1

Prof. grd. I Dr. farm. primar RAD IOAN MODULUL IV FARMACOTERAPIE VOLUMUL I pentru asistenţii de farmacie AMF II TG-MUREŞ 2014

2

CUPRINS Capitolul I

Bazele farmacocinetice ale unui medicament………………………………………………………..3

1.1. Farmacocinetica si etapele farmacocinetice ale unui medicament in organism…………………3

1.2.transferul substanţelor medicamentoase prin membranele biologice…………………………….3

1.3. Legarea de proteinele plasmatice…………………………………………………………….….5

1.4. Cinetica medicamentului……………………………………………………………………..….6

Capitolul II

Bazele farmacodinamice si farmacoterapeutice ale medicamentelor……………………………….20

2.1. Tipuri de actiune………………………………………………………………………………..20

2.2. Locul de actiune, la nivel de organe sau sisteme, local, sistemic la nivel general………...…..25

2.3. Tipuri de afectiuni………………………………………………………………………….…..34

Capitolul III

Baze farmacotoxicologice……………………………………………………………………..……38

3.1. Definitia farmacotoxicologiei……………………………………………………..……….......38

3.2. Reacţii adverse………………………………………………………………………………38

3.3. Interactiuni…………………………………………………………………………………...…57

3.4.Contraindicatii…………………………………………………………………………………..59

Capitolul IV

Baze farmacografice………………………………………………………………………….……..62

4.1. Definiţie.......................................................................................................................................62

4.2. Stabilirea modului de administrare……………………………………………………………….62

Bibliografie.........................................................................................................................................76

3

CAPITOLUL I BAZELE FARMACOCINETICE ALE UNUI MEDICA MENT 1.1. FARMACOCINETICA SI ETAPELE FARMACOCINETICE ALE UNUI MEDICAMENT IN ORGANISM În cadrul acestui traseu pot fi evidenţiate trei faze importante care, într-o oarecare măsură, se pot desfăşura simultan, şi anume: farmaceutică, farmacocinetică şi farmacodinamică. 1.1.1.Faza farmaceutică Această fază se desfăşoară la locul de administrare şi cuprinde următoarele etape: - eliberarea substanţei medicamentoase din forma farmaceutică; - şi dizolvarea substanţei în lichidele biologice existente la locul

administrării, astfel ca substanţa să poată fi absorbită sistemic. În cadrul acestei faze, substanţa medicamentoasă este disponibilizată din formă şi pusă la dispoziţia organismului pentru a fi absorbită pe o anumită cale de administrare. 1.1.2. Faza farmacocinetică (ADME) Această fază cuprinde următoarele etape:

- absorbţia (transferul substanţei medicamentoase în mediul intern); - distribuţia (transferul substanţei medicamentoase din comparti-mentul central în alte compare-timente hidrice); - metabolizarea (biotransformarea substanţelor medicamentoase); - eliminarea substanţelor medicamentoase sau a metaboliţilor din organism.

Faza farmacocinetică prin fazele prezentate descriu traseul pe care substanţa medicamentoasă îl parcurge în organism, de la absorbţie până la eliminare. 1.1.3. Faza farmacodinamică Această fază cuprinde următoarele etape: fixarea, interacţiunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare şi producerea efectului farmacodinamic.

1.2.TRANSFERUL SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE 1.2.1. Aspecte generale Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc. Traversarea membranelor biologice de către substanţele medicamentoase depinde următoarele categorii de factori: membrane biologice, substanţa medicamentoasă şi mediul existent la cele două suprafeţe ale membranelor biologice. Factorii dependenţi de membrane biologice sunt: - conţinut lipidic; - existenţa unor sisteme de transport specializat; - polarizarea membranei; - prezenţa porilor; - starea fizic-patologică a membranei. Factorii dependenţi de substanţa medicamentoasă sunt: - masa moleculară; - structura chimică; - constanta de ionizare(pKa);

4

- doza; - lipo- sau hidrosolubilitatea substanţei medicamentoase etc. Factorii care depind de mediul existent la cele două suprafeţe ale membranelor biologice sunt: - pH-ul; - legarea de proteine; - vascularizaţie; - debit sanguin etc. Substanţele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin două modalităţi, şi anume: - transfer pasiv; - transfer specializat. 1.2.2. Modalităţi de transfer pasiv al substanţelor medicamentoase la nivelul membranelor biologice La acest nivel se cunosc următoarele modalităţi de transfer pasiv: - difuziunea simplă; - şi filtrarea. 1.2.2.1. Difuziunea simplă Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic şi se bazează pe diferenţa de concentraţie a substanţei la nivelul celor două feţe ale membranei, difuziunea având loc în sensul gradientului de concentraţie. Acest transfer este dependent de mai mulţi factori, şi anume: - dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzează mai rapid); - liposolubilitatea substanţei, substanţele difuzează, cu atât mai uşor cu cât coeficientul de partiţie este în favoarea lipofiliei. - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei. Membranele biologice sunt uşor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simplă, de către moleculele ionizate şi de către substanţele legate de proteinele plasmatice. 1.2.2.2. Filtrarea Este o modalitate de transfer, care nu presupune cost energetic şi este valabilă pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic decât 8A°) hidrosolubile, care traversează membranele biologice la nivelul porilor apoşi. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A°. 1.2.3. Modalităţi de transfer specializat 1.2.3.1. Difuziunea activă (Transportul activ) Este transfer realizat împotriva gradientului de concentraţie care presupune cost energetic şi existenţa unui transportor specific. Acest transportor leagă medicamentul la una din feţele membranelor biologice, formând complexul substanţă medicamentoasă–receptor, formă sub care traversează membrana şi eliberează substanţa pe partea opusă a membranei. În continuare se vor prezenta câteva modalităţi de transfer activ, şi anume: - pompa calcică, reprezentată de ATP-aza calcică, care realizează extruzia calciului din spaţiul intracelular în spaţiul extracelular; - pompa natrică-potasică (3/2), care transportă ionii de Na+ în afara celulei prin schimb cu ionii de potasiu, energia necesară procesului fiind produsă de molecula de ATP; - iodul este distribuit neuniform cu predilecţie în tiroidă; - aminoacizii şi unele monozaharide (glucoza) traversează bariera hematocefalică prin transport activ;

5

- transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaţiul intravascular prin secretie tubulara în urina primară; - eliminarea pe cale biliară a unor substanţe medicamentoase sau metaboliţi. 1.2.3.2. Difuziunea facilitată Este o modalitate de transfer care se realizează în sensul gradientului de concentraţie, nu presupune cost energetic, dar care necesită existenţa unui transportor specializat. 1.2.3.3. Pinocitoza Este o modalitate de transfer care constă în înglobarea unor substanţe lichide sub formă de picături învelite de membrane rezultând vezicule, formă sub care substanţele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar conţinutul veziculelor este eliberat în citoplasmă. În acest mod sunt transferate prin membrane în diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.). 1.2.3.4. Fagocitoza Procesul de transfer este asemănător pinocitozei, cu diferenţa că în vezicule sunt înglobate substanţe semisolide sau solide. 1.2.3.5. Transportul prin ioni pereche Prin această modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substanţe puternic ionizate. Substanţele ionizate formează complecşi cu anumiţi compuşi endogeni (ex. mucina), în acest mod fiind facilitat transferul prin membrane. 1.2.4. Modalităţile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul diferitelor căi de absorbţie: - din cavitatea bucală substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă şi filtrare; - din stomac substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă; - din intestinul subţire substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin toate modalităţile de transport; - din intestinul gros şi rect substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă, filtrare şi pinocitoză; - prin tegumente substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune şi filtrare.

1.3. LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE Un procent foarte mare de substanţe medicamentoase se găsesc în spaţiul intravascular sub două forme şi anume: - molecule libere; - şi molecule legate de proteinele plasmatice. Principalele proteine plasmatice sunt: - albuminele care reprezintă aproximativ 50% din totalul proteinelor serice: pt.acizi slabi; - alfa 1 acid glicoproteina: pt. baze slabe; Formarea complexului substanţă medicamentoasă-proteină plasmatică este un proces reversibil:

SM + P = SM-P SM = substanţa medicamentoasă; P = proteina plasmatică; SM-P=complexul format în urma interacţiunii substanţei medicamentoase cu proteina plasmatică.

6

1.4.CINETICA MEDICAMENTULUI: LOCULDE ABSORBTIE, LOC ULDE ACTIUNE SI TIMPUL DE ACTIUNE IN FUNCTIE DE PROFILUL FARMACOCIN ETIC AL SUBSTANTEI 1.4.1.Absorbţia Definiţie Prin absorbţie se înţelege fenomenul de transfer al substanţelor medicamentoase din mediul extern în mediul intern al organismului (în care un rol deosebit îl are diseminarea sanguină), utilizând căi naturale sau căi artificiale. Factorii care influenţează absorbţia medicamentelor Procesul absorbţiei este influenţat de factori dependenţi de: medicament şi organism. Factorii care depind de medicament sunt:

- structura chimică a substanţei medicamentoase (acizi,baze etc.); - proprietăţile fizico-chimice ale substanţei (pKa-ul etc.); - coeficientul de partiţie; - gradul de dispersie; - forma polimorfă, alotopia; - concentraţia; - forma farmaceutică;

Factorii care depind de organism sunt: - calea de administrare; - suprafaţa de absorbţie; - factori fiziologici (circulaţia sanguină, pH etc.); - factori fiziopatologici (inflamaţii etc.); - timpul de contact.

1.4.1.1. Căi de administrare a medicamentelor Substanţele medicamentoase pot fi transferate în mediul intern al organismului utilizând diferite căi de administrare. Aceste căi pot fi împărţite în două mari categorii, şi anume:

- căi naturale; - şi căi artificiale.

Alegerea căilor de administrare depinde de mai mulţi factori, şi anume: - locul acţiunii; - starea clinică a bolnavului (în stare de conştienţă sau nu, alte aspecte etc.); - viteza de instalare a efectului; - şi alte aspecte legate de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase.

1.4.1.3. Modalităţi de absorbţie a substanţelor medicamentoase administrate pe diferite căi 1.4.1.3.1. Căi naturale Absorbţia pe cale bucală (sublinguală) În general, pe această cale se absorb bine substanţele puternic liposolubile şi active în doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc. La acest nivel au loc următoarele modalităţi de transfer, şi anume: difuziunea şi filtrarea. Administrarea pe cale orală Absorbţia medicamentelor administrate în acest mod este realizată la mai multe niveluri, şi anume în: - stomac; - intestinul subţire;

7

- şi rect. Suprafaţa de absorbţie din stomac este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 unităţi pH. Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine: - substanţe medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compuşi barbiturici); - substanţe cu grad de liposolubilitate mare etc. Intestinul subţire este principalul loc de absorbţie a medicamentelor din tractul digestiv, având o suprafaţă de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind în următoarele limite: 4,8-7 în duoden şi 7,5-8 în jejun şi ileon. În general, la nivelul intestinului subţire se absorb bine următoarele categorii de substanţe medicamentoase: - substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.; - substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi nedisociate şi având suficientă liposo-lubilitate. - substanţe cu structuri diverse, asemănătoare unor compuşi alimentari, ca de exemplu: amino-acizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modalităţi de transfer specializat; - ioni monovalenţi; - ioni bivalenţi (în proporţie mai mică decât ionii monovalenţi); La nivelul intestinului subţire au loc toate modalităţile de transfer. Administrarea medicamentelor pe cale rectală Lichidele biologice din această cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectală este utilizată atât pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), cât şi pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc. Din rect se absorb bine substanţe medicamentoase slab acide şi slab bazice, cu liposolubilitate bună, care trec în procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare şi mijlocii în vena cavă inferioară, evitând în acest mod primul pasaj hepatic. La nivelul rectului au loc următoarele modalităţi de absorbţie: difuziunea, filtrarea şi pinocitoza. Administrarea medicamentelor prin inhalaţie Administrarea medicamentelor prin această modalitate are ca scop atât tratamente topice ale unor afecţiuni ale aparatului respirator, cât şi diferite tratamente sistemice. Prin inhalaţie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluţii apoase, soluţii uleioase, aerosoli etc. Pulmonar se absorb bine substanţe gazoase, volatile, dar şi alte substanţe cu solubilitate bună şi dimensiuni mici ale moleculelor Sub formă de aerosoli inhalatori se administrează diferite substanţe, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc. Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii să ajungă în alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii să aibă o anumită dimensiune. În continuare se va prezenta modul în care penetrează aerosolii în diferite segmente ale tractului respirator în funcţie de dimensiunea fazei interne: - particulele cu diametrul mai mare de 30 µm se reţin în trahee; - particulele cu diametrul între 20 şi 30 µm ajung în bronhii; - particulele cu diametrul între 10 şi 20 µm ajung în bronhiole;

8

- particulele cu diametrul între 5 şi 10 µm ajung în canale alveolare; - particulele cu diametrul între 1 şi 5 µm ajung în alveole pulmonare; - particulele cu diametrul mai mic de 1 µm sunt expirate. Administrarea topică pe mucoase şi piele Prin administrarea pe epitelii se urmăresc, în special, efecte locale. Totuşi, în anumite situaţii, folosind un excipient adecvat, se pot obţine şi efecte sistemice. La acest nivel se administrează diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluţii apoase, soluţii uleioase, soluţii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Prin aplicare pe epitelii, urmărind efect sistemic, se pot administra următoarele categorii de substanţe medicamentoase: - antiinflamatoare nesteroidiene; - hormoni estrogeni; - nitriţi etc. 1.4.1.3.2. Căi artificiale (administrarea parenterală) Căile parenterale sunt căi prin care se lezează ţesutul, dar au faţă de căile naturale următoarele avantaje: - biodisponibilitate superioară; - sunt utilizabile în cazuri de urgenţe; - se pot folosi când calea perorală este neutilizabilă (intervenţii chirurgicale, bolnavi în comă etc.); Pe lângă avantajele menţionate, administrarea parenterală are şi câteva dezavantaje, şi anume: - administrarea necesită personal calificat; - formele parenterale trebuie preparate în condiţii speciale; - preparatele parenterale trebuie să îndeplinească anumite condiţii pentru a fi administrate în mediul intern, şi anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc. Căile parenterale pot fi împărţite în două grupe: - căi intravasculare; - şi căi extravasculare. 1.4.1.3.2.1. Căile intravasculare Calea intravenoasă Este calea prin care întreaga cantitate de substanţă medicamentoasă administrată ajunge direct în circulaţia sanguină, eliminându-se prima etapă farmacocinetică, şi anume absorbţia. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluţiile injectabile şi soluţiile perfuzabile sub formă de soluţii apoase sau emulsii U/A. O altă cerinţă legată de administrarea intravenoasă este că administrarea trebuie făcută lent. Din spaţiul intravascular, substanţa este dirijată în două direcţii: - alte compartimente hidrice; - sau este eliminată. Calea intraarterială Această cale este utilizată foarte rar, şi anume în explorări funcţionale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Administrarea intraarterială prezintă şi riscuri, cum ar fi: tromboza, spasmul arterial etc. 1.4.1.3.2.2. Căi extravasculare Calea subcutanată Subcutanat se pot administra soluţii sterile, izotone cu un pH cuprins între 5-8.

9

Moleculele de substanţă cu masă moleculară relativă mai mică de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate moleculară mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Cantitatea de soluţie medicamentoasă administrată subcutanat este mică, şi anume 1-2 ml. Calea intramusculară Această cale permite administrarea unor cantităţi mai mari de soluţii medicamentoase, şi anume 5-10 ml. Absorbţia este mai rapidă, deoarece muşchiul este mai puternic vascularizat. Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: - soluţii apoase; - soluţii uleioase; - emulsii; - suspensii etc. Căile intraseroase Administrarea medicamentelor pe aceste căi cuprinde: administrarea intraarticulară, intraple-urală, intrapericardică, intraarticulară etc. Calea intraperitoneală se utilizează în: dializa peritoneală, administrarea de citotoxice, în caz de tumori abdominale etc. Membrana sinovială are absorbţie redusă, dar în anumite situaţii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular şi cu efect predominant local. Intraarticular se administrează: soluţii, suspensii etc. Pe calea intrarahidiană, substanţele sunt administrate în lichidul cefalorahidian, lichid situat între arahnoida şi piamater. Administrarea subarahnoidiană se face printre vertebrele L2-L5. Soluţiile administrate intrarahidian trebuie să îndeplinească toate exigenţele care se impun formelor parenterale, plus alte câteva condiţii speciale, dintre care amintim: să nu fie iritante etc.

1.4.2. DISTRIBUŢIA (DIFUZIUNEA) 1.4.2.1. Definiţie Distribuţia este procesul prin care substanţele medicamentoase sunt transferate din comparti-mentul central în alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiţial, lichidul intracelular etc. 1.4.2.2. Componentele mediului intern al organismului Mediul intern al organismului este compus din următoarele compartimente hidrice: spaţiul intravascular, spaţiul interstiţial spaţiul intracelular. Componentele hidrice sunt separate între ele de membrane biologice semipermeabile. Volumul de distribuţie este egal cu raportul între doza de substanţă medicamentoasă administrată pe kg.corp şi concentraţia plasmatică a substanţei medicamentoase exprimată în mg/l. Această afirmaţie poate fi exprimată prin următoarea relaţie: Vd%=[D/Co]x100, în care : Vd=volum de distribuţie; D=doza de substanţă medicamentoasă administrată exprimată în mg/kg corp; C0=concentraţia plasmatică a substanţei medicamentoase exprimată în mg/litru. În funcţie de compartimentele în care este distribuită substanţa medicamentoasă, avem următoarele valori ale volumului de distribuţie: - Vd= aprox.3 litri, când substanţa medicamentoasă se distribuie numai intravascular; - Vd= aprox.12 litri, când substanţa medicamentoasă se distribuie intravascular şi interstiţial;

10

- Vd= aprox.42 litri,când substanţa medicamentoasă se distribuie intravascular, interstiţial şi intracelular. 1.4.2.3. Modalităţi de difuziune prin membranele biologice Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine Din spaţiul intravascular substanţele medicamentoase ajung în lichidul interstiţial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa şi electroliţii cu molecule mici trec uşor, dar pot trece uşor substanţe cu greutate moleculară relativă de până la 60.000, prin mecanismul de ultrafiltrare. Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat şi pentru transportul diferitelor gaze, ca de exemplu: O2, CO2 şi al unor substanţe nutritive, ca de exemplu: glucoză, vitamine, acizi graşi sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi graşi, calciu etc. Difuziunea prin bariera hematocefalică Prin această barieră penetrează uşor medicamente liposolubile şi slab ionizate. Substanţele polare pot traversa această membrană doar prin sisteme de transport active specifice. Difuziunea prin bariera hematoplacentară Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecţional şi anume: de la mamă la făt, nu şi în sens invers. În general, prin placentă trec substanţe slab acide, cu un pKa>4,3, şi substanţe slab bazice, cu pKa<8,5. Difuziunea prin membrana celulară Substanţele medicamentoase pot ajunge din spaţiul extracelular în spaţiul intracelular prin străbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi: - proteic în exterior; - lipidic în mijlocul membranei; - şi proteic în interior. Transferul din spaţiul extracelular în intracelular se poate realiza în două moduri: transport pasiv şi transport activ. Difuziunea prin capilarele ficatului Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uşurează schimbul de substanţe între celulele hepatice şi sânge. Difuziunea prin capilarele glomerulare Capilarele glomerulare sunt prevăzute cu pori largi, care permit trecerea în urina primară din spaţiul intravascular a unor molecule având greutate moleculară relativă de până la 50 000 u.a.m. 1.4.2.4. Tipuri de distribuţie a substanţelor medicamentoase în ţesuturi În organismul uman există următoarele tipuri de distribuţie: uniform, neuniformă şi mixtă. Distribu ţie uniformă Dintre substanţele care se distribuie în acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc. Distribu ţie neuniformă Unele substanţe medicamentoase se distribuie în procent mai mare în anumite organe, ca de exemplu:iodul în tiroidă sau Ca2+ şi ionul fosfat în oase etc.; Distribu ţia mixtă Unele substanţe se distribuie iniţial neuniform (în S.N.C.), după care sunt redistribuite în tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele. 1.4.2.5. Factori care influenţează distribu ţia Se impart în trei grupe: - factori dependenţi de substanţa medicamentoasă;

11

- factori dependenţi de legarea substanţelor medicamentoase de proteinele plasmatice; - factori dependenţi de ţesuturi. 1.4.2.6. Circuitul enterohepatic După transferul substanţelor medicamentoase în bilă, acestea sunt excretate biliar, ajungând în intestin, de unde pot urma două trasee diferite: - eliminarea prin scaun; - sau reabsorbţie intestinală şi readucerea substanţei în circulaţia sistemică (circuitul enterohe-patic al substanţei respective). 1.4.2.7. Circuitul enterogastric În cadrul acestui circuit, substanţele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate la pH-ul sanguin traversează mucoasa gastrică ajungând în stomac, unde la pH acid disociază puternic. Continuând traseul în tractul digestiv inferior, aceste substanţe trec din nou în formă neionizată la pH-ul uşor alcalin din intestinal subţire, formă uşor absorbabilă la acest nivel, în acest mod realizându-se circuitul enterogastric. 1.4.2.8. Fixarea medicamentelor în ţesuturi La nivelul ţesuturilor, substanţele medicamentoase se pot fixa în două moduri, şi anume: - reversibil (majoritatea substanţelor); - ireversibil (azotatul de argint); La nivelul ţesuturilor pot exista, dependent de tipul substanţelor endogene tisulare de care se leagă substanţa medicamentoasă, trei modalităţi de legare, şi anume: - legarea de proteinele tisulare; - fixarea substanţelor medicamentoase pe receptori; - stocarea medicamentelor în ţesuturi: medicamentele lipofile în ţesutul adipos, calciu în oase etc. 1.4.3.Metabolizarea medicamentelor 1.4.3.1. Definiţie. Generalităţi Metabolizarea substanţelor medicamentoase este, în general, operaţia de detoxifiere prin care organismul transformă substanţele medicamentoase în metaboliţi, in urma unor reacţii biochimice. Compuşii rezultaţi pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o altă acţiune diferită faţă de substanţa iniţială, dar care prezintă o hidrosolubilitate mărită, factor important pentru eliminarea pe cale renală. Absorbţia substanţelor în organism este realizată pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. Ţinând cont de această afirmaţie, în organism, după absorbţia unei substanţe medicamentoase, se creează premisele necesare pentru a opri difuzia substanţei în alte compartimente hidrice şi totodată de a-i grăbi eliminarea pe cale renală. Procesul metabolic prin care se realizează acest deziderat este introducerea de grupări hidrofile în molecula farmaconului. Sunt situaţii în care metabolizarea este urmărită din start (cazul pro-drugurilor), când se administrează medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub formă de esteri etc, dar care devin active în urma metabolizării. 1.4.3.2. Importanţa cunoaşterii biotransform ărilor substanţelor medicamentoase Cunoaşterea modalităţilor de metabolizare a substanţelor medicamentoase în organism este importantă din următoarele puncte de vedere: - utilă din punct de vedere farmacoterapic; - prezintă importanţă farmacografică pentru stabilirea căii de administrare, ritmului de adminis-trare etc;

12

- şi prezintă importanţa din punct de vedere farmacocinetic şi farmacodinamic etc. 1.4.3.3. Diferenţe între substanţe medicamentoase privind metabolizarea Din punct de vedere a metabolizării există diferite categorii de medicamente. Medicamente care sunt inactivate total sau parţial Substanţele medicamentoase din această categorie îşi pierd parţial sau total efectul farmaco-dinamic în urma metabolizării, fiind transformate în compuşi cu liposolubilitate mai mică, uşor eliminabili pe cale renală sub formă de glucuronconjugaţi. Medicamente care sunt transformate în metaboliţi toxici Petidina este transformata în norpetidină (compus toxic); Medicamente care sunt biotrasformate în substante cu alt efect therapeutic Fenilbutazona (medicament antiinflamator), este transformata în urma metabolizării în doi metaboliţi, din care metabolitul doi are efect uricozuric. Medicamente care în urma metabolizării sunt bioactivate Diazepamul este metabolizat în oxazepam, bromhexinul în ambroxol, fenacetina în paracetamol etc. La unele medicamente, în urma cunoaşterii metaboliţilor rezultaţi, s-a trecut la fabricarea pe cale industrială a diferitelor forme farmaceutice, ca de exemplu: paracetamolul, în locul fenacetinei, care este din ce în ce mai puţin utilizată. Medicamente care se transformă în metaboliţi activi cu alt profil farmacocinetic, Diazepamul se transformă în nordazepam, care are timp de înjumătăţire mai lung, prelungind sau mărind astfel efectele adverse. Substanţe care în urma metabolizării devin active (pro-druguri) Enalaprilul se transformă în enalaprilat. Medicamente care se elimină neschimbate Din această categorie mentionăm: eter, penicilină etc. 1.4.3.3. Locul în care se desfăşoară biotransformările substanţelor medicamentoase In functie de locul biotransformarilor există: - substanţe, care sunt biotransformate la locul administrării: neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu), trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influenţa lipazei pancreatice se transformă în acid ricinoleic, care are efect purgativ; - substanţe medicamentoase, care sunt biotransformate în sânge: procaina, în urma hidrolizei se transformă în acid paraaminobenzoic şi dietilaminoetanol. - substanţe medicamentoase transformate la locul de acţiune, ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidază (MAO) şi catecolortome-tiltransferaza (COMT) etc. - substanţe medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal. - substanţe medicamentoase care se transformă în ţesuturi (ficat, rinichi etc). Ficatul este principalul organ de metabolizare şi epurare din organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizată de două tipuri de enzime: - enzime microzomiale, care transformă substanţe medicamentoase cu structuri diferite şi având specificitate de substrat redusă; - enzime nemicrozomiale, care transformă substanţe medicamentoase cu structuri asem-nătoare unor compuşi endogeni şi cu specificitate de substrat înaltă.

13

1.4.3.3. Tipuri de reacţii întâlnite în cazul biotransformărilor Reacţiile de metabolizare decurg în general în două faze, şi anume: stadiul I si II. Reacţii ale stadiului I În această grupă sunt încadrate reacţiile d: oxidare, hidroliză, reducere, reacţii prin care creşte polaritatea şi hidrosolubilitatea produsului iniţial. Reacţii ale stadiului II În cadrul acestui stadiu, metaboliţii primari sunt conjugaţi cu diferite substanţei endogene, ca: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc, reacţia respectivă fiind numită glucurono-conjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. În urma reacţiilor stadiului II rezultă compuşi intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redusă de a traversa membranele biologice, dar care se elimină renal. 1.4.3.4. Factori cu rol important în metabolizarea medicamentelor Metabolizarea substanţelor medicamentoase este dependent de factorii mentionati în continuare. Structura chimică Metabolizarea este strict dependent de acest factor. Specia Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, în schimb sunt lipsite de toxicitate la altele, şi anume: iepurii sunt rezistenţi la atropină, datorită existenţei la această specie, a unei enzime numită atropinesteraza, enzimă care lipseşte la om. Datorită acestor diferenţe din punct de vedere al sistemelor enzimatice, există diferenţe între efectele farmacodinamice observate la animalele de experienţă, comparativ cu efectele rezultate la om. Sexul La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu bărbaţii, ca de exemplu: barbituricele se metabolizează mai lent la femei decât la bărbaţi, motiv pentru care efectele sunt mai puternice când aceste medicamente sunt administrate în doze similare la femei. Starea fiziopatologică Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavii, care au tulburări de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sănătoase. Vârsta La varstele extreme (copii si batrani) dozele se calculează în funcţie de vărstă, greutate etc. Perioada de nictemer Metabolizarea medicamentelor poate fi influenţată de perioada din zi, în care sunt administrate, fiind mai intensă în anumite ore ale zilei. Existenţa unor interacţiuni medicamentoase Dependent de acest factor pot exista urmatoarele situatii: inducţie enzimatică, inhibiţie enzimatică si autoinducţie enzimatică Reactivitatea individuala Tratamentul trebuie individualizat, deoarece exista răspunsuri farmacologice diferite strict dependente de acest factor. 1.4.3.5. Tipuri de biotransformări catalizate de garnitura microzomială 1.4.3.5.1. Reacţii metabolice ale stadiului I Reacţii de oxidare Enzimele microzomiale catalizează şapte tipuri de reacţii de oxidare ale stadiului I, şi anume: -hidroxilarea alifatic ă Hidroxilarea alifatică se desfăşoară după următoarea schemă generală: R – H R – OH -hidroxilarea aromatică

14

Este frecvent întâlnit în cadrul biotransformărilor biochimice si se desfăşoară după urmă-toarea schemă generală: Ar – H Ar – OH -dezaminarea oxidativă În urma dezaminării oxidative se obţin aldehide sau cetone. R – CH(NH2) – CH3

Amină primară oxidare şi dezaminare

R C CH3

Ocetonã

(-NH3) -O-dezalchilarea oxidativă a eterilor Reactia decurge după următoarea schemă generală: R – O – CH3 [R – O – CH2 – OH] R – OH + HCHO eter intermediar alcool (fenol) formaldehidă Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compuşi cu efecte farmacodinamice superioare substanţelor medicamentoase iniţiale, ca de exemplu: transformarea fenacetinei în paracetamol; -N-dezalchilarea oxidativă a aminelor secundare şi terţiare N-dezalchilarea oxidativă a aminelor secundare şi terţiare are loc după următoarea schemă generală: R – NH – CH3 [R – NH – CH2 – OH] R – NH2 + HCHO amină intermediar amină formaldehidă -N-oxidarea aminelor terţiare Aceste reacţii oxidative sunt tipice aminelor terţiare, în urma reacţiei obţinându-se N-oxidul corespunzător aminei respective. Reacţia de desfăşoară după următoarea schemă generală:

R N

R

R

1

2

3

aminãtertiarã oxidare

R N

R

R

O1

2

3

N-oxid Imipramina poate suferi pe lângă reacţia de oxidare prezentată anterior, rezultând demetilare şi o reacţie oxidativă de tipul N-oxidare. -S (sulf) – oxidarea derivaţilor tiolici Prin acest tip de oxidare creşte gradul de oxidare a atomului de sulf şi implicit creşte polaritatea moleculei substanţei medicamentoase respective. Reacţii de reducere Enzimele microzomiale catalizează urmatoarele tipuri de reacţii de reducere ale stadiului I: - reacţia de azoreducere: prin reacţie de azoreducere s-a transformat prontosilul roşu în sulfanilamidă, de către Domagk, ajungându-se în acest mod la descoperirea unor noi substanţe cu efect antimicrobian selectiv, sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor. - reacţii de nitroreducere: rezultă metaboliţi la care gruparea nitro este transformată în amină primară: R-NO2 nitroreducere R-NH2;

15

1.4.3.5.2. Reacţii metabolice ale stadiului II Biotransformările stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutation-conjugarea, sulfuron-conjugarea etc. Glucuronconjugarea este biotransformarea prin care se obţin metaboliţi mai hidrosolubili şi mai uşor eliminabili. 1.4.3.6. Tipuri de biotransformări catalizate de garnitura enzimatică nemicrozomială Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul Krebs) şi intervin în degradările substanţelor medicamentoase hidrosolubile şi a celor care conţin structuri asemănătoare compuşilor fiziologici. Acest tip de enzime se găsesc răspândite în mod liber în plasmă, ficat sau în alte ţesuturi. 1.4.3.6.1. Tipuri de reacţii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale Reacţii de oxidare La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc în două faze până la aldehidă, după care continuă până la acid carboxilic. În continuare se va prezenta oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic. CH3-CH2-OH CH3-CH=O CH3-COOH alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehidă aldehid-dehidrogenaza acid acetic Reacţii de hidroliză Există numeroase substanţe medicamentoase sub formă de esteri, care în organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. În continuare se vor prezenta câteva dintre aceste tipuri de hidroliză: HOOC-C6H4-OOC-CH3 HOOC-C6H4-OH

Acid acetilsalicilic hidroliză enzimatică Acid salicilic Reacţii de decarboxilare Acest tip de reacţii este frecvent întâlnit la scara organismului, fiind sursa principală pentru obţinerea aminelor biogene, în acest scop utilizându-se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor substanţe poate avea loc activarea lor în organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament antiparkinsonian, pentru că traversează bariera hematocefalică, activarea producându-se în sistemul nervos central, după hidroliza acestei substanţe în dopamină, substanţă capabilă de efect farmacodinamic. 1.4.3.6.2. Tipuri de reacţii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale Reacţiile biochimice corespunzătoare stadiului II sunt reacţii sintetice şi cuprind diferite conjugări ale produşilor rezultaţi în urma transformărilor din stadiul I. Dintre reacţiile stadiului II mentionam: acetil-conjugarea, glucuron-conjugarea, sulfuron-conju-garea, glutation-conjugarea etc. 1.4.4.Eliminarea 1.4.4.1. Aspecte generale Eliminarea, ultima etapă farmacocinetică, este procesul de excreţie a substanţelor medica-mentoase din organism. Din punct de vedere al eliminării, este important să cunoaştem următoarele aspecte: - calea de eliminare: substanţele medicamentoase se pot elimina pe diferite căi (renală, biliară, salivară, piele etc); - mecanismele implicate în eliminare: sunt dependente de substanţa medicamentoasă, de calea de administrare etc; - viteza eliminării;

16

- efecte posibile la locul eliminării; - posibile interacţiuni care pot apărea la locul eliminării; - forma de eliminare: substanţa medicamentoasă sau metabolit. Eliminarea renală depinde de diverşi factori şi anume: - starea fiziologică sau patologică a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut); - pH-ul urinei: medicamentele acide se elimină rapid la un pH alcalin al urinei şi invers; - tipul de distribuţie a substanţei medicamentoase: medicamentele cu distribuţie limitată se elimină mai rapid; - legarea de proteinele plasmatice: substanţe legate în procent ridicat de proteine se elimină mai lent. Eliminarea la nivel renal implică următoarele procese: - filtrarea glomerulară; - reabsorbţia tubulară; - secreţia tubulară. Filtrarea glomerular ă Majoritatea substanţelor medicamentoase, cu greutate moleculară relativă < decât 70.000, se filtrează glomerular. Trecerea substanţelor medicamentoase sau a metaboliţilor în urina primară este direct proporţională cu cantitatea de plasmă filtrată şi cu concentraţia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice. Reabsorbţia tubulară Este procesul prin care substanţele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primară prin epiteliul tubular către spaţiul interstiţial sau intravascular. Secreţia tubulară Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreţii tubulare active. La acest nivel există sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanţele medicamentoase cu structură asemănătoare pot intra în competiţie cu diferite substanţe endogene sau exogene pentru secreţia tubulară, ca de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescând concentraţia plasmatică a acesteia. Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependentă de clearance-ul creatininei, care în condiţii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficienţă renală avansată. 1.4.4.2. Eliminarea pe cale digestivă Digestiv se elimină substanţe medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc. 1.4.4.3. Eliminarea biliară Există multe substanţe medicamentoase care se elimină biliar, prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate în bilă în funcţie de structura chimică a substanţelor respective, existând următoarele sisteme de transport: - pentru acizi organici; - pentru baze organice; - pentru steroizi. Există posibilitatea intrării în competiţie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliară este dependentă de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimină biliar, amintim substanţe medicamentoase cu importanţă terapeutică, în diferite afecţiuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum şi alte medicamente, ca

17

de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realizând circuitul enterohepatic. 1.4.4.4. Eliminarea prin salivă Eliminarea la acest nivel se realizează în procent mai mic, fiind desigur de importanţă redusă. Totuşi, unele substanţe care se elimină prin salivă pot realiza la locul eliminării concentraţii asemănătoare celor plasmatice, fiind astfel posibilă dozarea lor din salivă, în situaţii când nu se poate recolta sânge. Prin salivă se elimină substanţe ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-) etc. 1.4.4.5. Eliminarea prin secreţie lactată Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscută, deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraţii ridicate în secreţia lactată sunt realizate de substanţe lipofile. Substanţe cu consecinţe grave asupra nou-născutului şi care se elimină prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc. 1.4.4.6. Eliminarea pulmonară Pulmonar se elimină substanţele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizându-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina şi alte substanţe, ca de exemplu: iod, benzoat, săruri de amoniu, eliminarea acestora realizându-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanţele la acest nivel este dependentă de volumul respirator, cât şi de volumul secreţiilor glandelor bronhice. 1.4.4.7. Eliminarea prin piele Prin piele, substanţele medicamentoase pot fi eliminate în două moduri: - prin secreţiile glandelor sudoripare; - şi prin secreţiile glandelor sebacee. Uneori eliminarea la acest nivel poate fi utilă în farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina, utilizată pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimină substanţe ca arsen (As), iod (I-), brom (Br-), metale grele, uleiuri volatile etc. 11..44..55.. Parametri farmacocinetici Principalii parametrii farmacocinetici sunt: - biodisponibilitatea; - volumul aparent de distribuţie; - clearance-ul; - timpul de înjumătăţire; - şi concentraţia plasmatică. 1.4.5.1. Biodisponibilitatea Este egală cu procentul de substanţa medicamentoasă, care ajunge în circuitul venos. 1.4.5.2. Volumul aparent de distribuţie Acest parametru evidenţiază modul în care se distribuie substanţele medicamentoase în organism. Vd=D/ C0. D = doza de substanţă medicamentoasă administrată exprimată în mg/kg corp/zi. C0 = concentraţia plasmatică exprimată în mg/l. Volumul de distribuţie este exprimat în litri sau în litri/kg. În funcţie de modul de distribuţie al substanţei, volumul de distribuţie poate avea diferite valori, ca de exemplu: - Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp când distribuţia substanţei se face numai în spaţiul intravascular;

18

- Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp când distribuţia substanţei se face în spaţiul intravascular şi interstiţial; - Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp când distribuţia substanţei se face în spaţiul intravascular, interstiţial, cât şi intracelular. 1.4.5.3. Cleareance-ul medicamentelor Clearance-ul unei substanţe medicamentoase este cel mai important parametru farmacocinetic. În mod frecvent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu volumul de plasmă epurată în unitatea de timp şi se calculează cu următoarele formule: Clp=D/ASC D = doza administrată în mg; ASC = aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în mg/litru, măsurarea făcându-se la diferite intervale de timp. Clearance-ul se exprimă în litri/oră sau în ml/minut. 1.4.5.4.Timpul de înjumătăţire Este timpul necesar pentru scăderea concentraţiei plasmatice a unei substanţe medica-mentoase cu 50 %. Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de modalităţile de epurare a substanţelor medicamentoase din organism. T1/2=ln 2/ Ke Ke = constanta de eliminare. 1.4.5.5. Concentraţia plasmatică Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a cărui valoare se obţine prin dozarea concentraţiei substanţei medicamentoase în plasma sanguină. Concentraţia plasmatică depinde de următorii factori: - doza administrată; - calea de administrare; - şi de profilul farmacocinetic al substanţei medicamentoase respective. Substanţele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al siguranţei terape-utice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic se calculează cu ajutorul următoarei relaţii: I ter. = D.L. 50/D.E. 50; D.L.50=doza letală pentru 50% din animalele de experienţă; D.E.50= este doza la care se manifestă efectul terapeutic la 50% din animalele de experienţă; Pentru o siguranţă terapeutică este bine ca indicele terapeutic să fie cel puţin egal cu 10. Pentru substanţele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice. În practică se face referire la trei domenii de realizare a concentraţiei plasmatice (aşa cum sunt prezentate în figura 1 şi anume: - domeniul subterapeutic; - domeniul terapeutic; - domeniul în care apar reacţii adverse de tip toxic pronunţate.

19

Domeniul Toxic ----------------- Domeniul Terapeutic ------------ Domeniul Subterap. Figura 1. Domenii de realizare a concentraţiei plasmatice

20

CAPITOLUL II BAZELE FARMACODINAMICE SI FARMACOTERAPEUTI CE ALE MEDICAMENTELOR Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază mecanismul de acţiune a substanţei medicamentoase asupra structurilor receptoare şi evaluează efectul, adică totalitatea modificărilor rezultate în urma interacţiunii substanţei medicamentoase cu receptorii de la diferite niveluri, efect produs în urma administrării medicamentului şi transferul acestuia în compartimentele mediului intern al organismului pentru a ajunge la locul de acţiune. Farmacoterapia este ramura farmacologiei care studiază indicaţiile terapeutice ale medica-mentelor. 2.1. TIPURI DE ACTIUNE 2.1.1. Clasificarea după tipul de acţiune Medicamentele pot fi clasificate în funcţie de tipul de acţiune, pe baza următoarelor criterii: - intensitatea efectelor: acţiune principală şi secundară; - modul de administrare: topică şi sistemică. - modul de acţiune farmacodinamică: directă (agonişti) şi indirectă (substanţe medica-mentoase care stimulează biosinteza mediatorului etc.); - selectivitate: selective (specifice), substanţe care acţionează pe un teritoriu cât mai limitat şi neselective (nespecifice), substanţe care acţionează pe un teritoriu cât mai larg; - gradul de legătură medicament/receptor: reversibilă, majoritatea complexelor medicament /receptor au o viaţă limitată şi ireversibilă, foarte puţine, ca de exemplu azotatul de argint; - tipul de terapie: etiotropă, simptomatică, de substituţie, fiziopatogenică etc; - tipul de receptor acţionat de substanţa medicamentoasă: adrenergic, cholinergic, histaminer-gic, dopaminergic, serotoninergic, purinergic etc; - mecanismul de acţiune: fizic (adsorbante ale secreţiei gastrice), chimic (neutralizante ale acidităţii gastrice, ca de exemplu: NaHCO3), biochimic (interacţiunea medicament-receptor), acţiune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de conversie Angiotensină I în Angiotensină II). 2.1.2. Aspecte ale acţiunii farmacodinamice Medicamentele nu creează funcţii noi, ci modifică în sens pozitiv sau negativ funcţiile existente. Legat de acţiunea farmacodinamică, sunt prezentate succint următoarele aspecte: sensul acţiunii, potenţa acţiunii, eficacitatea, selectivitatea, latenţa, timpul efectului maxim şi durata acţiunii. 2.1.2.1. Sensul acţiunii Efectul unei substanţe medicamentoase poate fi: - stimulant la nivelul unei funcţii, ca de exemplu: stimulante SNC, parasimpatomimetice şi simpatomimetice. - inhibitor: simpatolitice, parasimpatolitice şi deprimante SNC. 2.1.2.2. Potenţa acţiunii Este parametrul care defineşte capacitatea substanţei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. Cu cât efectul este atins la doze mai mici, cu atât potenţa este mai mare.

21

Figura 2. Reprezentarea grafică a relaţiei doză/efect 2.1.2.3. Eficacitatea Este parametrul prin care se face distincţie între două substanţe care acţionează pe aceeaşi receptori, dar care diferă din punct de vedere al efectului maxim posibil. Figura 3. Prezentarea grafică a curbelor eficacitate în funcţie de logaritmul în baza 2 a dozei pentru două substanţe cu eficacitate diferită. Furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei. 2.1.2.4. Selectivitatea Este proprietatea unei substanţe de a acţiona pe o anumită neurotransmisie, pe un anumit teritoriu. În cazul antibioticelor şi chimioterapicelor, spectrul de acţiune se referă la germenii afectaţi de aceste substanţe. 2.1.2.5. Latenţa Este intervalul de timp necesar, de la administrarea unui medicament, până la apariţia efectului farmacodinamic. 2.1.2.6. Timpul efectului maxim Este intervalul de timp, în care substanţa medicamentoasă este capabilă să producă un efect maxim terapeutic. 2.1.2.7. Durata acţiunii Este intervalul de timp în care se menţine efectul farmacodinamic al substanţei medicamentoase. Durata acţiunii este dependentă de mai mulţi factori: - Ka: constanta de afinitate a substanţei medicamentoase faţă de receptor;

22

- tipul de legătură (covalentă, van der Waals etc); - forma farmaceutică; - timpul de înjumătăţire şi alţi parametrii farmacocinetici; - calea de administrare etc. 2.1.3. ACŢIUNE LOCALA, LOC DE ADMINISTRARE Pentru acţiune locală se administreaza medicamentele pe epiteliile cutanat sau mucoase. 2.1.3.1. Calea cutanată Este utilizată pentru terapie locală, dar în ultimul timp în urma numeroaselor studii de biofarmacie, tehnologie farmaceutică, în afară de formele care acţionează la suprafaţa epidermului s-au obţinut şi forme cu acţiune profundă, prin utilizarea bazelor de unguente emulsive A/U) şi chiar unguente diadermice prin utilizarea bazelor de unguent tip emulsie U/A. Calea cutanată prezintă următoarele avantaje: - aplicare netraumatizantă, uşoară; - medicamentul este administrat la locul de acţiune etc. Dezavantajele utilizării căii cutanate sunt: - pătrunderea nedorită a unor substanţe medicamentoase în mediul intern; - fenomene de hipersensibilizare etc. Formele utilizate cutanat sunt: soluţii, suspensii, emulsii, linimente, spray-uri, sisteme adezive, pudre şi sisteme terapeutice transdermice S.T.T. 2.1.3.2. Calea bucofaringiană Este utilizată pentru efect local, iar formele farmaceutice utilizate sunt: comprimate orale, soluţii, gargarisme. 2.1.3.3. Calea rectală Este utilizată atât pentru tratamente locale cât şi sistemice. Pe aceasta cale se evita în procent mare primul pasaj hepatic, la preparatele sistemice. Forme utilizate pe această cale sunt: supozitoarele, clismele, unguentele etc. 2.1.3.4. Calea vaginală Este utilizată în primul rând pentru tratamente locale dar în acelaşi timp nu trebui subestimată o absorbţie sistemică transmucoasă care la doze mari poate produce efecte adverse evidente. Forme utilizate sunt: ovule, spălături, unguente U/A, aerosoli, comprimate vaginale etc. 2.1.3.5. Calea uretrală Este utilizată cu preponderenţă pentru efect topic. Forme utilizate în acest scop sunt: soluţii sterile, hidrogeluri, suspensii uretrale (bujiuri) etc. 2.1.3.6. Calea pulmonară Este utilizată atât pentru o terapie locală cât şi pentru efect sistemic. Medicamentele pătrund în C.R.I. (căi respiratorii inferioare) adică în bronhii-plămâni, după administrarea nazală sau pe gură prin C.R.S (căi respiratorii superioare). În acest scop se utilizează următoarele forme: aerosoli, inhalaţii etc. 2.1.3.7. Calea nazală Este utilizată mai ales pentru efect topic, dar în ultimul timp s-au introdus şi forme sistemice: substanţe neabsorbabile oral (insulina, hormoni hipofizari etc.). 2.1.3.8. Calea oftalmică Pe această cale se urmăreşte în primul rând un efect local, dar în acelaşi timp se pot obţine şi efecte sistemice. Forme utilizate oftalmic sunt: colire, unguente etc.

23

2.1.3.9. Calea auriculară Este utilizată pentru tratament local, ca de exemplu: picături pentru ureche, spălături, spray-uri, pudre etc. 2.1.4. ACŢIUNE SISTEMIC Ă – GENERALĂ, LA NIVEL DE ORGANISM 2.1.4.1. Calea orală Calea orală este cea mai frecvent utilizată şi constă în administrarea pe gură a medicamentelor care apoi prin înghiţire ajung în tractul digestiv inferior de unde substanţa activă este absorbită. Utilizarea acestei modalităţi (calea per orală) pentru absorbţia medicamentelor prezintă o serie de avantaje:

- administrare elegantă (lejeră, netraumatizantă); - posibilitatea administrării unor doze mari de medicamente într-o singura administrare; - posibilitatea utilizării formelor retard. Desigur sunt şi câteva dezavantaje şi anume: - riscul descompunerii substanţei active sub acţiunea unor enzime digestive; - necesitatea utilizării unor corectori de gust, aromatizanţi, îndulcitori la medicamentele unde

situaţia impune; - absorbţie deficitară la unele substanţe medicamentoase (aminoglicozide); - efecte locale iritative asupra diferitelor segmente ale tractului digestiv (exemplu salicilaţi etc).

Pe această cale se pot administra diferite forme farmaceutice ca de exemplu: comprimate, capsule, drajeuri, siropuri, soluţii, granule, pulberi, emulsii etc. 2.1.4.2. Căile parenterale Sunt căi prin care medicamentele sunt introduse direct în mediul intern. Termenul parenteral, derivă de la cuvintele din limba greacă, para=alături si enteron=intestin. Sunt mai multe căi parenterale, chiar dacă la unele se apelează în situaţii mai rare. In continuare sunt prezentate căile parenterale:

- calea intravenoasă (i.v.) administrare în venă; - calea intraarterială (i.a.) pentru administrarea în arteră; - calea intramusculară (i.m.) pentru administrarea în ţesutul muscular; - calea subcutanată (s.c.) pentru administrarea sub piele; - calea intradermică (i.d.) pentru administrarea în derm; - calea intracardiacă (i.c.) pentru administrarea în cord; - calea intraarticulară pentru administrarea în articulaţii; - calea intrarahidiană (i.r.) pentru spaţiul dintre coloana vertebrală şi măduva spinării.

Avantajele căilor parenterale sunt: - se pot administra diferite forme farmaceutice (soluţii, emulsii U/A, suspensii sau comprimate

implant): - se evită alterările substanţelor medicamentoase întâlnite la administrarea perorală; - se obţine efect rapid; - se poate obtine efect retard (intramuscular sau comprimate implant).

Dezavantajele utilizării căilor parenterale sunt: - terapie traumatizantă; - cost ridicat; - necesitatea personalului calificat; - formele administrate parenteral trebuie să fie sterile; - exceptând formele retard, durata de acţiune este în general scurtă.

24

Formele administrate pe aceste căi trebuie să fie sterile. Se administrează parenteral: soluţii, emulsii, suspensii, comprimate pentru soluţii injectabile, comprimate implant etc. În figura 1, este prezentat modul de administrare parenteral utilizând diferite căi.

1.intramuscular (i.m.); 2.intravenos (i.v.); 3.subcutanat (s.c.); 4.intradermic (i.d);a – epiderm; b – derm; c – hipoderm; d – muşchi şi vene Figura 4. Căile principale de administrare a soluţiilor injectabile 2.1.5. ŢINTIT Ă – LA NIVEL DE ORGANE Sunt forme farmaceutice din generaţia a IV-a, care acţionează prin două modalităţi: mecanism pasiv şi mecanism fizic. 2.1.5.1. Acţiune prin mecanism pasiv (prin încorporare intravascular). Sunt cunoscute două modalităţi de acţiune prin mecanism pasiv şi anume: - embolizarea; - chemoembolizarea. Embolizarea este metodă de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor care alimentează diferite zone ale organismului, mai ales când în zonele respective s-au proliferat diferite tumori. Chemoembolizarea utilizează microsfere încărcate cu substanţe active în special citostatice şi acţionează într-o anumită zonă ţintă. 2.1.5.2. Acţiune prin mecanism fizic Prin această metodă se controlează, din exterior sau prin bioadeziune, modul de cedare a substanţei medicamentoase. La acest mecanism de acţiune mentionam următoarele modalităţi: - ţintirea magnetica: sunt utilizate microsfere de 1-2 µm conţinând particule încărcate magnetic şi care sunt dirijate printr-un câmp magnetic exterior spre anumite organe ţintă. - ţintirea prin bioadeziune, metodă care combină embolizarea, cu legarea particulei de endoteliul vascular; - ţinitirea celulară sau subcelulară: utilizează particule de dimensiuni foarte mici, care urmează să fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial). Ca sisteme de transport ţintă, care asigură o cedare controlată prezentăm următoarele: - nanoparticulele: sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (între 10-110 nm) utilizate pe cale sistemică şi care conţin substanţa activă încorporată în interiorul particulei sau absorbită pe

25

suprafaţa acesteia, care se prepară utilizând două tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili; - microsferele: sisteme monolitice conţinând substanţe macromoleculare sau lipide, biodegra-dabile sau nebiodegradabile, având dimensiuni cuprinse între 1-1.000 µm şi care conţin sau nu substanţă medicamentoasă, sisteme care se pot administra intravascular asigurând o terapie locală, sau se pot administra peroral, în situaţia în care este urmărită o cedare controlată a substanţei active. - lipozomii: sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de fosfolipide în interstiţiile cărora se includ soluţii care conţin substanţe medicamentoase. Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse între 25 nm până la câţiva microni. 2.2. LOCUL DE ACTIUNE, LA NIVEL DE ORGANE SAU SISTE ME, LOCAL, SISTEMIC LA NIVEL GENERAL Sinapsa este o formaţiune, prin care se realizeaza conexiunea între două cellule, cu rolul de transmitere a impulsurilor nervoase intercellular (interneuronal sau între un neuron şi o celulă a unui organ efector). La nivelul S.N.C., fiecare neuron formează un număr mare de sinapse cu alţi neuroni, numărul mediu de astfel de sinapse, pentru fiecare neuron, fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura transmiterea informaţiei, prin activitatea complexă a S.N.C. În funcţie de natura substratului material, care asigură transmiterea potenţialului de acţiune trans-sinaptic, exista două tipuri de sinapse: electrice si chimice. 2.2.1.Sinapsa electrică În acest tip de sinapse, transmiterea intercelulară se realizează prin intermediul canalelor ionice voltaj dependente, iar transmisia este caracterizată prin viteză mare. Sinapsa electrică are următoarele componente: - membranele celor două celule; - fanta simpatică (de aproximativ 2 – 4 mm); - şi canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traversează fanta sinaptică, facilitând astfel trecerea ionilor intercelular. Acest tip de sinapsă este bidirecţională şi permite transmiterea influxului nervos în ambele sensuri (ascendent sau descendent). Sinapsa electrică este foarte răspândită în ţesutul muscular neted, ţesutul striat miocardic şi rar în S.N.C. Nu sunt cunoscute medicamente, care se administrează la nivelul acestui tip de sinapse. 2.2.2. Sinapsa chimică La acest tip de sinapsa, transmisia se realizeaza prin intermediul unor substanţe chimice numite neurotransmiţători sau neuromediatori chimici. Sinapsa chimica este unidirecţională, impulsul transmiţându-se de la componenta presinaptică, care conţine depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptică, care conţine receptorii şi care poate fi neuron sau organ efector. Sinapsa chimică este foarte larg răspândită în S.N.C., unde este tipul de sinapsă majoritar. Dintre afecţiunile patologice de tip neuropsihic, un loc important îl ocupă bolile (dereglările) sinapselor, ca de exemplu: schizofrenia, depresiunea (depresia), miastenia gravis, demenţa Alzhei-mer (deficit de receptori nicotinici) etc. Sinapsa chimică are următoarele componente: - formaţiunea presinaptică; - fanta sinaptică; - formaţiunea postsinaptică.

26

Figura 5. Sinapsa chimică 2.2.2.1. Formaţiunea presinaptică Este reprezentată, în majoritatea cazurilor, de terminaţii axonice, dar si de dendride sau corp neuronal. Componenta presinaptică conţine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endo-plasmmatic etc. Veziculele cu neuromediatori sunt răspândite în cadrul citoplasmei sau aderente de membrana presinaptică. Între mărimea veziculelor şi tipul de neuromediator există următoarele relaţii: - în vezicule cu diametrul mic (≈ 40 nm) se găsesc neuromediatori nepeptidergici; - în vezicule cu diametrul mare (≈ 200 nm) se găsesc neuromediatori peptidergici. Pe membrana presinaptică se găsesc receptori care reglează concentraţia de neurotransmiţători în fantă, ca de exemplu: receptorii α2 şi β2 pentru sinapsa adrenergică etc. Aceşti receptori declanşează prin mecanism cibernetic feed – back (+) sau feed – back (-) şi anume β2 stimulează eliberarea neuromediatorului în fantă, iar α2 recaptarea în depozitele presinaptice. Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural pot fi: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi. În funcţie de efectul asupra componentei postsinaptice sunt: - neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P); - neuromediatori inhibitori (GABA, glicină etc.); - neuromediatori inhibitori sau stimulatori în funcţie de celula postsinaptică, ca de exemplu: adrenalina, acetilcolina etc. - şi neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina. Neuromediatorii sunt biosintetizaţi în anumite porţiuni ale celulei neuronale, în funcţie de structura lor chimică, şi anume: - în citoplasma componentei presinaptice: neuromediatorii nonpeptidici; - sau în ribozomi: neuromediatorii peptidici etc.

R1 = receptori presinaptice R2 = receptori postinaptici

Fanta sinaptică

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

Membrana presinaptică

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

- +

-

- +

- +

- +

- +

- +

- +

- +

- +

- - R1 R1 +

- +

- + -

- + + -

+ - + - + -

+ - - +

- +

- +

- +

- +

- +

- +

- +

- R2

Membrana postinaptică

27

2.2.2.2. Fanta sinaptică Este spaţiul capilar cu lăţimea de 20 - 40 nm, care conţine lichidul interstiţial şi substanţe extracelulare tipice pentru sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc. Fanta sinaptică este delimitată de cele două membrane (pre- şi postsinaptică) şi de nevroglii (celule gliale). 2.2.2.3. Formaţiunea postsinaptică Este formată dintr-o porţiune mai îngroşată a membranei citoplasmatice a celulei postsinap-tice, care conţine: - receptori postsinaptici: membranari, intracitoplasmatici sau nucleari; - alte componente postsinaptice: proteine membranare ce formează canale ionice, proteine G (dependente de GTP), enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor secunzi, enzime care controlează fosforilările şi defosforilările intracelulare. 2.2.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice Transmisia prin sinapse chimice are următoarele etape: - biosinteza neurotransmiţătorului în componenta presinaptică; - depozitarea neurotransmiţătorilor în anumite formaţiuni ale componentei presinaptice; - eliberarea neuromediatorului în fantă, proces care se desfăşoară în următorul mod: depola-rizarea componentei presinaptice, creşterea concentraţiei intracitoplasmatice a Ca2+, datorită deschiderii canalelor de Ca2+, deplasarea veziculelor cu neuromediatori spre membrana sinaptică, unde are loc exocitoza moleculei de neuromediator în fantă. - interacţiunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici, rezultand: formarea complexului mediator–receptor, activarea receptorului si transmiterea unui semnal în fibra post-sinaptică; - declanşarea reacţiilor care amplifică semnalul primar; - inactivarea neuromediatorului, proces care poate implica: recaptarea neurotransmiţătorului în depozitele presinaptice sau metabolizarea mediatorului de către enzime specific sau difuziunea neurotransmiţătorului în spaţiul interstiţial etc. - repolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabilă pentru o nouă depolarizare. Neurotransmisia are loc şi în stare de repaus, când cantităţi mici de mediator (conţinutul unei vezicule care conţine ≈ 10 000 molecule) sunt eliberate în fantă prin exocitoză, rezultând efecte în miniatură ale neurotransmiţătorului respectiv, dar care sunt suficiente pentru menţinerea unui normotonus. 2.2.4. Clasificarea sinapselor chimice Sinapsele chimice se pot clasifica după mai multe criterii: - după tipul de celule interconectate: sinapse interneuronale, care după felul joncţiunii pot fi: axo-dendritice, neuro-dendridice, neuro-axonice, axo-somatice, axo-axonale, iar după locul unde sunt situate pot fi: centrale (S.N.C.), periferice (ganglionare, SNS, SNV) si sinapse neuro-efectoare care se formează între un neuron şi o celulă efectoare: sinapse vegetative (simpatice şi parasimpatice) si sinapse somatic; - după efectul asupra componentei postsinaptice: sinapse care produc postsinaptic stimulare (neurotransmisia glutamatergică, nicotinergică etc) si sinapse care produc postsinaptic inhibiţie ( sinapsele GABA-ergice sau glicinergice); - după modul de participare la sistemul transmisional sinaptic: sinapse principale (autosinapse), sinapse secundare (heterosinapse presinaptice si postsinaptice); - dupa felul şi numărul neurotransmiţătorilor care participă la transmisia sinaptică: sinapse simple, care conţin un singur tip de neurotransmiţători, receptori si sinapse complexe, care conţin două tipuri de neurotransmiţători si receptori, ca de exemplu, sinapsă adrenergică (un neurome-

28

diator adrenergic şi un neuromediator purinergic, respectiv receptori adrenergici α1, α2 şi receptori purinergici P1, P2).

2.2.5. Mecanisme de acţiune farmacodinamică în cadrul sinapselor chimice În cadrul sinapsei chimice pot fi influenţate următoarele procese: - biosinteza neuromodulatorului; - golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice); - acţiunea pe receptori (adrenomimetice, adrenolitice etc); - favorizarea recaptării din fantă (stimularea receptorilor α2 presinaptici de către clonidină); - inhibarea recaptării (inhibarea recaptării serotoninei şi noradrenalinei din fantă în cazul antidepresivelor triciclice); - inhibarea degradării neuromodulatorului (inhibitori MAO tip A-antidepresive), inhibitori MAO tip B-antiparkinsoniene, anticolinesterazice etc). 2.2.6. Tipuri de neurotransmisii, mediatori şi receptori specifici Neurotransmisiile aminergice: - neurotransmisia adrenergică: are ca mediatori chimici: adrenalina, noradrenalina, iar ca receptori: α1, α2, β1, β2 şi β3;

- neurotransmisia dopaminergică: are ca mediator chimic dopamina, iar ca receptori: D1, D2, D3, D4, D5; - neurotransmisia serotoninergică: are ca mediator serotonina (5-HT), iar ca receptori: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7; - neurotransmisia melatoninergică: are ca mediator melatonina, iar ca receptori, receptorul ML1; - neurotransmisia histaminergică: are ca mediator histamina, iar ca receptori: H1, H2, H3.

Neurotransmisiile Aminoacidergice: - neurotransmisia GABA-ergică: are ca mediator acidul γ aminobutiric, iar ca receptori GABA (GABAA, GABAB, GABAC); - neurotransmisia glutamatergică: are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de exemplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplaţi cu canale ionice şi proteina G; - neurotransmisia glicinergică: are ca mediatori aminoacizi inhibitori, ca de exemplu: glicina, taurina, β – alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplaţi cu canale ionice. Neurotransmisia Colinergică (derivaţi cuaternari de amoniu): Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori: receptorul N1-2 (nicotinic) sau M1-5 (muscarinic). Neurotransmisia Purinergică Are ca mediatori: Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca receptori: receptorii P1, P2, cu diferite subtipuri de receptori. Neurotransmisiile peptididergice: - neurotransmisia opioidergică, care are mediatori opioizi endogeni ca: enkefalinele, endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: µ1 – 2, δ1 – 2 şi K1 – 2; - neurotransmisia MSH–ergică: are ca mediator melanostimulator hormon (MSHα,β,γ), iar ca receptori AC(1 – 5) –R. - neurotransmisia Kininergică: cu diverse variante de neurotransmisii în funcţie de neurotransmiţătorul endogen, ca de exemplu: transmisia tahikininergică (are ca mediatori substanţa P cu receptorii NK1, Neurokinina A cu receptor NK2 şi Neurokinina B cu receptor NK3), transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de transmisii (Transmisia Angiotensinergică, cu mediator Angiotensina II şi receptori AT1 şi AT2, Transmisia Bradikinergică, ce are ca mediator

29

Bradikinina , iar ca receptori BK1 şi BK2 şi Transmisia Neurotensinergică, ce are ca mediator Neurotensina); - neurotransmisia endotelinergică: are ca mediator Endotelina: - neurotransmisia peptidergică Neurohipofizară, care are ca mediatori Vasopresina şi Ocitocina; - neurotransmisia peptidergică hipotalamică, ce are ca mediatori neurohormonii hipotalamici; - neurotransmisia peptidergică hormonală, cu următoarele tipuri de mediatori: hormoni hipofi-zari, hormoni pancreatici, calcitonina, hormoni gastro-intestinali etc; Transmisia Lipidergică Are mai multe transmisii, ca de exemplu: - transmisia eicosanoidergică, care are ca mediatori, derivaţi rezultaţi în urma transformării enzimatice a acidului arahidonic, şi anume: prostaglandine: PGE2, PGF2a, PGI2, leucotriene LTCA-F,

tromboxani etc; - transmisia anandaminergică (canabinoidergică), cu mediator anandamina, iar ca receptor CB1-2 (canabinol-receptor);

2.2.7. Aspecte legate de locul acţiunii substanţei medicamentoase în organism Substanţele medicamentoase acţionează în organism la diferite niveluri, şi anume: molecular, cellular, la nivel de organ, ţesut, aparat, sistem sau la scara întregului organism. 2.2.7.1. Acţiunea substanţei medicamentoase (S.M.) la nivel molecular 2.2.7.1.1. Generalităţi La nivel molecular, substanţele medicamentoase pot acţiona prin două modalităţi: - mecanisme nespecifice (neselective), care implică procese de ordin fizic sau fizico-chimic, ca de exemplu: efectul antiacidelor în gastrite hiperacide sau a substanţelor utilizate în corectarea dezechilibrului acido-bazic etc. - mecanisme specifice (selective): când substanţa acţionează în mod specific asupra unor structuri biologice sau intervin în diferite procese biochimice. În funcţie de modul specific de acţiune, avem următoarele situaţii, când: 2.2.7.1.2. Etape ale interacţiunii substanţă medicamentoasă- receptor Acest tip de interacţiune presupune câteva etape şi anume: - legarea substanţei medicamentoase de receptor; - activarea receptorului; - amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi; - obţinerea efectului farmacodinamic: stimulant (contracţie, hipersecreţie, stimularea proceselor metabolice etc sau inhibitor (relaxare, hiposecreţie, inhibarea proceselor metabolice etc). 2.2.7.1.3. Tipuri de liganzi Dependent de relaţia existentă între diferitele tipuri de liganzi şi receptor, există următoarele situaţii: mediator biogen, agonist şi antagonist. Capacitatea substanţei medicamentoase de a se lega de o structură se numeşte afinitate. Când în urma legăturii efectul rezultat este asemănător efectului mediatorului fiziologic, substanţa medicamentoasă are activitate intrinsecă. 2.2.7.2. Acţiunea la nivel celular Majoritatea substanţelor medicamentoase acţionează la nivel celular, unde structurile, ţintă sunt situate la trei niveluri: membrană, citoplasmă şi nucleu. 2.2.7.2.1. Acţiuni la nivelul membranei celulare Membrana celulară este polarizată pozitiv pe faţa exterioară şi negativ pe faţa interioară. În urma acţiunii substanţelor medicamentoase, la nivelul membranelor pot rezulta:

30

- modificări de permeabilitate; - translocaţii ionice prin intermediul canalelor ionice; - traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de exemplu pompe ionice: pompa protonică: H+, K+ ATP-aza; pompa calcică; Ca2+/K+ ATP –aza, pompa sodică: Na+/K+ ATP- aza etc. 2.2.7.2.2. Acţiuni la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor citoplasmatice În acest mod acţionează: - unele antibiotice (macrolide, tetraciclină, cloramfenicol), care influenţează sinteza proteică la nivel ribozomal; - corticosteroizi, care stabilizează membrana celulară, protejând celula de autoagresiune etc. 2.2.7.2.3. Acţiunea la nivel nuclear La acest nivel acţionează substanţe ca: - medicamente anticanceroase (alchilante, antimetaboliţi etc); - hormoni steroizi; - hormoni tiroidieni etc. 2.2.7.2.4. Acţiunea medicamentelor asupra diferitelor aparate, sisteme sau la scara întregului organism Acţiunile de la nivelul moleculelor şi celulelor sunt transmise şi la niveluri superioare, ca de exemplu: SNV, SNC, autacoizi, la nivelul mecanismelor cu reglare hormonală, la nivelul unor organe efectoare şi în final, la scara întregului organism. 2.2.8. Tipuri de receptori Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra că există o relaţie între concentraţia medicamentului, efectul farmacologic şi selectivitatea acestuia. În funcţie de localizare, receptorii pot fi: receptori membranari (cu structură glicoproteică) şi receptori cu alte localizări (nucleu, citoplasmă etc). 2.2.8.1. Receptori membranari Receptorii membranari sunt foarte numeroşi, deseori acelaşi mediator fiind activ pe mai multe tipuri de receptori, ca de exemplu acetilcolina: pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor şi pe receptori nicotinici , de asemenea cu toate subtipurile lor. Receptorii membranari pot fi împărţiţi în 4 grupe: cuplaţi cu proteine G, enzimatici, cuplaţi cu canale ionice şi cu structuri diverse. 2.2.8.1.1. Receptori cuplaţi cu proteine G Sunt transmembranari, cei mai răspândiţi în organism, şi traversează membrana citoplasmatică de şapte ori, fiind numiţi şi receptori în serpentină. Sunt cuplaţi cu proteine GTP dependente (proteine G), care sunt formate din 3 subunităţi: α, β şi γ. Subunităţile β şi γ sunt nespecifice, ele fiind caracteristice întregului grup de proteine G, în schimb subunitatea α diferă de la o proteină la alta. În forma inactivă, proteina G este legată de GDP, iar în forma activă de GTP. Pentru transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori sunt necesare următoarele componente : - ligandul endogen sau exogen; - receptorul membranar, care interacţionează cu ligandul extracelular; - proteina G – o proteină fixată pe suprafaţa internă a membranei citoplasmatice care este activată de receptorul membranar stimulat şi care pune în lucru o serie de efectori; - şi efectori: enzimă catalitică membranară, enzimă catalitică intracitoplasmatică, mesager secund (AMP ciclic, GMP ciclic etc) sau un canal ionic (Ca, Na, K, Cl etc).

31

După fixarea agonistului pe receptor se modifică conformaţia sterică a complexului Receptor - Proteină G în aşa fel încât subunitatea α a proteinei G se desprinde de subunităţile β şi γ. După desprinderea subunităţii α, de celelalte două subunităţi ale proteinei G, acesta dobândeşte capacitatea de a se lega de o moleculă GTP, care furnizează energia necesară pentru activarea unor enzime intracelulare. Subunitatea proteică α are proprietatea de a se desprinde prin hidroliză de pe molecula de GTP de care a fost fixată, transformând GTP în GMP, iar subunitatea α se recuplează cu subunităţile β şi γ, moment în care încetează efectul stimulator intracelular. Latenţa efectului substanţelor medicamentoase care se fixează pe receptor cuplat cu proteină G este mai lungă decât a celei cuplate cu canale ionice, şi anume de ordinul secundelor → un minut. Latenţa efectului la substanţele medicamentoase care se fixează pe receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secundă. Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G sunt din punct de vedere structural glicoproteine care cuprind secvenţe de 300 – 800 aminoacizi, la care: - capătul N terminal este întotdeauna extracelular; - capul C terminal este intracelular; - iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob. În funcţie de subunitatea α, există următoarele tipuri de proteine G: - Gs (s=stimulator) sunt proteine G, care modifică prin fracţiunea αs funcţia adenilatciclazei prin stimulare, rezultând ca mesager secund AMPc, care ulterior este metabolizat de către fosfodiesterază la AMP inactive, iar ca receptori cuplaţi cu Gs menţionăm: receptorii dopaminergici D1, receptorii beta - adrenergici, receptorii histaminergici H2, receptorii purinergici P2y(A2a, A2b, A3) - GI (i = inhibitor), proteine G, care prin fracţiunea proteică αI asigură cuplarea negativă a receptorilor membranari cu adenilatciclaza (AC), reducând cantitatea acestei enzime şi scăzând implicit cantitatea de AMPc, iar ca receptori cuplaţi cu Gi menţionăm: receptorii α2 adrenergici presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptori serotoninergici 5- HT1, receptorii opioizi, receptorii purinergici P1(A1) etc. - Gq sunt proteine la care αq, în forma activată, se leagă de GTP stimulând fosfolipaza C(PLC), care hidrolizează PIP2 (fosfatidilinozitol difosfatul) în doi mesageri secunzi:DAG (diacilglicerol) şi IP3 (inozitoltrifosfat), fenomen care duce la contracţia muşchilor netezi şi hipersecreţia glandelor exocrine, iar ca receptori cuplaţi cu Gq menţionăm: receptorii α1 adrenergici, receptorii M1 şi M3 colinergici, receptori angiotensinergici AT1, receptorii endotelinici (ETA, ETB, ETc), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y; - Go (o=other=alte tipuri de proteine G) o clasă foarte răspândită în SNC, iar stimularea conduce la închiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente. 2.2.8.1.2. Receptori enzimatici Sunt de natură polipeptidică, cu o porţiune transmembranară de dimensiuni mai mici prin care este unită partea extracelulară cu partea intracelulară. Situsul receptor este în exterior, iar partea celulară are proprietăţi enzimatice. În urma legării agonistului pe receptor au loc modificări sterice datorate acestei interacţiuni, fiind activate enzimele de la partea intracelulară a receptorului, ca de exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze etc. Liganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structură proteică, ca de exemplu: insulină etc. 2.2.8.1.3. Receptori cuplaţi cu canale ionice Au structură transmembranară, fiind formaţi din 4 – 5 unităţi care înconjoară un canal ionic (por) prin care poate pătrunde în mediul specific, din spaţiul extracelular în intracellular, o singură specie

32

de ioni. La capătul extracelular, pe receptor, sunt situsuri de legare specifice pentru liganzi endogeni sau agonişti, care după legare determină închiderea sau deschidere canalelor ionice. În momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrări intra- şi extracelulare ale unor ioni, având diferite consecinţe: - ioni Na+, Ca2+ migrează intracelular; - ioni Cl- migrează intracelular; - ioni K+ migrează extracelular. Dacă receptorul este cuplat cu canal de sodiu, la deschiderea acestuia, Na+ pătrunde în interiorul celulei şi produce depolarizarea membranei. Prin depolarizare, membrane devine pozitivă în interior şi negativă în exterior. În urma depolarizării se deschid canale de calciu, rezultând o creştere intracelulară a acestui ion, efectele rezultate fiind: contracţie, hipersecreţie etc. După depolarizare, canalele ionice rămân blocate, o nouă deschidere a canalului presupune repolarizare. Transmiterea semnalului prin fibrele nervoase, se realizează anterograd, nu retrograd. Deschiderea canalelor de Cl- are proprietăţi inhibitoare. Exemple de receptori cuplaţi cu canale ionice: - receptorii N-colinergici, cuplaţi cu canale ionice de sodiu; - receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplaţi cu canale ionice de sodiu; - receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.) cuplaţi cu canale ionice de sodiu; - receptorii GABAA– cuplaţi cu canale ionice de Cl-; - receptorii glicinergici – cuplaţi cu canale ionice de Cl-; 2.2.8.1.4. Receptori cu structuri diverse Din această categorie, fac parte receptori cu structură monomerică ale căror mecanisme de acţiune sunt mai puţin cunoscute, iar mediatorii fiziologici ai acestor receptori sunt: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc. 2.2.8.2. Receptori cu altă localizare 2.2.8.2.1. Receptorii citosolici pentru steroizi Sunt structuri intracelulare formate din două subunităţi: efector şi inhibitor, care în mod obişnuit sunt legate, iar receptorul este inactiv. După legarea agonistului pe subunitatea receptoare, are loc desprinderea celor două subunităţi. Complexul substanţă medicamentoasă-efector, migrează în nucleu, de unde prin ARN mesager, se transmite la ribozomi, modificarea proceselor de sinteză a unor proteine cu rol catalitic, modificare care dă efect farmacologic. Când substanţa medicamentoasă se leagă de acest tip de receptori, latenţa este mare datorită faptului că procesele de stimulare a sintezei enzimatice, cât şi de inhibiţie, necesită timp, aproximativ 2 ore. De asemenea, trebuie subliniat că, efectul farmacologic al medicamentului este mult mai lung, decât timpul în care substanţa medicamentoasă este legată de receptor. Exemple de substanţe medicamentoase care acţionează pe acest tip de receptori sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii), hormonii tiroidieni etc. Penetraţia acestor hormoni în celulă se datorează liposolubilităţii ridicate. Proteinele sintetizate în cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine şi anume: macrocortine, când sunt produse în macrophage sau lipomoduline, când sunt produse în granulocitele neutrofile etc. Lipocortinele inhibă fosfolipaza A2, enzimă calciu-dependentă. Fosfolipaza A2 catalizează hidroliza unor fosfolipide membranare ca: fosfatidilcolina, rezultând acid arahidonic. Din acid arahidonic pornesc reacţii metabolice catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:

33

- ciclooxigenaza, transformă acidul arahidonic în: prostaglandine, prostacicline şi tromboxani; - lipooxigenaza, transformă acidul arahidonic în leucotriene; - citocromul P450 transformă acidul arahidonic în derivaţi epoxi. 2.2.8.2.2. Receptori pentru oxidul de azot (NO); Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular, fiind compus endogen sintetizat sub acţiunea NO-sintetazei din L-arginină. Datorită lipofiliei ridicate, oxidul de azot poate difuza din celulele endoteliale în celulele muşchiului neted al vaselor sanguine, unde poate acţiona liber sau legat de grupările SH ale cisteinei, activând guanilat-ciclaza. Această enzimă în stare activată stimulează producerea GMPc, care determină extruzia calciului din celulă sau sechestrarea în depozitele intracelulare, rezultând ca efect relaxare vasculară. 2.2.9. Mesageri secunzi Substanţele medicamentoase de tip agonist şi mediatorii fiziologici se comportă ca mesageri primi în transmiterea semnalului biologic, amplificarea semnalului biologic primar fiind realizată de sisteme intermediare între receptor şi efector, numite mesageri secunzi. În continuare sunt prezentaţi mesagerii secunzi şi procesele fiziologice celulare rezultate în urma activării acestora. 2.2.9.1. Ionul de Calciu Are rol important în procesele fiziologice celular, creşterea cantităţii intracelulare, fiind realizată în două moduri: - prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj în urma depolarizării, când răspunsul este rapid; - sau eliberarea din depozitele intracelulare (reticul endoplasmatic etc), eliberarea făcându-se mai lent. Procesele fiziologice rezultate la nivel celular în urma creşterii concentraţiei de calciu citosolic în urma depolarizării membranei sunt: - eliberarea unor mediatori (acetilcolină, noradrenalină) din formaţiunile presinaptice prin exocitoză în urma legării calciului de calmodulină; - contracţia muşchilor striaţi ai miocardului. 2.2.9.2. AMPc şi calea efectoare a Adenilatciclazei AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obţine din ATP (adenozin-trifosfat), sub acţiunea adenilat-ciclazei, în prezenţa ionilor de magneziu. Adenilat-ciclaza este activată în urma acţiunii, pe receptori membranari cuplaţi cu proteină Gs, a unor mediatori endogeni: catecolamine, hormonii hipofizei anterioare (ACTH,LH,FSH), hormonii hipofizei posterioare(vasopresina pe receptorii V2), hormoni hipotalamici, glucagon, hormoni cu rol în metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul), histamina prin receptorii histaminergici H2

etc. Creşterea concentraţiei citosolice de AMPc determină activarea unor protein-kinaze care au efecte complexe în procesele fiziologice de la nivel celular, şi anume: - stimularea funcţiilor cordului prin receptorii β1 adrenergici, rezultând efect: batmotrop pozitiv, inotrop pozitiv, tonotrop pozitiv, cronotrop pozitiv şi dromotrop pozitiv. - relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor sanguine, al arborelui bronhic şi al miometrului etc. In unele situaţii, în urma stimulării receptorului de către ligandul endogen sau de agonist, rezultă cuplarea acestuia cu proteina Gi, având ca efect inhibarea adenilatciclazei, respectiv scăderea cantităţii celulare de AMPc, şi anume: în cazul receptorilor alfa 2-adrenergici şi M2 colinergici. Creşterea concentraţiei intracelulare de AMPc poate fi realizată prin:

34

- stimularea adenilat-ciclazei; - şi inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizează AMPc la 5-AMP inactiv). Dintre medicamentele, care inhibă fosfodiesteraza, menţionăm: cafeina, teofilina, pentoxifilina sau mai nou utilizate, care inhibă numai fosfodiesteraza tip III: milrinona, amrinona etc. 2.2.9.3. Sistemul Fosfatidil-Inozitidic Acest sistem funcţionează ca un mesager secund care se interpune între semnalul biologic primar şi mecanismele calcice implicate în răspunsul celular. Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de către agonişti sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de exemplu: - receptorii alfa 1 adrenergici, rezultând contracţia musculaturii netede vasculare etc.; - receptorii M1 şi M3 colinergici, rezultând contracţia musculaturii netede a tractului digestiv, a vezicii urinare, a musculaturii netede bronhice etc. şi hipersecreţia glandelor exocrine; - receptorii 5-HT2 serotoninergici, rezultând contracţia musculaturii netede vasculare şi indu-cerea agregării plachetare; - receptorii angiotensinici AT1, rezultând creşterea secreţiei de aldosteron etc. Procesele fiziologice în care este implicat acest sistem sunt declanşate în urma acţionării, prin agonişti sau mediatori, ai receptorilor cuplaţi cu proteină Gq, care activează fosfolipaza C (PLC). Această enzimă scindează fosfatidil-inozitolul în doi mesageri secunzi, şi anume: IP3 (inozitol-trifosfat) şi DAG (diacilglicerol). Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat în depozitele celulare, iar diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care determină menţinerea răspunsul contractil în timp. 2.2.9.4. GMPc şi calea efectoare a guanilatciclazei Este mesager secund obţinut din GTP, sub influenţa guanilat-ciclazei şi a ionilor de magneziu, enzimă activată de: eicosanoide, coronarodilatatoare de tipul nitriţilor etc. Ca urmare a creşterii concentraţiei de GMPc, are loc fosforilarea lanţului uşor al miozinei şi activarea pompei calcice care scote calciul în afara celulei sau îl sechestrează în depozite, rezultând vasodilataţie pe sistemul muscular neted. GMPc–ul este metabolizat de fosfodiesterază la 5-GMP inactiv. Cantitatea de GMPc poate creşte şi prin inhibarea fosfodiesterazei. Ca exemplu de substanţe medicamentoase care acţionează prin inhibarea fosfodiesterazei tip V amintim: sildenafil, tardenafil etc. 2.3. TIPURI DE AFECTIUNI 2.3.1. Afecţiuni acute Sunt boli cu caracter de criză, care survin brusc şi evolueaza rapid, pânǎ la 2-3 saptamâni. Durerea acută rezultă predominant prin inflamarea sau lezarea ţesuturilor, care în unele cazuri poate deveni cronică şi serveste la avertizarea organismului. Durerea acuta poate fi cauzata de: intervenţie chirurgicală, fracture, arsuri, lucrări dentare, tăieturi, travaliu etc. Bolile acute la copii de obicei se caracterizeaza prin una din urmatoarele situatii: hiper-reacţie la stimuli, hipo-reacţie sau reacţie inadecvată. 2.3.2. Afecţiuni subacute Afecţiunile subacute sunt mai puţin brutale şi au evoluţie de pâna la 3-6 saptamâni. 2.3.3. Afecţiuni cronice Au evoluţie lentă de: luni, chiar ani, iar simptomele se instalează treptat. Bolile cronice sunt caracterizate prin: - cauzalitate complexă; - factori multipli de risc;

35

- perioade mai lungi de latenţă; - curs prelungit al bolii; - insuficienţă functională sau handicap. Majoritatea bolilor cronice nu dispar spontan şi nu vor fi vindecate complet. Unele boli pot pune viata bolnavului în pericol (infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral etc), dar altele pot persista şi necesită control atent (diabetul zaharat etc). Deşi majoritatea bolilor cronice persistă toată viaţa, ele nu sunt întotdeauna cauza decesului (artrita). Durerea cronică poate fi provocată de leziune, infecţie etc. Exemple de boli cronice: boli cardiovasculare ischemice, cancer pulmonar, cancer colorectal, depresia, diabetul de tip 2, artrita, osteoporoza, astmul, bolile pulmonare obstructiv cronice. 2.3.4. LOCALIZAREA AFECTIUNII LA NIVEL DE: ORGAN, A PARAT SAU SISTEM 2.3.4.1. Boli acute ale căilor respiratorii Sunt boli infecțioase caracterizate prin: inflamarea mucoasei nasului, laringelui, traheei, bronhiilor, ochilor etc, care afectează cel mai des copiii. Agenții patogeni sunt: adeno-virusurile, virusurile paragripale, rino-virusurile etc. Sursa de infecție o constituie omul bolnav sau purtătorul sănătos. În căile respiratorii superioare, virusurile atacă celulele stratului exterior al mucoasei, provocând inflamarea și descuamarea lor, care în timpul: vorbirii, tusei, strănutului și împreună cu picăturile de salivă și cu sputa se răspîndesc în aer, infectând pe cei din jur. Molipsirea poate avea loc și prin intermediul obiectelor de uz casnic, (veselă, ștergar, jucării etc). Bolile adeno-virotice sînt provocate de adeno-virusuri. Perioada de incubație durează 3-14 (în medie 5-7) zile. Bolnavii, de regulă, sînt izolați și tratați la domiciliu. 2.3.4.2. Boli infecţioase digestive Sunt pe locul doi, la nivel mondial, ca frecvenţă, după afecţiunile căilor respiratorii superioare, fiind afecţiuni periculoase, deoarece pot provoca deshidratarea rapidă a organismului şi moartea, în timp scurt, al pacientului. Bolile diareice acute afectează predominant populaţia ţărilor aflate în curs de dezvoltare: Africa, Asia, America Latină. Din punct de vedere fiziopatologic, diareea se datorează dezechilibrului între cantitatea de apă şi electroliţi, secretată, respectiv absorbită. Cauzele diareii sunt diverse şi anume: malabsorbţie intestinală, inflamaţii ale mucoasei intestinale, apendicită, infecţii digestive (micotice, microbiene, virotice, parazitare etc), dismicro-bismul intestinal, dereglări neurohormonale, dispepsii, conţinut intestinal iritant etc. Diareea este de două feluri: diaree acută apoasă şi diaree cronică, în situaţia când diareea durează mai mult de 3 săptămâni. Medicamentele antidiareice se clasifică în: - antidiareice simptomatic-patogenice: antipropulsive şi antisecretoare opioidergice, antipro-pulsive parasimpatolitice, astrigente, antiinflamatoare intestinale etc.; - antidiareice de substituţie: soluţii cu electroliţi, enzime digestive, microorganisme antidiareice etc.; - şi antidiareice etiotrope: antibiotice şi chimioterapice. 2.3.4.3. Boli infecţioase renale Infecţiile bacteriene ale tractului urinar pot afecta: vezica urinară, rinichii, ureterele sau uretra, dar cele mai multe sunt ale vezicii urinare sau rinichiului. La adultul sănătos infecţiile renale bacteriene sunt rareori severe. În mod obişnuit cauzele infecţiilor urinare sunt bacteriile care

36

pătrund în uretră. Simptomele prezente în infecţii urinare sunt: durere sau arsuri la urinare (disurie), nevoia de a urina frecvent, eliminarea unei cantităţi mici de urină, sensibilitate în partea de jos a abdomenului, urină tulbure sau urât mirositoare, durere într-o parte, în spate sub cutia toracică (durere in flanc), frison, febră, greaţă, vărsături etc. Unele persoane pot avea bacterii în tractul urinar fără să prezinte simptome, situaţie numită bacteriurie asimptomatică. Această situaţie poate fi întâlnită în: timpul sarcinii, înaintea intervenţiei chirurgicale de tract urinar etc. Marea majoritate a infecţiilor tractului renal sunt diagnosticate pe baza simptomatologiei şi a examenului urinei. Urocultura poate fi folosită pentru a confirma ipoteza, dar nu este întotdeauna necesară. 2.3.4.4. Bolile cardiovasculare Fac parte din bolile cu indice de mortalitate mare, ca de exemplu: insuficienţa cardiacă, aritmiile cardiace şi cardiopatia ischemică. Insuficienţa cardiacă este o suferinţă cardiacă în continuă creştere şi foarte răspândită, mai ales la persoanele în vârstă, suferinţă care se datorează deficitului de pompă şi incapacităţii inimii de a asigura cantitatea de sânge necesară, la nivelul organelor şi ţesuturilor, cu apariţia următoarelor simptome: oboseală la efort, dispnee, staze sangvine, edeme, cât şi declanşarea unor mecanisme compensatorii. În insuficienţa cardiacă pot fi tratate medicamentos, următoarele categorii de tulburări: deficitul de contracţie, tahicardia, presarcina şi postsarcina. Medicamentele inotrop pozitive utilizate în insuficienţa cardiacă sunt: inhibitoarele pompei sarcolemice, β1-adrenomimetice şi inhibitoarele fosfodiestera-zei. Aritmiile cardiace sunt tulburări ale frecvenţei cardiace şi/sau a regularităţii ritmului cardiac, cum ar fi: tahiaritmii, bradiaritmii, extrasistole, tahicardii paroxistice, fibrilaţii, fluter atrial etc. Aritmiile pot avea diferite cauze şi anume: dereglări ale pacemakerului, apariţia de focare ectopice, circuite de reintrare, tulburări de conducere atrio-ventriculare etc. După teritoriul afectat, aritmiile cardiace se împart în: aritmii supraventriculare, aritmii ventriculare şi tulburări de conducere. Medicamentele antiaritmice sunt utilizate cu scop profilactic şi curativ în aritmiile cardiace. Medicamentele antiaritmice se clasifică în funcţie de mecanisme şi de efectele electrofiziologice în următoarele grupe: Clasa 1, Clasa 2 (propranolol, metoprolol, atenolol, esmolol etc.), Clasa 3 (amiodarona, sotalol, bretilium, ibutilida, dofetilida etc.), Clasa 4 (verapamil, galopamil şi diltiazem etc.) şi Clasa 5 (adenozină, digoxină). Bolile coronariene se datorează diminuării alimentării cu sânge a miocardului, în urma scăderii debitului sangvin al arterelor coronare, pe fondul micşorării diametrului acestor vase.Consecinţele acestei stări fiziopatologice pot fi următorele: ischemie miocardică şi reducerea oxigenului necesar travaliului cardiac. Cauzele acesteor boli pot fi: ateroscleroză coronariană, obstrucţii aterosclerotice, spasm coronarian, disfuncţii ale endoteliului coronarian, deregla-rea metabolismului adenozinei etc. În mod normal, în stare de repaus, debitul coronarian este de aproximativ 5 % din debitul cardiac. În efort, acest debit poate creşte de până la şase ori. Principalele boli coronariene sunt: cardiopatia ischemică, angina pectorală şi infarctul acut de miocard. Aproximativ 25 % dintre decesele cardiovasculare sunt datorate infarctului miocardic. 2.3.4.5. Bolile inflamatorii Inflamaţia este un proces biologic complex, în care sunt prezente o serie de fenomene homeostatice, ca răspuns al organismului faţă de anumite agresiuni, care pot fi de origine

37

neimunitară sau imunitară. Prin inflamaţie organismul contracarează acţiunile unor factori agresivi. Procesul inflamator poate evolua în trei faze şi anume: inflamaţia acută, răspunsul imun şi inflamaţia cronică. În cadrul farmacoterapiei predomină medicaţia simptomatic-patogenică, reprezentată de medicamentele AINS, care deşi diferite structural, prezintă câteva trăsături comune şi anume: sunt acizi organici slabi, absorbţie digestivă bună, posibilitatea administrării atat topic cat şi sistemic. Majoritatea medicamentelor AINS sunt biotransformate în procent mare de enzimele microzomiale hepatice în ambele stadii sau numai prin glucuronconjugare, iar eliminarea lor are loc predominant renal, biliar, participând la circuitul enterogastric. Gradul de iritare a stomacului şi a tractului digestiv inferior este dependent de cantitatea de substanţă care participă la acest ciclu etc. Mecanismul de acţiune este incomplet cunoscut, dar are la bază inhibarea biosintezei prostaglandinelor proinflamatorii, prin inhibarea ciclooxigenazelor 1 şi 2, fiind o medicaţie utilă în tratamentul afecţiunilor reumatismale, cum ar fi: inflamaţii, boli degenerative, boli articulare, boli extraarticulare etc. 2.3.4.6. Astmul bronşic Este o suferinţă a căilor respiratorii, cu caracter cronic, care se manifestă clinic, periodic, prin crize de dispnee expiratorie şi tendinţa de sufocare. Boala astmatică are următoarele simptome cardinale: bronhospasm, edem al mucoasei bronhice şi hipersecreţie bronşică vâscoasă, aderentă. Manifestările clinice ale acestei boli sunt: bradipnee sau dispnee, tusea whee-zing şi torace blocat în inspiraţie. Mecanismul patogenic al astmului este dat de hiperactivitatea căilor bronşice la stimuli obişnuiţi, ca de exemplu: alergeni, microorganisme, substanţe poluante, fum, frig, efort etc. Prevalenţa acestei boli este de 5 % din populaţie. Medicamentele din această clasă se împart în: - β2 – selective: salbutamol etc.; - β – neselective: orciprenalina; - şi adrenergice, active atât pe receptorii β, cât şi pe receptorii α: adrenalina, efedrina etc. Aceste medicamente administrate sub formă de aerosol, au acţiune imediată, sunt antiasmatice de criză, iar durata efectului este de 3-5 ore. Se pot administra la adulţi şi la copii peste 2 ani. Dozele care se pot administra sunt de 3 x 1-2 pufuri / zi, maxim 12 pufuri / zi.

38

CAPITOLUL III BAZE FARMACOTOXICOLOGICE

3.1. DEFINITIA FARMACOTOXICOLOGIEI Este ramura farmacologiei care studiază aspecte legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor, numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la administrarea substanţelor medicamentoase. Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice. Pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi, dintre care menţionăm: - polimedicaţia; - administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii terapeutice necunoscute; - poluanţi: chimici, fizici etc; - stări fiziologice particulare: sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă mică etc; - complianţă deficitară; - alţi factori: subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc. În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de mai multe tipuri, şi anume: -reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de bază; - reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic; - reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice); - reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi anume sensibilizare sau up regulation, şi desensibilizare sau down regulation. 3.2. REACŢII ADVERSE – IDENTIFICARE ENUMERARE, DESCRIERE 3.2.1. Efecte secundare Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în general dependentă de doză, factorul favorizant fiind supradozarea. Ca exemple de efecte secundare menţionăm: - uscăciunea gurii, datorată reducerii secreţiei salivare, provocată de parasimpatolitice; - hipotonicitate digestivă sau chiar constipaţie, produsă de parasimpatolitice; - sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive, produse de simpatolitice etc; - somnolenţă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice; - sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D2); - sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de β-adrenolitice neselective (propranolol); - insuficienţă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: β1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil); - aritmii rezultate prin creşterea excitabilităţii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.;

39

- reacţia Herxheimer determinată de cantităţile mari de toxine eli- berate prin moartea masivă a spirochetelor speciei Treponema palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul utilizat; - carenţe vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul tetraciclinei şi fără un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modalităţi, - gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrării medica-mentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene în urma blocării prostaglandinelor E2 etc. 3.2.2. Efecte toxice Ca şi la efectele secundare, acest tip de reacţii adverse cresc proporţional cu doza adminis-trată. Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate în partea stângă a curbei Gauss, obţinută în urma înregistrării pe un grafic cartezian a modului de apariţie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creşterii treptate a dozelor. Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi pot fi întâlnite în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme şi aparate din organism. 3.2.2.1. Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C. La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic sau psihic, în funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individuală a pacientului tratat, şi anume: - efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării corticosteroizilor; - manifestări psihotice, halucinaţii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare neste-roidiene (A.I.N.S); - tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice. 3.2.2.2. Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular La acest nivel pot rezulta: - leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.); - aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.; - leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice; - risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii coagulabilităţii sângelui în urma administrării de contraceptive perorale; - methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter oxidant care transformă Fe2+ hemoglobinic în Fe3+ inactiv din punct de vedere al legării oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetină etc. - anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin etc. 3.2.2.3. Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator La acest nivel pot rezulta: - alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamidă etc.); - sindrom astmatic etc. 3.2.2.4. Reacţii adverse la nivelul aparatului digestive La acest nivel pot rezulta: - diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.; - ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreţia acidă sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc.

40

3.2.2.5. Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul) La acest nivel pot rezulta: - citoliză produsă de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antima-larice, IMAO, citostatice etc.; - steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.; - granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.; - carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni; - sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc., care este rar întâlnit, dar letal în procent de până la 20%; - ciroză, produsă de metotrexat administrat în cantităţi mari; - adenom şi tromboză suprahepatică produsă de contraceptive perorale; - colestază intrahepatică şi icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizanţi etc.; - hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice, produsă de: paracetamol, rifampicină, izoniazidă, sulfonamide, IMAO etc.; 3.2.2.6. Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului La nivelul rinichiului pot apărea: - cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă; - nefropatii provocate de aminoglicozide, în special, dar şi de unele cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina; - tubulopatii cronice însoţite de poliurie provocate de: tetracicline, săruri de litiu etc. 3.2.2.7. Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor 3.2.2.7.1. Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiului La acest nivel s-au înregistrat: - glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma administrării de glucocorticoizi; - retinită pigmentară – provocată de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu: tioridazina, clorpromazina etc. 3.2.2.7.2. Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii - tulburarea auzului până la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic în doze mari; - tulburarea echilibrului şi vertij produse de aminoglicozide etc. 3.2.2.8. Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau ţesutului conjunctiv La acest nivel pot rezulta: -distrucţii musculare (rabdomiolize), produse de: anestezice generale de tip halotan, analgezice-antipiretice (paracetamol, salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D2, antibiotice (peniciline) etc; - miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi; - miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc; - miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc; - polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina); - tremor, produs de neuroleptice etc.; - colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N acetiltransferază în urma administrării de izoniazidă etc.

41

3.2.2.9. Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pielii Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermică toxică etc, unele chiar cu sfârşit letal. Afecţiunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenţă mai mare la persoane în vârstă şi la femei. În continuare se vor prezenta câteva dintre reacţiile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, şi anume: - prurit: poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.; - erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri şi pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistamini-ce antimalarice, fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.; - eritem, care este de asemenea de mai multe feluri şi poate fi provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilaţi, bromuri, ioduri etc. - porfirie – produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină, barbiturice, fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.; - tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.; - alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive orale, retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.; - necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de barbiturice, cloramfenicol, rifam-picină, sulfamide, fenilbutazonă etc. 3.2.3. Reacţii adverse de tip mutagen Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului care, mai rapid sau în timp, dau modificări fenotipice. Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori din mediul extern, şi anume:

- factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.; - factori chimici: substanţe mutagene (medicamente citostatice, fungicide etc).

3.2.4. Reacţii adverse de tip teratogen Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi etc, în funcţie de faza de dezvoltare. Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton derivă din limba greacă şi înseamnă monstru.Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă pentru organismul matern nu sunt toxice. Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor permeabilă pentru substanţe liposolubile cu GMR<1000, dar datorită prezenţei porilor şi a sistemelor membranare de transport activ spre făt pot penetra şi diferite substanţe hidrosolubile polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este în primele 3 luni, dar posibilitatea producerii reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în alte faze ale dezvoltării intrauterine. Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite faze de dezvoltare şi anume: gametogeneza, blastogeneza, embriogeneza, fetogeneza etc.

42

3.2.4.1. Efecte adverse asupra gametogenezei Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi feminine.Există puţine informaţii privind reacţii adverse produse de medicamente care să afecteze în acest stadiu. 3.2.4.2. Efecte adverse asupra blastogenezei Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare. Substanţele toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază au efect letal asupra acestuia, urmând expulzarea acestuia. În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui embrionar două straturi, şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior diferenţiindu-se şi mezoblastul. 3.2.4.3. Reacţii adverse asupra embriogenezei Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intrauterină a embrionului cuprinsă între săptămânile 3 şi 8. Unele substanţe sau medicamente pot afecta embrionul, având ca urmare: efect letal şi expulzarea embrionului sau efect teratogen etc. Efectul teratogen poate avea loc asupra diferite-lor organe, în funcţie de perioada în care afectarea poate fi maximă. În perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferenţiază diferitele organe, şi anume: - din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele; - din mezoblast: sistemul osos, ţesut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.; - din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc. Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu: - S.N.C.: între zilele 15 – 25; - ochii: între zilele 24 – 42; - urechile: între zilele 20 – 36; - gonadele: între zilele 37 – 45 etc. În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe contraindicate pentru a fi administrate femeii însărcinate din cauza riscului teratogen, şi anume: - antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii cranio-faciale; - androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului feminin; - estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin; - glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, cranio-faciale, ale membrelor etc; - medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaţii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.; - medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale membrelor; - litiul: malformaţii cardiace; - tranchilizantele benzodiazepinice: dependenţă; 3.2.4.4. Efecte adverse produse în perioada fetogenezei Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi până la sfârşitul vieţii intrauterine. În această perioadă sunt posibile următoarele tipuri de efecte adverse: - defecte fiziologice; - tulburări de histogeneză ale sistemului nervos; - malformaţii minore asupra aparatului genital extern; - efect letal etc. În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente contraindicate la gravide (în timpul sarcinii), datorită potenţialului fetotoxic, şi anume:

43

- neuroleptice fenotiazinice: pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal, sedare etc; - anestezice locale (lidocaina): produc deprimare respiratorie, efect cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc; - salicilaţi - pot produce hemoragii; - antitiroidiene (ioduri, carbimazol): pot produce hipotiroidism; - antidiabetice perorale (tolbutamida): pot produce hipoglicemie; - anticoagulante cumarinice: risc de hemoragii; - β-adrenolitice: pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie etc; - cloramfenicol: sindrom cenuşiu; - tetracicline: dentiţie anormală, colorată în galben; - aminoglicozide: pot produce ototoxicitate manifestată prin surditate congenitală, tulburări vestibulare etc; - antimalarice; - sulfamide: pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc. 3.2.4.5. Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt substanţele medicamen-toase cu efect ocitocic şi tocolitic. Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat sau tardiv. Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot produce accidente obste-tricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură, amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona etc), parasimpato-mimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc. Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce accidente obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), β2-adrenomimetice (salbutamol etc), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazonă etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc. 3.2.4.6. Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi care sunt eliminate prin secreţia lactată. Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase trebuie să traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semipermeabilă lipidică cu pori mari, permiţând astfel pătrunderea multor substanţe nedisociate atât lipo- cât şi hidrosolubile.

Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra substanţe bazice.

Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, şi anume: - ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic etc. Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie întreruptă alăptarea, şi anume: - antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide, metroni-dazol (tulburări neurologice, deprimare medulară); - antitiroidiene – pot produce hipotiroidism; - antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii, convulsii etc.;

44

- analgezice-antipiretice derivaţi de anilină (paracetamol), care pot produce methemoglobi-nemie; - anticoagulante orale – pot provoca sângerări; - glucocorticoizi – pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi încetinirea creşterii; - opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc; - purgativele antrachinonice pot produce diaree; - sedativele pot da somnolenţă; - antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea secreţiilor bron-şice etc; În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot suprima lactaţia, şi anume: - alcaloizii din ergot (bromocriptina); - contraceptive orale; - estrogeni; - diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei; - parasimpatolitice produc hiposecreţie exocrină etc. 3.2.5. Efecte adverse de tip cancerigen Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celulelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi uneori de 20 – 30 de ani. Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofenazonei în pH-ul acidului gastric, azocoloranţi, aflatoxine produse de mucegaiuri, substanţe alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul de cărbune etc. 3.2.6. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă) Intoleranţa este un gen de reacţie adversă caracterizată printr-un răspuns farmacodinamic anormal atât din punct de vedere calitativ, cât şi cantitativ, având la bază un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectivităţi. Acest tip de reacţii adverse pot avea două tipuri de etiologii: - congenitală (înnăscută); - sau dobândită etc. 3.2.6.1. Intoleranţa congenitală Acest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un medicament sau după primele administrări. Cauza determinantă este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datorează unei anomalii genetice (genă absentă). Această deficienţă enzimatică poate fi latentă mult timp, declanşarea intoleranţei manifestându-se în momentul în care se administrează un medicament care este biotransformat de către enzima deficitară sau absentă. În ultimii ani a apărut o nouă ştiinţă numită farmacogenetica, ştiinţă care studiază aceste aspecte cu determinare genetică. Când există un teren pentru manifestări idiosincrazice, pot fi evidenţiate două tipuri de manifestări, şi anume: - manifestări farmacocinetice; - manifestări farmacodinamice etc.

45

3.2.6.1.1. Manifestări idiosincrazice de tip farmacocinetic Manifestările farmacocinetice vizează devierea de la traseul normal pe care medicamentul îl are în organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinţele acestor manifestări pot fi datorate tipului de distribuţie respectiv metabolizare (rapidă sau lentă) şi modului de eliminare. Deficit de pseudocolinesterază Această enzimă este biosintetizată în ficat, este întâlnită în plasmă şi are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorită structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substanţe este mică, conducând la creşterea dozei plasmatice de suxametoniu până în domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este întâlnit cu frecvenţă crescută în ţări din Asia Mică, ca de exemplu: Iran, Irak etc. Tulbur ări de acetilare N-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe care diferă în privinţa vitezei cu care se acetilează diferitele medicamente în procesul biotransformărilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezintă anomalii genetice de acest tip se pot încadra în două grupe, şi anume: - persoane la care acetilarea se face rapid; - persoane la care acetilarea se face lent etc. Distribuţia celor două categorii este dependentă şi de apartenenţa rasială, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galbenă, ajungând până la 90 %, iar în Japonia sau 95-100 % la eschimoşii canadieni. Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc. Timpul de înjumătăţire al izoniazidei, de exemplu, este de 2-3 ori mai mare la acetilare lentă, conducând la concentraţii plasmatice de până la 10 ori mai mari la această categorie de persoane. Datorită acetilării lente, procentul de izoniazidă nemetabolizată este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii lenţi decât la cei rapizi. În continuare se vor prezenta câteva din reacţiile adverse prezente la indivizii acetilatori lenţi, după administrarea unor medicamente, ca de exemplu: - la izoniazidă în urma asocierii cu rifampicina poate să apară hepatita iatrogenă, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc; - la fenelazină, reacţii hepatice şi la nivelul S.N.C. Tulbur ări de oxidare Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzima-tice dependente de citocromul P450. Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeni în procent de 9-10 %. Existenţa de forme polimorfe ale hidroxilazelor Datorită existenţei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care există această anomalie pot fi împărţite în trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substanţe medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, şi anume: - metabolizatori lenţi; - metabolizatori intermediari; - metabolizatori rapizi etc. Enzima implicată în metabolismul substanţelor amintite este 4-hidroxilaza. Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de vedere al polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de exemplu:

46

- β-adrenolitice (metoprolol, timolol); - antidepresive triciclice (amitriptilina etc); - sparteina etc. Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce priveşte enzimele oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc. Polimorfismul alchilazelor Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormală, conducând la o creştere exagerată a methemoglobinei. 3.2.6.1.2. Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic Reacţiile adverse de acest tip au manifestări farmacotoxicologice, care pot fi de două feluri: - reacţii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv; - reacţii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecvenţă şi inten-sitate crescută chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc. În continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implică manifestări de ordin farmacodinamic. Reacţii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD) Incidenţa indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în care este răspândită malaria, apariţia acestei deficienţe poate fi o modalitate de apărare împotriva parazitului. În deficienţă enzimatică, cantitatea de glutation redus este mică, rolul enzimei este menţinerea concentraţiei normale în hematii. În deficienţa de glutation redus este defavorizată dezvoltarea protozoarului, dar totodată se reduce şi rezistenţa eritrocitului la substanţele oxidante care vor produce hemoliza accentuată, ca de exemplu: antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc. Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din populaţia globului. Hemoliza rezultată în deficit enzimatic poate fi redusă sau de proporţii, rezultând anemie gravă, uneori chiar cu consecinţe letale. Manifestarile clinice a deficienţelor sunt: anemie acută hemolitică, anemie cronică, icter fiziologic provocat la nou-născut etc. Reacţii adverse manifestate prin deficit de uridin-difosfat-glucuronil-transfer ază (UDP-glucuroniltransferaza) Deficienţa acestei enzime afectează atât biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, având consecinţe creşterea concentraţiei plasmatice şi apoi icter, cât şi a unor substanţe medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboliţilor rezultaţi în urma metabolizărilor din stadiul I. Substanţele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc. Acatalazia Eritrocitele conţin catalazo-enzime care catalizează reacţii de transformare a apei oxigenate (H2O2) în apă. Din punct de vedere al procentului în care se găseşte enzima la diferite persoane, există: indivizi acatalazici, indivizi hipocatalazici şi indivizi normali etc. La persoanele care manifestă acest deficit enzimatic, în urma contactului dintre apa oxigenată şi sânge nu rezultă efervescenţă. Răspândirea acestei afecţiuni este mică, fiind întâlnită în unele ţări ca: Elveţia, Japonia etc.

47

Reacţii adverse produse prin deficit de NADH-methemoglobin-reductază În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobină, consecinţele fiind creşterea methemoglobiei la valori cu 20 – 50 de ori mai mult decât la indivizii normali. Frecvenţa enzimopatiei este mică, şi anume la aproximativ 1 % din persoane. Substanţele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat scăderea capacităţii de oxigenare a ţesuturilor, deoarece methemoglobina nu transportă oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc. Dintre methemoglobinizante amintim: derivaţi de anilină din categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetină), sulfamide, antimalarice etc. Reacţii adverse produse prin deficit de inducţie de δ-ALA sintetaza hepatică Excesul enzimei este determinat genetic şi este responsabil de apariţia porfiriilor hepatice acute. Aceste suferinţe sunt rezultat al dereglării metabolismului porfirinic, iar ca manifestări pot fi (ca rezultat al acumulării acestora în ficat): diferite tulburări gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburări neurologice (nevrite periferice), tulburări psihice, fotodermatoze cutanate etc. Substanţele medicamentoase care produc inducţia acestei enzime pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt: alcool etilic, hipnotice barbiturice, glutetimida, sulfamide, antidiabetice (tolbutamid), benzodiazepine (clordiazepoxid), anticonvulsivante (fenitoina), analgezice-antipiretice (aminofenazona), contraceptive orale, antimicotice (griseofulvina) etc. Hemoglobinopatii Hemoglobina normală este formată din 4 lanţuri peptidice: 2 lanţuri α şi 2 lanţuri β Există hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale cu toate implicaţiile fiziologice şi fiziopatologice care derivă din această stare patologică, ca de exemplu: - hemoglobina Zürich: are în lanţurile β o moleculă de histidină înlocuită cu o moleculă de arginină. Administrarea de medicamente din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la anumite suferinţe ca: anemie prin hemoliză, hiperbilirubinemie cu icter. - hemoglobina H care are 4 lanţuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobină sunt sensibile la substanţe oxidante, manifestările fiind aproximativ identice cu cele întâlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobină Zürich. Reacţii adverse ca rezultat al deficienţei genetice de fenilalanil-4-hidroxilază. Deficitul enzimei menţionate conduce la fenilcetonurie în urma metabolizării fenilalaninei la acid fenilpiruvic şi fenilacetic, nu în tirozină. Datorită acestei deficienţe de metabolizare, la bolnavii care au această suferinţă tirozina devine aminoacid esenţial, fiind necesară introducerea acestuia în organism prin aport exogen. La rândul său, tirozina este transformată de către enzimele corespunzătoare în catecolamine în dopa şi apoi în dopamină, adrenalină etc. Rolul catecolaminelor în organism este foarte important, deoarece sunt neurotransmiţători etc. Problema rezultată în urma acestei deficienţe este că atât fenilalanina, cât şi metaboliţii rezultaţi în urma oxidării sunt toxici pentru S.N.C. De aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficienţe mintale la copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvată prin regim dietetic lipsit de fenilalanină. La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce dă efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienţei unei cantităţi adecvate de mediatori.

48

Rezistenţa la medicament pe fondul unei condiţionări genetice Rezistenţa la acţiunea diferitelor medicamente este o reacţie adversă pe fond genetic, care se manifestă printr-un răspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medica-mentelor în doze uzuale terapeutice. Ca exemple de afecţiuni care se încadrează în această grupă menţionăm: - rahitismul rezistent la vitamina D, boală care presupune administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale; - rezistenţa la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizează prin absenţa efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc. Glaucomul cortizonic La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul conjunctival poate rezulta o creştere intensă a presiunii intraoculare, conducând chiar la apariţia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut. Hipertermia malignă Poate apărea în cursul anesteziei generale, având ca manifestări: hiperpirexie, rigiditate musculară etc., având drept cauză modificarea capacităţii de legare a ionilor de calciu de către musculatura striată. 3.2.6.2. Intoleranţa dobândită 3.2.6.2.1. Generalităţi Reacţiile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt numite în exprimarea curentă alergii şi apar ca rezultat al unei hipersensibilităţi produse de anumite substanţe medicamentoase, având un caracter temporar sau permanent. Producerea reacţiilor alergice presupune un mecanism imunologic care constă în: - contactul organismului cu un medicament alergizant, în urma căruia rezultă anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor; - un contact ulterior al organismului cu aceeaşi substanţă, contact care poate duce la declanşarea reacţiei alergice. Substanţele care determină formarea anticorpilor sunt: - antigeni compleţi: macromolecule proteice, polizaharide etc; - sau antigeni incompleţi (haptene), care pot forma antigeni compleţi după legarea de protein, ca de exemplu: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc. Există situaţii în care se poate produce hipersensibilizarea încrucişată (co-sensibilizare), ca de exemplu: paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare faţă de sulfamide antibacteriene, procaină etc. Apariţia reacţiilor alergice poate depinde de anumiţi factori care favorizează acest tip de reacţii adverse, ca de exemplu: - factori dependenţi de medicament (potenţial alergic intrinsec al medicamentului şi frecvenţa contactului cu organismul; - factori dependenţi de organism, în care putem aminti: reactivitatea individuală (mai intensă la femei), calea de administrare cu incidenţă crescută la preparatele administrate topic pe piele şi mucoase etc. Reacţiile alergice au câteva particularităţi şi anume: - absenţa relaţiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave);

49

- organismul sensibilizat prezintă un conţinut ridicat de anticorpi, ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi puşi în evidenţă prin teste cutanate sau reacţii serologice etc. 3.2.6.2.2. Tipuri de reacţii alergice Reacţii alergice de tip I (tip anafilactic) Aceste reacţii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat şi au la bază cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaţa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declanşând eliberarea unor mediatori ai inflamaţiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceşti mediatori eliberaţi vor acţiona pe receptorii specifici situaţi la nivelul diferitelor organe, rezultând: - alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc. - sau alergii majore ca astmul bronşic sau şocul anafilactic etc. Medicamentele care pot determina reacţii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc. Reacţii alergice de tip II Acest tip de reacţii alergice de tip imediat apar în urma formării de anticorpi IgG sau IgM care acţionează împotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic. Manifestări clinice rezultate în urma reacţiilor alergice de tip II sunt: - anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină, sulfamide, fenacetină etc); - trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide diuretice etc; - granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazonă, hipoglicemiante, fenilbutazonă etc). Tot în această categorie pot fi încadrate şi hepatita cronică imună produsă de: metildopa, fenilbutazonă sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc. Reacţii alergice de tip III Sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării unor complexe circulante între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe care se fixează în vasele mici, producând inflamaţii ale acestora. Manifestările clinice ale acestor procese sunt: - boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard), sulfamide etc; - eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide, furazolidonă etc; - glomerulonefrită cronică: poate fi produsă de sărurile de aur. Reacţii alergice de tip IV Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T, care eliberează limfokina, substanţă generatoare de infiltrate celulare. Manifestările clinice a acestui tip de reacţii alergice sunt: - dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc; - eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazidă, acid acetilsalicilic etc. 3.2.6.2.3. Şoc alergic medicamentos Este mai frecvent la persoane cu polimedicaţie sau având diferite suferinţe, ca: nevroze, tulburări endocrine etc. Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacţie alergică, cu o frecvenţă de manifestare în continuă creştere.

50

Şocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are în general un debut rapid, o simptomatologie alarmantă, evoluţie rapidă şi un sfârşit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenţie de urgenţă asupra pacientului. 3.2.6.2.4. Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a manifestărilor de tip alergic Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva măsuri de ordin profilactic, şi anume: - utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial alergizant ridicat; - evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc. Investigarea manifestărilor de tip allergic se realizează prin: - anamneza atentă a bolnavilor; - teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc); - teste cutanate (intradermoreacţie etc). Tratament al manifestărilor de tip alergic presupune: - oprirea urgentă a administrării medicamentului; - utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalină sau corticosteroizi administrate i.v. lent). 3.2.7. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresiv 3.2.7.1. Generalităţi Reacţiile adverse de acest tip constau în deprimarea capacităţii de apărarea a organismului împotriva diferitelor particule cu rol antigenic. În terapie se utilizează medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar. Mecanismele implicate în producerea reacţiilor adverse imunosupresive pot fi diferite, şi anume: -mecanism farmacodinamic secundar; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic. 3.2.7.2. Tipuri de reacţii adverse produse de imunosupresive În continuare vor fi amintite două tipuri de reacţii adverse datorate imunodepresiei, şi anume: - agranulocitoza, cu manifestări clinice acute, cu o evoluţie rapidă spre exitus; - şi deficienţa imunitară latentă, o formă cronică latentă care poate conduce la: infecţii foarte grave sau tumori maligne. 3.2.7.2.1. Agranulocitoza Agranulocitoza poate fi declanşată de numeroase medicamente, ca de exemplu: - analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.); - antiinflamatoare nesteroidiene; - sulfamide, antibiotice şi chimioterapice (peniciline, cefalosporine, cloramfenicol); - anestezice generale; - antiepileptice (carbamazepină, fenitoin etc.); - neuroleptice fenotiazinice; - antiaritmice (propranolol); - antihistaminice H1 şi H2; - antitiroidiene; - antidepresive triciclice; - antihipertensive (alfa-metildopa etc.).

51

Viteza de instalare a bolii este dependentă de mecanismele implicate în producerea ei, mecanismul imuno-alergic având evoluţie foarte rapidă. În continuare se va prezenta perioada de timp până la debutul bolii, produsă de diferite medicamente, în funcţie de mecanismul de producere implicat, şi anume: - fenotiazinele pot produce agranulocitoză prin mecanism toxic, viteza de instalare fiind 3-12 săptămâni; - metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala în 7-10 zile; - metamizolul poate declanşa boala prin mecanism imunologic la persoană sensibilizată în 6-10 ore. Pentru tratamentul agranulocitozei se impun următoarele măsuri: - oprirea imediată a tratamentului; - spitalizare în cameră sterilă; - tratament de urgenţă cu antibiotice în doze mari; - transfuzie de granulocite; - transplant medular, în cazul în care aplazia este ireversibilă. 3.2.7.2.2. Deficienţa imunitară latentă Această suferinţă poate avea cauze diverse, şi anume: - infestări virale (HIV); - substanţe toxice; - diferite stări carenţiale; - medicamente. În continuare se vor prezenta câteva medicamente care produc deficienţă imunitară latentă prin diferite mecanisme, şi anume: - sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot produce această boală prin acţiune hipoplazică-medulară pe seria albă sau generală. - medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifampicina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce această deficienţă imunitară prin deprimarea imunităţii celulare. - medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice (fenitoina), nicotina în exces, streptomicina, pot produce deficienţă imunitară latentă prin deprimarea imunităţii umorale (scăderea sintezei de anticorpi). - antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii şi citostaticele, pot induce această suferinţă prin inhibarea sintezei proteice, în limfocite etc. 3.2.7.3. Modalităţi de profilaxie a reacţiilor adverse de tip imunodepresiv Reacţiile adverse imunosupresive sunt foarte grave, din cauza evoluţiei şi anume: - rapid, prin moarte rapidă, în cazul şocului toxiinfecţios; - sau lent, când pot rezulta tumori maligne sau alte suferinţe grave. Conform acestor afirmaţii, se impun, în primul rând, măsuri profilactice, ca de exemplu: - o bună cunoaştere a medicamentelor cu potenţial farmacotoxicolo-gic imunodepresiv; - limitarea utilizării medicamentelor care pot produce acest tip de reacţii adverse; - utilizarea cu multă prudenţă a antibioterapiei profilactice în chirurgie; - limitarea pe cât posibil a antibioterapiei în perioada copilăriei, perioadă în care se dezvoltă sistemul imunitar; - utilizărea antibioticelor sau sulfamidelor numai după efectuarea antibiogramei; - asocierea acestor medicamente cu imunostimulante, la bolnavii cu risc.

52

3.2.8. Toleranţa (tahifilaxia) Acest tip de manifestare constă într-o sensibilitate scăzută a organismului la acţiunea diferitelor medicamente şi poate fi: înnăscută (congenitală) sau dobândită. 3.2.8.1. Toleranţa înnăscută Poate fi de mai multe feluri, şi anume: - toleranţa de specie, ca de exemplu: iepurele, tolerează atropina datorită faptului că posedă atropinesteraza, o enzimă care metabolizează acest alcaloid; - sau toleranţa de grup: când anumite populaţii prezintă un anumit deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizării diferitelor medicamente. 3.2.8.2. Toleranţa dobândită Acest tip de manifestare constă în scăderea efectului medicamentului în urma administrării repetate, fiind nevoie de creşterea dozei pentru obţinerea aceloraşi efecte. Toleranţa dobândită este de două feluri, şi anume: acută (tahifilaxie) şi cronică (obişnuinţă). 3.2.8.2.1. Toleranţa acută Toleranţa acută constă în scăderea treptată a efectului produs de medicamente prin administrări repetate, la intervale scurte de timp şi are următoarele caracteristici: - fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului; - toleranţa se instalează rapid; - efectul se diminuează treptat, până la dispariţie; - durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului. Tahifilaxia are următorul mecanism de producere: - epuizarea sau saturarea unor receptori; - desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation). Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt: efedrina, β2-adrenomimetice, nitriţi organici coronarodilatatori etc. 3.2.8.2.2. Toleranţa cronică (obişnuinţa) Toleranţa cronică constă în scăderea efectului substanţelor medicamentoase după adminis-trarea repetată, fiind necesară creşterea dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect. Din cauza obişnuinţei, organismul poate să suporte la un anumit moment chiar doze toxice fără probleme. Un tip de obişnuinţă este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleranţă cronică dobândită. Toleranţa cronică are următoarele caracteristici: - se instalează lent; - este necesară creşterea treptată a dozelor; - fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai îndelungată. Şi în cazul acestui tip de toleranţă, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea receptorilor prin down regulation. Acest tip de toleranţă poate fi dat de substanţe medicamentoase, ca: hipnotice barbiturice, agonişti opioizi etc.

53

3.2.9. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă) 3.2.9.1. Generalităţi Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică care se instalează în organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substanţă medicamentoasă, ducând, în funcţie de diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substanţa respectivă în mod continuu sau periodic. Farmacodependenţa apare când în contextul existenţei persoanei apar anumite circumstanţe favorizante, dintre care menţionăm: - mediul socio-cultural al persoanei; - particularităţile psiho-somatice individuale; - utilizarea de substanţe care produc farmacodependenţă. 3.2.9.2. Faze ale farmacodependenţei În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior, se poate instala farmacodependenţa, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta în ordinea apariţiei după administrarea de substanţe care dau farmacodependenţă, şi anume: psihică, toleranţa, fizică şi toxicomania. Dependenţa psihică Acest tip de farmacodependenţă constă în dorinţa individului, dezvoltată pe un fond psihic alterat, de a procura substanţa incriminată, utilizând orice modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul psihic şi de a crea senzaţia de bine, în pofida faptului că indivizii respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan personal, familial şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor substanţe cu scop protector asupra entităţilor amintite anterior. Toleranţa A fost studiată anterior şi reprezintă starea adaptativă a organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru obţinerea aceloraşi efecte fiind necesară creşterea dozei. Scăderea efectului este rezultatul diminuării reactivităţii neuronilor la anumite doze din substanţa administrată. Dependenţa fizică Este starea patologică care este evidenţiată în momentul întreruperii administrării unei substanţe care creează dependenţă, sau la o reducere semnificativă a dozelor. Dependenţa fizică este evidenţiată prin apariţia sindromului de abstinenţă sau sevraj. Mecanismul instalării acestui tip de dependenţă constă în hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcţional de sistemul asupra căruia acţionează drogul, ca de exemplu: - la administrarea opioidelor sunt sensibilizaţi receptorii adrenergici, prin reglare ascendentă (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergică este modulată de neurotransmisia prin opioide endogene care inhibă eliberarea de catecolamine, - sau, în cazul barbituricelor, sunt sensibilizaţi receptorii glutamatergici a căror modulare este realizată de sistemul GABA prin inhibarea eliberării acidului glutamic, în urma stimulării îndelungate a neurotransmisiei inhibitoare. În cazul dependenţei fizice, sindromul de abstinenţă este caracterizat atât prin tulburări psihice, cât şi somatice. Toxicomania (psihotoxicitatea) Este tipul de intoxicaţie cronică, caracterizat prin cele trei tipuri de dependenţă definite anterior, şi anume: fizică, toleranţa, psihică, conducând la tulburări majore de comportament de ordin psihic şi vegetativ, astfel încât tratamentul acestei suferinţe este dificil, presupunând condiţii speciale pentru readucere la starea normală.

54

Există diferite tipuri de toxicomanie şi anume: - după numărul substanţelor administrate: monotoxicomanii, când s-a administrat o singură substanţă şi politoxicomanii, când toxicomania apare ca urmare a administrării îndelungate a mai multor substanţe euforizante. - în funcţie de substanţa administrată: toxicomanii minore (barbiturice, hipnotice, tranchilizante, alcool etc) şi toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante. 3.2.9.3. Substanţe care pot provoca farmacodependenţă Următoarele substanţe pot provoca farmacodependenţă: - depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante); - opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc); - halucinogene (heroina, LSD); - canabis; - solvenţi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc). 3.2.9.4. Norme legislative privind farmacodependenţa Din cauza consecinţelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat măsuri prin organizaţii care reglementează regimul acestor substanţe, şi anume: - Convenţia unică asupra stupefiantelor, elaborată de O.N.U.; - Convenţia unică asupra substanţelor psihotrope, elaborată de O.N.U. La nivelul Organizaţiei Naţiunilor Unite funcţionează următoarele comisii care reglementează circulaţia substanţelor incriminate în toxicomanii: -Comisia pentru stupefiante; - O.I.C.S. (Organismul Internaţional de Control al Stupefiantelor);

La nivel european există: - Centrul European de monitorizare pentru medicamente şi adicţie la medicamente, cu

sediul la Lisabona (1994); - Centrul European de informare asupra medicamentelor şi adicţiei la medicamente.

În România, circulaţia stupefiantelor este reglementată de prevederile Legii nr. 73/1969, cu alte completări ulterioare. 3.2.10. Dopajul medicamentos Dopajul medicamentos constă în utilizarea de substanţe medicamentoase pentru a mări randamentul în activităţi sportive sau intelectuale. Există convenţii internaţionale care combat dopajul pe considerente de ordin etic, şi anume: - Comitetul Internaţional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989; - Convenţia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din Strasbourg. În România, convenţia împotriva dopajului este ratificată prin Legea numărul 171 din 1998. În continuare se vor prezenta în mod succint grupele de medicamente utilizate şi câteva substanţe din fiecare grupă care utilizate produc dopaj şi anume: - stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina, metilfenidat etc. - analgezice morfinomimetice: codeină, morfină, dextropropoxifen, petidină, dionină, heroină etc. - steroizi anabolizanţi: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc. - β-blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc. - diuretice: furosemid, spironolactonă, clortalidonă hidroclortiazidă, acetazolamidă etc.

55

3.2.11. Reacţii adverse rezultate la întreruperea farmacoterapiei 3.2.11.1. Generalităţi Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o administrare îndelungată, pot rezulta reacţii adverse, uneori cu manifestări clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptării fiziologice a pacienţilor respectivi la agresiunea medicamentoasă. La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea următoarele tipuri de reacţii adverse: - reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu antagonişti farmacologici; - reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu agonişti farmacologici; - şi reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu antagonişti farmacologici Acest tip de reacţii se dezvoltă pe fondul receptorilor antagonizaţi de anumite substanţe medicamentoase, sensibilizare produsă în urma unui proces de externalizare a receptorilor respectivi. Ca exemple de reacţii adverse rezultate printr-un astfel de mecanism menţionăm: - reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu antihistaminice H2 (ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal până la perforare; - reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterială sau angină pectorală; - reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburări extrapiramidale etc. Mecanismul implicat în producerea reacţiilor adverse de acest tip este creşterea numărului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaţa membranei în urma blocării acestor tipuri de receptori timp îndelungat şi fixarea agonistului fiziologic pe un număr masiv de recep-tori în momentul întreruperii medicaţiei blocante, rezultând astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu agonişti farmacologici Acest tip de sindrom apare ca rezultat al întreruperii administrării (în urma unui tratament de lungă durată) cu substanţe medicamentoase din categoria agonişti ai receptorilor farmacologici aparţinând unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii. Ca exemple de agonişti din această categorie menţionăm: - medicamente morfinomimetice care sunt agonişti ai receptorilor opioizi µ şi k, şi care modulează neurotransmisia adrenergică; - medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agonişti ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergică sau adrenergică. La întreruperea administrării acestui tip de agonişti apare sindromul de abstinenţă, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de către medicamente. Mecanismul implicat în acest sindrom este următorul: medicamentele de tip agonist (morfină etc.) stimulează receptorii din sistemul modulator sau inhibitor, în cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. În urma stimulării receptorilor modulatori în sistemele amintite, este deprimată eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei în sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, în sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o creştere a câmpului receptorilor prin mecanism hetero “up-regulation”. În momentul întreruperii medicaţiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o exacerbare a funcţionării sistemului modulator, având consecinţele clinice ale agonizării acestuia de către neurotransmiţătorul endogen.

56

Reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale Acest tip de reacţii adverse pot apărea pe fondul unor insuficienţe funcţionale ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de hormoni pe cale exogenă. Funcţionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonată de concentraţia sanguină a produsului final de lanţ metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, în urma acţiunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus şi hipofiză. Pe baza concentraţiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secretă neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a funcţionării endocrine a corticosuprarenalei. În urma administrării de corticosteroizi timp îndelungat, se reduce secreţia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de lanţul hipotalamo-hipofizar. La întreruperea bruscă a administrării corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficienţă, fenomen manifestat până la repunerea în funcţie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelaşi mecanism, de către centrii nervoşi care controlează funcţionarea glandei. Pentru perioada de timp necesară pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiţii, apare fenomenul de insuficienţă funcţională, caracterizat prin reacţii adverse caracteristice carenţei hormonale. Medicamente care declanşează tulbur ări la oprirea bruscă a administrării lor Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice, benzodi-azepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (clonidina), antiastmatice (β2 adrenomimetice), antianginoase (β2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc. Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci întreruperea tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor administrate. Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă Din acest grup fac parte: - medicamente neuroleptice; - tranchilizante (benzodiazepine); - hipnotice (glutetimid); - simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale); - sedative (bromuri) etc. Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă treptat. Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea bruscă Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale. Şi la întreruperea tratamentului cu medicamentele menţionate este important să fie luate toate măsurile pentru a îndepărta posibilele reacţii adverse de acest tip.

57

3.3. INTERACTIUNI – IDENTIFICARE , ENUMERARE, DESCR IERE Polimedicaţia este foarte des întâlnită în terapie şi desigur unul dintre factorii care pot determina apariţia de interacţiuni medica-mentoase. În urma unor studii s-a constat că bolnavilor trataţi ambula-toriu li s-a prescris un număr mediu de 4,6 medicamente. Interacţiunile care apar sunt diverse şi pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea tratamentului, cât şi favorizarea apariţiei de reacţii adverse. În continuare se vor prezenta câteva tipuri de interacţiuni care pot apărea la administrarea medicamentelor, şi anume: de ordin farmacocinetic şi de ordin farmacodinamic. 3.3.1. Interacţiuni de ordin farmacocinetic Acest tip de interacţiuni pot apărea la nivelul diferitelor etape farmacocinetice şi pot avea influenţă asupra biodisponibilităţii substanţelor medicamentoase.

În continuare se vor prezenta tipuri de interacţiuni la nivelul diferitelor etape farmacocinetice. 3.3.1.1. Interacţiuni la nivelul căi de administrare La acest nivel pot fi prezente următoarele tipuri de interacţiuni cu repercusiuni asupra cantităţii de substanţă absorbită şi asupra vitezei de absorbţie. La nivelul tractului digestiv pot exista următoarele tipuri de interacţiuni: - interacţiuni medicament-medicament (tetraciclină cu ionii de calciu sau magneziu etc); - interacţiuni medicament-alimente (tetraciclină cu produse lactate etc); - influenţarea disocierii unor substanţe medicamentoase cu repercusiuni asupra absorbţiei dato-rită pH-ului, sau fluctuaţiilor de pH de locul absorbţiei; - competiţii la nivelul proceselor de transfer activ; - influenţe din cauza administrării concomitente a unor medicamente care afectează peristal-tismul, ca de exemplu: propulsive, antipropulsive etc. 3.3.1.2. Interacţiuni la nivelul distribu ţiei La nivelul distribuţiei pot avea loc următoarele tipuri de interacţiuni: - deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de exemplu: fenilbutazona deplasează de pe proteinele plasmatice substanţe medicamentoase ca: anticoagulantele cumarinice, antidiabeticele orale, mărindu-le concentraţia plasmatică şi implicit riscul de reacţii adverse; - deplasări de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de exemplu: verapamil, amiodarona pot deplasa digoxina, mărindu-i concentraţia plasmatică şi crescând riscul de reacţii adverse. 3.3.1.3. Interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare

La nivelul procesului de metabolizare pot exista următoarele tipuri de interacţiuni: - inducţia enzimatică; - inhibiţia enzimatică; - şi autoinducţia enzimatică etc. 3.3.1.4. Interacţiuni la nivelul procesului de eliminare În procesul eliminării pot exista diferite tipuri de interacţiuni, ca de exemplu: competiţie la nivelul proceselor de transport activ. Astfel, probenicidul inhibă eliminarea penicilinei, intrând în competiţie la acest nivel, crescându-i concentraţia plasmatică. Prin modificarea pH-ului renal se poate influenţa eliminarea unor substanţe prin stimularea sau inhibarea reabsorbţiei tubulare. 3.3.2. Interacţiuni de ordin farmacodinamic Prin asocierea diferitelor substanţe medicamentoase pot rezulta interacţiuni prin care creşte eficacitatea, respectiv intensitatea efectului farmacodinamic, fiind vorba în acest caz de sinergism medicamentos sau interacţiuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, în această situaţie fiind vorba de antagonism medicamentos.

58

3.3.2.1. Sinergismul medicamentos Prin sinergism se înţelege fenomenul de creştere al răspunsului farmacodinamic prin asocierea a două substanţe medicamentoase. În funcţie de procentul de creştere, există două feluri de sinergism, şi anume:de adiţie şi de potenţare. Sinergismul de adiţie, apare când efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor două substanţe medicamentoase. Matematic, această afirmaţie poate fi exprimată în următoarea relaţie: EAB = EA + EB

EAB = suma efectelor celor două substanţe :A şi B; EA = efectul farmacodinamic al substanţei A; EB = efectul farmacodinamic al substanţei B.

Există substanţe medicamentoase care în urma asocierii dau un efect farmacodinamic superior sumei substanţelor administrate separat.

Matematic, această afirmaţie poate fi prezentată prin următoarea relaţie, şi anume: EAB > EA + EB

Utilizarea asocierilor este importantă când efectele farmacodi-namice se obţin la doze mai mici decât dacă substanţele ar fi administra-te separat şi, de asemenea, reacţiile adverse sunt de intensitate mai mică sau chiar absente. Există situaţii când efectele sinergice nu sunt utile din punct de vedere clinic, ca de exemplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor între ele etc., datorită efectelor toxice pronunţate. 3.3.2.2. Antagonismul medicamentos Este fenomenul prin care, în urma administrării concomitente a două medicamente, unul din ele reduce sau anulează efectul celui de al II-lea medicament. 3.3.2.2.1. Antagonism fizic şi chimic În cadrul acestor tipuri de interacţiuni, amintim următoarele: - absorbţia anumitor substanţe, ca de exemplu: alcaloizi pe cărbune activ în cazul administrării concomitente; - formarea de complecşi neabsorbabili între ionii unor metale grele şi EDTA (etilendia-minotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate în toxicologie în intoxicaţii cu metale grele; - formarea de complecşi neabsorbabili între ionii de fier şi deferoxamină, antagonism cu aplicabilitate în toxicologie în intoxicaţii cu fier; - formarea de complecşi neabsorbabili între ionii de CN şi edetatul de sodiu, antagonism cu aplicabilitate în toxicologie etc. 3.3.2.2.2. Antagonismul funcţional Acest tip de interacţiuni rezultă când două substanţe acţionează asupra aceloraşi structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens. La această categorie de interacţiuni prezentăm următoarele exemple, şi anume: - asocierea stimulantelor S.N.C. cu substanţe inhibitoare S.N.C.; - asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic cu substanţe stimulatoare ale S.N.V. parasimpatic; 3.3.2.2.3. Antagonismul farmacologic Acest tip de antagonism poate fi competitiv şi necompetitiv. Antagonism competitiv Acest tip de antagonism este întâlnit când se, administrează două substanţe care îşi anulează reciproc efectele ca de exemplu: la administrarea unui agonist care posedă afinitate pe anumiţi

59

receptori şi activitate intrinsecă împreună cu un antagonist competitiv care se leagă pe acelaşi situs datorită afinităţii, dar este lipsit de acţiune intrinsecă. Ca exemplu este asocierea acetilcolinei cu atropina. Antagonism necompetitiv Acest tip de antagonism este întâlnit când se administrează două substanţe care, de asemenea, îşi anulează efectele reciproc şi anume: la administrarea unui agonist care posedă afinitate pe anumiţi receptori şi activitate intrinsecă împreună cu un antagonist necompetitiv care nu se leagă pe acelaşi situs, dar datorită conformaţiei spaţiale a complexului format substanţă medicamentoasă–receptor este împiedicată legarea agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial corespunzător acestora, rezultând în acest mod blocarea efectului de tip agonist. Ca exemplu menţionăm antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papaverină.

3.5. CONTRAINDICATII – IDENTIFICARE, ENUMERARE, DES CRIERE 3.4.1. Generalităţi Farmacoepidemiologia, ca ramură cu caracter aplicativ a farmacologiei, este bazată pe farmacotoxicologie şi studiază contraindicaţiile şi precauţiile în practica farmacoterapică, respectiv farmacografică. 3.4.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalen ţa şi incidenţa reacţiilor adverse În urma studiilor derulate în acest scop, s-a ajuns la următoarele concluzii: - între 3 – 7 % din numărul total de bolnavi spitalizaţi au ajuns în această stare critică datorită unui proces epidemiologic medicamentos; - între 5 – 35 % dintre bolnavii internaţi în spital acuză diferite tipuri de reacţii adverse; - procentul de reacţii adverse creşte proporţional, cu numărul de medicamente administrate concomitent; - există diferenţe mari între medicamente privind efectele farmaco-toxicologice; - din numărul total de reacţii adverse înregistrate, există medicamente utilizate doar în procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate), dar procentul reacţiilor adverse produse de acestea se ridică la 30 % din total; - din totalul medicamentelor care produc reacţii adverse, locul de leader este ocupat de ampicilină, după care un loc important îl ocupă contraceptivele orale; - prin administrarea unui singur medicament s-a înregistrat un număr de 16 % reacţii adverse; - prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la 100 %; - s-a constatat că un procent de numai 1 % din medicamente au fost implicate în aproximativ 40 % din cazurile letale declarate; - cauzele cele mai frecvente de decese datorate reacţiilor adverse produse de medicamente sunt următoarele: hemoragii şi ulceraţii digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localizări (anticoagulante), anemie aplastică (cloramfenicol), şoc anafilactic (peniciline), infecţii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazidă) etc. 3.4.3. Formele activităţii farmacoepidemiologice Formele activităţii farmacoepidemiologice pot fi de două tipuri: - activităţi de prevenire a procesului (profilaxia); - şi activităţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.

60

3.4.3.1. Activitatea profilactică Acest tip de activitate constă în: - cunoaşterea amănunţită a reacţiilor adverse, contraindicaţiilor şi precauţiilor care sunt necesare a fi ştiute încă înainte de introducerea în terapie a medicamentului; - fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare şi circulaţie a medicamentelor cu potenţial farmacotoxicologic; - educaţie sanitară adecvată etc. Referitor la momentul apariţiei reacţiilor adverse ale unor medicamente, există următoarele două tipuri, şi anume: - reacţii adverse cunoscute înainte de autorizare pe piaţa mondială; - reacţii adverse depistate după introducerea în terapie. Reacţii adverse depistate înainte de autorizare Reacţiile adverse de acest tip pot fi împărţite în două grupe: - reacţii adverse previzibile-dependente de doză, durata administrării etc; - şi reacţii adverse imprevizibile, independente de doză, şi anume: reacţiile de tip alergic şi idiosincrazice. Dintre exemplele de reacţii adverse de acest tip menţionăm: - anemia aplastică, rezultată în urma tratamentului cu cloramfenicol; - anemia hemolitică, rezultată în urma administrării de antimalarice la bolnavi având defici-enţă de enzima glucoză 6 fosfatdehidrogenaza (G-6 PD). Măsurile profilactice care se impun în cazul reacţiilor adverse cunoscute sunt: - prescrierea de doze minime eficace; - monitorizarea concentraţiei plasmatice la medicamentele metabolizate de sisteme enzimatice care prezintă polimorfism, ca de exemplu în cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglice-miantelor, propranololului etc; - anamneza amănunţită a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale sensibilizări anterioare. Profilaxia reacţiilor adverse necunoscute Cunoaşterea întregului profil farmacotoxicologic al medicamentului înainte de utilizarea în terapie nu este posibilă, deoarece: - sunt reacţii adverse care nu se pot evidenţia în cadrul cercetării pe animale de laborator, ca de exemplu: ameţeală, greţuri, insomnie, depresie etc.; - există reacţii adverse cu incidenţă nouă; - există deosebire privind efectele terapeutice la om faţă de animale (cazul talidomidei ) etc. Din punct de vedere statistic, s-a observat că: - aproximativ 50 % dintre reacţiile adverse observate sunt evidenţiate numai în urma administrării la om; - există reacţii adverse cu incidenţă rară şi care sunt evidenţiate la 1/10 000 → 1/50 000 din indivizii trataţi cu o anumită substanţă medicamentoasă, care sunt depistate în urma activităţii de farmacovigilenţă; Deoarece situaţia se prezintă astfel, este necesar să fie luate următoarele măsuri: - monitorizarea atentă a medicamentelor nou introduse în terapie; - utilizarea cu multă prudenţă a medicamentelor nou introduse; - neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor şi copiilor până la vârsta de 15 ani.

61

3.4.4. Activit ăţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos Acest tip de activitate presupune: - depistarea cât mai rapid posibil a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor medicamentoase; - diagnosticarea corectă a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor produse de diferite medicamente. Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizată în cadrul sistemului de farmacovigilenţă, care presupune înregistrarea şi raportarea tuturor reacţiilor adverse sau a intoxicaţiilor iatrogene observate. Reacţiile adverse rezultate în urma administrării medicamentelor pot fi de mai multe feluri din punct de vedere al gravităţii, şi anume: - uşoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte măsuri terapeutice; - moderate, care impun modificarea tratamentului şi pot prelungi timpul până la vindecare; - severe, care necesită întreruperea tratamentului, pe lângă alte măsuri terapeutice care se impun; - letale, care determină moartea bolnavului. În funcţie de categoriile de reacţii adverse se impune un tratament cât mai adecvat, şi anume: - în cazul reacţiilor adverse independente de doză trebuie neapărat sistat tratamentul şi totodată evitarea unei expuneri în viitor; - în cazul reacţiilor adverse dependente de doză, se reduce cantitatea administrată până la limitele minime posibile, astfel încât să se obţină un efect farmacoterapic. 3.4.5. Sistemul de farmacovigilenţă Acest sistem este organizat la nivel mondial şi naţional în următorul mod: - există un sediu central în cadrul O.M.S. (Organizaţia Mondială a Sănătăţii care funcţionează din 1968; - există reţele naţionale de Farmacovigilenţă în cadrul diferitelor ţări, care trimit informaţii O.M.S. privind reacţiile adverse depistate în urma administrării unor medicamente. Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informaţiile primite de la reţelele naţionale şi a întocmi anumite rapoarte, care sunt trimise reţelelor naţionale, care la rândul lor iau hotărâri privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic. În România sistemul de farmacovigilenţă este organizat în baza unui ordin al Ministerului Sănătăţii şi cuprinde următoarele entităţi: - Comisia Medicamentului, care funcţionează în cadrul Ministerului Sănătăţii; - Centre în teritoriu la nivelul Universităţilor de Medicină şi Farmacie; - Nuclee de Farmacovigilenţă la nivelul clinicilor universitare şi spitalelor judeţene. Factorii umani implicaţi în activitatea de farmacovigilenţă sunt: medici, farmacişti, cât şi personalul tehnic auxiliar. Activitatea sistemului de farmacovigilenţă constă în depistarea, examinarea, înregistrarea reacţiilor adverse produse de medicamente. Obiectivele activităţii de farmacovigilenţă sunt: - observarea cât mai rapidă şi completă a reacţiilor adverse produse de medicamente; - cunoaşterea măsurilor profilactice şi modalităţilor curative specifice pentru fiecare tip de reacţie adversă etc. Metodele de investigare în farmacovigilenţă sunt: - farmacovigilenţă prin metoda spontană, care constă în raportări individuale realizate de medici, farmacişti sau alte persoane; - farmacovigilenţă prin metoda intensivă, care constă în studii bine organizate de către echipe de specialişti asupra unui număr mare de persoane, ca de exemplu: toţi bolnavii internaţi într-un spital, într-o anumită perioadă de timp.

62

CAPITOLUL IV BAZE FARMACOGRAFICE

4.1. DEFINIŢIE Farmacografia generală este o ramură aplicativă a farmacologiei generale care, din punct de vedere ştiinţific, are la bază farmacocinetica. Această disciplină studiază următoarele aspecte legate de medicament: definiţia, denumirea, forma farmaceutică, modul de prescriere al medicamentului şi posologia. 4.2. STABILIREA MODULUI DE ADMINISTRARE-NO ŢIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT 4.2.1. Definiţie Prin medicament înţelegem o substanţă medicamentoasă, o formă farmaceutică sau un produs tipizat care poate fi administrat bolnavilor după o a numită posologie şi folosit pentru prevenirea, ameliorarea, vindecarea sau diagnosticarea unor suferinţe. Nu orice substanţă medicamentoasă este medicament. Pentru a deveni medicament, este importantă o anumită dozare, prelucrare în formă, astfel încât să poată fi administrat bolnavilor, ceea ce presupune de cele mai multe ori utilizarea, pe lângă substanţe medicamentoase, a substanţelor auxiliare, ca de exemplu: excipienţi, aditivi (gust, miros, pH), adjuvanţi, (izotonizanţi, conservanţi), vehicule etc. Nu orice formă este medicament. Sunt forme farmaceutice care nu pot fi considerate medicamente, deoarece nu pot fi utilizate ca atare (ca de exemplu: tincturile, extractele etc.). Un concept nou în tehnologia farmaceutică îl reprezintă sistemele terapeutice care sunt forme farmaceutice care permit o administrare şi eliberare controlată a substanţelor medicamentoase. Avantajul utilizării sistemelor terapeutice este deosebit, începând de la reducerea numărului de administrări, menţinerea unor concentraţii sanguine terapeutice şi chiar o terapie foarte specifică (la ţintă), cu adresabilitate la un ţesut sau un organ etc. 4.2.2. Denumirea medicamentelor Medicamentele pot avea diferite denumiri, şi anume: - denumirea chimică: prezintă detalii privind structura moleculei substanţei medicamentoase, fiind foarte utilă pentru cercetare, pentru învăţământ etc., însă pentru practica terapeutică este mai incomodă. - denumirea comună internaţională (D.C.I.): este denumirea recomandată de O.M.S. şi utilizează anumite sufixe prin care se pot caracteriza diferite structuri, ca de exemplu: dipin, pentru antihipertensive blocanţi de calciu, sartan, pentru antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, prazole, pentru inhibitori ai pompei protonice, pril, pentru inhibitori ai enzimei de conversie, olol, pentru β adrenolice etc. - I.N.N.: este numele internaţional înregistrat sau denumirea generică; - denumirea oficinală: este cea înscrisă în farmacopee, care poate fi D.C.I. sau I.N.N; - şi denumirea comercială: nume sub care un producător înregistrează şi comercializează un anumit produs. 4.2.3. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR Medicamentele se pot clasifica după mai multe criterii, aşa cum se va prezenta în continuare. După modul de formulare: - Medicamente oficinale, sunt formule oficinale în farmacopee, având formule fixe, bine puse la punct, mod de preparare şi în general se găsesc preparate în farmacii. - Medicamente magistrale sunt medicamente preparate pe baza unor formule stabilite de medic, având în general o conservabilitate mai mică şi se prepară în cantităţi mici în funcţie de nevoie.

63

- Medicamente industriale (tipizate) au formule fixe, stabilitate, posibilitate de control având diferite denumiri (D.C.I. sau denumirea producătorului) şi sunt preparate în industria de medicamente sau în laboratoare de microproducţie. Aceste medicamente trebuie să corespundă exigenţelor impuse de farmacopee sau fişele tehnice. Denumirile produselor tipizate figurează în „Nomenclatorul de medicamente” (publicaţie de specialitate cu apariţie anuală). După modul de administrare: - Medicamente de uz intern, sunt medicamentele care se administrează per oral iar etichetarea se realizează având etichete cu chenar albastru pe fond alb şi specificaţia „INTERN”. - Medicamente de uz extern sunt preparate medicamentoase administrate pe piele sau mucoase ca de exemplu: unguente, badijonaje, picături pentru ochi, supozitoare, sprayuri, supozitoare etc. la care eticheta are chenar roşu pe fond alb şi având specificaţia „EXTERN”. - Medicamente parenterale (injectabile, perfuzabile) se administrează parenteral având etichetă cu chenar galben pe fond alb şi specificaţie „INJECTABIL”. După gradul de dispersie: - Dispersii omogene (soluţii, colire, injecţii, perfuzii); - Dispersii eterogene (compuse din două sau mai multe faze nemiscibile care în funcţie de diametrul particulelor fazei interne pot fi: - ultramicroeterogene (coloidale cu diametrul particulelor fazei interne cuprinse între 1-100 nm); - microeterogene la care diametrul particulelor fazei interne este cuprins între 100 nm şi 10 µm (emulsii, unguente); - macroeterogene cu diametrul particulelor fazei interne cuprins între 10 µm – 100 µm (emulsii, suspensii grosiere, pulberi). După compoziţie: - simple (alcătuite dintr-o singură substanţă medicamentoasă); - compuse (un amestec de substanţe medicamentoase). După toxicitate: - Medicamente obişnuite sau anodine care se administrează în cantităţi de ordinul gramelor fără a produce tulburări în organism. Etichetarea substanţelor se face cu etichetă având litre negre pe fond alb şi sunt depozitate pe raft obişnuit; - Medicamente puternic active (eroice) utilizate în cantităţi de ordinul cg, iar eticheta acestora conţine numele substanţei scris cu litere roşii pe fond alb şi se depozitează la „Separanda”. - Medicamente toxice la care dozele sunt de ordinul mg, eticheta acestora are fondul negru pe care denumirea substanţei este scrisă cu litere albe şi sunt depozitate la „Venena”. - Stupefiante sunt substanţe care produc dependenţă. Depozitarea şi etichetarea acestora este ca şi la toxice (Venena). Eliberarea stupefiantelor se face pe bază de Reţetă cu timbru sec pe care se eliberează doza maximă pentru 3 zile. Manipularea stupefiantelor se face conform Legii nr. 73/1969 completată cu alte referiri ulterioare. După concepţia terapeutică: - Medicamente alopate (majoritatea medicamentelor) sunt medicamente care acţionează în mod antagonic asupra bolii şi în obţinerea acestora este respectat principiul lui Hipocrates „Contraria Contraris curantur”. - Medicamente homeopate sunt medicamente la care obţinerea lor este respectat principiul lui Hipocrates „Similia Similibus curantur” şi sunt utilizate în doze infinitezimale având efecte opuse dozelor mari din aceeaşi substanţă.

64

După modul de eliberare a substanţei: - Cu efect prompt (perfuzii, injecţii); - Cu efect obişnuit (comprimate, drajeuri); - Cu acţiune modificată (prelungită, susţinută sau repetată) - Cu acţiune controlată (programată) - Cu efect ţintă. După operaţia tehnologică folosită la preparare (dizolvare, pulverizare, comprimare): - soluţii; - pulberi - comprimate. După locul de acţiune: - Topice (acţionează local) medicamente de uz extern; - Sistemice uz intern, parenteral, sisteme terapeutice, forme rectale etc. După originea substanţei active: - vegetală; - animală; - minerală; - de sinteză. După acţiunea farmacologică: - antibiotice; - anestezice; - antiinflamatoare etc. După domeniul de aplicare: - uman; - veterinar. - fitoterapic. După modul de condiţionare: - Preparate unidoze; - Preparate multidoze. După modul de eliberare din farmacie: - medicamente etice (care se eliberează pe bază de reţetă); - medicamente eliberate la cerere fără reţetă (O.T.C. = „over the counter”). Medicamente etice se clasifică în funcţie de tipul de reţetă în: - medicamente eliberate pe bază de prescripţie obişbuită; - medicamente eliberate pe bază de reţetă verde (Tab.III); - medicamente eliberate pe bază de reţetă galbenă (Tab.II).

65

TABELUL II A-STUPEFIANTE PLANTE, SUBSTANŢE ŞI PREPARATE CE CONŢIN SUBSTANŢE STUPEFIANTE ŞI PSIHOTROPE CARE PREZINTĂ INTERES ÎN MEDICIN Ă, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPŢIA PREPARATELOR

1 Acetildihidrocodeină 27 Diampromidă 53 Hidromorfinol 79 Normetadonă

2 Acetilmetadol 28 Dietiltiambutenă 54 Hidromorfonă 80 Normorfină 3 Alfentanil 29 Difenoxin 55 Hidroxipetidină 81 Norpipanon 4 Allilprodină 30 Dihidromorfină 56 Izometadon 82 Opium 5 Alfacetilmetadol 31 Dimenoxadol 57 Levometorfan 83 Oxicodon 6 Alfameprodină 32 Dimepheptanol 58 Levomoramid 84 N-oximorfină 7 Alfametadol 33 Dimetiltiambutenă 59 Levofenacilmorfan 85 Oximorfon 8 Alfaprodină 34 Dioxafetilbutirat 60 Levorfanol 86 Petidină 9 Anileridină 35 Difenoxilat 61 Metazocin 87 Petidină, inter. A 10 Benzetidină 36 Dihidrocodeină* 62 Metadonă 88 Petidină, inter. B 11 Benzilmorfină 37 Dipipanonă 63 Metadonă, inter. 89 Petidină, inter. C 12 Betacetilmetadol 38 Drotebanol 64 Metildezorfină 90 Piminodină 13 Betameprodină 39 Ecgonină şi derive. 65 Metildihidromorfină 91 Piritramidă 14 Betametadol 40 Etilmetiltiambutenă 66 Metopon 92 Proheptazină 15 Betaprodină 41 Etilmorfină* 67 Moramidă, inter. 93 Properidină 16 Bezitramidă 42 Etonitazen 68 Morferidină 94 Propiram* 17 Butirat de dioxafetil 43 Etoxeridin 69 Morfină 95 Racemetorfan 18 Cannabis, rezină etc 44 Fenadoxonă 70 Morfină metobromidă 96 Racemoramidă 19 Clonitazenă 45 Fenampromidă 71 Morfină N-oxid 97 Racemorfan 20 Coca, frunze de coca 46 Fenazocin 72 Myrofină 98 Remifentanil 21 Cocaină 47 Fenomorfan 73 Nicocodină* 99 Sufentanil 22 Codeină* 48 Fenoperidină 74 Nicodicodină* 100 Tebaconă 23 Codoximă 49 Fentanil 75 Nicomorfină 101 Tebaină 24 Conc. de pai de mac 50 Folcodin* 76 Noracimetadol 102 Tilidină 25 Dextromoramidă 51 Furetidină 77 Norcodeină* 103 Trimeperidina

26 Dextropropoxifen* 52 Hidrocodon 78 Norlevorfanol 104 -

TABELUL II B- PSIHOTROPE PLANTE, SUBSTANŢE ŞI PREPARATE CE CONŢIN SUBSTANŢE STUPEFIANTE ŞI PSIHOTROPE CARE PREZINTĂ INTERES ÎN MEDICIN Ă, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPŢIA PREPARATELOR

1 Amfetamină 5 Levamfetamină 9 Metacvalon 13 Racemat de metamfetamină

2 Dexamfetamină 6 Levometamfetamină 10 Metilfenidat 14 Secobarbital 3 Dronabinol 7 Meclocvalon 11 Fenciclidină 15 Zipeprol 4 Fenetilină 8 Metamfetamină 12 Fenmetrazină 16 -

TABELUL III A-STUPEFIANTE PLANTE, SUBSTANŢE ŞI PREPARATE CE CONŢIN SUBSTANŢE STUPEFIANTE ŞI PSIHOTROPE CARE PREZINTĂ INTERES ÎN MEDICIN Ă, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPŢIA PREPARATELOR

1 Acetildihidrocodeină 5 Nicocodină

2 Codeină 6 Nicodicodină 3 Dihidrocodeină 7 Norcodeină 4 Etilmorfină 8 Folcodin

66

TABELUL III B-PSIHOTROPE PLANTE, SUBSTANŢE ŞI PREPARATE CE CONŢIN SUBSTANŢE STUPEFIANTE ŞI PSIHOTROPE CARE PREZINTĂ INTERES ÎN MEDICIN Ă, SUPUSE UNUI CONTROL STRICT CU EXCEPŢIA PREPARATELOR

1 Allobarbital 19 Clorazepat 37 Glutetimidă 55 Nitrazepam

2 Alprazolam 20 Clotiazepam 38 Halazepam 56 Nordazepam 3 Amfepramon 21 Cloxazolam 39 Haloxazolam 57 Oxazepam 4 Aminorex 22 Delorazepam 40 Ketazolam 58 Oxazolam 5 Amobarbital 23 Diazepam 41 Lefetamină 59 Pemolină 6 Barbital 24 Estazolam 42 Loflazepat de etil 60 Pentazocin 7 Benzfetamină 25 Etclorvynol 43 Loprazolam 61 Pentobarbital 8 Bromazepam 26 Etinamat 44 Lorazepam 62 Pinazepam 9 Brotizolam 27 Etilamfetamină 45 Lormetazepam 63 Pipradol 10 Buprenorfină 28 Fencamfamină 46 Mazindol 64 Prazepam 11 Butalbital 29 Fendimetrazin 47 Medazepam 65 Pirovaleron 12 Butobarbital 30 Fenobarbital 48 Mefenorex 66 Secbutabarbital 13 Catina* 31 Fenproporex 49 Meprobamat 67 Temazepam 14 Camazepam 32 Fentermină 50 Mezocarb 68 Tetrazepam 15 Ciclobarbital 33 Fludiazepam 51 Metilfeno-barbital 69 Triazolam 16 Clordiazepoxid 34 Flunitrazepam 52 Metiprilon 70 Vinilbital 17 Clobazam 35 Flurazepam 53 Midazolam 71 Zolpidem 18 Clonazepam 36 GHB 54 Nimetazepam 72 -

4.2.4. Modul de stabilire a schemelor farmacografice Schemele farmacografice fac referire la următoarele aspecte legate de administrarea medica-mentelor, şi anume: - calea de administrare; - forma farmaceutică; - modul de administrare; - durata administrării; - ritmul administrării; - momentul optim din zi pentru administrare; - doza etc. 4.2.5. Factori care influenţează stabilirea schemei farmacografice Aceşti factori influenţează latenţa, durata efectului, intensitatea efectului şi eficacitatea medica-mentului. Factorii de care depinde stabilirea schemei farmacografice pot fi împărţiţi în trei categorii: - factori biofarmaceutici şi farmacocinetici; - factori dependenţi de pacient; - factori dependenţi de complianţă. 4.2.5.1. Factori biofarmaceutici şi farmacocinetici Pentru întocmirea schemei farmacografice, în corelaţie cu acest tip de factori, se iau următoarele măsuri: - pentru medicamente degradate de aciditatea gastrică se utilizează la administrarea perorală medicamente enterosolubile, care au înveliş foarte rezistent, sau se administrează pe altă cale, ca de exemplu: Penicilina G (parenteral); - pentru medicamente puternic metabolizate cu ocazia primului pasaj intestinal şi hepatic, se apelează la următoarele măsuri terapeutice: administrarea de doze mărite per os, schimbarea căii de administrare (per lingual), ca de exemplu: nitroglicerina;

67

- pentru medicamente iritante ale mucoasei gastrice, există următoarea modalitate farmaco-grafică:

- administrarea în timpul mesei sau după mâncare (antiinflamatoare nesteroidiene etc.); - administrarea în preparate enterosolubile; - sau altă cale de administrare.

4.2.5.2. Factori dependenţi de pacient Legat de anumite probleme pe care le poate manifesta pacientul, se pot lua diferite decizii farmacografice, ca de exemplu:

- în urgenţe medicale se utilizează calea i.v; - pentru efect rapid se poate utiliza calea sublinguală sau aerosol pulmonar; - pentru bolnavi cu boli cronice se apelează, pe cât posibil, la preparate retard; - pentru bolnavi care au convulsii, stări de vomă, comă, se exclude calea perorală;

-pentru bolnavi cu psihoze se apelează, pe cât posibil, la preparate retard, ca de exemplu: flufenazină. 4.2.5.3. Factori dependenţi de complianţă Pentru optimizarea complianţei este bine a fi luate următoarele măsuri: - la bolnavii trataţi ambulatoriu, este bine să se administreze forme retard, sau forme la care ritmul de administrare este mai mic; - pentru bolnavii care au greutăţi în privinţa deglutiţiei, se apelează la forme care se înghit uşor: soluţii, microcomprimate, pulberi etc; - pentru copii: suspensii etc; - pentru bolnavii cu tulburări motorii – medicamente condiţionate în ambalaje care se deschid uşor; - pentru bolnavi cu tulburări de vedere, etichetele să fie scrise astfel încât să nu creeze probleme privind citirea lor; - pentru toate categoriile de bolnavi – medicamente cu caractere organoleptice (miros, gust, culoare) corespunzătoare pentru a mări acceptabilitatea lor. 4.2.6. Momentul optim al administrării medicamentelor Pentru administrare, există un moment optim dependent atât de:

- timpul meselor; - tipul alimentaţiei; - cât şi de bioritm.

4.2.6.1. Momentul optim de administrare al medicamentelor în funcţie de timpul meselor Legat de această parametru, există următoarele reguli generale: - medicamentele neiritante şi fără o indicaţie a administrării legată de nictemer, se iau pe stomacul gol în intervalul începând cu aproximativ două, până la trei ore după mâncare şi până la aproximativ o oră înainte de mese; - medicamentele iritante se iau în timpul mesei, sau după mese; - medicamentele anorexigene, orexigene, hipoglicemiante orale, cole-retice, colecistochinetice se iau cu 15-30 de minute înainte de masă; - substituenţi ai secreţiei digestive se administrează în timpul mesei sau după mâncare; - antiacidele, hipolipemiantele, se administrează după mâncare la ½ până la două ore; - penicilinele, cefalosporinele, nu se administrează cu alimente acide sau sucuri acidulate. 4.2.6.2. Momentul optim de administrare a medicamentelor, în funcţie de bioritm Din acest punct de vedere, se pot sublinia următoarele aspecte: - medicamentele diuretice, purgative şi antihelmintice se administrează dimineaţa;

68

- hormoni glucocorticoizi se administrează dimineaţa între orele 7-10; -medicamentele antihipertensive, simpatolitice (β-adrenolitice, α-adrenolitice) se administrează ziua; -medicamentele antiastmatice (teofilina), antihistaminiceH2 (ranitidi-na), parasimpatolitice, hipnotice şi sedative, se administrează seara. 4.2.7. Noţiuni de bază privind posologia medicamentelor Posologia este componenta farmacografiei care are în obiectiv: - stabilirea schemelor de administrare; - şi adaptarea acestor scheme în funcţie de evoluţia sau involuţia bolii. Între dozele administrate pe diferite căi de administrare, desigur există o oarecare echivalenţă, dar aceasta diferă de la substanţă la substanţă, şi depinde şi de alţi factori. O echivalenţă aproximativă ar fi: dacă doza per os = 1, atunci pe alte căi de administrare ar fi: rectal = 1,25; s.c. = 1/2; i.m. = 1/3; i.v. = 1/4 etc.[21] Privind posologia, avem mai multe tipuri: - posologie standard, valabilă pentru majoritate bolnavilor şi bolilor; - posologie individualizată, adaptată de către medic pacientului, în funcţie de anumite particu-larităţi specifice ale acestuia; - posologie optimizată, care apare pe parcursul tratamentului şi rezultă în urma supravegherii terapiei prin introducerea de noi medicamente sau excluderea din schema terapeutică a altor medicamente. 4.2.8. Doza Doza este reprezentată de cantitatea de substanţă medicamentoasă, capabilă să producă un anumit efect biologic. Exprimarea dozei utilizate în terapie se face în diferite moduri, ca de exemplu: grame, miligrame, mililitri, unităţi biologice etc. Toate aceste modalităţi de exprimare au ca raportare de referinţă greutatea adultului (70 kg). Se mai poate exprima doza şi prin cantităţile din măsurile amintite, administrate pe kg/corp sau pe m2 suprafaţă corporală, exprimări frecvente mai ales în medicaţia pediatrică. Pentru aflarea suprafeţei corporale există diferite tabele în care aceasta este prezentată în funcţie de vârstă, înălţime sau greutate. Tipurile de doze se pot clasifica în funcţie de diferite criterii: - în funcţie de durata tratamentului doză: pentru o dată, pentru 24 h, pentru o perioadă de timp care să reprezinte durata tratamentului; - în funcţie de modul şi viteza în care se ajunge la starea de echilibru: doză de atac, care este o doză iniţială, care realizează în scurt timp concentraţia tisulară, caracteristică stării de echilibru, doză de întreţinere (menţinere), este doza prin care se menţine concentraţia de substanţă medicamentoasă eficientă în stare de echilibru, această doză completând cantitatea de substanţă medicamentoasă epurată din organism; - în funcţie de intensitatea efectelor, avem următoarele tipuri de doze: doza eficace, care poate să producă efectul terapeutic dorit (doză minimă eficace şi doză maximă eficace, care sunt cele două limite ale domeniului eficace therapeutic), doza toxică este doza care depăşeşte doza maximă eficace şi ajunge în domeniul toxic, rezultând reacţii adverse puternice, intoxicaţii etc şi doza letală, este doza care produce moartea organismului. 4.2.9. Indice terapeutic (I.T.) Este un parametru care prezintă raportul dintre doza care produce moartea la 50% dintre animalele de experienţă (DL50) şi doza care produce efectul terapeutic la 50% dintre animalele de experienţă (DE50):

69

50

50..DE

DLTI =

Acest parametru indică marja de siguranţă a unei substanţe medicamentoase. Cu cât această valoare este mai ridicată (I.T. > 10), medicamentul respectiv prezintă o marjă de siguranţă mai mare. 4.2.10. Reţeta medicală 4.2.10.1. Păr ţi componente Medicamentele se prescriu în funcţie de diagnosticul stabilit de medic pe imprimate speciale numite ordonanţe medicale sau prescripţii medicale. Prescripţia medicală sau reţeta trebuie scrisă citeţ, fără corecturi deoarece este un act special, care în situaţii speciale poate deveni document medico-judiciar. Cuvântul reţetă derivă din limba latină de la verbul „recipio”, care înseamnă a lua, a primi. Redactarea reţetei se face în limba română sau latină nefiind permis întocmirea parţial în limba română şi parţial în latină. Reţeta se compune din următoarele părţi:

- superscriptio (inscriptio); - invocatio; - prescriptio; - signaţio sau instructio; - subscriptio; - adscriptio.

Superscriptio Este prima parte a reţetei (antetul tipărit al reţetei) cuprinzând:

- denumirea instituţiei; - numele bolnavului; - datele personale ale bolnavului; - numărul fişei medicale; - diagnostic etc.

Invocatio A doua parte a reţetei şi reprezintă modul de adresare a medicului către farmacist şi este reprezentat prescurtat prin „Rp” care înseamnă „ia”. Prescriptio Reprezintă prescripţia propriu-zisă în care sunt înşirate ingredientele din compoziţia preparatului. Prescrierea ingredientelor şi a cantităţilor se face în limba latină utilizând genitivul partitiv pentru numele substanţelor şi acuzativul plural pentru cantitatea substanţelor (excepţie făcând cantităţile de substanţe sub 1 g, ca de exemplu: - acuzativ singular (gramma = gmma unum ∋ 1 g); - acuzativ plural (grammata = gta duo ∋ 2 g). În afară de exprimarea în grame se mai pot utiliza şi exprimări în alte unităţi de măsura, cantităţi, ca de exemplu: mililitri, picături etc. Pentru cantitatea de substanţă folosim una sau două zecimale, de exemplu: 3,00; 2,55; 150,0. La substanţele puternic active şi toxice cantităţile se vor prescrie în litere, iar în paranteză se scriu cantităţile în cifre, utilizându-se submultiplii gramului, ca de exemplu: cgta duo (0,02), mgta unum (0,001). Când utilizăm cantităţi care sunt multiplii ai unităţii de bază, prescrierea se face utilizând cifre romane, de exemplu: M f. Pulvis No X; guttas No V; Supp No X.

70

Când avem prescrise două sau mai multe ingrediente în aceeaşi cantitate se utilizează prescurtarea aa = ana partes = cantităţi egale. Când adăugăm vehiculul la cantitatea indicată se utilizează indicaţia „ad”. Soluţiile se prescriu în grame utilizând exprimarea m/m cu excepţia medicamentelor parenterale la care cantitatea este indicată în mililitri utilizând exprimarea m/v. Pentru substanţe se utilizează denumirea oficială din F.R. X (pentru cele oficinale) iar pentru cele neoficiale D.C.I. (denumire comună internaţională). Instructio (signatura) Cuprinde indicaţiile date de medic farmacistului, indicaţii legate de: modul de preparare, de forma dorită, modul de etichetare şi modul de eliberare. Aici putem întâlni următoarele exprimări:

- Misce fiat solutio = Amestecă şi fă soluţia; - Misce fiat pulvis (M.F. pulv. – prescurtat) = Amestecă şi fă pulberi; - Dentur tales doses No X (D.t. dos. – prescurtat) = dă asemenea doze.

Înainte de a cântări substanţele, cantităţile prescrise se înmulţesc cu cifra indicată în exprimarea „No X” sau „No XXX”. Divides in doses equalis – indică o „prescriptio divisa” şi se înţelege că după cântărirea cantităţilor şi obţinerea cantităţii totale de formă farmaceutică acesta se va diviza în doze individuale în funcţie de indicaţia acestei expresii. După preparare medicamentul se etichetează corespunzător în funcţie de forma preparată (D.S. = Dentur, signetur = dă şi etichetează). Întotdeauna modul de utilizare a preparatului este scris pe etichetă în limba maternă a pacientului utilizând cifrele arabe chiar şi atunci când administrarea se face în picături. Subscriptio Cuprinde, în afară de parafa şi semnătura medicului şi unele indicaţii ca:

- „cito” = imediat - „statim!” = urgent - „periculum in mora” = pericol de întârziere; - „verte” = întoarce reţeta.

La depăşirea dozelor maxime medicul este obligat să scrie pe reţetă expresia „sic volo” = aşa doresc. Adscriptio (Adnotatio) Reprezintă completările pe care farmacistul le face pe reţetă şi anume:

- preţul; - data; - semnătura farmacistului; - ştampila farmaciei; - cantitatea şi felul excipientului utilizat la preparare în situaţia când medicul scrie q.s. =

quantum satis = cât este necesar, sau în alte situaţii; - izotonizantul utilizat; - edulcorantul utilizat; - vehiculul utilizat.

71

4.2.10.2. Verificarea şi calcularea dozelor maxime În FRX există, pentru fiecare substanţă medicamentoasă prezentată în tabele, în funcţie de calea de administrare, atât dozele terapeutice uzuale cât şi dozele terapeutice maxime pentru o dată cât şi pentru 24 de ore. În FRX dozele maxime indicate sunt valabile pentru adulţi între vârstele de 18 şi 60 ani, fără insuficienţă hepatică şi renală. Doza terapeutică este doza la care se obţine cel mai favorabil răspuns farmacologic. Doza maximă este cantitatea maximă de substanţă care poate fi prescrisă pentru o dată sau pentru 24 ore. Depăşirea dozelor maxime de medicament este permisă, numai cu menţiunea „sic volo”. În cazul când viaţa bolnavului este în pericol, chiar cu indicaţia „sic volo” medicamentul nu va fi preparat decât după reconfirmarea cantităţilor de către medic. Pentru calcularea dozelor maxime este important să cunoaştem valorile diferitelor măsuri utilizate la administrarea medicamentului. În continuare vom prezenta indicaţiile FRX privind acest aspect:

- 20 picături apă la 200C obţinute cu picurătorul normal = 1 g ± 0,005; - o linguriţă corespunde la un volum aproximativ de 5 ml (sau 5 g apă); - o lingură corespunde la aproximativ 15 ml (sau 15 g apă).

În FR VIII sunt prezentate indicaţiile dint tabelul V, legate de valorile în grame, a diferitelor măsuri. Tabel IV. Unităţi de măsură

Produsul Apă Sirop Ulei 1 lingura 15 g 20 g 13,5 g 1 linguriţă 5 g 6,5 g 4,5 g

În afară de aceste prezentări se mai utilizează şi următoarele exprimări pentru diferite măsuri:

- un pahar cu apă ≈ 200 g apă; - un pahar cu vin ≈ 100 g apă; - o ceaşcă de ceai ≈ 150 g apă; - un gram alcool 950 ≈ 63 picături: - un gram alcool 700 ≈ 56 picături; - un gram tinctură alcoolică ≈ 56-60 picături; - un vârf de cuţit pulbere ≈ 0,5-1g; - o linguriţă rasă de pulbere ≈ 2-4 g; - o linguriţă cu vârf de pulbere ≈ 4-5 g.

Dozele maxime pentru adulţi Pentru calcularea dozelor maxime la adulţi putem utiliza 2 metode de calcul. Metoda de calcul directă Conform primei metode de calcul cantitatea totală de formă farmaceutică preparată, se împarte la cantitatea pentru o administrare (calculul se face în funcţie de greutatea măsurilor lingură, linguriţă). Prin această operaţie se obţine numărul de administrări din preparatul respectiv. În continuare se va împărţi cantităţile din substanţele prescrise, cu această cifră şi obţinem cantitatea de substanţă prescrisă pentru o administrare. Pentru a exemplifica aceste afirmaţii utilizăm următoarea reţetă. Rp1

72

Ethylmorphini Hydrochloridum cgta qunqveginta (0,50) Aquae dest. ad. 150,00 g M.f. soluţie DS intern 3 x 1 linguri pe zi

Cantitatea totală de preparat este de 150 g. Cantitatea corespunzătoare unei linguri este 15g. În continuare împărţim cantitatea totală la cantitatea administrată o dată şi aflăm numărul total de doze din preparat (numărul de administrări).

( )riadministra doze 10

g15g150 =

În continuare se va împărţi cantitatea de dionină la numărul de administrări şi vom obţine doza de substanţă conţinută într-o lingură.

g05,0

105,0 = Dionină pentru o doză

Cantitatea de dionină utilizată în 24 ore va fi următoarea: 3 x 0,05 = 0,15 g Dionină. Dozele maxime pentru Dionină sunt:

- 0,10 g/pentru o dată; - 0,30 g/pentru 24 ore.

Cantitatea prescrisă nu depăşeşte nici doza pentru o dată nici doza pentru 24 ore. Un alt exemplu: Rp2

Ethylmorphini Hydrochloridum gmma unum et semis (1,50) Aquae dest. ad gta 150 g M.f. soluţie D.S. 3 x 1 lingură pe zi

Continuând calculele în acelaşi mod ca la cazul precedent vom obţine doza de dionină pentru o dată:

10

g15g150 = g15,0

10g5,1 = Dionină pentru o dată

Doza de Dionină este depăşită iar pentru corectarea prescripţiei se va proceda în următorul mod: doza pentru o dată se va înmulţi cu numărul de administrări obţinându-se cantitatea maximă de dionină care poate fi prescrisă pe această reţetă. 0,1 x 10 = 1,00 g dionină Pe această reţetă se poate prescrie maxim 1 g dionină. De aceea se va tăia peste cantitatea de 1,5 g şi va scrie 1,00. Prescripţia corectată va fi semnată de farmacistul preparator. Rp2

Ethylmorphini Hydrochloridum gmma unum et semis Aquae dest. ad gta 150 g M.f. soluţie D.S. 3 x 1 linguriţă pe zi

Metoda de calcul indirectă După a doua metodă de calcul aflăm cantitatea maximă de substanţă activă care poate fi utilizată pentru executarea prescripţiei. Se va utiliza Reţeta nr. 1 de la metoda anterioară. După verificarea reţetei şi a dozelor maxime, se va constata conform dozelor maxime terapeutice

1,00 1,50

73

înscrise în F.R. X ca o lingură poate conţine maxim 0,1 g Dionină. Pentru a afla cantitatea de Dionină prescrisă vom utiliza următoarea metodă:

15 g soluţie pot conţine maximum 0,1 Dionină 150 g soluţie ..................................x g Dionină

g1

151,0x150

x == (cantitatea maximă care poate fi prescrisă pentru 150 g soluţie

şi corespunzând administrărilor indicate în prescripţie) În reţetă sunt prescrisă 0,5 g dionină, doza maximă nefiind depăşită reţeta se va prepara în modul în care a fost prescrisă. În afară de cazul anterior când numărul administrărilor este egal cu raportul dintre doza pentru 24 ore şi doza pentru o dată mai pot fi întâlnite şi următoarele cazuri speciale: - când raportul între doza maximă pentru 24 ore şi doza pentru o dată este mai mare decât

numărul administrărilor (ca de exemplu: 06,02,0

data o pt. dozaore 24 pt.max doza = , iar numărul administrărilor

= 3) pentru calculul dozelor se lucrează cu doza pentru o dată. - când raportul între doza maximă pentru 24 ore şi doza pentru o dată este mai mic decât

numărul administrărilor (ca de exemplu: data o pt.max doza 0,06ore 24 pt.max doza 1,0

, iar numărul administrărilor =

3), pentru calculul dozelor se lucrează cu doza pentru 24 de ore. O atenţie deosebită trebuie acordată preparării prescripţiilor conţinând substanţe toxice şi stupefiante. Substanţele din această categorie sunt depozitate în dulapul „Venena”. Manipularea acestor substanţe este reglementată de legislaţia în vigoare. Pentru stupefiante avem Legea nr. 73/1969 împreună cu alte completări ulterioare. La prescripţiile conţinând medicamente sau substanţei medicamentoase din grupa stupefiantelor eliberarea se va face pe bază de reţete cu timbru sec pe care se va elibera doza maximă pentru 3 zile. În cazul depăşirii dozei pentru o dată sau pentru 24 ore dar fără a depăşi doza maximă pentru 3 zile farmacistul va lua legătura cu medicul pentru clarificarea situaţiei. Calcularea dozelor maxime pentru bătrâni Pentru persoanele în vârstă doza maximă se va calcula astfel:

- între vârstele de 61-70 ani – Doza maximă = Doză maximă. adult x 0,9; - între vârstele de 71-80 ani – Doza maximă = Doză maximă adult x 0,8; - între vârstele de 81-90 ani – Doza maximă = Doză maximă adult x 0,7.

Calcularea dozelor maxime pentru copii Pentru calcularea dozelor maxime pentru copii se porneşte conform F.R. X de la doza maximă pentru adulţi şi se calculează doza pentru copii în funcţie de vârsta sau greutatea corporală. Vom prezenta pentru început metodele oficinale în F.R. X care desigur au un caracter orientativ şi sunt utilizate la copii peste 2 ani. Formula lui Clark Este utilizată pentru copiii peste 2 ani:

FD

70G

d ⋅⋅=

d = doza terapeutică pentru copil; D = doza terapeutică pentru adult; G = masa corporală a copilului în kg;

74

F = factor de corecţie a masei corporale conform tabelului V.

Tabel V. Factor de corecţie dependent de masacorporală Masa corporală în kg F 10 – 18 kg 2 Sub 36 kg 1,5 Sub 56 1,25

Metoda dependent de suprafaţa corporală O altă metodă de calcul a dozei terapeutice la copii utilizează raportul suprafeţelor şi a maselor corporale ale copilului şi adultului.

m70

73,1S

Dd ××=

d = doza terapeutică pe kg masă corporală la copil; D = doza terapeutică pe kg masă corporală la adult; S = suprafaţă corporală la copil (m2); M = masa corporală la copil (kg); 1,73 = suprafaţa corporală medie la adult (m2); 70 = masa corporală la adult (kg).

În tabelul VI sunt prezentate procentul aproximativ al dozei copilului faţă de doza adultului în funcţie de suprafaţa corporală şi greutate. Tabel VI. Doza adultului în funcţie de suprafaţa corporală şi greutate

Greutate în kg Suprafaţă ≈ în m2 Procentul ≈ faţă de doza adultului 2 0,15 9 4 0,25 14 6 0,33 19 8 0,40 23 10 0,46 27 19 0,63 36 20 0,83 48 25 0,95 55 30 1,08 62 35 1,20 69 40 1,30 75 45 1,40 81 50 1,51 87 55 1,58 91

Formula lui Young În FR IX a fost oficinală formula lui Young pentru calcularea dozelor maxime pentru copii. Această formulă ia în calcul vârsta copilului şi se aplică între vârstele 2 şi 18 ani:

D

12AA

d ⋅+

=

d = doza copilului;

75

A = vârsta copilului; D = doza maximă a adultului. Formula lui Fried Deşi neoficială în F.R. X formula lui Fried este aplicabilă pentru calculul dozelor maxime pentru nou născuţi şi sugari.

adult Doza

150luni înVarsta

dsugari ×=

76

BIBLIOGRAFIE

1. Cristea AN - Farmacologie generală, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 2009

2. Cristea AN - Tratat de farmacologie, Ediţia 1, Editura Medicală, Bucureşti, 2005

3. Dobrescu D - Farmacodinamie, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1977

4. Dobrescu D - Farmacoterapie practică, vol.I şi II, Ed. Medicală, Bucureşti, 1989

5. Rad I - Farmacologie generală, Tipărit: Digital Color Center, Tg-Mureş, 2008

6. San-Marina I, Danciu I, Nedelcu Al - Anatomia şi Fiziologia Omului, Editura Didactică şi

Pedagogică, Bucureşti, 1979

7. Stroescu V - Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed. Medicală, Bucureşti,

2001

8. xxxx Agenda Medicală 2006-2007, Editura Medicală, Bucureşti, 2006

9. xxxx Farmacopeea Română, Ediţia a X-a, Editura Medicală Bucureşti, 1993

10. xxxx Memomed, Editura Universitară, Bucureşti, 2014

11. xxxx www.google-Wikipedia the free enciclopedia