FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI

Ateroscleroza (ATS) face parte din categoria arteriosclerozelor, afecţiuni ale vaselor de sânge, caracterizate prin îngroşarea şi indurarea peretelui arterial, cu reducerea progresivă a lumenului acestora şi generarea de tablouri clinice ischemice în teritoriile respective. ATS (ateros-terci) reprezintă o entitate aparte, caracterizată prin depunere de lipide şi elemente fibroase sub forma plăcilor de aterom (cu dispoziţie focală), în zonele vasculare suprasolicitate hemodinamic. Cel mai frecvent sunt afectate coronarele şi arterele cerebrale. ATS se dezvoltă treptat, pe parcursul mai multor decade de vârstă urmând o rată discontinuă, cu perioade de stagnare şi de evoluţie rapidă.

Este principala cauză de mortalitate în lumea civilizată. Pentru România, se apreciază un procentaj de 35-45 % din totalul deceselor ca fiind generate de complicaţiile ATS.

Cercetările fiziopatologice în ATS datează de 150 de ani, când: Von Rokitansky sugerează rolul micilor depuneri de fibrină prezente la locul de injurie

vasculară, urmată de creşterea numărului de CMN (celule musculare netede) şi Virchoff (1856) formulează ideea unui răspuns inflamator neadecvat al vasului la

acţiunea unui factor iritativ local de mică intensitate. Mai recent, 1973, Ross emite teoria răspunsului la injurie (agresiune).ATS se află la intersecţia domeniilor de interes ale multor discipline: anatomie,

fiziopatologie, cardiologie, nutriţie, neurologie. De aici şi multitudinea de date, concepţii şi teorii.Din punct de vedere fiziopatologic, se poate afirma că ATS, boală a arterelor elastice şi

musculare de calibru mare şi mediu, prezintă un mare contrast între bruscheţea instalării semnelor clinice şi ritmul lent de progresie a leziunilor vasculare. Se poate afirma că ATS debutează silenţios şi se termină zgomotos.

Începând cu perioada vieţii intrauterine şi continuînd după naştere tot timpul vieţii, factorii de risc aterogen acţionează asimetric şi asincron asupra celor trei sectoare structural-funcţionale:

sectorul endotelial, sectorul lipidic, sectorul trombocite-coagulare-fibrinoliză.

Nu se poate încă preciza care este sectorul iniţial afectat.

FACTORII DE RISC AI ATEROSCLEROZEI

Asocierea dintre manifestările clinice ale ATS şi anumiţi factori fiziologici, biochimici şi/sau de mediu a dus la elaborarea conceptului de factori de risc.

Numeroase studii stau la baza ierarhizării factorilor de risc după cum urmează: Factori majori de risc:

Hiperlipoproteinemia Hipertensiunea arterială şi Fumatul

Factori posibili de risc: DZ (prin tulburări de glicoreglare) Obezitatea stresul şi tipul de comportament starea postmenopauză antecedente familiale şi factorii genetici contraceptivele orale homocisteina hiperuricemia infecţiile cronice microelemente.

Alţi factori de risc (constituţionali): vârstă, sex.

Prezenţa mai multor factori de risc măreşte în mod semnificativ susceptibilitatea la boală.

1

Hiperlipoproteinemiile Lipidele serice reprezintă factorul cel mai des implicat în evoluţia ATS.

LDL -Col (oxidate) sunt considerate factor primar de injurie. S-a stabilit o legătură directă între Col. Plasmatic > 250 mg/dL şi LDL-C > 190 mg/dL, ce determină creşterea riscului aterogen. Astfel,

reducerea Col. cu 10% scade riscul cu 20% reducerea Col cu 20-25 mg/dL scade riscul cu:

54% la vârsta de 40 de ani 39% la vârsta de 50 de ani şi 27% la vârsta de 60 de ani.

HDL-Col este asociat invers cu riscul coronarian. riscul apare la valori ale HDL-Col < 35 mg/dL raportul colesterol total / HDL-Col > 5 este element de risc pentru cardiopatia ischemică

Trigliceridele au un rol controversat (nu reprezintă un factor de risc independent): Hiper TG este un marker al creşterii VLDL, IDL şi LDL-Col. Asociate pozitiv cu valoarea TG sunt: vârsta, obezitatea, STG, DZ, fumatul.

Lipoproteina “a” este un factor de risc independent pentru ATS. Este o specie de LDL (fragment proteic legat de apo B = apo a), analogie structurală cu plasminogenul. Lp(a) > 20 mg/dL risc crescut. Lp (a) face legătura între ATS şi tromboză.

la suprafaţa endoteliului, Lp “a” interferă, prin mecanism competitiv, conversia plasminogen-plasmină şi liza cheagului; în intimă pot forma complexe cu glicozaminoglicanii, proteoglicanii sau fibrina, sunt înglobate în macrofage.

Lizofosfatidilcolina (componentă a LDL oxidate) creşte experimental expresia P-selectinei plachetare (prezente în granulele alfa) şi are, ca atare, un rol în recrutarea macrofagelor.

Hipertensiunea arterial ă Acţionează ca un factor de risc ATS prin următoarele mecanisme:

afectarea fizică a endoteliului vascular (forţa de forfecare – Shear-Stress), reprezintă un factor determinant în localizarea plăcii de aterom. Endoteliul reacţionează prin reorganizarea citoscheletului celular şi modificarea formei pentru obţinerea unui impact minim al forţelor de frecare-forfecare (în zonele de curbură sau/şi de bifurcaţie).

creşterea transportului de LDL-Col în peretele vascular, creşterea ratei de oxidare a LDL-Col, disfuncţia endoteliului scade eliberarea de NO.

Fumatul Factor major de risc: fumătorii au risc de 2-3 mai mare decât nefumătorii să dezvolte precoce fenomene de ATS:

efectul este direct proporţional cu durata şi cu numărul de ţigări fumate zilnic; efect mai marcat la femei (prin abolirea efectului protector al estrogenilor); monoxidul de carbon produce disfuncţie endotelială; creşte adezivitatea plachetară, intensifică generarea de PDGF.

Diabetul zaharatMortalitatea asociată cu ATS este de 2 ori mai crescută la diabetici comparativ cu

nediabeticii deoarece hiperglicemia determină tulburări metabolice subsecvente, modificări cantitative şi calitative ale LP serice, HTA ce dublează riscul aterogen, obezitatea, Rezistenţa la insulină, hiperinsulinismul sau insulinoterapia.Hiperglicemia poate produce următoarele defecte endoteliale (C. Ionescu-Târgovişte,

1998):

2

dereglarea vasorelaxării, dependente de endoteliu (prin secreţie scăzută de NO),

tulburarea eliberării de prostaglandine, stimularea proliferării endoteliului, creşterea permeabilităţii endoteliului, exprimarea moleculelor de adeziune pe vase şi leucocite, creşterea exprimării matricei endoteliale, formarea de colagen de tip IV şi de fibronectină, creşterea glicozilării proteinelor extracelulare şi, în special, a AGE ce se leagă

de receptorii specifici ai celulelor endoteliale şi ai CMN pe care le stimulează.

ObezitateaIMC cu valori > 30 kg/m2 şi obezitatea de tip abdominal sunt considerate proaterogene.

Obezitatea se corelează direct cu alţi factori de risc pe care îi amplifică sau îi induc: cu HTA (prin hiperinsulinism şi stimulare simpatică) modificări lipidice: hiprTG, creşterea HDL-Col, scăderea HDL, alimentaţie neadecvată: exces de grăsimi şi hidrocarbonate, scăderea activităţii fizice.

Homocisteina (HC) HC pare să acţioneze independent de alţi factori de risc acceptaţi în patogeneza bolilor

vasculare. Complicaţiile trombolitice şi aterosclerotice ale homocisteinuriei, boală metabolică cu transmitere autosomal-recesivă, determinată cel mai frecvent de deficienţa de cistationin sintază, au sugerat că bolnavii cu homocisteinurie şi cu hiperhomocisteinemie prezintă risc crescut pentru boli vasculare.

HC se formează prin dimetilarea metioninei provenite din dietă. Apoi, aceasta condensează cu serina pentru a se forma cistationina. Această reacţie este determinată de cistationin sintază având drept cofactor vitamina B6. Cistationina este apoi transformată în cisteină. HC care nu este metabolizată în cisteină, poate fi retransformată în metionină. Această ultimă reacţie are loc în prezenţa homocistein-metiltransferazei, având vitamina B12 drept cofactor. O activitate deficitară a cistationin sintazei duce la acumularea HC şi a metioninei în plasmă şi la scăderea nivelului cistinei. De asemenea, s-a observat că homocisteinemia creşte odată cu înaintarea în vârstă, diminuarea activităţii fizice, creşterea Col. şi a TA diastolice precum şi în insuficienţa renală. Valorile normale ale homocisteinemiei sunt cuprinse între 4-10 mol/L, iar homocisteinuria este absentă.

Mecanismele prin care HC induce ATS şi tromboza nu sunt pe deplin înţelese. S-a dovedit, totuşi, că HC e asociată cu generarea de radicali liberi, care pot produce leziuni vasculare şi pot accelera ATS. Lezarea endoteliului se produce cu ajutorul grupării sulfhidril a HC, care facilitează producerea de peroxid de hidrogen şi inhibarea sintezei de prostaciclină. NO are un efect protector asupra acţiunii HC prin formarea metabolitului netoxic S-nitrozo-HC.

Infecţiile virale

Virusurile din familia Herpes, HIV tip I, Chlamidia, micoplasme, pot afecta celulele endoteliale. Infecţia virală creşte aderenţa leucocitelor şi trombocitelor printr-un mecanism suplimentar: exprimarea la suprafaţa celulei endoteliale a unor glicoproteine virale.

FACTORI ANTIATEROGENI

Posibilitatea regresiei sau cel puţin stoparea ATS, a generat ideea de factori de protecţie:Recent a fost pusă în evidenţă acţiunea protectoare antioxidantă a monoxidului de azot

(NO - EDRF ) , molecula mesagerială, care, paradoxal, reuneşte atât funcţia de agent citotoxic cât şi pe cea de agent citoprotector.

protejează LDL faţă de peroxidarea lipidică mediată de macrofage; NO stimulează guanilat-ciclaza şi creşte concentraţia de GMPC intracelular,

reglând activitatea unor enzime antioxidante ca SOD sau catalaza.

3

Estrogenii, prin efectul reglator asupra producerii de NO, inhibă oxidarea LDL. Aceasta ar fi o altă explicaţie a faptului că femeile, înainte de manopauză, sunt protejate împotriva aterosclerozei.

În fazele avansate ale cascadei peroxidării, intervine, în calitate de agent antioxidant, HDL. S-a remarcat o relaţie inversă între concentraţia plasmatică a HDL şi riscul aterosclerotic, HDL având efect protector chiar în condiţiile unui nivel plasmatic crescut al LDL.

Prezent în spaţiul subintimal al arterelor în concentraţii de 20 de ori mai mari decât LDL, HDL este ideal poziţionat pentru a inhiba oxidarea LDL în peretele arterial şi pentru a preveni iniţierea aterogenezei.

Concentraţia medie a HDL este de 45 mg % la bărbat şi de 55 mg % la femeie (înainte de menopauză). Studiul de la Framingham a arătat că scăderea cu 10 mg % a HDL dublează riscul aterosclerozei.

realizează transportul invers al Col de la celulele periferice la ficat; HDL poate acţiona atât prin chelarea Cu şi Fe (HDL având asociate atât

transferină cât şi ceruloplasmină) cât şi printr-un mecanism enzimatic. Se consideră că HDL mai are şi alte efecte:

inhibă formarea MDA şi a altor peroxizi lipidici; inhibă proliferarea CMN; inhibă degradarea macrofagelor de către particulele LDL oxidate; inhibă sinteza de glucozaminoglicani sulfataţi; stimulează sinteza de PGI2 endoteliale şi a proceselor reparatorii endoteliale; facilitează fibrinoliza.

Favorizarea condiţiilor cunoscute de creştere a HDL (scăderea în greutate, exerciţiilor fizice, administrarea de acid nicotinic) pot avea rol benefic.

Acizii graşi polinesaturaţi acţionează prin: modificarea lanţului metabolic derivat de la acidul arahidonic; acizii graşi din untura de peşte deturnează procesele metabolice de la PgI2 şi

PgA2 la PgI3 şi PgA3 cu favorizarea vasodilataţiei şi efect antiaterogen; activarea unor factori vasodilatatori (EDRF); inhibiţia coagulării; inhibiţia agregării plachetare (scad producţia de factor activator plachetar al

macrofagelor); scăderea sintezei şi activităţii altor factori de creştere: PDGF, IL-1).

Substanţele antioxidante sunt clar implicate în metabolismul lipidic, şi cum oxidarea LDL este una din primele etape în declanşarea ATS, blocarea acestui proces prin medicamente antioxidante: vitamina E şi C, poate fi benefică.

Noile tehnici de fixare şi de conservare a materialului necroptic, analiza materialului vascular recoltat in vivo (chirurgie, proceduri intervenţionale) precum şi progresele imunologice au adus date suplimentare referitoare la structura şi evoluţia leziunilor ATS.

Astfel, OMS a adoptat rapoartele Comitetului pentru Leziuni Vasculare al Consiliului pentru ATS al American Heart Asociation (AHA) care au definit următoarele stadii:

1. Intima arterială normală, incluzând zonele predispuse la ATS;2. Leziunile iniţiale: striurile lipidice (faza precoce);3. Leziunile intermediare (faza de tranziţie);4. Leziunile avansate (faza terminală).

O prezentare schematică a modificărilor histologice, conform clasificării AHA este prezentată în Fig.66, iar corelaţia între noua clasificare şi cea clasică în Tabelul XXXVI.

Rolul endoteliului în ATSUn rol esenţial în debutul fenomenelor ATS revine endoteliului vascular. În condiţii

normale, endoteliul are rol de barieră între torentul sanguin şi structurile vasculare. El prezintă o permeabilitate selectivă numai pentru aminoacizi, glucoză, lipoproteine cu moleculă mică (HDL), microelemente, etc). De asemeni, endoteliul intact împiedică coagularea sângelui. Rolul antitrombotic se manifestă prin:

prezenţa glicocalixului (proteină încărcată negativ), sinteza de inhibitori ai agregării plachetare (PGI2 şi NO),

4

sinteza de proteine antitrombotice (antitrombina III, trombomodulina), sinteza de tPA (activatorul tisular al plasminogenului).

Disfuncţiile endoteliale sau denudarea parcelară a colagenului subendotelial, secundare suprasolicitărilor hemodinamice, infecţiilor, hiper LP, DY, fumatului, etc, au drept efect următoarele fenomene:

creşterea permeabilităţii vasculare, aderarea monocitelor şi trombocitelor, activitate proagregantă a endoteliului, diminuarea capacităţii vasodilatatorii.

Acumularea particulelor de LP în intima arterelor, ca urmare a creşterii permeabilităţii endoteliale reprezintă primul eveniment. Moleculele de LDL se acumulează în spaţiul extracelular unde se leagă de proteoglicani. Un exces de molecule de heparan sulfat comparativ cu keratan sulfat sau condroitin sulfat, poate promova fixarea şi retenţia de LDL.

Urmează două fenomene de interes major în promovarea ATS: oxidarea şi glicarea neenzimatică. LP separate de antioxidanţii plasmatici, devin susceptibile de modificări mai ales oxidative în spaţiul extracelular al intimei. Moleculele LDL modificate detemină apoi recrutarea de monocite şi transformarea lor în celule spumoase.

Corelaţia clasificării histologice (Stary) cu clasificarea macroscopică clasică

Clasificare histologică Stary Clasificare histologică clasicăLeziuni iniţialeTip I: Leziune iniţială

Striuri lipidiceTip II: a. potenţial progresivăb. neprogresivă

Tip III: Leziune intermediară(preaterom)Leziuni avansateTip IV: Aterom Placă ateromatoasă

Placă fibroasă/fibrolipidicăPlacă calcificatăPlacă fibroasă

Tip V: a. Fibroateromb. Leziune calcarăc. Leziune fibroticăTip VI: Leziune cu defect de suprafaţă şi/sau hemoragie sau depozit trombotic.

Leziune (placă) complicată

Tipuri de leziuni histologice (Stary).

5

Se consideră, deci, că procesul aterogenetic cuprinde trei faze evolutive: precoce, de tranziţie şi terminală, marcate de anumite modificări biochimice şi morfologice (1996).

Faza precoce a aterogenezei

Un prim eveniment cheie al procesului aterogenetic se consideră a fi influxul focal şi acumularea de LDL-Col în teritoriile arteriale predispuse dezvoltării leziunilor aterosclerotice. Deşi se consideră, din punct de vedere clinic, o boală sistemică, ateroscleroza se caracterizează printr-o topografie focală a leziunilor, mai ales în zonele de ramificaţie sau de curbură ale tractului arterelor, zone de suprasolicitare mecanică în care sunt favorizate alterările structurale şi funcţionale ale endoteliului. Aceste arii predispuse dezvoltării plăcilor aterosclerotice se caracterizează prin:

- permeabilitate crescută a endoteliului pentru proteine sau LP plasmatice: albumină, fibrinogen şi LDL-Col;- acumulare de colesterol în intimă;- reducere a grosimii glicocalixului de pe suprafaţa endotelială;- recrutare spontană a monocitelor în intimă;- spaţiu subendotelial mărit faţă de normal.

Acumularea LDL în zonele de predilecţie precede migrarea monocitelor în peretele arterial şi este, probabil, cea mai precoce alterare. Procesul se asociază cu modificări fundamentale în compoziţia biochimică a matricei intercelulare. Interacţiunile electrostatice dintre particulele LP, glicozamino-glicanii şi proteinele matricei intercelulare sunt considerate drept factor primar răspunzător de acumularea şi reţinerea LDL în peretele arterial.

Celulele musculare netede, macrofagele şi celulele endoteliale generează în intima vasului radicali liberi de oxigen, produşi ce determină modificări oxidative ale LP, cu potenţial aterogen crescut.

Evenimentul princeps în cascada aterogenică, ce urmează acumulării de LDL în intimă este reprezentat de pătrunderea monocitelor (M) sanguine în spaţiul subendotelial, proces care presupune următoarele etape:

- contactul între M şi celulele endoteliale;- migrarea transendotelială a monocitelor;- activarea şi diferenţierea monocitelor în macrofage.

Condiţia esenţială a recrutării monocitelor sangvine este contactul între acestea şi celulele endoteliale. Astfel, în zonele de turbulenţă hemodinamică, în care monocitele vin în contact prelungit cu suprafaţa endotelială, este favorizat

- un mecanism pasiv de trecere a monocitelor. - În acelaşi timp, este posibilă şi aderarea monocitelor la endoteliu, fenomen activ ce

implică exprimarea pe suprafaţacelulelor endoteliale a situs-ului specific de aderare a monocitelor.

VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), ca şi secreţia a două citokine: interleukina-1b (IL-1b) şi factorul stimulator al coloniilor monocitare MCSF (monocyte colony

stimulating factor).Monocitele ajunse în spaţiul subendotelial se diferenţiază în macrofage care generează o

gamă largă de produşi: specii reactive ale oxigenului şi azotului, proteaze, lipaze.Ultimul eveniment al aterogenezei precoce îl constituie formarea celulelor spumoase din

macrofage, prin înglobarea LDL modificate (recunoscute de către receptorii scavenger). Treptat se acumulează celule spumoase determinând apariţia striurilor lipidice, prima modificare morfologică vizibilă la microscopul optic. Aceste striuri lipidice apar ubiqvitar, au dimensiuni de 1-2 mm, sunt uşor supradenivelate faţă de restul intimei şi au o tentă gălbuie.

Formarea striurilor lipidice începe imediat după naştere. Recent s-au adus argumente pentru prezenţa striurilor incipiente şi epitopilor specifici de oxidare pe aorte de foetuşi umani proveniţi de la femei cu HLP. Astfel, se apreciază că 45 % dintre copiii decedaţi până la vârsta de un an prezintă la necropsie acest tip de leziuni. Până la acest stadiu leziunile sunt reversibile.

6

Faza de tranziţie a aterosclerozei

Necroza celulelor spumoase are ca rezultat eliberarea lipidelor în spaţiul extracelular. Factorii implicaţi sunt: citotoxicitatea LDL oxidate şi hipoxia secundară infiltrării masive cu macrofage.

Migrarea şi proliferarea celulelor musculare netede în intimă sunt induse de factori chemotactici şi factori de creştere care pot fi sintetizaţi de toate tipurile celulare implicate în aterogeneză (Fig.56). Acest proces contribuie la îngroşarea plăcilor ATS şi, implicit, la îngustarea lumenului vascular. Populaţia de CMN din intimă provine din CMN ale mediei arteriale, care au migrat prin lamina elastica internă (membrană discontinuă care marchează limita dintre intimă şi medie).

Principalii factori chemotactici şi mitogeni sunt:- PDGF (platelet-derived-growth factor) produs de trombocite, celule

endoteliale, macrofage, CMN.- IL-1, IL-6, - trombina, - TNF-, - INF-, etc

Mecanismele moleculare ce induc ATS : factorii mitogeni şi de adeziune eliberaţi de trombocite, macrofage, celulele endoteliale şi CMN (Harrison’14 th Edition, 1998)

Celulele musculare proliferate dobândesc proprietăţi asemănătoare macrofagelor (înglobează LDL) şi proprietăţi secretorii producând fibre de colagen şi proteoglicani care

7

realizează o capsulă fibroasă ce include material lipidic extracelular şi detritusuri celulare. CMN îşi modică fenotipul (din contractil devine secretor). Înglobarea LDL în CMN şi creşterea conţinutului de colesterol esterificat al acestora au un efect benefic. Acesta constă în sinteza de NO, care reprezintă un factor inhibitor al proliferării CMN, constituind un mecanism de atenuare a acţiunii mitogenilor. Aceste două fenomene (necroza celulelor spumoase şi migrarea CMN) determină caracterul ireversibil al leziunilor aterosclerotice.

Faza terminală a aterogenezei

Faza terminală a aterosclerozei se asociază cu ruperea plăcilor ATS, în special ale celor cu depozit lipidic mai mare (mai mult de 40 % din volumul total al plăcii) şi caracterizate de un raport: CMN/celule spumoase, redus.

Ruptura plăcii poate fi superficială, când are loc numai denudarea endoteliului sau profundă, când ruptura cuprinde tot stratul de colagen, extinzându-se până în depozitul ateromatos. În cazul rupturilor profunde, sângele pătruns în placă intră în contact cu factori tromboplastinici declanşându-se astfel activarea trombocitelor şi a sistemului coagulării. Iniţial se formează un microtromb intramural. Uneori, trombul se dezvoltă rapid în lumen, propagându-se descendent sau ascendent.

În ATS avansată se poate pune în evidenţă o componentă inflamatorie autoimună reflectată de prezenţa unui infiltrat limfocitar abundent în adventice. Influxul de limfocite debutează într-o fază anterioară, dar este evident doar în ultimele stadii de evoluţie ale leziunilor aterosclerotice. Sunt implicate ambele tipuri de răspuns imun: celular şi umoral. Din plăcile ateromatoase au fost izolate limfocite T-helper; 10 % dintre clonele acestora proliferează şi eliberează citokine la expunerea către LDL oxidate. În plasmă şi leziuni ATS au fost evidenţiate Ac anti LDL modificate (din clasa IgG): LDL-oxidate, LDL-glicozilate, LDL-malonilate.

Formarea complexelor imune LDL- Ac anti LDL face posibilă captarea LDL de către macrofage pe o cale independentă de receptorii scavenger: prin intermediul receptorilor pentru Fc ai macrofagelor. Se poate explica astfel captarea crescută a LDL chiar în condiţiile unui procent scăzut de reziduuri de lizină modificate, care nu fac posibilă recunoaşterea LDL de către receptorii scavenger.

Prin cercetările histopatologice şi anatomoclinice s-a arătat că prezenţa leziunilor incipiente sau moderate de ATS nu se însoţeşte de nici o manifestare fiziopatologică clinică. S-a dovedit că apariţia acestora este condiţionată de;

existenţa unui anumit grad de obstrucţie, caracteristicile circulaţiei locale şi gradul de dezvoltare a ATS.

Leziuni ateromatoase se înregistrează pe: arterele coronare după vârsta de 15-20 de ani, pe arterele cerebrale după 25-30 de ani.Depunerile iniţiale de lipide, în anumite circumstanţe pot regresa, până la dispariţie sau

pot progresa.În decada a III-a, în locul unde s-au depozitat lipide, se produc modificări structurale ale

peretelui arterial, sub forma plăcii fibroase. Acestea îngustează discret lumenul arterial şi reduc elasticitatea peretelui. În decadele IV şi V, la nivelul plăcii fibroase apar complicaţii:

ulceraţii, tromboze, depuneri de calciu.

În acest stadiu, îngustarea lumenului arteriel şi diminuarea elasticităţii arteriale sunt maxime.

Majoritatea evenimentelor coronariene acute de tipul IMA sau anginei pectorale instabile sunt declanşate prin ruperea unei plăci şi a trombusului consecutiv. De aceea este important, pe de o parte, să impiedicăm dezvoltarea plăcii, pe de altă parte să modificăm placa instabilă, vulnerabilă (Fig.68) într-una stabilă.

Dacă înaine, plăcile erau considerate formaţiuni organice fără vitalitate proprie, se ştie astăzi că acestea conţin numeroase celule vii şi că ATS este asemănătoare cu un proces

8

inflamator cronic. Acest proces inflamator hotărăşte, probabil, dacă placa este sau nu stabilă, deoarece mediatorii inflamaţiei (citokinele mai ales) influenţează diverse procese biologice care reglează stabilitata capacului fibros al plăcii. Astfel, citokinele stimulează celulele spumoase macrofagice să producă şi să elibereze enzime, care lezează capacul fibros şi în acelaşi timp să să determine producerea de colagen stabilizator de către CMN.

Mecanismele biologice care influenţează integritatea capacului plăcii (Libby, Boston, 1999)

În plus, citokinele pot induce apoptoza celulelor musculare netede, astfel încât se produce din ce în ce mai puţin colagen şi peretele plăcii nu mai poate fi reparat. De aceea, plăcile instabile, în iminenţă de ruptură, sunt caracterizate histologic prin mai puţine CMN şi multe macrofage. După Libby, Boston, LP contribuie, în formă oxidată, la producerea inflamaţiei cronice a plăcilor sau la întreţinerea procesului inflamator. Prin reducerea lipidelor din placă, stimulul inflamator diminuă, se produc mai puţine citokine şi astfel vor fi activate mai puţine macrofage iar apoptiza este stopată. În final se stabilizează capacul fibros al plăcii. Un astfel de mecanism de acţiune ar explica de ce scăderea colesterolului plasmatic este atât de eficient şi reduce semnificativ numărul evenimentelor clinice, fără să influenţeze gradul stenozelor coronariene.

Ateromatoza activă determină, astfel, stenoze arteriale cu limitarea fluxului sanguin sau chiar obstrucţie vasculară. De asemeni, ATS poate genera ectazii sau anevrisme la nivelul vaselor mari, modificări ce pot duce la rupturi vasculare sau anrvrism disecant de aortă.

9