farmacopee x supliment 2001

FARMACOPEEA ROMN

EDIIA A X-A '

SUPLIMENT 2001

HIEDITURA MEDICAL

BUCURETI 2002

Coperta de: ADRIAN CONSTANTINESCU

Toate drepturile editoriale aparin n exclusivitate Editurii Medicale. Publicaia este marc nregistrat a Editurii Medicale, fiind protejat integral de legislaia intern i internaional. Orice valorificare a coninutului n afara limitelor acestor legi i a permisiunii editorilor este interzis i posibil de pedeaps. Acest lucru este valabil pentru orice reproducere - integral sau parial, indiferent de mijloace (multiplicri, traduceri, microfilmri, transcrieri pe dischete etc,).

ISBN 973-39-0471-6

COMISIA DE COORDONARE l REDACTARE

Coordonator: Prof. Dr. ION FULGA

\n 2^ 0Redactor de carte: Farm.pr. DANIELA ENACHE

Traducere, armonizare i tehnoredactare computerizat:

Farm.pr. DANIELA ENACHE

Ing. chim. LILIANA STROIE

Fiz. RUXANDRA MOCULESCU

Consultani: Prof.Dr. SORIN LEUCUA, Prof.Dr. DUMITRU LUPULEASA, Prof.Dr. M1RCEA PAVELESCU, Conf.Dr. MARIA TITIC DOGARU, Ing. PETRE PNCULESCU, Farm.pr. LILIANA COTENESCU, Farm.pr. RODICA BDESCU, Farm.pr. SIMONA RAICU.

Supliment 2001 7

PREFA QfynSuplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a este

redactat i publicat de Agenia Naional a Medicamentului, creia

i revine, n temeiul prevederilor articolului 4 litera i) din Ordonana

Guvernului Nr. 125 / 29.08.1998, elaborarea Farmacopeei

Romne i a Suplimentelor acesteia.

Suplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a cuprinde

capitole generale, monografii individuale i generale, traduse i

armonizate din Farmacopeea European ediia a IIl-a 1997 +

Addendum 2001 i ediia a IV-a 2002, precum i reactivii necesari

determinrilor prevzute n respectivele texte.

Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului a

aprobat, prin Hotrrile Nr. 2 din 02. 03. 2001, Nr. 10 din 04. 05.

2001, Nr. 15 din 23. 06. 2001, Nr. 21 din 05. 10. 2001, Nr. 24 din

14. 12. 2001, Nr. 25 din 14. 12. 2001, coninutul capitolelor i

monografiilor menionate i publicarea lor, n vederea oficializrii,

n Suplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a.

Avnd n vedere c textele, cuprinse n Suplimentul 2001 al

Farmacopeei Romne ediia a X-a, sunt traduse i armonizate din

Farmacopeea European, n caz de litigiu se iau ca referin

textele din versiunile oficiale publicate de Consiliul Europei (n

limbile englez i francez).

8 Famacopeea Romn ediia a X-a

Trebuie menionat, de asemenea, c este posibil s intervin

anumite modificri n ediiile i Addendumurile ulterioare ale

Farmacopeei Europene, cu referire la textele traduse i cuprinse

n Suplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a.

Prevederile Suplimentului 2001 al Farmacopeei Romne ediia a

X-a, intr n vigoare dup publicarea sa de ctre Agenia

Naional a Medicamentului.

Prof. Dr. Ion Fulga

Preedintele Ageniei Naionale a Medicamentului

Supliment 2001 9

CUPRINS ry0

CAPITOLE GENERALE

2. METODE ANALITICE

2.1. Aparate

2.1.4. Site farmaceutice........................................................ 15

2.2. METODE FIZICE l FIZICO-CHIMICE

2.2.1. Claritatea i gradele de opalescen ale lichidelor. ..19

2.2.2. Gradele de coloraie ale lichidelor..............................21

2.2.4. Corespondena ntre reacia mediului,

Ph-ul aproximativ i coloraia unor indicatori........... 27

2.2.42. Masa volumic a unui so lid ...................................... 29


2.9. METODE FARMACOTEHNICE

2.9.1, Dezagregarea comprimatelor i a capsulelor........... 35

2.9.2. Dezagregarea supozitoarelor i a ovulelor...............41

2.9.5. Uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze

unitare......................................................................... 45

2.9.6. Uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n

doze unitare................................................................47

2.9.7. Friabilitatea comprimatelor neacoperite....................49

2.9.8. Rezistena comprimatelor la rupere...........................51

2.9.9. Msurarea consistenei prin penetrometrie..............53

2.9.12.CIasificarea granulometric a pulberilor prin cernere

....58

2.9.13.Determinarea limitei dimensiunilor particulelor la

microscop 59

2.9.15.Volumul aparent......................................................... 59

2.9.16.Curgerea pulberilor i granulelor...............................62

2.9.17.Volumul.extractbl......................................................65

Supliment 2001 11

2.9.20.Contaminarea cu particule: particule vizibile............69

2.9.21.Contaminarea cu particule: metode microscopice ...70

2.9.22.Timpul.de nmuiere al supozitoarelor lipofile............73

2.9.23.Densitatea picnometric a solidelor......................... 77

2.9.24.Rezistena supozitoarelor i ovulelor la rupere....... 80

2.9.27.Uniformitatea masei dozelor din preparatele

prezentate n recipiente multidoz............................83

2.9.28.Determinarea masei sau volumului eliberat n cazul

preparatelor lichide i semi-solde............................ 84

4. REACTIVI( Necesari determinrilor prevzute n monografiile acestui Supliment)

4.1.1. Reactivi...................................................................... 88

4.1.2. Soluii etalon pentru controlul limitelor de impuriti. 100

4.1.3. Soluii tampon........................................................... 102

4.2.2. Soluii titrate.............................................................. 103


5. TEXTE GENERALE

5.1,4.Calitatea microbiologic a preparatelor farma

ceutice 109

5.2.8.Reducerea riscului transmiterii agenilor infecioi

responsabili de encefalopatia spongiform animal

prin produse medicamentoase.................................112

MONOGRAFII INDIVIDUALE

(0008 ) Ap purificat.........................................................129

(0169 ) Ap pentru preparate injectabile......................... 134

MONOGRAFII GENERALE

(14-33 ) Produse vegetale medicinale............................. 141

INDEX DE REACTIVI.......................................... ........147

INDEX ALFABETIC............................................................... 153

CAPITOLE GENERALE2. M E T O D E A N A L IT IC E

2.1. Aparate

Supliment 2001 15

SITE FARMACEUTICE

(Conform capitolului 2.1.4. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001)

Sitele sunt fabricate din materiale adecvate i au ochiurile ptrate. Pentru operaiile care nu au ca scop determinri analitice se pot utiliza site cu ochiuri circulare, al cror diametru interior este de 1,25 de ori mai mare dect dimensiunea ochiurilor ptrate ale sitei corespunztoare. Materialul sitei trebuie s fie inert fa de pulberile care sunt cernute. Gradul de finee prevzut n monografie este desemnat prin numrul sitei, care indic dimensiunea laturilor interioare ale ochiurilor, n micrometri i care figureaz ntre paranteze dup numele substantei (vezi tabelul2.1.4.-1).

Abaterea maxim admis1 pentru un ochi (+ X): dimensiunea fiecrui ochi nu trebuie s depeasc dimensiunea nominal cu mai mult de X, unde:

X = 2/3(wD,75> + 4( w0,25)

w= dimensiunea nominal

Abaterea admis pentru media ochiurilor ( V): media ochiurilor nu trebuie s varieze fa de dimensiunea nominal cu mai mult de V, unde:

Y= 1 /2 7 K '98) + 1,6

Abaterea intermediar admis (+ 2): cel mult 6 % din totalul ochiurilor sitei trebuie s aib dimensiuni cuprinse ntre limitele nominal + X i nominal + Z , unde:

Z = 1/2(X+ Y)

Diametrul d al firului: diametrele firelor din tabelul 2.1.4.-1 se aplic pnzei metalice montate ntr-un cadru. Dimensiunile

1 Vezi Norma Internaional ISO 3310/1 (1975).


nominale recomandate diametrelor firelor pot varia fa de aceste valori n limitele dmax i cU. Aceste limite corespund unui interval de 15 % fa de dimensiunile nominale recomandate. La o sit standard firele de urzeal i cele de bttur trebuie s aib acelai diametru nominal.

Tabel 2.1.4.-1 (valori n micrometn)

Numrulsitei Abateri admise pentru ochiuri Diametrul firului

Dimensiuninominalealeochiurilor

Abaterea maxim pentru un ochi

+ X

Abaterea pentru media ochiurilor

Y

Abatereaintermediar

+ Z

Dimensiuninominalerecomandate

d

Dimensiunilimitadmise

rfmax Cfmin11200 770 350 560 2500 2900 2100

8000 600 250 430 2000 2300 1700

5600 470 180 320 1600 1900 1300

4000 370 130 250 1400 1700 1200

2800 290 90 190 1120 1300 950

2000 230 70 150 900 1040 770

1400 180 50 110 710 820 600

1000 140 30 90 560 640 480

710 112 25 69 450 520 380

500 89 18 54 315 360 270

355 72 13 43 224 260 190

250 58 9,9 34 160 190 130

180 47 7,6 27 125 150 106

125 38 5,8 22 90 104 77

90 32 4,6 18 63 72 54

63 26 3,7 15 45 52 38

45 22 3,1 13 32 37 27

38 - - - 30 35 24

2.2. METODE FIZICE l FIZICO-CHIMICE

- Farm acopeea Rom n - Suplim ent 2001

Supliment 2001 19

CLARITATEA l GRADELE DE OPALESCEN ALE LICHIDELOR


n eprubete identice, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul interior ntre 15 mm i 25 mm i cu fundul plat, se compar lichidul de analizat i suspensia de referin preparat extemporaneu i descris mai jos, grosimea stratului fiind de 40 mm. Dup cinci minute de la prepararea suspensiei de referin se examineaz lichidele de-a lungul axului eprubetei, pe fond negru, opernd n lumin natural difuz.

Difuzia luminii trebuie s fie astfel nct s permit diferenierea cu uurin a suspensiei de referin I fa de ap R i a suspensiei de referin li fa de suspensia de referin I.

Un lichid este considerat limpede dac claritatea sa este comparabil cu cea a apei R sau a solventului utilizat n condiiile de operare descrise mai sus, sau dac opalescena sa nu este mai pronunat dect cea a suspensiei de referin I.


REACTIVI

Soluia de sulfat de hidrazin. Se dizolv 1,0 g sulfat de hidrazin R n ap R i se completeaz la 100,0 ml cu acelai solvent. Se las n repaus ntre 4 h i 6 h.

Soluia de hexametilentetramin. ntr-un flacon de 100 ml cu dop rodat se dizolv 2,5 g hexametilentetramin R n 25,0 ml ap R.

Suspensia de baz de opalescen. 25,0 ml soluie de sulfat de hidrazin se introduc n flaconul care conine soluia de hexametilentetramin. Se amestec. Se las n repaus timp de 24 h. Aceast suspensie se poate pstra timp de 2 luni ntr-un recipient de sticl cu suprafaa intact. Suspensia nu trebuie s adere de pereii recipientului i se agit bine nainte de ntrebuinare.

Etalonul de opalescen. 15,0 ml suspensie de baz de opalescen se completeaz la 1000,0 ml cu ap R. Aceast suspensie se prepar n momentul utilizrii i se poate pstra cel mult 24 h.

Suspensiile de referin. Se prepar suspensiile de referin conform tabelului 2.2.1.-1 de mai jos. Se agit bine nainte de ntrebuinare.

Tabel 2.2.1.-1

I I! III IV

Eta lon de opalescen 5,0 ml 10,0 ml 30,0 ml 50,0 ml

Ap R 95,0 ml 90,0 ml 70,0 ml 50,0 ml

Supliment 2001 21

GRADELE DE COLORAIE ALE LICHIDELOR


Pentru a aprecia gradul de coloraie al lichidelor n nuanele brun- galben-rou se utilizeaz unul din cele dou metode de mai jos, precizate n monografie.

O soluie este considerat incolor dac are acelai aspect ca apa R sau ca solventul, sau dac nu este mai intens colorat dect soluia de referin Bg,

METODA I

n eprubete identice, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul exterior de 12 mm, se compar 2,0 ml din lichidul de examinat cu 2,0 ml de ap R, de solvent sau de soluie de referin (vezi tabelul cu soluiile de referin) indicat n monografie. Se compar coloraiile n lumin natural difuz, prin examinare orizontal pe un fond alb.

METODA II

n eprubete identice, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul interior ntre 15 mm i 25 mm, cu fundul plat, se compar lichidul de examinat cu apa R, cu solventul sau cu soluia de referin (vezi tabelul cu soluiile de referin) indicat n monografie, grosimea stratului fiind de 40 mm. Se compar coloraiile n lumin natural difuz, prin examinare de-a lungul axului eprubetei pe un fond alb.


REACTIVI

Soluiile primare

Soluia galben. Se dizolv 46 g clorur feric R n aproximativ 900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R i 975 ml ap R, apoi se completeaz la 1000,0 ml cu acelai amestec. Se titreaz i se ajusteaz soluia la 45,0 mg FeCI3 6H20 pe mililitru, cu acelai amestec. Se pstreaz ferit de lumin.

Tltrare. ntr-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se introduc10.0 ml soluie, 15 ml ap R, 5 ml acid clorhidric R i 4 g iodur de potasiu R. Se nchide flaconul, se las n repaus, ferit de lumin timp de 15 min, apoi se adaug 100 ml ap R. Se titreaz iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu 0,1 M n prezena a 0,5 ml amidon - soluie R adugat la sfritul titrrii.

1 ml tiosulfat de sodiu 0,1 M corespunde la 27,03 mg FeCI3 6H20.

Soluia roie. Se dizolv 60 g clorur de cobalt R n aproximativ 900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R i 975 ml ap R, apoi se completeaz la 1000,0 ml cu acelai amestec. Se titreaz i se ajusteaz soluia la 59,5 mg CoCI2 6H20 pe mililitru, cu acelai amestec.

Titrare. ntr-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se introduc5.0 ml soluie, 5 ml peroxid de hidrogen - soluie diluat R i 10 ml hidroxid de sodiu R 300 g/l. Se fierbe ncet timp de 10 min, se las s se rceasc, apoi se adaug 60 ml acid sulfuric diluat R i 2 g iodur de potasiu R. Se nchide flaconul i se dizolv precipitatul agitnd ncet. Se titreaz iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu 0,1 M pn la coloraie roz, n prezena a 0,5 ml amidon - soluie R adugat la sfritul titrrii.

1 ml tiosulfat de sodiu 0 ,1M corespunde la 23,79 mg CoCI2 6H20.

Supliment 2001 23

Soluia albastr. Se dizolv 63 g sulfat de cupru R n aproximativ 900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R i 975 ml ap R, apoi se completeaz la 1000,0 ml cu acelai amestec. Se titreaz i se ajusteaz soluia la 62,4 mg CuS04 5H20 pe mililitru, cu acelai amestec.

Titrare. ntr-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se introduc10,0 ml soluie, 50 ml ap R, 12 ml acid acetic diluat R i 3 g iodur de potasiu R. Se titreaz iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu0,1 M pn la o slab coloraie brun deschis, n prezena a 0,5 ml amidon - soluie R adugat la sfritul titrrii.

1 ml tiosulfat de sodiu 0,1 M corespunde la 24,97 mg CuS04 5H20.

Soluiile etalon

Plecnd de la cele 3 soluii primare se prepar 5 soluii etalon, dup cum urmeaz (vezi tabelul 2.2.2.-1):

Tabelul 2.2.2.-1

Volume e n mililitr

Soluiayetalon

Soluia*galben

Soluiaroie

Soluiafalbastr

Acid clorhidric

10 q/lB (brun) 3,0 3,0 2,4 1,6GB (galben-brun) 2,4 1,0 0,4 6,2G (galben) 2,4 0,6 0,0 7,0GV (galben-verzuie) 9,6 0,2 0,2 0,0R (roie) 1,0 2,0 0,0 7,0


Soluiile de referin utilizate pentru Metodele I i II

Plecnd de la aceste 5 soluii etalon, se prepar urmtoarele soluii de referin (vezi tabelele 2.2.2.-2, 2.2,2.-3, 2.2.2.-4, 2.2.2.-5, 2.2.2.-6):

Tabelul 2.2.2.-2. - Soluiile de referin B

Volumele n mililitri

Soluia de referin Soluia etalon B Acid clorhidric 10 g/lBi 75,0 25,0b 2 50,0 50,0b3 37,5 62,5b 4 25,0 75,0b 5 12,5 87,5B 5,0 95,0B7 2,5 97,5b8 1,5 98,5b9 1,0 99,0

Tabelul 2.2.2.-3. - Soluiile de referin GB


Soluia de referint Soluia etalon GBAcid clorhidric

10 g/lGBi 100,0 0,0GB2 75,0 25,0g b 3 50,0 50,0g b 4 25,0 75,0GB5 12,5 87,5g b 6 5,0 95,0g b 7 2,5 97,5

Supliment 2001 25

Tabelul 2.2.2.-4. - Soluiile de referin G

Volumele n miiilitri

Soluia de referin Soluia etalon G Acid clorhidric 10 ci/lGi 100,0 0,0G2 75,0 25,0g 3 50,0 50,0g 4 25,0 75,0g 5 12,5 87,5g 6 5,0 95,0G7 2,5 97,5

Tabelul 2.2.2.-5. - Soluiile de referin GV

Volumele n miiilitriSoluia de referin * i Soluia etalon GV

Acid clorhidric 10 g/l

GV1 25,0 75,0g v 2 15,0 85,0g v 3 8,5 91,5g v 4 5,0 95,0

O < cn 3,0 97,0GV6 1,5 98,5GV7 0,75 99,25


Tabelul 2.2.2.-G. - Soluiile de referin R


Soluia de referin Soluia etalon R Acid clorhidric 10 cj/lRi 100,0 0,0r 2 75,0 25,0r 3 50,0 50,0R4 37,5 62,5Rs 25,0 75,0r 6 12,5 87,5r 7 5,0 95,0

CONSERVARE

Pentru Metoda I soluiile se pot pstra n eprubete sigilate, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul exterior de 12 mm, ferite de lumin.Pentru Metoda II se prepar soluiile de referin imediat nainte de utilizare, plecnd de la soluiile etalon.

Supliment 2001 27

CORESPONDENTA NTRE REACIA MEDIULUI, PH-UL APROXIMATIV l

COLORAIA UNOR INDICATORI9

(Conform capitolului 2.2.4. din Farmacopeea European ediia a 11 l-a i Addendum 2001)

La 10 mi soluie de analizat se adaug 0,1 ml indicator, conform tabelului 2.2.4.-1, dac nu se prevede altfel.

Tabelul 2.2.4.-1

] Reacie pH Indicator Culoare |

Alcalin >8 Hrtie de turnesol roie R

Soluie de albastru de timol R (0,05 ml)Albastru

Gri saualbastru-violet

Slabalcalin 8,0-10,0 Soluie de fenolftalein R (0,05 ml)

Soluie de albastru de timol R (0,05 ml)

Incolor saurozGri

Puternicalcalin >10 Hrtie de fenolftalein R

Soluie de albastru de timol R (0,05 ml)Rou

Albastru-violet


Neutr 6,0 - 8,0 Soluie de rou de metil R

Soluie de rou de fenol R (0,05 ml)

Galben

Neutr la rou

de metil 4,5 - 6,0 Soluie de rou de metil R

Neutr lafenolftalein < 8,0 Soluie de fenoiftaiein R (0,05 m)

Rou-portocaliu

Incolor; roz sau rou la adugarea de 0,05 ml hidroxid alcalin 0,1 M

Acid

Supliment 2001 29

MASA VOLUMIC A UNUI SOLID


Masa volumic a unui solid corespunde masei sale medii pe unitatea de volum i se exprim de obicei n grame pe centimetru cub (g/cm3), dei unitatea internaional (SI) este kilogramul pe metru cub (kg/m ).

Spre deosebire de gaze i lichide, a cror mas volumic nu depinde dect de temperatur i presiune, masa volumic a particulelor solide depinde i de structurarea moleculelor i, prin urmare, variaz n funcie de structura cristalin i de gradul de cristalinitate.

Dac o particul solid este amorf, sau parial amorf, masa ei volumic poate s depind i de condiiile de preparare sau de prelucrrile ulterioare.

Ca urmare, spre deosebire de fluide, dou solide echivalente chimic pot avea mase volumice diferite i aceast diferen reflect deosebirile de structur n stare solid. Masa volumic a particulelor constituente este o caracteristic fizic important a pulberilor farmaceutice.

Masa volumic a particulelor solide poate avea valori diferite, n funcie de metoda utilizat pentru msurarea volumului acestor particule. Se pot distinge trei moduri de exprimare a masei volumice:


masa volumic a cristalelor, care nu ia n considerare dect partea solid a produsului; masa volumic a cristalelor este denumit i mas volumic real,

masa volumic a particulelor, care ia n considerare i porozitatea intraparticuiar,

masa volumic vrac, care ia n considerare i volumul spaiilor interparticulare, care se formeaz n stratul de pulbere; masa volumic vrac este denumit i mas volumic aparent.

I. Masa volumic a cristalelor

Masa volumic a cristalelor unei substane este masa medie pe unitatea de volum, excluznd orice spaiu liber din structurarea moleculelor. Ea constituie o proprietate intrinsec a substanei i este deci independent de metoda de determinare utilizat. Masa volumic a cristalelor se poate determina prin calcul sau prin msurare.

A. Masa volumic a cristalelor calculat se determin plecnd de la datele cristalografice (mrimea si compoziia structurii cristaline elementare) obinute pentru un cristal perfect, de exemplu prin difracie de raze X, i de la masa moleculara a substanei.

B. Masa volumic a cristalelor msurat este raportul mas/volum obinut dup msurarea masei i volumului monocristalului.

II. M asa vo lum ic a particu le lor

Masa volumic a particulelor ia n considerare n acelai timp i masa volumic a cristalelor i porozitatea intraparticuiar (pori deschii i/sau nchii). Ea depinde prin urmare de valoarea

Supliment 2001 31

volumului determinat, care variaz la rndul lui n funcie de metoda de determinare utilizat. Masa volumic a particulelor se poate determina prin una din urmtoarele dou metode:

A. Masa volumic determinat cu picnometrul: se determin prin msurarea volumului ocupat de o mas cunoscut de pulbere, prin echivalen cu volumul de gaz deplasat de pulbere ntr-un picnometru cu deplasare de gaz (2.9.23). n determinrile masei volumice cu picnometrul, volumul determinat include volumul ocupat de porii deschii, dar exclude volumul ocupat de porii nchii sau neaccesibili gazului. Datorit difuzibilitii foarte mari a heliului, care este gazul utilizat de preferin, majoritatea porilor deschii sunt accesibili gazului, astfel nct masa volumic a unei pulberi fin divizate, determinat cu picnometrul, difer n general puin de masa volumic a cristalelor.

B. Masa volumic determinat cu porozimetrul cu mercur, denumit i masa volumic a granulelor. n acest caz volumul determinat exclude contribuia porilor nchii, dar include volumul porilor deschii cu dimensiuni superioare unei valori limit. Aceast dimensiune limit a porilor, sau diametru minim de acces, depinde de presiunea maxim de intruziune a mercurului aplicat n timpul msurrii. La presiunile de lucru normale, mercurul nu ptrunde n porii de dimensiuni foarte mici care sunt accesibili heliului. Pentru aceeai prob, se pot obine mai multe valori pentru masa volumic a granulelor, deoarece, pentru fiecare presiune de intruziune aplicat, se poate determina o mas volumic corespunztoare diametrului minim de acces la aceast presiune.

iii. Masa volumic vrac i masa volumic dup tasare

Masa volumic vrac a unei pulberi include i volumul spaiilor interparticulare. Prin urmare, ea depinde n acelai timp de masa


volumic a particulelor i de aranjarea spaial a acestora n stratul de pulbere.

Masa volumic vrac a unei pulberi este adeseori greu de msurat, deoarece cea mai uoara perturbare a stratului de pulbere poate duce la schimbarea masei volumice. Este deci esenial s se precizeze, pentru orice msurare a masei volumice vrac, modul n care a fost efectuat determinarea.

A. Masa volumic vrac se determin prin msurarea volumului ocupat de o mas cunoscut de pulbere, introdus ntr-un cilindru gradat, dup cernerea printr-o sit (2.9.15).

B. Masa volumic dup tasare se determin provocnd tasarea unei probe de pulbere introdus ntr-un cilindru gradat. Dup citirea volumului iniial, cilindrul este supus unor ocuri mecanice i se continu citirile pn cnd schimbrile de volum observate sunt minime (2.9.15).

2.9. METODE FARMACOTEHNICE

3 - Farm acopeea Romn - Supliment 2001

Supliment 2001 35

DEZAGREGAREA COMPRIMATELOR l A CAPSULELOR


Aceast metod se utilizeaz pentru a determina capacitatea comprimatelor i a capsulelor de a se dezagrega n mediu lichid, n timpul prevzut i n condiii bine definite. Utiliznd aparatul n condiiile experimentale descrise mai jos, dezagregarea este considerat complet atunci cnd:

a) nu mai este nici un reziduu pe sita metalic, sau

b) dac mai rmne un reziduu, acesta este constituit numai dintr-o mas moale, care nu conine un nucleu palpabil i neimpregnat, sau cnd

c) pe sita metalic nu mai rmn dect fragmente din nveliul comprimatelor acoperite sau fragmente din nveliul capsulelor, care pot eventual s adere pe faa inferioar a discului, n cazul n care se utilizeaz discul.


Se va aplica una din metode, dup caz.

DETERMINAREA A - COMPRIMATE l CAPSULE DE DIMENSIUNI NORMALE

APARAT

Partea principal a aparatului (vezi figura 2.9.1.-1) este constituit dintr-un dispozitiv rigid care susine 6 tuburi cilindrice din sticl. Fiecare tub are o lungime de 77,5 2,5 mm i un diametru interior de 21,5 mm; peretele are o grosime de aproximativ 2 mm. Fiecare din aceste tuburi este prevzut cu un disc cilindric (cu diametrul de 20,7 0,15 mm i grosimea de 9,5 0,15 mm) din material plastic transparent, cu densitatea relativ cuprins ntre 1,18 i 1,20. Fiecare disc prezint 5 orificii cu diametrul de 2 mm: un orificiu central i alte 4 dispuse la distane egale pe un cerc cu raza de 6 mm; faa lateral a discului este prevzut cu 4 lcae situate la distane egale, de 9,5 mm lime pe 2,5 mm adncime n partea superioar i de 1,6 mm pe 1,6 mm n partea inferioar. Tuburile sunt meninute vertical de 2 plci, separate i suprapuse, din material plastic transparent, de 90 mm diametru i 6 mm grosime, care prezint cte 6 orificii fiecare. Orificiile sunt echidistante fa de centrul plcii i dispuse la distane egale ntre ele. Sub placa inferioar este fixat o sit metalic din fire de oel inoxidabil, cu diametrul de 0,635 mm i ochiurile de 2,00 mm. Plcile sunt meninute la o distan de 77,5 mm de ctre nite tije metalice verticale situate periferic; placa superioara are fixat n centrul su o tij metalic care permite cuplarea acestui dispozitiv la partea mecanic a aparatului, asigurnd o micare vertical, alternativ i regulat, cu amplitudinea ntre 50 mm i 60 mm; numrul de curse complete, urcare i coborre, este de la 28 la 32 pe minut.

Aparatul este aezat de preferin ntr-un vas cilindric de un litru, sau n orice alt recipient convenabil. Volumul lichidului care se introduce n vas este ales astfel nct, atunci cnd dispozitivul este n poziia cea mai nalt, sita metalic s fie la cel puin 15 mm sub suprafaa lichidului, iar atunci cnd dispozitivul este n poziia

Supliment 2001 37

cea mai joas, sita s fie la cel puin 25 mm de fundul vasului, extremitile superioare ale tuburilor deschise rmnnd deasupra suprafeei lichidului. Un dispozitiv adecvat menine temperatura lichidului ntre 36C i 38C.

Figura 2.9.1.-1. Dimensiuni n milimetri


Elementele mecanice descrise pot suferi modificri de detaliu, dar cotele tuburilor de sticl i cele ale sitei metalice trebuie s fie conforme cu prevederile de mai sus.

MOD DE LUCRU

In fiecare din cele 6 tuburi se introduce un comprimat sau o capsul, apoi un disc, dac este prevzut astfel; se aeaz dispozitivul n vasul cilindric coninnd mediul lichid indicat. Se las aparatul s funcioneze timpul prevzut. Dup acest timp se scoate dispozitivul i se examineaz starea comprimatelor sau a capsulelor. Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate complet.

DETERMINAREA B - COMPRIMATE l CAPSULE DEDIMENSIUNI MARI

APARAT

Partea principal a aparatului (vezi figura 2.9.1.-2) este constituit dintr-un dispozitiv rigid care susine 3 tuburi cilindrice din sticl. Fiecare tub are o lungime de 77,5 2,5 mm i un diametru interior de 33 0,5 m; peretele are o grosime de 2,5 0,5 mm. Fiecare din aceste tuburi este prevzut cu un disc cilindric (cu diametrul de 31,55 0,15 mm i grosimea de 16,4 0,1 mm) din material plastic transparent, cu densitatea relativ cuprins ntre 1,18 i1,20. Fiecare disc prezint 7 orificii cu diametrul de 3,15 mm: un orificiu central i alte 6 dispuse la distane egale, pe un cerc cu raza de 4,2 mm fa de centrul discului.

Tuburile sunt meninute vertical de 2 plci, separate i suprapuse, din material plastic transparent, de 97 mm diametru i 9 mm grosime, care prezint cte 6 orificii fiecare. Orificiile sunt echidistante fa de centrul plcii i dispuse la distane egale ntre ele.

Supliment 2001 39

Sub placa inferioar este fixat o sit metalic din fire de oel inoxidabil, cu diametrul de 0,62 0,02 mm i ochiurile de2,0 0,2 mm.

Plcile sunt meninute la o distan de 77,5 mm de ctre nite tije metalice verticale situate periferic; placa superioara are fixat n centrul su o tij metalic, care permite cuplarea acestui dipozitiv la partea mecanic a aparatului, asigurnd o micare vertical, alternativ i regulat, a crei amplitudine este de 55 2 mm; numrul de curse complete, urcare i coborre, este de la 29 la 32 pe minut.

Aparatul este aezat de preferin ntr-un vas cilindric de un litru, sau n orice alt recipient convenabil. Volumul lichidului care se introduce n vas este ales astfel nct, atunci cnd dispozitivul este n poziia cea mai nalt, sita metalic s fie la cel puin 15 mm sub suprafaa lichidului, iar atunci cnd dispozitivul este n poziia cea mai joas, sita s fie la cel puin 25 mm de fundul vasului, extremitile superioare ale tuburilor deschise rmnnd deasupra suprafeei lichidului. Un dispozitiv adecvat menine temperatura lichidului ntre 35 C i 39 QC.

Elementele mecanice descrise pot suferi modificri de detaliu, dar cotele tuburilor de sticl i cele ale sitei metalice trebuie s fie conforme cu prevederile de mai sus.

MOD DE LUCRU

In fiecare din cele 3 tuburi se introduce un comprimat sau o capsul, apoi un disc; se aeaz dispozitivul n vasul cilindric coninnd mediul lichid indicat. Se las aparatul s funcioneze timpul prevzut. Dup acest timp se scoate dispozitivul i se examineaz starea comprimatelor sau a capsulelor. Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate complet.

33 0

1 J|,

2.5

, 77

.512

.5


Figura 2.9.1 .-2. Dimensiuni n miiimetri

16.4

+0.

1

Supliment 2001 41

DEZAGREGAREA SUPOZITOARELOR I A OVULELOR

(Conform capitolului 2.9.2. din Farmacopeea ediia a lll-a i Addendum 2001)

Aceast metod se utilizeaz pentru a determina capacitatea supozitoarelor sau a ovulelor de a se nmuia sau dezagrega n mediu lichid, n timpul prevzut. Utiliznd aparatul n condiiile experimentale descrise mai jos, dezagregarea este considerat complet atunci cnd:

a) dizolvarea este complet;

b) componentele supozitoarelor sau ale ovulelor sunt separate: componentele liposolubile topite adunate la suprafaa apei, pulberile insolubile depuse pe fund i componentele hidrosolubile sub form de soluie. In funcie de tipul preparatului, componentele se pot regsi sub una sau mai multe din aceste forme;

c) se produce o nmuiere, eventual nsoit de o modificare a formei iniiale a supozitorului sau ovulului, fr separarea complet a componentelor. nmuierea se produce astfel nct supozitorul sau ovulul s nu mai conin nici un nucleu rezistent la presarea cu o baghet de sticl;

d) nveliul din gelatin al capsulelor rectale i vaginale prezint o ruptur i ncepe s elibereze coninutul;

e) nu mai rmne nici un reziduu pe discul perforat sau, dac mai rmne un reziduu, el este constituit dintr-o mas moale (care poate fi efervescent) care nu conine nici un nucleu rezistent la presarea cu o baghet de sticl (comprimate vaginale).


APARAT

Aparatul (vezi figura 2.9.2.-1) este constituit dintr-un manon cu peretele transparent, din sticl sau din material plastic, de grosime adecvat, n interiorul cruia este fixat cu 3 crlige un suport metalic. Acesta cuprinde 2 discuri din metal inoxidabil, de form circular, avnd fiecare cte 39 de orificii cu diametrul de 4 mm i distanate una de alta la aproximativ 30 mm; diametrul discurilor este foarte apropiat de diametrul interior a! manonului. Determinarea se realizeaz cu 3 astfel de aparate care conin fiecare cte o singur prob. Aparatele sunt introduse fiecare ntr-o cuv de cel puin 4 I, umplut cu ap a crei temperatur este meninut la 36 - 37 eC, dac nu se prevede altfel. Aparatele pot fi aezate i mpreun ntr-o cuv de cel puin 12 I. Cuva este prevzut cu un agitator cu vitez mic i cu un dispozitiv care s permit meninerea aparatului n poziie vertical la cel puin 90 mm sub suprafaa apei i rotirea lui cu 180 n jurul unui ax orizontal, fr a-l scoate din lichid.

MOD DE LUCRU

Se analizeaz 3 supozitoare sau ovule. Se plaseaz fiecare supozitor sau ovul pe discul inferior al unui suport. Se introduce i se fixeaz fiecare suport n manonul unui aparat. Se rotesc aparatele cu 1802, din 10 n 10min. Se examineaz starea probelor dup timpul indicat n monografie. Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate.

UTILIZAREA APARATULUI IN CAZUL COMPRIMATELOR VAGINALE

Se utilizeaz aparatul descris mai sus, dar aezndu-l astfel nct s se sprijine pe crlige (vezi figura 2.9.Z-2). Acesta se introduce ntr-o cuv cu diametrul adecvat, care conine ap a crei temperatur este meninut la 36 - 37 C i al crei nivel este situat cu puin sub discul perforat superior. Cu ajutorul unei pipete

Supliment 2001 43

Figura 2.9.2.-1. - Aparat pentru dezagregarea supozitoarelor i a ovulelor Dimensiuni n milimetri

se ajusteaz apoi nivelul cu ap la 36 - 37 eC, astfel nct un strat subire i uniform de ap s acopere perforaiile plcii. Se analizeaz 3 comprimate vaginale; se plaseaz fiecare comprimat pe discul superior al unui aparat i acesta se acopet cu o plac de sticl, pentru a menine condiiile de umiditate adecvate. Se examineaz starea probelor dup timpul indicat n monografie.


Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate.

Figura 2.9.2.-2.

c

r

- 4 _ _

4 D ~

/ -

;' E

Legend:

A - Piac de sticl

B - Comprimat vaginal

C - Suprafaa apei

D - Ap

E - Cuv, cristalizator

Supliment 2001 45

UNIFORMITATEA MASEI PREPARATELOR PREZENTATE N DOZE UNITARE

(Conform capitolului 2.9.5, din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001)

Se cntresc individual 20 de uniti sau, pentru preparatele unidoz prezentate n recipiente individuale, coninutul a 20 de uniti, prelevate la ntmplare i se determin masa medie. Fa de masa medie calculat, masa individual a cel mult 2 din cele 20 de uniti poate s prezinte o abatere procentual mai mare dect cea indicat n tabelul 2.9.5.-1, dar masa nici unei uniti nu trebuie s prezinte abateri fa de acest procent cu mai mult de dublul valorii acestuia.

n cazul capsulelor i pulberilor pentru uz parenteral, se procedeaz dup cum urmeaz:

CAPSULE

Se cntrete o capsul plin. Se deschide capsula i se golete ct mai complet posibil, fr s se piard fragmente din nveli. n cazul capsulelor cu nveli moale, se spal nveliul cu eter sau cu un alt solvent adecvat i se las la aer pn la dispariia mirosului solventului. Se cntrete nveliul i se calculeaz masa coninutului prin diferen. Se repet operaia pentru alte 19 capsule.

PULBERI PENTRU UZ PARENTERAL

Se ndeprteaz eticheta de pe recipient, dac este cazul, se spal, se usuc i se deschide recipientul. Se cntrete imediat recipientul cu coninutul su. Se golete recipientul ct mai complet posibil, scuturndu-l uor i, dac este necesar, se spal


flaconul cu ap R, apoi cu alcool R. Se usuc la 100 - 105 SC timp de 1 h sau, dac materialul utilizat nu suport aceast temperatur, se usuc la o temperatur inferioar pn la mas constant. Se rcete ntr-un exsicator, apoi se cntrete. Se calculeaz masa coninutului prin diferen. Se repet operaia pentru alte 19 recipiente.

Tabel 2.9.5.-1

Forma farmaceutic Masa medie

Abateri procentuale fa de masa

medie

80 mg i mai puin de 80 mg 10

Comprimate neacoperite i comprimate filmate

peste 80 mg i mai puin de 250 mg 7,5

250 mg i peste 250 mg 5

Capsule, granule neacoperite i pulberi (n doze unitare)

mai puin de 300 mg

300 mg i peste 300 mg

10

7,5

Pulberi pentru uzparenteral(n doze unitare)2 peste 40 mg 10

Supozitoare i ovule indiferent de mas 5

2 Atunci cnd masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg, nu se determin uniformitatea masei, ci uniformitatea coninutului preparatelor administrate n doze unitare (2.9.6).

Supliment 2001 47

UNIFORMITATEA CONINUTULUI PREPARATELOR PREZENTATE

N DOZE UNITARE


Determinarea uniformitii coninutului preparatelor prezentate n doze unitare se bazeaz pe determinarea coninutului individual n substan activ al unitilor care compun proba; se verific astfel c aceste coninuturi individuale se afl n limitele stabilite, fa de coninutul mediu al probei.

Determinarea nu este obligatorie pentru preparatele cu polivitamine i oligoelemente, precum i n alte cazuri justificate i autorizate.

MOD DE LUCRU

Se preleveaz la ntmplare 10 uniti din preparatul de analizat i se dozeaz individual substana activ a fiecreia, printr-o metod analitic adecvat.

Se utilizeaz criteriile de evaluare ale determinrii A, ale determinrii B sau ale determinrii C, n funcie de specificaiile monografiei formei farmaceutice respective.

DETERMINAREA A

n cazul comprimatelor, pulberilor pentru uz parenteral i suspensiilor injectabile, preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual n substan activ al fiecrei uniti este cuprins ntre 85% i 115% din coninutul mediu. Preparatul nu este corespunztor atunci cnd coninutul individual nu este cuprins ntre aceste limite pentru mai mult de o unitate sau atunci


cnd coninutul individual al unei uniti este n afara limitelor de 75 % - 125 % din coninutul mediu.

n cazul n care coninutul individual al unei singure uniti nu este cuprins ntre 85 % i 115 %, dar este cuprins ntre 75 % i 125 % din coninutul mediu, se preleveaz la ntmplare alte 20 de uniti i se dozeaz individual substana activ a fiecreia. Preparatul este corespunztor dac cel mult o unitate, din cele 30 prelevate, nu are coninutul individual cuprins ntre 85% - 115% din coninutul mediu i dac coninutul nici uneia dintre uniti nu este n afara limitelor de 75 % -1 25 % din coninutul mediu.

DETERMINAREA B

n cazul capsulelor, pulberilor, altele dect cele pentru uz parenteral, granulelor, supozitoarelor i ovulelor, preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual al cel mult uneia dintre uniti este n afara limitelor de 85 % - 115 % din coninutul mediu, dar nu i n afara limitelor de 75% - 125 % din coninutul mediu.

Preparatul nu este corespunztor atunci cnd coninutul individual a mai mult de 3 uniti este n afara limitelor de 85 % -115 % din coninutul mediu sau atunci cnd coninutul individual a! uneia sau mai multor uniti este n afara limitelor de 75% - 125% din coninutul mediu.

n cazul n care coninutul individual a 2 sau cel mult 3 uniti este n afara limitelor de 85 % - 115 % din coninutul mediu, dar nici un coninut individual nu este n afara limitelor de 75% - 125 % din coninutul mediu, se preleveaz la ntmplare alte 20 de uniti i se dozeaz individual substana activ a fiecreia.

Preparatul este corespunztor dac pentru cel mult 3 din cele 30 de uniti coninutul individual este n afara limitelor de 85% - 115 % din coninutul mediu i dac nici un coninut individual nu este n afara limitelor de 75 % -125 % din coninutul mediu.

Supliment 2001 49

DETERMINAREA C

n cazul dispozitivelor transdermice, preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul mediu al celor 10 uniti de preparat este cuprins ntre 90 % i 110 % din coninutul indicat pe etichet, iar coninutul individual al fiecrei uniti este cuprins ntre 75 % i 125 % din coninutul mediu.

FRIABILITATEA COMPRIMATELOR NEACOPERITE


Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii definite, friabilitatea comprimatelor neacoperite, adic fenomenul prin care suprafaa comprimatelor se deterioreaz sau prezint semne de abraziune sau de rupere, sub aciunea ocurilor mecanice sau a frecrii.

APARAT

Se utilizeaz un tambur rotativ, cu diametrul interior ntre 283 mm i 291 mm i cu nlimea ntre 36 mm i 40 mm, realizat dintr-un polimer sintetic transparent, cu suprafee interioare lustruite, care nu produc electricitate static (vezi figura 2.9.7.-1). Una din feele tamburului este detaabil. La fiecare rotaie, comprimatele sunt proiectate din centrul tamburului spre peretele exterior, urmnd o traiectorie curbilinie, cu raza interioara cuprins ntre 75,5 mm i 85,5 mm. Tamburul este montat pe axul orizontal al unui dispozitiv de antrenare, a crui vitez de rotaie este de 25 1 rot/min. Prin

4 - Farm acopeea Rom n - Suplim ent 2001


urmare, la fiecare rotaie, comprimatele se rostogolesc sau alunec i cad pe perete sau unele peste altele.

MOD DE LUCRU

n cazul comprimatelor cu masa individual mai mic sau egal cu 0,65 g, se iau n lucru 20 de comprimate; n cazul comprimatelor cu masa individual mai mare dect 0,65 g, se iau n lucru 10 comprimate. Se aeaz comprimatele pe o sit nr. 1 000 i se ndeprteaz eventuala pulbere cu un jet de aer comprimat sau cu0 perie moale. Se cntresc comprimatele, se introduc n tambur i se efectueaz 100 de rotaii. Se scot comprimatele din tambur i se ndeprteaz eventuala pulbere la fel ca mai sus. Dac nici un comprimat nu este crpat, fisurat sau spart, se cntresc comprimatele cu precizie de 1 mg.

Ca regul general, determinarea se efectueaz o singur dat. Totui, dac rezultatele sunt ambigue sau dac masa pierdut este mai mare dect 1 %, se repet determinarea de 2 ori i se calculeaz media celor 3 rezultate. Pierderea maxim de mas, considerat acceptabil pentru majoritatea produselor, este de1 % din masa comprimatelor supuse determinrii.

n cazul comprimatelor cu diametrul mai mare sau egal cu 13 mm, pot s apar probleme de reproductibilitate legate de neregularitatea micrii. n acest caz, se ajusteaz poziia tamburului astfel nct s se evite alipirea comprimatelor n pozlia de repaus, ceea ce le mpiedic s cad liber. n general, acest rezultat se poate obine nclinnd tamburul astfel nct axul su s formeze un unghi de 10 cu baza.

EXPRIMAREA REZULTATELOR

Friabilitatea se exprim n termeni de mas pierdut i se calculeaz n procente din masa iniial.

Se va indica numrul comprimatelor utilizate.

Supliment 2001 51

Figura 2.9.7.-1 - Aparat pentru determinarea friabiliiii comprimatelor

Dimensiunile sunt date n milimetri

38,0 2,0 mm

REZISTENTA COMPRIMATELOR LA RUPERE


Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, rezistena comprimatelor la rupere, msurat prin fora necesar pentru a provoca ruperea comprimatelor prin strivire.


Figura 2.9.9.-1. - Penetrometru

Supliment 2001 55

Suportul cuprinde:

- o tij vertical pentru meninerea i ghidarea dispozitivului mobil,

- o msu-suport orizontal,

- un dispozitiv care permite asigurarea verticalitii dispozitivului mobil,

- un dispozitiv care permite verificarea orizontalitii msuei- suport,

- un dispozitiv de blocare i de eliberare a dispozitivului mobil,

- o scal, gradat n zecimi de milimetru, care indic adncimea de penetrare.

Dispozitivul mobil, constituit dintr-un material adecvat, are osuprafa neted i este caracterizat de masa, forma idimensiunile sale.

MOD DE LUCRU

Se pregtesc probele de analizat prin una din urmtoarelemetode:

A. Se umplu complet 3 recipiente cu grij, evitnd s se formeze bule de aer. Se niveleaz, dac este necesar, pentru a obineo suprafa plan. Se pstreaz la 25 0,5 eC timp de 24 h, dac nu se prevede altfel.

B. Se pstreaz cele 3 probe de analizat la 25 0,5 eC timp de24 h. Se supun probele, unei fore de forfecare adecvate timp de 5 min. Se umplu complet 3 recipiente cu grij, evitnd s se formeze bule de aer. Se niveleaz, dac este necesar, pentru a obine o suprafa plan.


C. Se topesc 3 probe de analizat i se umplu complet 3 recipiente cu grij, evitnd s se formeze bule de aer. Se pstreaz la25 0,5 eC timp de 24 h, dac nu se prevede altfel.

Determinarea adncimii de penetrare

Se aeaz proba de analizat pe msua-suport a penetrometrului. Se verific dac axul vertical al dispozitivului mobil este perpendicular pe suprafaa probei. Se aduce temperatura dispozitivului mobil la 25 0,5 eC.

f

Figura 2.9.9.-2

Dispozitiv mobil conic (m = 102,5 g), cu recipient (d = 102 mm sau 75 mm; h > 6 2 g ) i tij (I = 162 mm; m = 47,5 g) adecvate


Supliment 2001 57

Se ajusteaz nlimea dispozitivului mobil astfel nct vrful acestuia s ating suprafaa probei. Se elibereaz dispozitivul mobil timp de 5 s, se fixeaz din nou i se msoar adncimea de penetrare. Se repet determinarea cu celelalte 2 recipiente.

e 10

Figura 2.9.9-3Dispozitiv micro-mobil conic (m = 7,0g), cu recipient i tij adecvate (1= 116 mm; m = 16,8 g)



Adncimea de penetrare se exprim n zecimi de milimetru, prin media aritmetic a rezultatelor celor 3 determinri. Dac unele dintre rezultate se abat fa de medie cu mai mult de 3 %, se repet determinarea i se exprim rezultatele indicnd media celor 6 determinri i deviaia relativ standard.


CLASIFICAREA GRANULOMETRIC A PULBERILOR PRIN CERNERE


Gradul de finee al unei pulberi se poate exprima raportndu-l la sitele standard, care corespund specificaiilor sitelor neanalitice (2.1.4).

Atunci cnd gradul de finee al pulberilor se determin prin cernere, acesta se definete n funcie de numrul sau numerele sitei, respectiv sitelor utilizate, fie folosind clasificarea urmtoare, fie, atunci cnd aceast clasificare nu se poate aplica, exprimnd fineea pulberii care trece prin sita (sitele) utilizat (utilizate) n procente (m/m).

Pentru definirea pulberilor se utilizeaz urmtoarea terminologie:

Pulbere grosier. Pulbere din care cel puin 95% (m/m) din particule trec printr-o sit numrul 1400 i din care cel mult 40% (m/m) trec printr-o sit numrul 355.

Pulbere moderai de fin. Pulbere din care cel puin 95 % (m/m) din particule trec printr-o sit numrul 355 i din care cel mult 40 % (m/m) trec printr-o sit numrul 180.

Pulbere fin. Pulbere din care cel puin 95 % (m/m) din particule trec print-o sit numrul 180 i din care cel mult 40% (m/m) trec printr-o sit numrul 125.

Pulbere foarte fin. Pulbere din care cel puin 95 % (m/m) din particule trec printr-o sit numrul 125 i din care cel mult 40% (m/m) trec printr-o sit numrul 90.

Atunci cnd pulberea este caracterizat printr-un numr de sit, cel puin 97 % din pulbere trebuie s treac prin sita cu acest numr, dac nu se prevede altfel.

Supliment 2001 59

Se asambleaz sitele i se procedeaz adecvat pn cnd cernerea este practic terminat. Se cntresc separat fraciunile de pulbere.

DETERMINAREA LIMITEI DIMENSIUNILOR PARTICULELOR LA MICROSCOP

(Conform capitolului 2.9.13. din Farmacopeea European ediia a lli-a i Addendum 2001)

Se cntrete o cantitate corespunztoare din pulberea de analizat (de exemplu ntre 10 mg i 100 mg) i se suspend n10,0 ml mediu de dispersie adecvat, n care pulberea s fie insolubil, adugnd dac este necesar un agent tensioactiv. O parte din suspensia omogen se introduce ntr-un citometru i se examineaz, printr-o explorare succesiv a imaginii la microscop,o arie corespunztoare la cel puin 10//g pulbere de analizat. Se numr toate particulele a cror dimensiune maxim este superioar limitei prevzute. Limita dimensiunii particulelor i numrul admis de particule, a cror dimensiune este superioar limitei admise, sunt prevzute n monografiile respective.

VOLUMUL APARENT

(Conform capitolului 2.9.15. din Farmacopeea European ediia a II l-a i Addendum 2001)

Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, volumul aparent nainte i dup tasare, comportarea la

60 Fanrtacopeea Romn ediia a X-a

tasare, precum i masa volumic aparent a solidelor divizate (de exemplu pulberi, granule).

APARAT

Aparatul (vezi figura 2.9.15.-1) este constituit din:

- un aparat de tasare care poate provoca 250 15 ocuri mecanice pe minut prin cderi de la o nlime de 3 + 0,2 mm. Suportul cilindrului, cu dispozitivul su de fixare, are o mas de 450 g 5 g.

- un cilindru de 250 ml, gradat din 2 n 2 ml, a crui mas trebuie s fie de 220 g 40 g.

MOD DE LUCRU

n cilindrul gradat uscat se introduc, fr a tasa, 100,0 g de substan de analizat. Dac nu este posibil se alege o prob cu volumul aparent ntre 50 ml i 250 ml i se precizeaz masa acesteia la exprimarea rezultatelor. Se fixeaz cilindrul pe suport. Se citete volumul aparent netasat Vb, estimat cu precizie de 1 ml. Se provoac 10, 500 i 1250 de ocuri i se citesc volumele corespunztoare Vio, V500 i Vi25o< estimate cu precizie de 1 ml. Dac diferena dintre l/500 i Vi 250 este mai mare de 2 ml, se mai efectueaz nc 1250 de ocuri.

Legend:

1 - Eprubet gradat

2 - Suportul eprubetei

3 - Nicoval

Supliment 2001 61

Figura 2.9.15.-1

4 - Cam

5 - Aceast cot trebuie s fie astfel nct s se respecte cota 6 i ca n punctul cel mai de jos al camei, suportul eprubetei s se sprijine liber pe partea superioar a nicovalei



a) Volume aparente:

- volum aparent nainte de tasare sau volum vrac: V0 ml,

- volum aparent dup tasare sau volum tasat: V125o ml sau V2500 ml.

b) Comportarea la tasare: diferena Vio ml - V50o ml.

c) Mase volumice aparente:

Masele volumice aparente sunt date de urmtoarele expresii:

- masa volumic aparent nainte de tasare sau masa volumic a produsului vrac: mA/0 (grame pe mililitru),

- masa volumic aparent dup tasare sau masa volumic a produsului tasat: m/V\250 sau m/V2500 (grame pe mililitru).

CURGEREA PULBERILOR I GRANULELOR


Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, capacitatea de a curge vertical a pulberilor i granulelor.

APARAT

n funcie de proprietile de curgere ale produsului de analizat se utilizeaz plnii cu sau fr tij, cu diferite unghiuri i diametre ale

Supliment 2001 63

orificiilor (vezi figurile 2.9.16.-1 i 2.9.16.-2). Plnia este meninut vertical printr-un dispozitiv adecvat. Ansamblul trebuie protejat

mpotriva vibraiilor.

MOD DE LUCRU.

n plnia uscat, al crei orificiu de curgere a fost obturat n prealabil printr-o metod adecvat, se introduce fr a tasa o prob cntrit cu precizie de 0,5 %. Cantitatea probei depinde de volumul su aparent i de aparatul utilizat. Se elibereaz orificiul plniei i se msoar timpul de curgere a masei probei n totalitate. Se efectueaz trei determinri.


Capacitatea de curgere se exprim n secunde i zecimi de secund pentru 100 g de prob.

Rezultatele depind de condiiile de conservare ale produsului de analizat.

Rezultatul se poate exprima prin:

a) media celor trei determinri, cu condiia ca nici una dintre valorile individuale s nu varieze fa de valoarea medie cu mai mult de 10 %,

b) cele dou valori extreme, dac valorile individuale variaz fa de valoarea medie cu mai mult de 10 %,


0110

030,2 .1T*E

.-6

Capt racordabil nr.

Diametrul ( d ) al orificiului de curgere (milimetri)

1 10 0,01

2 15 0,01

3 25 0,01

Figura 2.9.16.-1 - Model de plnie de curgere i de capt. Captul este fabricat din oe l inoxidabil, rezistent la acizi (V4A, CrNi).

Dimensiuni n milimetri.

Supliment 2001 65

Figura 2.9.16.-2. Dimensiuni n milimetri

c) sub form de grafic (masa n funcie de timpul de curgere),

d) un timp infinit dac proba nu curge n totalitate.

VOLUMUL EXTRACTIBSL


Determinarea volumului extractibil se aplic urmtoarelor preparate pentru uz parenteral: preparate injectabile i preparate perfuzabile.

5 - Farmacopeea Romn - Supliment 2001


PREPARATE INJECTABILE

Preparatele injectabile pot fi prezentate sub form de recipiente unidoz, de cartue sau de seringi preumplute.

Recipiente unidoz

Volumul preparatului injectabil coninut ntr-un recipient unidoz trebuie s corespund unei cantiti suficiente de preparat pentru a permite prelevarea dozei nominale. Volumul excedentar corinut de un recipient unidoz, n raport cu volumul declarat, nu trebuie s prezinte vreun risc dac se administreaz ntreg coninutul.

Pentru a asigura volumul nominal, trebuie s se introduc n recipient un volum mai mare dect acesta, n funcie de caracteristicile produsului.

Suspensiile i emulsiile trebuie agitate nainte de prelevarea coninutului i de determinarea masei lor volumice.

Preparatele uleioase sau vscoase pot fi nclzite, dac este necesar, i agitate energic imediat nainte de prelevarea coninutului, care va fi rcit nainte de efectuarea determinrilor.

Recipiente cu volumul nominal mai mic de 5 ml

Se preleveaz 6 recipiente: 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i a seringii utilizate.

Se alege o sering a crei capacitate nominal nu depete dublul volumului de msurat i i se monteaz un ac adecvat. Se umple seringa cu o cantitate mic de lichid de analizat, provenit din recipientul pentru splare, i se evacueaz lichidul din seringa inut vertical, cu acul ndreptat n sus, pentru a evacua aerul.

Se preleveaz cantitatea maxim posibil din coninutul unuia din cele 5 recipiente pentru determinare, se evacueaz eventualele

Supliment 2001 67

bule de aer i se transvazeaz aceast cantitate, fr a goli acul, ntr-un recipient uscat, n prealabil cntrit. Se cntrete ansamblul i se determin masa coninutului. Se repet operaia pentru celelalte 4 recipiente.

Se determin masa volumic a preparatului la temperatura la care s-a efectuat determinarea. Se calculeaz volumul fiecrui recipient, mprind masa coninutului la masa volumic.

Preparatul corespunde determinrii volumului extractibil dac volumul determinat al fiecruia din cele 5 recipiente nu este mai mic dect volumul nominal.

Recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml

Se preleveaz 6 recipiente: 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i a seringii utilizate.

Se alege o sering a crei capacitate nominal nu depete dublul volumului de msurat i i se monteaz un ac adecvat. Se umple seringa cu o cantitate mic de lichid de analizat, provenit din recipientul pentru splare, i se evacueaz lichidul din seringa inut vertical, cu acul ndreptat n sus, pentru a evacua aerul.

Se preleveaz cantitatea maxim posibil din coninutul unuia din cele 5 recipiente pentru determinare, se evacueaz eventualele bule de aer i se transvazeaz aceast cantitate, fr a goli acul, ntr-un cilindru gradat uscat, ales astfel nct volumul de determinat s ocupe cel puin 40 % din volumul nominal al cilindrului. Se msoar volumul transvazat.

Se repet operaia pentru celelalte 4 recipiente.

Preparatul corespunde dac volumul determinat al fiecruia din cele 5 recipiente nu este mai mic dect volumul nominal.


Cartue i seringi preumplute

Volumul preparatului injectabil coninut ntr-un cartu sau ntr-o sering preumplut trebuie s corespund unei cantiti de preparat suficient pentru a permite eliberarea dozei nominale.

Suspensiile i emulsiile trebuie agitate nainte de prelevarea coninutului i de determinarea masei lor volumice.

Preparatele uleioase sau vscoase pot fi nclzite, dac este necesar, i agitate energic imediat nainte de prelevarea coninutului, care va fi rcit nainte de efectuarea determinrilor.

Se preleveaz 5 recipiente. Se ataeaz primului recipient, dac este cazul, accesoriile necesare utilizrii (ac, piston, sering) i se transvazeaz ntreg coninutul, fr a goli acul, apsnd ncet i constant pistonul, ntr-un recipient uscat, n prealabil cntrit. Se cntrete ansamblul i se determin masa coninutului. Se repet operaia pentru celelalte 4 recipiente.

Se determin masa volumic a preparatului la temperatura Ia care s-a efectuat determinarea. Se calculeaz volumul fiecrui recipient, mprind masa coninutului la masa volumic.

Preparatul corespunde determinrii volumului extractibil, dac volumul determinat al fiecruia din cele 5 recipiente nu este mai mic dect volumul nominal.

PREPARATE PERFUZABILE

Se preleveaz un recipient.

Se transvazeaz coninutul acestuia ntr-un cilindru gradat uscat, ales astfel nct volumul de determinat s ocupe cel puin 40 % din volumul nominal al cilindrului. Se msoar volumul obinut.

Volumul determinat nu trebuie s fie mai mic dect volumul nominal declarat pe recipient.

Supliment 2001 69

CONTAMINAREA CU PARTICULE: PARTICULE VIZIBILE


Contaminarea cu particule a preparatelor injectabile i a preparatelor perfuzabile este compus din particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer, prezente involuntar n aceste soluii.

Pentru aceast determinare se prevede o metod simpl de detectare vizual a particulelor vizibile din soluiile parenterale. Se pot utiliza i alte metode validate.

APARAT

Aparatul pentru determinarea particulelor vizibile (vezi figura 2.9.20.-1) este compus din:

-un panou negru mat de dimensiuni adecvate, aezat n pozie vertical,

-un panou alb reflectorizant de dimensiuni adecvate, aezat n poziie vertical pe o latur a panoului negru,

-un dispozitiv mobil de iluminat, care conine o surs de lumin alb, protejat i direcionat, i o surs de lumin difuz (format din 2 tuburi fluorescente de 13 W i cu lungimea de 525 mm fiecare). Iluminarea punctului de observare se menine ntre 2000 lux i 3750 lux, iar n cazul recipientelor din sticl colorat sau din plastic se utilizeaz o iluminare mrit.


MOD DE LUCRU

Se ndeprteaz de preferin etichetele, apoi se spal i se usuc exteriorul recipientului. Se agit sau se rstoarn cu grij recipientul, evitnd formarea bulelor de aer, apoi se observ aproximativ 5 s n faa panoului alb. Se repet operaiunea n faa panoi.!iui negru. Se noteaz prezena tuturor particulelor.

Dispozitiv mobil de iluminat

Panou alb reflectorizant

Figura 2.9,20.-1 - Aparat pentru determinarea particulelor vizibile

CONTAMINAREA CU PARTICULE: METODE MICROSCOPICE


Contaminarea cu particule a preparatelor injectabile i a preparatelor perfuzabile este compus din particule strine,

Supliment 2001 71

nedizolvate i mobile, altele dect bulele de aer, prezente involuntar n aceste preparate.

Pentru aceast determinare se prevede o metod calitativ pentru identificarea i caracterizarea tuturor particulelor posibil prezente ntr-o soluie, cu scopul de a putea da o indicaie asupra eventualei origini a contaminrii. Aceste informaii pot permite fabricantului s ia msuri care s evite aceast contaminare.

Precauii generale

Se efectueaz determinrile ntr-o incint cu flux de aer laminar.

Prepararea materialului: se spal cu atenie vasele de sticl utilizate precum i materialul de filtrare, cu o soluie cald de detergent, excepie fcnd membranele filtrante, se cltete apoi din abunden cu ap R pentru a elimina toate urmele de detergent. Imediat naintea utilizrii se cltete vesela i materialul filtrant ncepnd de sus spre baz, la exterior, apoi n interior, cu ap lipsit de particule R.

APARAT

Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din oel inoxidabil sau din sticl, care conine o membran filtrant cu gril milimetric, de porozitate i culoare adecvat.

Poate fi utilizat un microscop binocular echipat precum urmea:

-un obiectiv acromatic de grosiment 10,

-oculare de grosiment 10, din care unul cel puin este echipat cu un reticul, care permite msurarea precis a particulelor de dimensiuni mai mari sau egale cu 10 pm,

-un sistem de iluminat pentru observarea n lumin inciden sau reflectat,


-un micrometru cu obiectiv pentru calibrarea reticulului ocular.

MOD DE LUCRU

Montarea membranei i a aparatului de filtrare: se cltete plnia i suportul de filtrare cu ap lipsit de particule f?; membrana filtrant cu gril milimetric se fixeaz cu cleme, splate n prealabil; se cltesc cu ap lipsit de particule R ambele pri ale membranei, meninnd-o n poziie vertical i cltind uor suprafaa de sus n jos, pentru a elimina toate particulele. Se plaseaz membrana cltit, cu faa neted dedesubt, pe suportul de filtrare al aparatului de filtrare n vid, verificnd dac membrana este bine centrat pe acest suport. Se monteaz plnia de filtrare pe suport, avnd grij s nu alunece pe suprafaa cu gril milimetric a membranei. Aparatul se ntoarce cu guran jos i se cltete interiorul plniei i suprafaa membranei cu un jet de ap lipsit de particule R, aproximativ 15 s. Se monteaz aparatul de filtrare la un vas pentru filtrare n vid.

Filtrarea probei: se transvazeaz 25 ml din proba de analizat omogenizat, n aparatul de filtrare; se las n repaus aproximativ 1 min i se filtreaz n vid. Se depresurizeaz lent aparatul, apoi se cltesc pereii interiori ai plniei cu un jet de ap lipsit de particule R, avnd grij ca jetul s nu fie direcionat spre suprafaa membranei. Se filtreaz apele de splare n vid. Se mai menine vidul cteva momente pentru a se usca membrana. Se scoate plnia cu grij, se prinde membrana cu clemele de oel, cltite n prealabil cu un jet de ap lipsit de particule R i se aeaz ntr-o capsul Petri curat. Se pune capacul curat al capsulei Petri Iar, a se nchide complet. Se aeaz capsula Petri pe masa de lucru a unei boxe cu flux de aer laminar, pentru a se usca lent membrana, evitnd formarea de pliuri, apoi se plaseaz capsula Petri pe placa microscopului i se determin numrul de particule prezente pe membran, conform procedeului descris mai jos.

Prepararea martorului: se prepar un martor n aceleai condiii ca proba. Martorul este constituit din 25 ml ap lipsit de particule R introduse direct prin plnie n sistemul de filtrare n vid.

Supliment 2001 73

Calibrarea la microscop: se calibreaz reticulul ocular al microscopului utiliznd un micrometru cu obiectiv.

Determinarea: se poate efectua o examinare cu ochiul liber sau cu un dispozitiv electronic de nregistrare. Se examineaz suprafaa total a membranei la un grosiment de 100, n lumin inciden sau n lumin reflectat. Se calculeaz i se claseaz particulele, n conformitate cu dimensiunile alese n prealabil, >10//m. Pentru fiecare clas se scade numrul martorului din cel al probei. Dac martorul conine mai mult de 5 particule cu dimensiunea egal sau mai mare de 25 pm, condiiile operatorii nu sunt considerate corespunztoare i determinarea trebuie reluat.

Interpretarea: se determin caracteristicile i dac e posibil se identific natura particulelor detectate. Dac este cazul se nregistreaz numrul particulelor detectate.

TIMPUL DE NMUIERE AL SUPOZITOARELOR LIPOFILE


Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, timpul scurs pn cnd un supozitor introdus n ap devine suficient de moale pentru a nu mai opune rezisten unei sarcini bine definite.

APARATA

Aparatul (figura 2.9.22.-1) este format dint-un tub de sticl cu fundul plat, cu diametrul interior de 15,5 mm i lungimea de aproximativ 140 mm. Tubul se nchide cu un capac demontabil din material plastic, avnd un orificiu cu diametrul de 5,2 mm. Aparatul cuprinde i o tij cu diametrul de 5,0 mm, a crei extremitate


inferioar este mai larg, cu diametrul de 12 mm. Pe faa inferioar este fixat un vrf metalic cu lungimea de 2 mm i diametrul de 1 mm.

Tija este format din dou pri: o parte inferioar din material plastic i o parte superioar din material plastic sau din metal, care are un disc de sarcin. Cele dou pri sunt fie solidare (versiunea manual), fie meninute separat (versiunea automatizat). Greutatea total a tijei este de 30 0,1 g. Partea superioar a tijei este prevzut cu un inel de reper mobil. Atunci cnd tija se afl la baza tubului gol, inelul de reper se afl la marginea capacului din material plastic.

MOD DE LUCRU

Se umple tubul de sticl cu 10 ml ap nclzit Ia 36,5 0,5 aC. Se imerseaz tubul de sticl cel puin 7 cm n baia de ap termostatat, fr a atinge baza. Se aeaz un supozitor, n prealabil adus la temperatura ambiant, cu vrful n jos, n tubul de sticl. Se introduce rapid tija n tubul de stie, pn cnd aceasta atinge supozitorul i se ajusteaz capacul (nceputul msurrii). Se msoar timpul scurs pn cnd tija atinge baza tubului i inelul de reper atinge partea superioar a capacului din material plastic.

APARATB

Aparatul (vezi figura 2.9.22.-2) este format dintr-o baie de ap (B) n care este plasat un tub interior (A), nchis la captul inferior cu un dop. Aparatul este prevzut cu un termometru i unul dintre accesoriile urmtoare:

- o tij de sticl (C1), format dintr-un tub, sudat la ambele capete i avnd o margine la baz; tija este ncrcat cu fragmente de plumb i are o mas de 30 0,1 g,

Supliment 2001 75

5,2

J3 30

o

ID(O

,JB 18 015,5

SS 5,0

coN-

CM


- un sistem de poansonare (C2), format dintr-o tij de 7,5 0,1 g, introdus ntr-un tub cu baza lrgit, pentru a cuprinde supozitorul; tija i tubul sunt din oel inoxidabil.

MOD DE LUCRU

In tubul interior se introduc 5 ml ap nclzit la 36,5 0,5 eC, apoi supozitorul cu vrful n jos i accesoriul dorit (C1 sau C2). Se msoar timpul scurs ntre acest moment i momentul n care marginea baghetei (C1) sau tija de oel (C2) ating poriunea ngustat a tubului interior i cnd se consider ncheiat determinarea timpului de nmuiere al supozitorului.

Figura 2.9.22.-2 - Aparat B pentru msurarea timpului de nmuiere ai supozitoarelor lipofile. Dimensiunile sunt date n milimetri

Supliment 2001 77

DENSITATEA PICNOMETRIC A SOLIDELOR


Determinarea densitii picnometrice a unui solid const n determinarea volumului ocupat de o mas cunoscut de pulbere, prin msurarea volumului de gaz deplasat de aceasta, utiliznd un picnometru cu gaz. Se calculeaz astfel densitatea picnometric.

APARAT

Aparatul utilizat (vezi figura 2.9.23.-1) este format din urmtoarele elemente:

- un vas pentru analiz nchis etan, cu volumul total Vc, conectat printr-un robinet la un vas de referin, cu volumul Vt,

- un sistem care permite ridicarea presiunii interne din vasul pentru analiz, cu ajutorul unui gaz adecvat determinrii, pn la o valoare bine definit P, indicat de un manometru,

- o surs ce introduce n sistem gazul adecvat care, dac nu se specific altfel, este de preferin heliul3.

Temperatura picnometrului cu gaz trebuie s fie cuprins ntre 15eC - 30 SC i nu trebuie s varieze cu mai mult de 2 SC pe parcursul determinrii.

Etalonarea aparatului (determinarea volumelor Vc i V{) se realizeaz cu ajutorul unor bile calibrate din oel lustruit, cu volumul total de aproximativ 6 cm3, determinat cu o precizie de

3 Rezultatele obinute cu heliu nu vor fi neaprat echivalente cu cele obinute cu un alt gaz: penetrarea gazului depinde de dimensiunea porilor i de seciuneatransversal a moleculelor gazului. De exemplu, densitatea picnometric a unui produs poros va fi mai mare dac determinarea se efectueaz cu azot, dectdac determinarea se efectueaz cu heliu.


0,001 cm3. Metoda descris mai jos se efectueaz n dou etape: n prima etap cu vasul de analiz gol i n a doua etap cu bilele introduse n vasul de analiz. Volumele Vc i se calculeaz cu ajutorul ecuaiei indicate pentru calculul volumului probei, atribuind acestui volum valoarea zero n prima etap a determinrii.

METOD

Se cntrete vasul pentru analiz al picnometrului i se noteaz masa obinut. Se umple vasul pentru analiz cu masa de pulbere prevzut pentru analizat. Se monteaz etan vasul n picnometru. Se elimin impuritile volatile din pulbere printr-o degazare n flux constant de gaz. Uneori este necesar s se efectueze o degazare iniial n vid. Se noteaz presiunea de referin Pr a sistemului, adic valoarea indicat de manometru atunci cnd robinetul de comunicare dintre vasul de referir i vasul pentru analiz este deschis. Se nchide robinetul pentru a izola cele dou vase. Cu ajutorul gazului se aduce presiunea intern a vasului pentru analiz pn la o presiune iniial P\ i se noteaz aceast valoare. Se deschide robinetul pentru a restabili comunicarea dintre cele dou vase. Se noteaz presiunea final Pf. Se repet determinarea, pe aceeai prob de pulbere, pn la obinerea pentru volumul Vs a dou rezultate succesive, care variaz cu cel mult 0,5 %. Volumul probei este exprimat n cm3. Se demonteaz vasul pentru analiz i se determin masa final m a pulberii, exprimat n grame.


Volumul Vs al probei se calculeaz conform formulei:

VrVs = Vc----------------------------

[(Pr Pr)/(Pf -P r) ]-1

Densitatea p se calculeaz conform formulei:

p = m/Vs

Supliment 2001 79

Figura 2.9.23.-1 - Reprezentarea schematic a unui picnometru cu gaz

Legend:

Vr = volumul vasului de referin

\/c = volumul vasului pentru analiz

Vs = volumul probei

M = manometru


REZISTENTA SUPOZITOARELOR l OVULELOR LA RUPERE


Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, rezistena supozitoarelor i ovulelor la rupere, msurat prin masa necesar pentru a provoca ruperea lor prin strivire. Aceast determinare se aplic supozitoarelor i ovulelor pe baz de excipieni grai. Ea nu este adaptat pentru supozitoarele i ovulele pe baz de excipieni hidrofili, ca de exemplu amestecul gelatin - glicerol.

APARAT

Aparatul (vezi figurile 2.9.24.-1 i 2.9.24.-2) este format din:

- o camer termostatat, nchis n partea anterioar printr-o fereastr de sticl, n care se gsete un dispozitiv unde se plaseaz supozitorul sau ovulul,

- dou brae poziionate fa n fa; braul superior mobil se poate deplasa spre cel inferior de-a lungul unui ax vertical. Suprafaa de strivire a braelor este plan, perpendicular pe direcia de deplasare i mai mare dect zona de contact cu supozitorul sau ovulul. In centrul braelor este fixat un suport din plastic pentru proba de analizat (cte o jumtate de suport pe fiecare bra). Braul superior (bloc de presare) este legat la un sistem de suspensie care permite adugarea unor discuri cu masa de 200 g. Masa iniial a dispozitivului este de 600 g.

Supliment 2001 81

Strivirea se realizeaz prin adugarea succesiv a discurilor de 200 g la masa iniial de 600 g.

MOD DE LUCRU

Se verific verticalitatea aparatului i se aduce camera termostatat la o temperatur de 25 eC.

Probele de analizat trebuie s fie meninute cel puin timp de 24 h la temperatura de msurare specificat. Se aeaz supozitorul sau ovulul n suport, n poziie vertical i cu vrful n sus. Se poziioneaz cu atenie blocul de presare montat la captul superior al tijei de suspensie, apoi se nchide fereastra camerei termostatate. Pentru fiecare determinare se orienteaz supozitorul sau ovulul n acelai fel fa de direcia de aplicare a forei.

Se ateapt 1 min i se adaug primul disc de 200 g. Se ateapt din nou 1 min i se adaug nc un disc. Se continu astfel pn la ruperea supozitorului sau ovulului.

Masa necesar pentru a provoca ruperea supozitorului sau ovulului se calculeaz prin nsumarea maselor (inclusiv masa iniial a dispozitivului) care apas pe supozitor sau ovul n momentul ruperii, dup urmtoarele principii:

- dac ruperea se produce n primele 20 s de la adugarea ultimului disc, masa aceastuia nu se va lua n considerare,

- dac ruperea se produce ntre 20 s i 40 s de la adugarea ultimului disc, se va lua n considerare numai 50 % din masa aceastuia, adic 100 g,

- dac ruperea se produce dup mai mult de 40 s de la adugarea ultimului disc, se va lua n considerare 100% din masa acestuia.

Se efectueaz astfel msurarea pe 10 supozitoare sau ovule, avnd grij s se elimine resturile nainte de flecare determinare.

6 - Farm acopeea Romn - Suplim ent 2001


S uportul braului superior Braul su p erio r Braul Inferior

Suportul braului inferior

D iscuri

Figura 2.9.24.-1 - Aparat pentru determinarea rezistenei supozitoarelori ovulelor la rupere.

Supliment 2001 83

0 ) 0 mm t Ch5

w>o 'H

IO

O 20 mm 0,5

Partea Inferioar Partea uperioar

Figura 2.9.24.-2 - Braul inferior i superior.

UNIFORMITATEA MASEI DOZELOR DIN PREPARATELE PREZENTATE IN RECIPIENTE

MULTIDOZ


Determinarea urmtoare este destinat formelor farmaceutice orale, ca de exemplu: granule, pulberi orale i lichide pentru uz oral, care sunt condiionate n recipiente multidoz, prevzute cu un dispozitiv dozator integrat.


Se cntresc separat 20 de doze prelevate la ntmplare, din unul sau mai multe flacoane, cu ajutorul dispozitivului dozator integrat i se determin masele individuale ale acestora i masa medie. Cel mult dou mase individuale pot s varieze cu mai mult de 10 % fa de masa medie i nici o mas individual nu trebuie s varieze cu mai mult de 20 % fa de masa medie.

DETERMINAREA MASEI SAU VOLUMULUI ELIBERAT N CAZUL PREPARATELOR

LICHIDE l SEMI-SOLIDE


Aceast determinare se aplic preparatelor lichide (soluii, emulsii i suspensii) i semi-solide condiionate n recipiente unidoz, din care se utilizeaz doar o parte.

Preparate lichide

Se golete un recipient ct mai complet posibil i se determin, dup caz, masa sau volumul coninutului su. In cazul emulsiilor i suspensiilor se agit recipientul nainte de efectuarea determinrii. Rezultatul obinut nu trebuie s fie mai mic dect valoarea declarat pe etichet.

Preparate semi-solide

Se golete un recipient ct mai complet posibil i se determin masa coninutului su. Rezultatul obinut nu trebuie s fie mai mic dect valoarea declarat pe etichet.

4. REACTIVI

Supliment 2001 87

4. REACTIV!

In acest capitol sunt cuprini reactivii din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001, necesari determinrilor prevzute n capitolele i monografiile acestui Supliment.

Litera R, utilizat dup numele unei substane sau al unei soluii, redactat n caractere italice, desemneaz un reactiv care figureaz n acest cappitol. Conform modului de redactare al Farmacopeei Europene, n subcapitolul 4.1.1. Reactivi" sunt cuprini i indicatorii.

Descrierea fiecrui reactiv din Farmacopeea European cuprinde un cod de referin cu 7 cifre, n caractere italice (de exemplu 1002501). Acest cod, care va rmne neschimbat pe parcursul revizuirilor ulterioare ale listei reactivilor, este utilizat de ctre Secretariatul Farmacopeei Europene pentru a identifica fiecare reactiv; iar utilizatorii Farmacopeei l-ar putea eventual considera util la identificarea i gestionarea stocurilor de reactivi. Descrierea poate s cuprind i numrul CAS (Chemical Abstracts Service Registry Number), care se poate recunoate dupa formatul su tipic, de exemplu 9002-93-1.

Un anumit numr de reactivi, care figureaz n acest capitol, sunt toxici i trebuie manipulai conform regulilor de bun practic de laborator.

Reactivii i soluiile apoase se prepar cu ap R. Soluiile de reactivi, utilizate la determinarea limitei de bariu, de calciu i de sulfai, se prepar cu ap distilat R.

Substanele chimice de referin SCR, prevzute n capitolele i monografiile acestui Supliment, se pot procura de la Secretariatul Tehnic al Comisiei Farmacopeei Europene, 226, Avenue du Colmar - BP 907, F ~ 67029 Strasbourg Cedex 1, France, Fax : +33(0)388412771.


4.1.1 REACTIVI

Acetat de amoniu R. C2H7N02. (Mr 77,1). 1004900.

[631-61-8].

Cristale incolore, higroscopice, foarte solubile n ap i n alcool.

Conservare: n recipiente etane.

Acid acetic d iluat R. 1000402.

Conine minimum 115 g/l i maximum 125 g/l C2H402 (Mr 60,1).

12 g acid acetic glacial R se completeaz la 100 ml cu ap R.

Acid citric R. 1021000.

[5949-29-1].

Vezi monografia Acid citric monohidrat (0456).

Acidul citric utilizat ia determinarea limitei de fer trebuie s corespund prevederilor urmtoarei determinri:

Supliment 2001 89

Se dizolv 0,5 g acid citric n 10 ml ap R i se adaug 0,1 ml acid tioglicolic R. Se amestec, se alcalinizeaz cu amoniac R i se completeaz la 20 ml cu ap R. Nu trebuie s apar o coloraie roz.

Acid clorhidric R. 1043500.[7647-01-0].

Vezi monografia Acid clorhidric concentrat (0002).

Acid clorhidric Rv 1043501.

Conine 250 g/l HCI.

70 g acid clorhidric R se completeaz la 100 ml cu ap R.

Acid clorhidric diluat R. 1043503.

Conine 73 g/l HCI.

20 g acid clorhidric R se completeaz la 100 ml cu ap R.

Acid nitric diluat R. 1058402.

Conine 125 g/l HN03 (Mr 63,0).

20 g acid nitric R se completeaz la 100 ml cu ap R.

Acid sulfuric diluat R. 1086804.

Conine 98 g/l H2SO4.

La 60 ml ap R se adaug 5,5 ml acid sulfuric R. Se las s se rceasc i se completeaz la 100 ml cu acelai solvent.

Dozare. ntr-un flacon cu dop rodat, coninnd 30 ml ap R, se introduc 10,0 ml acid sulfuric diluat. Se titreaz cu hidroxid de sodiu 1 M ln prezena a 0,1 ml rou de metil - soluie R.


1 ml hidroxid de sodiu 1 M corespunde la 49,04 mg H2 SO4 .

Acid sulfuric lipsit de nitrogen R. 1086806.

Acidul sulfuric lipsit de nitrogen trebuie s corespund tuturor determinrilor prevzute la Acid sulfuric R i urmtoarei determinri:

Nitrai. La 5 ml ap R se adaug cu precauie 45 ml acid sulfuric lipsit de nitrogen, se las s se rceasc la 40 C i se adaug 8 mg difenilbenzidin R. Soluia trebuie s fie roz deschis sau albastru foarte deschis.

Acid tiog lico lic. C2H40 2S. (Mr 92,1). 1089700.

[68-11-1].

Acid 2-mercaptoacetic.

Lichid incolor, miscibil cu apa, solubil n alcool.

Albastru de bromfenol - soluie R1. 1012802.

50 mg albastru de bromfenol R se dizolv, prin nclzire uoar, n 3,73 ml hidroxid de sodiu 0,02 M i se completeaz la 100 ml cu ap R.

Albastru de bromtimol - soluie R1. 1012901.

50 mg albastru de bromtimol R se dizolv ntr-un amestec de 4 ml hidroxid de sodiu 0,02 M i 20 ml alcool R, apoi se completeaz la 100 ml cu ap R.

Determinarea sensibilitii. La 0,3 ml albastru de bromtimol- soluie R1 se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R. Soluia trebuie s fie galben. Virajul spre albastru al indicatorului necesit ce! mult 0,1 ml hidroxid de sodiu 0,02 M.

Supliment 2001 91

Interval de pH. corespunztor virajului: 5,8 (galben) - 7,4 (albastru).

Albastru de timol - soluie R. 1090601.

0,1 mg albastru de timol R se dizolv nir-un amestec de 2,15 ml hidroxid de sodiu 0,1 M i 20 ml alcool R, apoi se completeaz la 100 ml cu ap R.

Determinarea sensibilitii. La 0,1 ml albastru de timol - soluie R se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R i 0,2 ml hidroxid de sodiu 0,02 M. Soluia trebuie s fie albastr. Virajul spre galben al indicatorului necesit cel mult 0,15 ml acid clorhidric 0,02 M.

Interval de pH. corespunztor virajului: 1,2 (rou) - 2,8 (galben);8,0 (verde - glbui) - 9,6 (albastru).

Alcool R. 1002500.

[64-17-5],

Vezi monografia Etanol 96 % (1317).

Amestec compus cu mordant negru 11 (negru de eriocrom R).

1056801.

Se amestec 1 g mordant negru 11 R cu 99 g clorur de sodiu R.

Determinarea sensibilitii. 50 mg amestec compus cu mordant negru 11 se dizolv n 100 ml ap R. Soluia trebuie s fie brun - violet. Se adaug 0,3 ml amoniac diluat Soluia vireaz spre

albastru, apoi spre violet la adugarea a 0,1 ml soluie de sulfat de magneziu R 10g/I.

Conservare: n recipiente bine nchise, ferite de lumin.

Amidon - soluie R. 1085103.

92_________________________ Famacopeea Romn ediia a X-a

1,0 g amidon solubil R se titrureaz cu 5 ml ap R i se toarn, agitnd continuu, peste 100 ml ap R n fierbere, la care s-au adugat 10 mg iodur de mercur R.

Se efectueaz determinarea sensibilitii nainte de fiecare ntrebuinare a reactivului.

Determinarea sensibilitii. La un amestec de 1 ml amidon - soluie R i 20 ml ap R se adaug aproximativ 50 mg iodur de

potasiu R i 0,05 ml iod- soluie f?t. Soluia trebuie s fie albastr.

Amoniac. 1004701.

Conine minimum 170 g/l i maximum180 g/l NH3. (Mr 17,03).

67 g amoniac concentrat R se completaz la 100 ml cu ap R.

d2020: 0,931 - 0,934.

Atunci cnd amoniacul se utilizeaz la determinarea limitei de fer, trebuie s corespund prevederilor urmtoarei determinri: se evapor la sicitate pe baia de ap 5 ml amoniac, se adaug 10 ml ap R, 2 ml soluie de acid citric R 200 g/l i 0,1 ml acid tioglicolic R. Se alcalinizeaz adugnd amoniac R i se completeaz la 20 ml ap R. Nu trebuie s apar o coloraie roz.

Se pstreaz ferit de dioxidul de carbon din aer i la o temperatu mai mic de 20 2C.

Amoniac concentrat. 1004700.

Vezi monografia Soluie concentrat de amoniac (0877).

Amoniac diluat R^ 1004702.

Conine minimum 100 g/l i maximum104 g/l NH3. (Mr 17,03).

Se preleveaz 41 g amoniac concentrat R i se completeaz la 100 ml cu ap R.

Supliment 2001 93

Apa R. 1095500.

[7732-18 -5].

Vezi monografia Ap purificat (0008).

Ap distilat R. 1095504.

[7732-18-5].

Ap R preparat prin distilare.

Ap lipsit de amoniu. 1095501.

[7732-18-5].

La 100 ml ap R se adaug 0,1 ml acid sulfuric R. Se distileaz utiliznd aparatul descris pentru determinarea intervalului de distilare (2.2.11); se ndeprteaz primii 10 ml distilat i se culeg urmtorii 50 ml.

Ap lipsit de dioxid de carbon. 1095502.

[7732-18-5].

Se fierbe ap R timp de cteva minute, se las s se rceasc ferit de aer i se pstreaz n aceleai condiii.

Ap lipsit de nitrai R. 1095506.

[7732-18-5].

La 100 ml ap R se adaug cteva miligrame de permanganat de potasiu R i hidroxid de bariu R. Se distileaz utiliznd aparatul descris pentru determinarea intervalului de distilare {2.2.11); se ndeprteaz primii 10 ml distilat i se culeg urmtorii 50 ml.

Ap lipsit de particule R. 1095507.

[7732-18-5].

Apa lipsit de particule se obine prin filtrarea apei R printr-o membran cu porozitatea de 0,22 pm.


Clorur de amoniu. 1005300.

[12125-02-9].

Vezi monografia Clorur de amoniu (0007).

Clorur de cobaii R. CoCI2 6H20. (Mr 237,9). 1021600.

[7791-13-1].

Pulbere cristalin roie sau cristale rou-nchis, foarte uor solubil n ap, solubil n alcool.

Clorura feric R. FeCI3 6H20. (Mr 270.3). 1037800.

[10025-77-1],

Triclorur de fer hexahidrat.

Mas cristalin galben portocalie sau galben - brun, higroscpica, foarte uor solubil n ap, solubil n alcool i eter. Prin expunerea !a lumin a clorurii ferice i a soluiilor de clorur feric se produce o reacie de reducere parial.

Conservare: n recipiente etane.

Clorur de potasiu R. 1069100.

[7447-40-7].

Vezi monografia Clorur de potasiu (0185).

Clorur de bariu - soluie Ri. 1009301.

Soluie 61 g/l.

Difenilamin - soluie R. 1032101.

Soluie 1 g/l n acid sulfuric R.

Conservare: ferit de lumin.

Supliment 2001 95

Difenilbenzidin. C24H2oN2. (Mr 336,4). 1032300.

[531-91-9].

N,N -Difenilbenzidin.

Pudr cristalin alb sau uor gri, practic insolubil n ap, puin solubil n aceton i n alcool.

p.t.: n jur de 248SC.

Nitrai. Se dizolv 8 mg difenilbenzidin ntr-un amestec de 5 ml ap R i 45 ml acid sulfuric lipsit de azot R, rcit n prealabil. Soluia este incolor sau albastru foarte deschis.

Reziduu prin calcinare (2.4.14): maxim 0,1 %.


Edetat de sodiu R. 1080600.[6381-92-6].

Vezi monografia Edetat de sodiu (0232).

Fenoiftaiein - soluie R. 1063702.

Se dizolv 0,1 g fenoiftaiein R n 80 ml alcool R i se completeaz la 100 ml cu ap R.

Determinarea sensibilitii. La 0,1 ml fenoiftaiein - soluie se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R. Soluia trebuie s fie incolor. Virajul spre roz al indicatorului necesit cel mult 0,2 ml hidroxid de sodiu 0,02 M.

Interval de pH corespunztor virajului: 8,2 (incolor) -10,0 (rou).

Hrtie de fenoiftaiein R. 1063704.

Se introduc benzi de hrtie de filtru n soluia de fenoiftaiein R, se menin cteva minute, apoi se scot i se las la uscat.


Hrtie de rou de Congo R. 1022002.

Se introduc benzi de hrtie de filtru n soluia de rou de Congo R, se menin cteva minute, apoi se scot i se las la uscat.

Hrtie de turnesol roie R. 1049302.

Se trateaz extractul albastru de turnesol cu acid clorhidric diluat R, adugat succesiv pn la virajul spre rou. Se introduc benzi de hrtie de filtru n aceast soluie, apoi se scot i se las la uscat.

Determinarea sensibilitii. Se introduce o band de hrtie de filtru, cu dimensiunea 10/60 mm, ntr-un amestec de 10 ml hidroxid de sodiu 0,02 M i 90 ml ap R i se agit. Hrtia trebuie s se albstreasc n 45 s.

Hexametilentetramin R. C6H12N4. (Mr 140,2). 1042500.

[100-97-0],

Metenamin. Hexamin.

Pulbere cristalin incolor, foarte uor solubil n ap.

Hidroxid de bariu. Ba(0H)2-8H20 . (Mr 315,5). 1009400.

[12230-71-6].

Dihidroxid de bariu.

Cristale incolore, solubile n ap.

Hidroxid de sodiu R. 1081400.

[1310-73-2],

Vezi monografia Hidroxid de sodiu (0677).

Supliment 2001 97

Iod soluie F^. 1045801.

La 10,0 ml iod 0,05 M se adaug 0,6 g iodur de potasiu R i se completeaz la 100,0 ml cu ap R. Se prepar extemporaneu.

Iodur de mercur. Hgl2. (Mr 454,4). 1052300.

[7774-28-0],

Diiodur de mercur.

Pulbere cristalin, dens, rou intens, greu solubil n ap, puin solubil n aceton, n alcool i eter, solubil n soluie de iodur de potasiu R n exces.


Iodur de potasiu R. 1070502.

Vezi monografia Iodur de potasiu (0186).

Iodur de potasiu - soluie R. 1070502.

Soluie 166 g/l.

Negru de eriocrom R. 1056800.

[1787-61-7],

Vezi Mordant negru 11 R.

Nitrat de argint - soluie R2. 1078302.

Soluie 17 g/l.


Peroxid de hidrogen - soluie diluat R. 1043800.

[7722-84-1].

Vezi monografia Soluia de peroxid de hidrogen 30 % (0395).1 - Farm acopeea Romn - Suplim ent 2001


Permangana de potasiu R. 1070900.

[7722-64-7].

farmacopee x supliment 2001

Documents