Curs 4 Farmacoterapie

Nomenclatura medicamentelor.

In literatura de specialitate se utilizeaza urmatoarele denumiri:

denumirea chimica este cea mai corecta, dar de obicei este prea complicata pentru a fi folosita in limbajul curevt;

denumirea comuna internationala (DCI) stabilita de OMS faciliteaza mult schimbul de informatii, fiind cea mai utilizata in literatura de specialitate;

denumirea oficinala este cea prevazuta pentru medicament de farmacopeea in vigoare in fiecare tara;

denumirea comerciala este cea data de firma care prduce medicamentul respectiv pentru a-l deosebi de produsul similar al altor firme. Desi aceasta denumire este de obicei simpla si usor de retinut, totusi se creeaza foarte multe dificultati celor care sunt uneori confruntati cu zeci sau sute de nume pentru acelasi produs (ex. aspirina are peste 200 de denumiri comerciale).

Tipuri de doze:

Doza partiala (dp) = cantitatea de substanta pe care o primeste pacientul o singura data;

Doza zilnica (pro die) (dz) = cantitatea de substanta pe care o primeste pacientul intr-o singura zi si reprezinta suma dozelor partiala din 24 de ore; dz = dp x nr.dp/zi.

Doza totala (DT) = cantitatea totala de substanta pe care o primeste pacientul si reprezinta suma dozelor partiale de pe durata unui intreg tratament; DT = dz x nr. zile = dp x total dp.

Doza de atac = doza administrata la inceputul unui tratament pentru a obtine o concentratie mai mare la locul de actiune si reprezinta de regula 1/3 sau din doza totala;

Doza de intretinere = doza administrata pentru mentinerea unui efect terapeutic si a unei concentratii eficiente a medicamentului in organism;

Doza unica = doza administrata o singura data in tot tratamentul (ex. ceftriaxona 1g in doza unica pentru tratamentul gonoreeide prima infectie);

Doza de depozit = doza unica dar cu efect prelungit (zile, saptamani, luni) in functie de modul in care s-a conceput retardarea difuziunii substantei medicamentoase (ex. benzatin penicilina G Moldamin la interval de 7 zile).

Dozele maxime pentru o data si pentru 24 de ore pentru medicamentele admise oficial sunt prevazute in farmacopee.

Raportul DL50 / DE50 este numit indice terapeutic (IT) sau factor relativ de securitate.

Indicele terapeutic ofera informatii privind limitele de siguranta in administrarea unei substante, prin directionarea atentiei spre importanta relatiei intre dozele eficace si cele toxice.

Clasificarea medicamentelor in functie de mecanismul si locul de actiune

Clasificarea anatomic, terapeutic i chimic reprezint un sistem de clasificare a medicamentelor n funcie de codul ATC.

Din punct de vedere al nivelurilor de clasificare exist 5 nivele care sunt grupate n 3 mari grupe.

Grupa Anatomic reprezint aparatul sau sistemul asupra cruia acioneaz medicamentul respectiv si este reprezentata print-o litera.

A - tract digestiv i metabolism

B - snge i organe hematopoetice

C - sistemul cardiovascular

D - preparate dermatologice

G - aparat genito-urinar i hormoni sexuali

H - preparate hormonale sistemice (excusiv hormonii sexuali)

J - antiinfecioase de uz sistemic

L - antineoplazice i imunomodulatoare

M - sistemul muscular

N - sistemul nervos central

P - produse antiparazitare

R - aparatul respirator

S - organe senzitive

V - varia(diverse)

W - substanta activa vrac

X - produse fitoterapice, apiterapice, homeopate

Z - Produse de uz veterinar

Grupa Terapeutic reprezint clasificarea dup efectul terapeutic.

Grupa Chimic reprezint clasificarea n funcie de structura chimic.

MEDICATIA ANTIINFECTIOASA

Asupra microorganismelor pot aciona nespecific - antisepticele i dezinfectantele (au aciune i asupra macroorganismului) i specific - antibioticele i chimioterapicele.

n funcie de agentul patogen pe care acioneaz antibioticele i chimioterapicele se clasific n antibacteriene, antimicotice, antiprotozoarice, antihelmintice i antivirale.

Conceptul de rezisten microbian defineste capacitatea unor germeni patogeni de a supravietui si de a se multiplica n prezena antibioticelor.

1.ANTIBIOTICELE I CHIMIOTERAPICELE ANTIBACTERIENE

Produc efect de tip bactericid sau bacteriostatic pe agenii patogeni.

Substanele bactericide produc distrugerea germenilor, necesitnd astfel o participare mai redus a mijloacelor naturale de aprare ale organismului.

Ele sunt indicate n infecii grave, supraacute sau cnd mecanismele imunitare sunt reduse (nou-nscui, btrni, infecii cronice) sau deprimate prin radioterapie, corticoterapie, citotoxice. Substanele bacteriostatice inhib multiplicarea germenilor i i fac vulnerabili la forele de aprare ale organismului. Ele sunt indicate n infeciile uoare sau medii i trebuie evitate n situaiile n care mijloacele de aprare ale organismului sunt deficitare.

a. ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE

a.1.PENICILINELE

Sunt antibiotice obinute prin extracie din culturi de Penicillium (din mucegaiuri P.notatum i P. chrysogenum) sau prin semisintez. Ele exercit efect bactericid, au toxicitate redus, proprieti alergizante, avnd o larg utlilizare terapeutic.

Benzilpenicilina (Penicilina G) este primul antibiotic introdus nterapeutic i pstreaz i astzi o importan deosebit, cu toate progresele ulterioare ale antibioterapiei. Se utilizeaz sub form de sare de sodiu i potasiu. Se prezint ca o pulbere alb cristalin, foarte solubil n ap, care se dizolv n momentul ntrebuinrii n soluie izoton. Soluia se poate pstra la frigider. Se administreaz parenteral (niciodat subcutanat, ci numai intramuscular i intravenos - i n perfuzii, cnd este nevoie de doze mari). Absorbia este rapid dup injectare i.m. Difuzeaz bine n spaiul extracelular, t1/2 fiind de 30-40 de minute; traverseaz uor placenta, dar ptrunde greu n seroase, l.c.r. Bariera hematoencefalic are permeabilitate mic. Se inactiveaz n ficat, 25-30%, iar 70% se elimin sub form activ.

Rinichiul este principalul organ de excreie. Secreia tubular activ se realizeaz prin mecanisme de transport activ, iar probenecidul poate concura cu eliminarea penicilinei, prelungindu-i activitatea n organism. Se dozeaz n uniti internaionale (U.I.).

Activitatea antimicrobian: este un antibiotic bactericid, care acioneaz prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene.

Penicilina acioneaz n cursul nmulirii germenilor, dar nu n stare de repaus. Spectrul antibacterian, relativ ngust cuprinde :

- coci gram-pozitiv i negativ: Streptococi hemolitici, pneumococi, meningococi, gonococi, dei la cei din urm se semnaleaz cazuri de rezisten. Stafilococii secretori de penicilinaz sunt rezisteni. Mai puin sensibili, necesitnd concentraii mai mari sunt enterococii (Streptococcus faecalis);

- bacili gram pozitiv: bacilul crbunos, clostridiile (C.tetani, perfringens, botulinum); Corynebacterium diphteriae;

- spirochete: Treponema palidum, leptospirele, Borelia

- Ali germeni: Actinomyces israeli; Erysipelothrix; Listeria.

Bacilii gram negativ au rezisten natural la benzilpenicilin !

Posologia: t1/2 scurt impune pentru obinerea unui nivel eficient administrarea dozei repartizat n 4-6 prize.

n funcie de sensibilitatea germenilor exist mai multe tipuri de doze:

- n infecii obinuite cu germeni obinuii se administreaz 2-4 milioane U.I. pe zi;

- n infecii cu germeni mai puin sensibili: 4-10 milioane U.I. pe zi; n meningite sunt necesare aceleai doze sau chiar mai mari pentru asigurarea difuziunii n l.c.r.;

- n cazuri grave se administreaz 20-60 milioane U.I pe zi. Aceste doze mari se mai numesc megadoze i se dau i.m. i n perfuzii intravenoase (combinate).

Injeciile intramusculare sunt iritante, de aceea concentraia soluiei injectate nu trebuie s fie mai mare de 200.000 U.I./ml.

Asocieri: se asociaz cu antibiotice aminoglicozidice: streptomicin, gentamicin, kanamicin nregistrndu-se un sinergism marcat, penicilina G uurnd ptrunderea aminoglicozidului n celula bacterian i aciunea la nivel bacterian. Nu se asociaz cu antibiotice bacteriostatice (tetracicline, cloramfenicol).

Efectele adverse: dei are toxicitate redus, n comparaie cu alte antibiotice, la doze uriae apare neurotoxicitatea, cu creterea excitabilitii SNC, chiar apariia de convulsii epileptiforme. Rareori poate apare nefrotoxicitate, dup perfuzii cu doze foarte mari. Principala reacie adverse la penicilina G rmne alergia, manifestat fie sub forma reaciei imediate - oc anafilactic, urticarie, edem angioneurotic, sau tardive cu febr, simptome ale bolii serului, erupii de diferite tipuri.

Alergizarea poate fi iatrogen (in urma tratamentului), prin administrarea penicilinei pe tegumente, producndu-se sensibilizarea.

Sensibilizarea se produce i prin contacte cu mucegaiuri alimentare, din locuin, consum de lapte nefiert. Frecvena complicaiilor alergice impune anamnez sau testarea hipersensibilitii prin reacii intradermice. n caz de hipersensibilizare se intervine cu hidrocortizon hemisuccinat, adrenalin, antihistaminice. Aceast hipersensibilitate e ncruciat i la derivaii semisintetici (la toate penicilinele).

Preparate retard

Benzatinpenicilina (Moldamin) acioneaz mai lent i mai durabil. Se folosete n sifilis (se administreaz la cteva zile) i mai ales pentru profilaxia de lung durat a recidivelor i complicaiilor infeciilor streptococice (ex. glomerulonefrit) i pentru prevenirea recderilor n reumatismul poliarticular acut, adminstrndu-se la interval de 3-4 sptmni, timp de mai muli ani. Se administreaz i.m. 1,2 - 2,4 milioane U.I. odat la 7 - 14 zile. Se contraindic la copiii sub 3 ani la care masa muscular este slab dezvoltat i prin injectare se pot produce fibroze, atrofii, cicatrizri cheloide musculare.

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilin acidorezistent, activ pe cale oral. Spectrul antimicrobian este identic cu al penicilinei G , ns din cauza concentraiilor serice relativ mici sunt indicate n infecii uoare cu germeni foarte sensibili (tratamentul curativ sau profilactic al infeciilor cu streptococ hemolitic, sinuzite, otite). Se administreaz sub form de comprimate, n doze de 2-4 milioane U.I. pe zi, n 3-4 prize, nainte de mas cu o or pentru o absorbie mai bun. Ca efecte adverse pot apare tulburri gastrointestinale (grea, diaree), reaciile de sensibilizare fiind mai rare dect la penicilinele injectabile.

Peniciline semisintetice

Penicilinele penicilinazorezistente au spectru asemntor penicilinei G, fiind ns mai puin active dect aceasta pe germenii sensibili i au avantajul c sunt rezistente la penicilinaz, fiind indicate n infeciile cu stafilococi penicilinazosecretori. Principalele reacii adverse sunt de natur alergic.

Oxacilina este o penicilin acido- i penicilinazorezistent, ce se administreaz n infecii stafilococice (acnee, furunculoz, osteomielit, septicemii). Din punct de vedere farmacocinetic se aseamn cu benzilpenicilina. T1/2 este de 30 minute. n cazuri uoare se administreaz pe cale oral iar n cazuri grave parenteral, i.m. sau i.v. Doza pe zi este de 2-4 g, n cazuri severe mergnd pn la 6 g pe zi, administrndu-se fracionat la intervale de 4-6 ore. Doza la copii este de 50-100 mg/kgc/zi. Asocieri favorabile sunt cu kanamicina sau gentamicina.

Peniciline cu spectru larg - au efecte antibacteriene care se extind i asupra unor bacili Gram negativi.

Ampicilina este stabil n mediu acid, putndu-se administra i oral. Nu este rezistent la penicilinaz. Acioneaz asupra germenilor sensibili la penicilina G, streptococul viridans i enterococii fiind chiar mai sensibili; este activ i fa de bacili Gram negativi ca: Haemophylus influenzae, E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Din punct de vedere farmacocinetic se leag puin de proteina plasmatic, forma circulant liber difuznd bine n esuturi. T1/2 este mai lung: 60-90 minute. Se elimin mai ales sub form activ pe cale renal, ns cantiti apreciabile trec i n bil.

Este indicat n infecii respiratorii i meningeale cu Haemophylus influenzae, n tusea convulsiv, endocardite, infecii biliare i urinare, salmoneloz, febr tifoid, dizenterie. Doza uzual la adult este de 2-4 g/zi, oral sau i.m. fracionat la 6 ore; n infecii severe se administreaz i.m., i.v lent sau n perfuzii 4 - 12 g/zi, n 4 prize. Doza la copii este de 50-200 mg/kgc/zi, n 3-4 prize. n meningite poate fi injectat intrarahidian.

Efecte adverse sunt de natur alergic, erupiile cutanate fiind de 5 ori mai frecvente dect la penicilina G, iar accidentele alergice majore au aceeai frecven ca la penicilina G. Se poate combina cu aminoglicozide.

Amoxicilina (Amoxil, Ospamox) este derivatul hidroxilat al ampicilinei. Are avantajul c se absoarbe mai bine digestiv, avnd o biodisponibilitate de 80% (fa de cea a ampicilinei de 50-60%) nefiind influenat de prezena alimentelor. Se elimin pe cale renal i n forma activ. Spectrul antimicrobian, indicaiile, reaciile adverse i contraindicaiile sunt identice cu ale ampicilinei. Doza este de 1,5 - 3 g pe zi, n trei prize la adult i de 50 mg/kgc/zi la copii.

Carbenicilina se administreaz parenteral, este foarte activ fa de bacilul piocianic (Pseudomonas aeruginosa), Proteus indol pozitiv, Enterobacter. Doza este de 1 g odat, pn la 6 - 16 g/zi.

Carindacilina (Geopen) are o stabilitate mai mare n mediul acid, administrndu-se i pe cale oral n infecii cu germeni Gram negativi.

Piperacilina este o penicilin cu spectru de activitate mai larg dect carbenicilina, fiind activ pe bacilii Gram negativi, inclusiv Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Klebsiella, ca i pe germenii anaerobi din genul bacteroides.

Preparate combinate cu inhibitori de beta-lactamaz

Amoxicilina n combinaie cu acidul clavulanic (Augmentin, Amoksiklav) este activ n infecii cu germeni productori de penicilinaz, avnd i avantajul spectrului mai larg dect al penicilinelor.

Preparatul este indicat n infecii ale tractului respirator superior i inferior, infecii ale tractului genitourinar, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii osteoarticulare, infecii dentare. Ritmul administrrii este de 2-3 ori pe zi, cte un comprimat la adult i copil peste 12 ani, iar la copii mici de 3 ori pe zi sub form de suspensie. Exist i preparate pentru administrare intravenoas.

Alte combinaii: ampicilin cu sulbactam (Unasyn), piperacilin plus tazobactam (Tazocin).

a.2.CEFALOSPORINELE

Sunt antibiotice cu structur beta - lactamic, derivai ai acidului 7- amino-cefalosporanic. Au efect bactericid, acionnd ca i penicilinele, prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Se pot folosi ca antibiotice de rezerv ale penicilinelor (n cazuri de rezisten i alergie) i pe de alt parte ca medicamente ale infeciilor Gram negative. n funcie de proprietile farmacocinetice i de spectrul de aciune exist patru generaii.

Generaia I cuprinde urmtoarele cefalosporine: cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefalexina, i acioneaz asupra majoritii cocilor Gram pozitiv, inclusiv stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv, coci gram negativi, unii bacili gram pozitiv i bacili gram negativ (analog ampicilinei) dar acionnd n plus i pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina i cefapirina se administreaz parenteral i.m i i.v, se folosesc mai ales n infecii respiratorii i urinare, dozele fiind de 0,5-1 g odat, 2-4 g/zi.

Cefalexina (Ospexin) este stabil n mediu acid i se administreaz pe cale oral n doz de 0,5 g de 4 ori pe zi n infecii ale cilor respiratorii (cu Haemophylus influenzae) i infecii urinare.

Cefalosporinele din generaia a II-a au spectru ceva mai larg, cuprinznd i unele specii de Proteus indol pozitiv, Providencia i Bacteroides fragilis. Cefamandolul (Mandokef) are eficacitate crescut fa de coci i bacili Gram negativ, n special Haemophylus i Proteus. T1/2 este de 1-2 ore, doza pe zi este de 3-4 g, n 4 prize la aduli, respectiv 50-100 mg/kgc/zi la copii. Cefuroxima (Zinacef, Zinnat) este asemntoare cefamandolului, se poate administra parenteral i oral. Cefoxitina are efect marcat pe bacili anaerobi Gram negativ - Bacteroides fragilis, folosindu-se n peritonite, infecii ginecologice n doz de 1 g odat de 4 ori pe zi.

Cefaclorul (Ceclor) se administreaz oral n infecii ORL, respiratorii, urinare.

Generaia a III-a cuprinde antibiotice mai active fa de bacilii Gram negativ, inclusiv Pseudomonas aeruginosa, avnd o difuzibilitate bun n l.c.r. Trebuie folosite cu mult discernmnt, fiind antibiotice cu indicaii restrnse i foarte scumpe. Sunt indicate n cazuri selecionate de septicemie, meningite cu bacili Gram negativ, infecii ginecologice, infecii nosocomiale (intraspitaliceti).

Cefoperazona acioneaz marcat asupra bacilului piocianic, se excret masiv prin bil i poate fi folosit n infecii biliare, avnd un t1/2 de 2-3 ore,se administreaz n doz de 1-2 g de dou ori pe zi parenteral. Ceftriaxona (Rocephin) acioneaz pe bacili Gram negativ, difuzeaz n l.c.r., se administreaz 1 g de dou ori pe zi i.m sau i.v. Un alt reprezentant este cefotaxima folosit n infecii grave. Cefpiroma este

activ fa de Pseudomonas aeruginosa. Se injecteaz i.v., 1-2 g la 12 ore.

Generaia a IV-a cuprinde substane cu spectru antibacterian larg i probabilitatea mai mic de rezisten a bacteriilor, ndeosebi a celor care secret beta-lactamaze. Cefepima se d i.v la interval de 12 ore, n doz de 2 g pe zi, n infecii foarte grave, la bolnavii imunocompromii.

a.3.CARBAPENEMII , MONOBACTAMII, TRIBACTAMII

CARBAPENEMII sunt antibiotice beta-lactamice, cu spectru antibacterian foarte cuprinztor, a cror molecul este rezistent fa de cele mai multe beta-lactamaze. Imipenemul intr n compoziia unui preparat numit Tienam, n proporie egal alturi de cilastatin, un inhibitor al unei dipeptidaze renale care inactiveaz imipenemul. Se folosete n infecii nosocomiale unde sunt suspectate bacterii Gram negativ multirezistente, asociaii de bacterii anaerobe i aerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Sunt sensibili i stafilococii rezisteni la penicilin. Se administreaz i.m sau n perfuzie n doze de 0,5 g de 3 ori pe zi sau 1 g de 4 ori pe zi. Se poate asocia cu aminoglicozide. Poate produce convulsii (mai ales n caz de insuficien renal), erupii cutanate, alergie. Meropenemul are un spectru foarte larg i se poate administra fr cilastatin. Se administreaz tot parenteral.

MONOBACTAMII - sunt activi fa de bacilii gram negativ aerobi, inclusiv Pseudomonas. Molecula este invulnerabil la majoritatea betalactamazelor secretate de aceste bacterii. Aztreonamul (Azactam) acioneaz pe bacili gram negativ aerobi, inclusiv piocianic. Este bactericid, fiind indicat n septicemii, infecii urinare, pelvine, intraabdominale i respiratorii cu bacili gram negativ, fiind o alternativ a aminoglicozidelor.

Nu este eficace oral, se inactiveaz n prezena florei intestinale. Se administreaz parenteral i.m. 1 g odat la interval de 12 ore, i.v. 500 mg - 1g, n infecii severe 2 g la 8 ore. Ca reacii adverse produce erupii cutanate, tulburri digestive rar alergie. Prin folosirea abuziv poate dezvolta tulpini rezistente de Pseudomonas aeruginosa.

TRIBACTAMII - reprezint o a treia grup major de betalactamine, avnd o structur chimic alctuit din trei nuclee condensate. Se afl n curs de experimentare clinic. Sanfetrinemul are un spectru ultralarg, fiind activ pe bacteriile gram-pozitiv i gram-negativ (inclusiv piocianic) aerobe i anaerobe.

Este rezistent la aciunea betalactamazelor din toate clasele, precum i la dihidropeptidaza 1 renal. Exercit un efect bactericid rapid.

b.MACROLIDE, LINCOSAMIDE I ANTIBIOTICE DE REZERV

CU SPECTRU ASEMNTOR

b.1.ERITROMICINA I ALTE MACROLIDE

Macrolidele cuprind n structur un inel alifatic lactonic de dimensiuni mari. Inelul lactonic cuprinde 12-16 atomi de carbon.

Eritromicina este un compus uor bazic, instabil la pH acid i se folosete sub form de esteri stabili ce favorizeaz absorbia din intestin sau ca baz n forme medicamentoase enterosolubile. Dup absorbie intestinal este scindat n eritromicina baz care este rspunztoare de aciunea terapeutic; difuzeaz n esuturi destul de bine, nu ptrunde n l.c.r i nici n nevrax (ansamblu anatomic format din creier i din mduva spinrii) nu atinge concentraii eficiente. Ptrunde i n macrofage, PMN, acionnd i asupra germenilor fagocitai. Pentru o absorbie intestinal mai bun se administreaz naintea meselor. Se elimin n parte urinar i n proporie mai mare pe cale biliar. n parte este inactivat la nivel hepatic; t1/2 este de 90-100 minute. Se administreaz din 6 n 6 ore.

Activitatea antimicrobian: are proprieti bacteriostatice sau bactericide funcie de doz. Spectrul antimicrobian este asemntor cu al penicilinelor cu spectru larg; se poate folosi ca antibiotic de rezerv al penicilinelor. Acioneaz asupra cocilor gram pozitiv i gram negativ , bacililor gram pozitiv (bacilul difteric, clostridiii, bacilul antracis), Treponemei pallidum, bacililor gram negativ (Haemophyllus influenzae, Legionella, Campylobacter, chlamydii, ricketsii i mycoplasme).

Efectele adverse: se manifest n special asupra tractului gastrointestinal prin greuri, vrsturi, diaree; acestea sunt accentuate cnd se administreaz pe stomacul gol. Mai poate produce ocazional reacii alergice (erupii cutanate, febr). Au fost semnalate cazuri de hepatit colestatic n cazul estolatului i de hipoacuzie tranzitorie n cazul lactobionatului.

Indicaii: infecii respiratorii, urinare, biliare. n difterie reprezint indicaia de prim alegere pentru eradicarea bacilului la purttori i profilactic. Se folosete frecvent n pediatrie.

Posologie: se poate administra pe cale oral sub forma esterilor stabili fa de acidul clorhidric din stomac (Eritromicina propionat, estolat, etilsuccinat, stearat), n doze de 1-3 g pe zi, n 4 prize. Nu se administreaz i.m. deoarece este iritant. Se administreaz i.v. sub form de Eritromicin lactobionat, n doze de 300 mg de 2-3 ori pe zi n caz endocardit cu Streptococ viridans sau enterococ, pneumoniei cu Mycoplasma sau pneumococ, meningit pneumococic.

Spiramicina (Rovamycine) este mai rezistent la acidul clorhidric dect eritromicina, dar mai puin eficace. Se administreaz n doze de 0,5 g odat.

Claritromicina (Klacid) este un derivat de eritromicin mai active dect aceasta fa de stafilococi, streptococi, Helicobacter i muli anaerobi.

Are o biodisponibilitate oral superioar eritromicinei, absorbia putnd fi crescut cnd se administreaz la mese. Se administreaz de 2 ori pe zi la mese. Este relativ mai bine suportat dect eritromicina.

Azitromicina (Sumamed, Azitrox) se folosete ntr-o singur priz n doz de 250-500 mg pe zi, n caz de pneumonie.

b.2.LINCOSAMIDE

Lincomicina este un antibiotic natural, care se absoarbe incomplete din tractul gastrointestinal, fiind mai puin activ i provocnd mai frecvent reacii adverse dect clindamicina. Spectrul antibacterian: majoritatea bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporit asupra stafilococului auriu i majoritatea anaerobilor patogeni (Clostridii, Fusobacterium fusiforme, Bacteroides fragilis). Se caracterizeaz printr-o difuziune foarte bun n esuturi, realiznd concentraii mari intracelular (leucocite) i n esutul osos, fiind foarte utile n infecii stafilococice grave (osteomielite). Se administreaz i.m., i.v. i oral n 3-4 prize. Doza pe cale oral este de 0,5-1 g maxim 2 g pe zi, iar pe cale parenteral 300 mg de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea

este relativ redus, ns prin dismicrobism intestinal poate favoriza suprainfecii cu Clostridium dificile i apariia colitei pseudomembranoase.

b.3.ANTIBIOTIC ANTISTAFILOCOCIC DE REZERV

Vancomicina este un antibiotic de rezerv, bactericid care se administreaz intravenos pentru aciunea sistemic.Este utilizat n infecii cu stafilococi rezisteni la peniciline, oxacilin, n infecii grave cu germeni gram pozitiv. Este un antibiotic destul de toxic (ototoxic), poate elibera histamin din esuturi, producnd hipotensiune arterial.

c.AMINOGLICOZIDE

Sunt antibiotice bactericide. Exist 3 generaii de aminoglicozide, care difer prin spectrul antibacterian, rezistena bacterian i toxicitate.

Prima generaie cuprinde streptomicina, kanamicina i neomicina. Generaia a 2-a cuprinde gentamicina, tobramicina, larg folosite n infecii cu germeni Gram negativ. Din generaia a 3-a fac parte amikacina i netilmicina, pentru care rezistena microbian este mai puin important i toxicitatea mai mic. Aceste antibiotice sunt bazice, avnd un intens caracter polar i hidrosolubile, de aceea nu se absorb din tubul digestiv. Pot fi ns folosite n infecii intestinale. Pentru efecte sistemice se administreaz parenteral, i.m sau i.v. Difuzeaz numai n lichidul extracelular, nu intr n celule, nici la nivelul l.c.r. sau S.N.C. n meningite administrarea se face intrarahidian. Nu se descompun n organism.

Eliminarea se face sub form activ, prin filtrare glomerular. Cnd filtrarea glomerular scade timpul de njumtire se prelungete; de aceea, n insuficiena renal, este necesar reducerea dozelor pentru a se evita fenomenele de intoxicaie. Rezistena la aminoglicozide este unidirecional n sensul c dezvoltarea rezistenei fa de un antibiotic nu se extinde i la ali derivai descoperii mai trziu; exemplu: germenii rezisteni la streptomicin nu sunt rezisteni la kanamicin, gentamicin.

Spectrul de aciune este relativ larg; acoper germenii sensibili la peniciline i bacilii Gram negativi. Astfel acioneaz pe streptococi (hemolytic i viridans), enterococi, stafilococi, Neisseria (gonoreae, meningitidis), bacilli Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Pasteurella, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella.

Toxicitatea aminoglicozidelor este considerabil, fiind legat n special de neuro- i nefrotoxicitate. Neurotoxicitatea se manifest prin lezarea perechii VIII de nervi cranieni i apariia de leziuni cohleare i vestibulare; agresiunea se exercit asupra epiteliului nervos cohlear i vestibular, cu degenerarea terminaiilor nervoase din urechea intern.

Ototoxicitatea este ireversibil, ducnd la surditate. Leziunile vestibulare se manifest prin greuri, ataxie, nistagmus; pot fi ns compensate.

Fenomenele nefrotoxice se datoresc acumulrii aminoglicozidelor n corticala renal. Datorit toxicitii asemntoare a acestor antibiotice nu se combin niciodat ntre ele. De asemenea se evit asocierea lor cu alte medicamente nefrotoxice (vancomicin, amfotericin B, ciclosporin, cisplatin, etc). Un alt efect advers important al aminoglicozidelor este efectul pseudocurarizant cu blocarea transmisiei neuro-musculare (inhibarea eliberrii acetilcolinei din terminaiile presinaptice). Asocierea medicamentelor curarizante (n intervenii chirurgicale), miastenia gravis, hipocalcemia accentueaz riscul apariiei acestui efect.

Streptomicina se folosete azi mai mult ca antituberculos n asociere cu tuberculostatice; se poate combina cu penicilina n infecii penicilino-rezistente. Se mai poate utiliza n bruceloz, pest, tularemie (n combinaie cu tetraciclina). Se administreaz i.m., n doz de 1 g pe zi, n 2 prize (la 12 ore). Se contraindic la gravide datorit efectelor fetotoxice (lezarea perechii VIII de nervi cranieni). Efectele asupra ftului n perioada perinatal sunt identice cu cele provocate la organismul adult (ototoxicitatea).

Kanamicina este mai toxic dect streptomicina, se administreaz mai rar pe cale sistemic. Este indicat n caz de rezisten la streptomicin, n infecii grave cu germeni gram negativi. n infecii stafilococice se asociaz cu oxacilina.

Se poate administra uneori oral la copii n enterocolite. Se poate aplica i local sub form de unguente.

Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat datorit activitii antimicrobiene intense i toxicitii ceva mai reduse dect a kanamicinei. Acioneaz pe Klebsiella, Haemophillus, Enterobacter. Este indicat n infecii grave cu germeni rezisteni la alte antibiotice - meningite, endocardita, infecii respiratorii, urinare, hepatobiliare, arsuri ntinse infectate. n infecii urinare se folosete ca atare sau n asociere cu alte antibiotice. Oto- i nefrotoxicitatea sunt prezente, fiind favorizate de concentraii mari, tratamente prelungite. Alte reacii adverse: erupii cutanate, purpur, febr, bloc neuromuscular. Posologia: 80-240 mg pe zi i.m n 2-3 prize, la copii 2-5 mg/kgc/zi i.m.

Tobramicina (Brulamycin) are acelai spectru de activitate i aceleai indicaii terapeutice ca i gentamicina, fiind mai activ pe tulpinile de Pseudomonas i ceva mai puin nefrotoxic.

Amikacina (Pierami), un derivat semisintetic, are caracteristici farmacocinetice asemntoare cu kanamicina, este mai activ pe piocianic dect tobramicina. Se folosete ca antibiotic de rezerv n caz de rezisten la gentamicin i tobramicin, iar potenialul ei de a dezvolta rezisten este mic. Doza la adult este de 15 mg/kgc/zi n 2-3 prize.

Neomicina (Negamicin) nu este utilizat sistemic datorit toxicitii. Se administreaz oral n enterocolite, naintea interveniilor chirurgicale pe colon pentru sterilizare, insuficien hepatic pentru reducerea florei intestinale, scznd formarea de amine biogene previne autoitoxicaia amoniacal. n tratamente prelungite se pot produce tulburri ale florei intestinale cu manifestri clinice de malabsorbie prin aciune asupra mucoasei. Doza este de 1 g odat de 4 ori pe zi. Local se asociaz cu

bacitracina (Negamicin B i Neobasept) sau polimixina B.

d.ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

Aceast clas de antibiotice cuprinde tetraciclinele i cloramfenicolul, avnd efect bacteriostatic.

d.1.TETRACILCLINELE

Tetraciclinele au un nucleu de baz format din 4 cicluri condensate liniar. Se cunosc 3 derivai naturali: clortetraciclina, oxitetraciclina i tetraciclina. Exist i o serie de derivai semisintetici ca rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, etc.

Tetraciclina este un compus stabil, de culoare galben. Se absoarbe incomplet din tubul digestiv. Absorbia este sczut prin complexare cu anumii ioni bivaleni (Ca, Mg) i trivaleni (Fe, Al), formndu-se chelai neresorbabili. Din acest motiv nu se asociaz cu lapte i produse lactate, medicamente antiacide coninnd aceste metale, preparate cu fier.

Distribuia este bun, se leag de proteinele plasmatice 30%, se leag de proteinele tisulare, ptrunde intracelular, iar n l.c.r. ajunge n concentraii de 10-20%. Datorit proprietii de a forma chelai se poate depune n oase, smalul dentar. Se elimin pe cale renal, biliar. Timpul de njumtire este lung, cca 9 ore, avnd tendin la cumulare. Are efect bacteriostatic.

Spectrul este foarte larg cuprinznd coci: streptococul hemolitic, pneumococ, neisserii, stafilococi, bacili gram pozitiv, gram negativ: Haemophyllus (influenzae, pertussis, ducrey); Brucella; Pasteurella (pestis, tularensis); vibrionul holeric; E.coli, ricketsii; mycoplasme (pneumoniae), Chlamydia trachomatis; spirochete (Treponema pallidum, Leptospira, Borellia); protozoare (Entamoeba hystolitica, Trichomonas vaginalis), oxiuri. Este indicat n infecii puin sensibile sau insensibile la alte antibiotice: tifosul exantematic, holer, psitacoz, pneumonie cu micoplasme, trahom, pest, leptospiroz. Se asociaz cu streptomicina n bruceloz, pest i cu sulfamide n trahom. Se mai utilizeaz n bronhopneumopatia obstructiv cronic, infecii urinare, biliare i enterale rezistente la alte antibiotice.

Efecte adverse: pirozis, grea, diaree, anorexie, colici. Modific flora intestinal crescnd numrul microorganismelor rezistente la antibiotic (levuri, stafilococi) adic determin disbioza (dismicrobismul), putnd produce suprainfecii, mai ales cu Candida albicans i fenomene de hipovitaminoz K i complex B. Dismicrobismul se poate localiza de asemenea, la nivelul mucoasei bucale, genitale, respiratorii. n vederea refacerii florei intestinale se recomand administrarea preparatelor de bacili lactici i consumul de iaurt timp de cteva sptmni dup medicaia cu tetraciclin. n cursul tratamentului se dau vitamine din complexul B, respectiv vitamina K n caz de operaii; combaterea suprainfeciilor se face cu saprosan, nistatin, antibiotice antistafilococice.

Tetraciclina, depunndu-se n oasele i dinii ftului i copilului mic poate cauza tulburri de cretere, de dezvoltare a oaselor i dinilor, colorarea brun i hipoplazia smalului. Pentru a evita aceste tulburri se contraindic din a 4-a lun de graviditate, iar pn la vrsta de 8 ani nu trebuie folosit dect n caz de indicaie vital. La gravide nu se folosete deoarece induce leziuni hepatice. Preparatele cu termen de valabilitate depit sunt nefrotoxice. La unii bolnavi induce fotosensibilizare, care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare.

Posologia: se administreaz oral n doze de 1-2 g/zi la aduli, respectiv 25-50 mg/kgc/zi la copii, fracionat la 6 ore (dup mese). Local se aplic sub form de unguent 3%. Uneori poate apare sensibilizare la aplicarea local.

Doxiciclina (Vibramycin) un derivat semisintetic, este mai avantajoas dect tetraciclina, fiind mai liposolubil, prezint o absorbie intestinal mai rapid i complet, mai puin influenat de alimente, n special de lapte i eliminare considerabil mai lent, avnd un timp de njumtire de 20-22 ore, se elimin n cea mai mare parte prin scaun sub form inactiv, deci fenomenele de disbioz sunt mai reduse. Eliminarea urinar este mai limitat, ceea ce permite administrarea la pacienii cu insuficien renal. Aciunea asupra germenilor este mai intens, ptrunde mai activ n celule, realizeaz concentraii mari n esutul i secreiile bronice. Se utilizeaz mai ales n episoadele acute ale bronitelor cronice i n pneumoniile atipice. Se administreaz oral, 100 mg la 12 ore n prima zi (4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odat pe zi (2 mg/kgc/zi la copii).

d.2.CLORAMFENICOLUL este un antibiotic cu spectru larg obinut n prezent prin sintez. Cu toate c prezint multe aspecte utile terapeutice, este considerat un antibiotic de rezerv datorit toxicitii sale mari. Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe rapid din intestin n proporie de 90%, difuzeaz bine n majoritatea esuturilor, ptrunde i intracelular, precum i n l.c.r. i nevrax, realiznd concentraii n l.c.r de 50% din concentraia plasmatic, iar n cazul inflamaiilor meningeene concentraiile din l.c.r. sunt egale cu cele sangvine.

Se inactiveaz complet la nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se elimin renal, biliar sub form inactiv.T1/2 este de 3 ore. Spectrul de activitate: majoritatea bacteriilor gram pozitiv i negativ, ricketsii, chlamydii, spirochete, mycoplasme, i majoritatea germenilor anaerobi - clostridii, Bacteroides. Se utilizeaz n infecii intestinale, fiind un antibiotic de elecie n febra tifoid, n alte salmoneloze, infecii urinare recidivante cu germeni rezisteni la alte antibiotice, infecii ale meningelui, abces cerebral, infecii cu anaerobi gram negativ, ricketsioze, etc. Se folosete limitat datorit toxicitii. Reacia advers cea mai grav este inhibarea hematopoezei.

Aceasta poate fi de natur toxic, fiind datorat unei inhibri a ncorporrii fierului n eritrocite, apare n cursul administrrii, este dependent de doz i este de regul reversibil la ncetarea tratamentului. De aceea, doza total pe cur este limitat la 25 g la adult i 700 mg/kgc la copii. Dup 5-6 zile de tratament se face o hemogram. Mult mai periculoas este inhibiia medular marcat, de obicei ireversibil, care apare dup un timp de laten de cteva sptmni sau luni de la ncetarea tratamentului i poate mbrca diferite forme: anemie aplastic, leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie. Se presupune c mecanismul acestei manifestri ar fi imunoalergic sau legat de o enzimopatie determinat genetic. Tulburrile

digestive produse de cloramfenicol constau n grea, anorexie, vrsturi, colici, diaree, mai reduse dect la tetraciclin.

Mai grave sunt tulburrile produse prin dismicrobism - candidoza localizat sau generalizat. La nou nscui apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom cenuiu". El se datoreaz insuficienei hepatice funcionale care duce la

metabolizarea deficitar a cloramfenicolului, cu acumulare de metabolii toxici i se manifest prin hipotermie, hipotonie muscular, tulburri ale circulaiei periferice, colaps, tulburri respiratorii, tulburri digestive, colorarea n cenuiu a tegumentului. Moartea poate surveni n decurs de 24 de ore de la apariia primelor simptome dac tratamentul nu se ntrerupe imediat. Cloramfenicolul are i un efect inhibitor enzimatic. Se administreaz obinuit oral, n doz de 1,5-3 g pe zi, fracionat la 6 ore

pentru adult i 10-60 mg/kgc/zi la copii. Este contraindicat la nou-nscut, prematuri, n insuficiena hepatic, discrazii sangvine, n asociere cu substane medulo- sau hepatotoxice, la gravide. Preparatul injectabil se administreaz i.m sau i.v n infecii severe cnd administrarea oral nu este posibil (stri comatoase, vrsturi incoercibile). Exist i preparat pentru administrare local - colir 1%.

e.ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE

Sunt un grup de antibiotice nrudite structural, elaborate prin sintez bacterian. Sunt neuro- i nefrotoxice, unii compui fiind contraindicai pentru administrare sistemic.

Bacitracina are aciune bactericid pe majoritatea germenilor gram pozitiv (inclusiv stafilococi penicilinazo-rezisteni), coci gram negativ.

Nefrotoxicitatea mare mpiedic utilizarea pe cale sistemic. Este indicat n aplicaii locale, singur sau asociat, sub form de unguent, soluii, colire n plgi traumatice i chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate infectate, conjunctivit. Se asociaz cu neomicin n preparatul Negamicin B unguent i Neobasept pulbere.

Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt Polimixina B i E.

Polimixina B are aciune bactericid fa de majoritatea bacililor Gram negativ: Salmonella, Shigella, Pasteurela, Klebsiella i multe tulpini de Pseudomonas, cu excepia Proteusului. Se folosete local n infecii ale pielii i mucoaselor .

Polimixina E sau Colistin (Colimicin) se absoarbe foarte puin din tubul digestiv, fiind un compus bazic. Se administreaz oral numai n infecii intestinale, iar pentru efecte sistemice se administreaz i.m. sau i.v. Se elimin pe cale renal fiind eficace n infeciile urinare. Nu ptrunde n l.c.r. nici la administrare parenteral, de aceea n meningite se d intrarahidian.

Nu se asociaz cu alte medicamente nefrotoxice, de exemplu cu aminoglicozidele. Nu se asociaz cu curarizantele, deoarece interfer cu transmisia neuromuscular i acest efect advers nu poate fi combtut cu neostigmin, ci doar cu ioni de calciu.

Se folosete pe cale oral sub form sulfat n infecii intestinale, enterocolite, dizenterie n doz de 6-8 milioane U.I. pe zi la adult, 100.000 U.I. /kgc/zi la copil, iar pe cale parenteral sub forma metilsulfat n doz de 3-4 milioane U.I. pe zi la adult i 50.000 U.I./kgc/zi la copii.

13