenomen util in agresiunile infectioase.Scad leucocitopoieza. 5)scad sinteza de anticorpi si formarea complexelor imune. 6)stimuleaza agregarea trombocitelor avand astfel efect trombotic.