IMUNOMODULATOARE Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate într-un capitol distinct de farmacologie și anume IMUNOFARMACOLOGIA.Sunt medicamente care modulează sau influențează răspunsul imun.Imunomodulatoarele se împart în 2 clase.A).Medicamente imunosupresive.Sunt medicamente care suprimă sau deprimă răspunsurile imune.B).Medicamente imunostimulante.Sunt medicamente,microorganisme sau produși biologici care amplifică sau stimulează răspunsurile imune.Indicațiile majore ale terapiei imunomodulatoare sunt următoarele: I.Bolile autoimune,II.Bolile imunodeficitare primare și III.Transplantul de organ

Alte indicații: unele forme de cancer,SIDA și unele boli inflamatoare.

Definiții1.Imunitatea înseamnă rezistența organismului la boli cu deosebire la bolile infecțioase;

2.Sistemul imun înseamnă ansamblul de celule,țesuturi și molecule care asigură apărarea sau rezistența față de infecții;3.Răspunsul imun este un ansamblu organizat de reacții din partea celulelor și a moleculelor imune îndreptate împotriva germenilor microbieni;

Rolul fiziologic esențial al sistemului imun constă în prevenirea infecțiilor și eradicarea acestor infecții odată apărute;

Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate.Există astfel o imunitate înăscută și una dobândită.

1.Imunitatea înnăscută (nativă,naturală) este prima etapă sau prima linie în cazul apărării împotriva agenților patogeni (Ag);

Este compusă din factori fizici precum pielea și mucoasele,factori biochimici precum complementul,interferonii,lizozimul și factori celulari precum neutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural killer).

Prima barieră în calea infecției o constituie pielea sau mucoasa intactă;

În cazul unor leziuni ale pielii sau mucoaselor germenii patogeni pătrund în organism.Imediat intervin factori precum lizozimul care degradează proteoglicanii membranei microbilor.Compușii care rezultă în urma acestei reacții declanșează activarea complementului (C).Fragmentul C3b favorizează opsonizarea bacteriilor.Fragmentele C3a și C5a favorizează chemotactismul celuelor imune care vor fi recrutate la locul

inflamației.Activarea C conduce în final la liza germenilor patogeni .Se produc leziuni ale membranei care conduc la ieșirea componentelor înafara celulei microbiene.Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de IL-8 (citokină cu rol chemotactic),proteina chemotactică macrofagică (MCP-1) și proteina inflamatoare macrofagică (MIP-1).Toate acestea derivă din celulele endoteliale și din macrofagele tisulare activate la locul inflamației.Dacă aceste secvențe funcționează normal germenii patogeni sunt înglobați și distruși de celulele imune iar infecția este astfel stopată/prevenită/durata scurtată.În plus la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate și LTNK .Acestea secretă interferoni (INF-) care vor activa macrofagele tisulare și celulele dendritice.Celulele NK (natural killer) sunt denumite natural ucigașe pentru că sunt capabile să recunoască și să distrugă celulele infectate sau celulele tumorale fără a fi nevoie să fie activate în prealabil;2.Imunitatea dobândită (adaptativă/specifică)Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reușește să stăvilească infectia.Are cîteva trăsături astfel: 1.reacționează la o diversitate de agenți patogeni într-un mod specific,2.recunoaște și face diferențierea între Ag străine patogene (non-self) și cele ale propriului organism (self) și 3.are capacitatea de a răspunde la infecții anterioare, prin componenta de memorie a celulelor imune.Imunitatea dobândită se realizează: 1.prin producția de anticorpi (Ac),care sunt efectorii imunității mediate umoral și 2.prin activarea limfocitelor T ,care sunt efectorii imunității mediate celular.

I.Autoimunitatea și bolile autoimuneAutoimunitatea este o noțiune care înseamnă un răspuns imun anormal,îndreptat împotriva propriilor celule sau țesuturi.Există o incapacitate a sistemului imun de a recunoaște țesuturile/celulele ca fiind proprii și nu străine.În mod fiziologic o serie de mecanisme de tip feedback mențin sub control reacțiile autoimune.În anumite condiții acest control se pierde și se produce o activare a LT și B.Bolile autoimune sunt afecțiuni complexe,care presupun participarea unor factori genetici (MHC = sistemul major de histocompatibilitate),factori de mediu,boli infecțioase și diverse disfuncții ale sistemului imun.

Boli autoimune:

1.Artrita reumatoidă2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)3.Scleroza multiplă (SM)4.Diabetul zaharat tip 15.Myasthenia gravis6.Anemia hemolitică autoimună7.Purpura trombocitopenică idiopatică

8.Polimiozita9.Colita ulceroasă10.Granulomatoza Wegener11.Uveita - coroidoretinită12.Artropatia psoriazică13.Glomerulonefrita membranoasă

În artrita reumatoidă sau poliartrita reumatoidă se produc anticorpi IgM (factorul reumatoid) ce vor reacționa cu Fc a IgG pentru a forma complexe imune.

Aceste complexe imune vor activa cascada C și în final se va produce inflamația articulațiilor și a rinichilor;În LES se produc Ac îndreptați împotriva ADN,a histonelor,hematiilor și

plăcuțelor și a altor componente celulare;În SM se produc distrucții ale mielinei ce acoperă neuronii iar în DZ tip 1

distrucții ale celuelelor insulare pancreatice ,prin procese imune mediate celular;

În DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4TDTH).Aceste celule recunosc ca fiind proprii peptidele insulare însă totodată se crede că ar produce citokine.Acestea stimulează macrofagele să producă enzime cu acțiune litică sau distructivă asupra celulelor -insulare;

DTH (delayed-type-hypersensitivity) înseamnă hipersensibilitate de tip întârziat

II.Bolile imunodeficitare primare

Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburări genetice sau boli transmise congenital.Ele pot fi cauzate și de infecții bacteriene sau virale,unele medicamente.Sunt decrise până în prezent circa 70 de boli;

Unele sunt datorate alterării imunității umorale .Astfel sunt agamaglobulinemia X-lincată și deficiența în IgA;

Altele apar prin deficitul imunității mediate celular .Astfel este sindromul DiGeorge;

Altele apar prin asocierea celor două tulburări și sunt mult mai grave;Agamaglobulinemia afectează pacienții de sex masculin .Există o

insuficiență de maturare a LB pentru a produce Ac.Rezultă o susceptibilitate crescută la infecții bacteriene recurente;

Sindromul DiGeorge – insuficienta dezvoltare a timusului.Rezultă un deficit al imunității,mediate de limfocitele T( LTDTH,CTL).Imunitatea umorală nu este afectată;

Tratamentul se realizează prin administrarea de imunoglobuline și tratamentul infecțiilor în cazul afectării imunității umorale.În cazul

afectării imunității celulare nu există un tratament farmacologic eficace.

III.Tranasplantul de organe și cancerul

În cazul transplantului de organe se produce o tendință de respingere a grefei.Controlul mecanismelor imunologice implicate în respingerea grefei se realizează cu ajutorul medicamentelor imunosupresive;

Imunosupresivele au adus un beneficiu terapeutic imens deoarece pentru cei mai mulți pacienți transplantul este unica șansă de a supraviețui.

În prezent,transplantul,datorită ciclosporinei și tacrolimus,a devenit o procedură de rutină;

Tratamentul imunostimulant a adus beneficii semnificative în unele forme de cancer;

În prezent există două subspecialități distincte ale imunologiei: 1.imunologia tumorală și 2.imunologia transplantului;

Cercetările actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase;

A).IMUNOSTIMULATOARESunt medicamente care amplifică sau cresc răspunsurile sistemului imun la agresiunile factorilor patogeni.Se urmărește creșterea reactivității imune a pacienților cu imunodeficiență specifică/generalizată.Sunt indicate îndeosebi în bolile imunodeficitare,bolile infecțioase cronice și cancerul.Levamisolul,vaccinul BCG,citokinele,peptidele și extractele din bacterii drojdii și fungi,toate sunt capabile să crească imunitatea.Apariția SIDA a stimulat foarte mult cercetările privind descoperirea de noi medicamente sau agenți terapeutici cu rol imunostimulator/imunomodulator;

I.CITOKINELE

Sunt un grup heterogen de proteine cu proprietăți variate.Unele au funcții imunoreglatoare sau imunomodulatoare.Sunt sintetizate în limfocite.Unele controlează hematopoieza.Acționează prin intermediul unor receptori de pe suprafața sau din interiorul celulelor țintă ,similar hormonilor.În anumite situații citokinele au proprietăți antiproliferative,antitumorale și antimicrobiene;Principalele citokine identificate până în prezent sunt:1.Interferonul- (IFN-). Posedă acțiuni antivirale,oncostatice

(antitumorale) și activatoare asupra celulelor NK;2.Interferonul- (IFN-). Are acțiuni antivirale,oncostatice și activează NK;

3.Interferonul- (INF-). Are acțiuni antivirale,oncostatice.Este secretat de celule precum: LTH1,NK,LTC (LT citotoxice) și macrofage.Produce activarea și proliferarea acestor tipuri celulare;

4.Interleukina-1 (IL-1). Activează LT,stimulează proliferarea și diferențierea LB; este co-factor hematopoietic;

5.Interleukina-2 (IL-2). Stimulează proliferarea LT,activează NK,LTH1 și LAK (lymphokine-activated killer cell).

6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori hematopoietici;

7.Interleukina-4 (IL-4). Activează LTH2 și CTL,stimulează LB;8.Interleukina-5 (IL-5). Stimulează proliferarea eozinofilelor,proliferarea și

diferențierea LB;9.Interleukina-6 (IL-6). Determină proliferarea cofactorului hematopoietic,a

LTH2,CTL ȘI LB;

10.Interleukina-7 (IL-7). Are rol în proliferarea LB,CTL,NK,LAK; stimulează un precursor din timus;

11.Interleukina-8 (IL-8). Este o citokină cu acțiune proinflamatoare,are acțiune chemotactică asupra neutrofilelor;

12.Interleukina-9 (IL-9). Rol în proliferarea LT;13.Interleukina-10 (IL-10). Rol în supresia LTH1,activarea CTL,proliferarea

LB;14.Interleukina -11 (IL-11). Rol în proliferarea

megacariocitelor,diferențierea LB;15.Interleukina-12 (IL-12). Rol în proliferarea și activarea LTH1 și CTL;16.Interleukina-13 (IL-13). Modulează funcțiile macrofagelor,proliferarea

LB;17.Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea și diferențierea LB;18.Interleukina-15 (IL-15). Activarea LTH1,CTL și NK/LAK;stimulează

celulele de memorie;19.Interleukina-16 (IL-16). Rol în chemotactismul LT,deprimă replicarea

HIV;20.Interleukina-17 (IL-17). Stimulează producția de citokine de către celulele stromale;21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra răspunsului LTH1;22.Interleukina-19 (IL-19). Are acțiune proinflamatoare;23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizează diferențierea celulelor pielii;24.Interleukina-21 (IL-21). Stimulează proliferarea LT activate și maturarea

NK;25.Interleukina-22 (IL-22). Acțiuni modulataore (reglatoare) asupra LTH2;26.Interleukina-23 (IL-23). Determină proliferarea LTH1 de memorie;27.Interleukina-24 (IL-24). Stimulează apoptoza celueleor tumorale și

răspunsul imun al LTH1;28.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are proprietăți oncostatice,

proinflamatoare și activatoare asupra macrofagelor;

29.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are acțiuni proinflamatoare, oncostatice și chemotactice;

30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF). Stimulează producția de granulocite;

31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF). Stimulează producția de granulocite,monocite și eozinofile;

32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating factor,MCSF). Rol în producția și activarea macrofagelor;

33.Eritropoietina (EPO). Stimulează producția de eritrocite (seria roșie);34.Trombopoietina (TPO). Stimulează producția de

plăcuțe/plachete/trombocite;

Ultimele citokine descoperite:Interleukina-27 (IL-27). Stimulează celulele primordiale CD4 să producă

IFN-;Interleukina-28 și 29 (IL-28,IL-29). Au acțiune antivirală și proprietăți

similare interferonilor;Interleukinele-30,31 și 32 (IL-30,IL-31,IL-32).Primele citokine descoprite au fost interferonii.Au urmat apoi factorii de stimulare a coloniilor de celule.Factorii de stimulare sau de creștere au rol în proliferarea sau diferențierea celulelor primordiale din țesutul hematopoietic.Ultimele descoperite au fost IL.Identificarea și producerea de IL se realizează în mare parte prin tehnici de clonare genetică.IFN- este indicat sau aprobat în neoplazii precum leucemia cu celule păroase,leucemia mieloidă cronică (LMC),melanomul malign (MM) și sarcomul Kaposi.De asemenea în infecții virale cu VH tip B și C.De asemenea în carcinomul renal,sindromul carcinoid și leucemia limfocitară (cu LT);INF- esteindicat în recăderile din scleroza multiplă (SM);INF-este indicat în afecțiuni granulomatoase cronice;IL-2 –este indicată în carcinomul renal metastatic,MM;TNF- a fost folosit și testat în foarte multe cancere însă rezultatele au fost dezamăgitoare;O excepție – TNF- în doze mari intraarterial a dat rezultate foarte bune în MM și sarcomul de părți moi ale membrelor;Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor.Astfel interferonii și IL-2 au dat rezultate favorabile în cazul vaccinării anti-hepatită B;GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebit deoarece contribuie la recrutarea celulelor dendritice care prezintă Ag limfocitelor T.Favorizează răspunsurile imune mediate de LT;GM-CSF stimulează imunitatea și favorizează regresia tumorală în MM și cancerul de prostată;Totuși citokinele sunt scumpe și nu se folosesc pe scară largă ca adjuvante;

Alte efecte – INF- stimulează creșterea nr de receptori (pe celulele țintă) pentru TNF-.IL-2 – favorizează producția de TNF- iar IL-12 pe cea de IFN-.Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt,de câteva min; astfel sunt TNF-,INF-,IL-2,G-CSF (filgrastim) și GM-CSF.Se injectează sc,de obicei;Fiecare citokină are o toxicitate specifică.Unele efecte sunt comune pentru IFN-,IFN-,IFN-,IL-2 și TNF- și constau în febră,simptome asemănătoare gripei,indispoziție,anorexie,fatigabilitate etc;O idee foarte recentă sugerează folosirea unor Ac monoclonali (antagoniști ai receptorilor pentru citokine) în șocul septic și unele boli inflamatoare (anti-IL-1,anti-TNF-);Studiile clinice de faza a-III-a confirmă eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF- în tratamentul șocului septic.

INTERFERONII

Interferonii (IFN-, și ) au fost cercetați și folosiți inițial ca antivirale.Posedă și proprietăți imunomodulatoare/imunostimulatoare.IFN se leagă de receptori de pe suprafața celulei și declanșează o serie de efecte intracelulare precum:1.Stimulează sinteza unor enzime;2.Inhibă proliferarea celulară;3.Amplifică răspunsul imun prin faptul că amplifică acțiunea fagocitară a

macrofagelor și crește acțiunea citotoxică a LT;Interferonii sunt obținuți prin recombinare genetică;Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2,INTRON A) – o familie de molecule de mici dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) obținute pe cale naturală.Sunt produse sau secretate ca răspuns la agresiunea celulară prin infecție virală sau alți agenți.Interferonul alfa-2b este indicat în leucemia cu celule păroase,MM,sarcomul Kaposi (asociat SIDA),boli infecțioase,hepatita cronică B și condiloamele acuminate;

Efectele adverse Constau în simptome similare celor din gripă precum febră,frison și cefalee.Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptidă recombinată.Stimulează fagocitoza și producerea de specii reactive ale oxigenului care sunt toxice pentru microorganisme.Este indicat pentru combaterea infecțiilor severe ce acompaniază afecțiunile granulomatoase cronice.Efecte adverse constau în: febră,slăbicune,erupții,anorexie,tulburări GI și mialgii;Interferonul beta-1a (AVONEX,REBIF) este o glicoproteină recombinată ce conține 166 aa.Interferonul beta-1b (BETASERON) este o proteină cu 165 aa.Ambele au acțiune antivirală și imunomodulatoare.Sunt indicate

pentru tratamentul recăderilor și a episoadelor acute ale SM (exacerbările).Mecanismul de acțiune în SM este neclar.Efectele adverse constau în simptome asemănătoare gripei;

II.LEVAMISOLUL

Inițial a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic.Ulterior s-a demonstrat că amplifică imunitatea mediată de LT.De fapt reface funcțiile imune deprimate ale LT și B,a macrofagelor și monocitelor.Potențează efectele limfokinelor și a factorilor chemotactici asupra limfocitelor,granulocitelor și macrofagelor.Crește nr de LT la cei cu boală Hodgkin.Are eficacitate în poliartrita reumatoidă.Este eficace în asocire cu 5-FU în cancerul colo-rectal,după rezecția chirugicală, posibil, prin activarea macrofagelor care vor distruge celulele tumorale reziduale.Produce agranulocitoză ocazional însă cu evoluție fatală;

III.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG)

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpină vie atenuată de Mycobacterium tuberculosis bovis.Inițial a fost folosită pentru imunizarea în TBC.Prin injectare produce o reacție locală granulomatoasă.Este indicat ca terapie imunostimulantă nespecifică în cancerul in situ al vezicii urinare.Este eficace doar în administrare intravezicală și se menține 2 ore intravezical.Acționează prin activarea macrofagelor care vor crește efectul antitumoral al celulelor NK.Muramil-dipeptida este cel mai mic compus activ izolat din peretele tulpinii BCG.În Japonia a fost folosit cu succes un preparat similar denumit Lys18-muramyl dipeptide pentru accelerarea refacerii măduvei hematogene afectate de chimioterapia anticanceroasă;

III.TALIDOMIDA

Este un medicament cu certe proprietăți teratogene.Administrat la gravide pentru efectul anxiolitic și antivomitiv a produs grave malformații la nn (focomelie amelie etc).Nu va fi folosită decât sub controlul strict al specialiștilor.Este absolut contraindicată la gravide și la femei care vor deveni gravide în timpul tratamentului.Este utilă în eritemul nodos la pacienții cu lepră și în caz de mielom multiplu.Mecanismul de acțiune nu este precizat;

IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE

1.Isoprinosina este folosită în afecțiuni caracterizate prin imunodeficiență în unele țări din Europa .În SUA nu este aprobată.2.Timozina este un compus ce conține o serie de hormoni proteici proveniți din timus.Este eficace în sindromul Di George.3.Polidinul este un amestec de 13 tulpini bacteriene omorâte prin căldură.Crește nr limfocitelor circulante,stimulează producția de interferon,activează C seric,stimulează proliferarea și diferențierea LB,stimulează producția de IgA și IgG serice,a IgA secretorii și crește capacitatea de fagocitoză a macrofagelor.Este indicat în afecțiuni acute ale căilor respiratorii,infecții din sfera ORL și complicații infecțioase ale astmului.Crește rezistența la infecții;4.Bronhodinul conține 9 tulpini.Este tot un imunostimulant polimicrobian.Are proprietăți similare polidinului.Este indicat în profilaxia și tratamentul infecțiilor căilor respiratorii;5.Broncho-vaxomul este un imunomodulator polimicrobian (7 tulpini).Are proprietăți similare bronhodinului.Se administrează pe cale orală,are indicațiile bronhodinului;

B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE)

Sunt medicamente indicate în două situații clinice importante și anume: 1.prevenirea respingerii grefei (transplantul de organe) și 2.tratamentul bolilor autoimune;Actualmente se pot transplanta măduvă osoasă,rinichi,ficat,cord,plămâni, pancreas,piele etc;I.Inhibitori de calcineurin-fosfatază

1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE )

Este o polipeptidă ce conține 11 aa și care se extrage din Trichoderma polysporum (o ciupercă);

Este un deprimant puternic al imunității celulare și umorale.Este imunosupresivul de ales în cazurile de transplant.Se folosește în combinație cu glucocorticoizii iar rezultatele sunt mai bune și scade doza de ciclosporină.Este indicată și în poliartrita reumatoidă,uveită,LES și artropatia psoriazică ,boli autoimune.Se administrează pe cale orală sau iv.Acționează prin legarea de o proteină citosolică cu formarea unui complex M-Pr.Acest complex inhibă calcineurin-fosfataza ceea ce conduce la scăderea sintezei de citokine: IL-2,IL-3,IL-4,IFN- și TNF-.Se absoarbe lent și incomplet pe cale orală.Se metabolizează sub acțiunea CYP3A.Prin metabolizare se pierde efectul imunosupresiv.Se excretă îndeosebi prin bilă și fecale.Este indicată în transplantul de rinichi,ficat și inimă și în bolile

autoimune de mai sus.În combinație cu prednisonul doza poate fi redusă la ½.Se poate asocia cu tacrolimus;Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi), HTA,hiperglicemie, hipelipidemie,afectarea ficatului ,hirșutism și hiperplazie gingivală;Interacțiuni medicamentoase multiple.Unele medicamente deprimă CYP (cresc concentrațiile de ciclosporină).Astfel sunt blocante ale canalelor de calciu (verapamil,nicardipină),antibiotice (eritromicina), antimicotice (fluconazol,ketoconazol),inhibitori de HIV-protează (indinavir) și alte medicamente (metilprednisolon,alopurinol,metoclopramid).Altele stimulează CYP.Astfel sunt antibiotice (nafcilina,rifampicina),antiepileptice (fenitoina,fenobarbital) și alte medicamente (octreoctidul,ticlopidina);

2.TACROLIMUS (PROGRAF)

Este un antibiotic macrolidic.Acționează prin inhibiția calcineurin-fosfatazei.Se poate administra pe cale orală și iv.Farmacocinetica prezintă variații individuale mari.Se metabolizează sub acțiunea CYP 3A,se elimină major prin materiile fecale.Are aceleași indicații ca și ciclosporina în cazul transplantului.Dozele sunt mai mari în cazul copiilor;Efecte adverse: nefrotoxicitate,afectare nervos-centrală (tremor,cefalee, tulburări motorii,convulsii)tulburări GI,HTA,hiperK+,hiperGlic și DZ;Deprimă funcția celulelor beta-insulare pancreatice.Prezintă risc crescut de infecții și cancere secundare (la fel ca și în cazul altor imunosupresive).Nefrotoxicitatea este mult mai mare în cazul folosirii împreună cu ciclosporina.Interacțiunile medicamentoase sunt aceleași (CYP3A);II.Medicamente antiproliferative și antimetaboliți

1.SIROLIMUS (RAPAMUNE )

Se mai numește Rapamycina.Este o lactonă ciclică de dimensiuni mari.Se extrage din Streptomyces hygroscopicus.Inhibă activarea LT și sinteza IL-2,inhibă activarea receptorilor pentru factorii de creștere ai LT.Sirolimus se leagă de o proteină și rezultă un complex.Complexul astfel format se leagă de o protein-kinază (mammalian target of rapamycin,mTOR),enzimă esențială pentru ciclul celular.Este împiedicată trecerea din faza G1 în faza S.Se absoarbe rapid pe cale orală ,se leagă 40 % de albumina plasmatică.Se metabolizează sub acțiunea CYP3A4.Este indicat pentru prevenirea respingerii grefei în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază și glucocorticoizi;Efecte adverse: crește colesterolul și trigliceridele proporțional cu doza la cei cu transplant renal.Alte efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene (anemie,L-penie,T-penie),hipo/hiper K 1+,febră și tulburări GI.Vindecarea plăgilor se face cu întîrziere.Crește riscul de infecții și

neoplasme (limfoame,mai ales).Se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii și a infecției cu CMV.Nu se va administra concomitent cu ciclosporina.Interacțiunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4).Dozele inițiale sunt de 1 mg/m2/zi la cei peste 13 ani și care au sub 40 de kg.

2.EVEROLIMUS

Este înrudit structural cu sirolimus,are aceleași indicații clinice însă farmacocinetic se comportă diferit.Toxicitatea și interacțiunile medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus.Accentuează toxicitatea renală în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază.

3.AZATIOPRINA (IMURAN )

Este un antimetabolit purinic,derivat de imidazol al 6-mercaptopurinei (6-MP).Se transformă în 6-MP sub acțiunea glutationului.Ulterior dă naștere la metaboliți precum 6-Tio-IMP (inozin monofosfat) 6-Tio-GMP și mai departe în 6-Tio-GTP care se incorporează fraudulos în ADN.În final este inhibată proliferarea celulară și sunt alterate o serie de funții ale limfocitelor.Se absoarbe bine pe cale orală.Se metabolizează prin oxidare și metilare în ficat și/sau eritrocite.Azatioprina este primul imunosupresiv folosit în transplantul renal (1961).Este indicată ca adjuvant în prevenirea rejetului de grefă și în cazurile severe de poliartrită reumatoidă;Efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene,hepatotoxicitate,alopecie și tulburări GI.Prezintă risc crescut de infecții (varicela,VH simplex) și neoplazii;Se vor evita inhibitori de xantin-oxidază precum allopurinolul.Xantin-oxidaza degradează metaboliții azatioprinei.Dacă se asociază cu allopurinolul dozele de azatioprină vor fi reduse (25-33 %).Cel mai bine să nu se asocieze aceste medicamente;

4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT )

Este un promedicament, se transformă prin hidroliză în acid micofenolic (MPA).MPA inhibă selectiv,necompetitiv și reversibil inozin monofosfat dehidrogenaza(IMPDH).IMPDH asigură sinteza de novo a guaninei.MPA inhibă unele funcții limfocitare precum sinteza Ac,adeziunea și migrarea L.MPA suferă procesul de glucuronoconjugare după care se excretă renal.Este indicat pentru prevenirea rejetului de grefă în asociere cu glucocorticoizi și inhibitori de calcineurin-fosfatază.Nu se asociază cu

azatioprina.Efectele adverse constau în tulburări hematologice și GI.Ele constau în leucopenie,diaree,voma.Interacțiuni medicamentoase: antiacidele îi scad absorbția,colestiramina afectează circuitul E-H,aciclovirul și ganciclovirul interferează cu secreția tubulară a glucuronidului MPA etc.

5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE ȘI CITOTOXICE

Foarte multe anticanceroase citotoxice au acțiune imunodeprimantă.Dintre acestea fac parte ciclofosfamida (CYTOXAN),talidomida,clorambucilul (LEUKERAN) și metotrexatul (MTX).MTX este indicat în tratamentul respingerii de grefă,poliartrita reumatoidă,psoriazis și unele forme de cancer (neoplazii).Ciclofosfamida și clorambucilul în sindromul nefrotic la copil și multe afecțiuni maligne.Ciclofosfamida este indicată forme severe de LES și unele vasculite precum granulomatoza Wegener.

III.GLUCOCORTICOIZII

Hormoni glucocorticoizi sunt secretați de către CSR (corticosuprarenală).Principalele efecte: antiinflamatoare,imunosupresive,antialergice.Hidrocortizonul (cortizolul),cortizonul,prednisonul,metilprednisolonul, triamcinolonul,dexametazona și betametazona sunt principalele medicamente glucocorticoide.Cele mai folosite sunt prednisonul și metilprednisolonul.Sunt indicați singuri/asociere în bolile autoimune și în prevenirea respingerii grefelor de transplant.Sunt benefici pentru combaterea inflamației ce acompaniază transplantul în asocieri cu ciclosporina.Indicații terapeutice: boli autoimune precum poliartrita reumatoidă,LES,psoriazis și dermatomiozita.Alte indicații sunt astmul și alte afecțiuni alergice,boala inflamatorie intestinală care înglobează ileita terminală sau boala Crohn și rectocolita ulcerativă.De asemenea în afecțiuni inflamatorii oftalmologice,afecțiuni hematologice autoimune,puseurile acute ale SM,glomerulonefrită,trombocitopenia idiopatică,anemia hemolitică și polimialgia reumatică.Efecte adverse apar mai ales în administrare cronică și constau în întîrzierea creșterii la copii,necroza osoasă,cataractă,HTA,suprainfecții,ulcere GI,hiperglicemie și chiar diabet zaharat steroidic,osteoporoză etc..Pe termen scurt și în administre acută sunt foarte bine tolerați.De exemplu,metilprednisolonul pe cale iv și în doze foarte mari este foarte eficace în respingerea acută a grefei și în puseurile acute ale unor boli autoimune (SM);Acționează asupra unor receptori intracelulari.Consecutiv scad producția de IL-1 și IL-6 (citokine proinflamatoare) și inhibă activarea LT

citotoxice.Scade și chemotactismul monocitelor și neutrofilelor.Deprimă mai ales imunitatea celulară;

IV.Anticorpii folosiți ca imunosupresoare

1.GLOBULINA ANTI-TIMOCITARĂ

Este o imunoglobulină purificată obținută din serul hiperimun de la cai.Imunizarea serului de cal se face prin injectarea repetată de limfocite provenite din timusul uman.Este indicată singură sau în combinație cu azatioprina și corticosteroizii în profilaxia respingerii grefei renale.

2.MUROMONAB-(CD3)

Este o IgG purificată,un anticorp monoclonal care se obține prin imunizarea șoarecelui.Este indicat în prevenirea rejetului de grefă hepatică și renală.Împiedică activarea LT prin legarea de o glicoproteină CD3 de pe suprafața LT.Efecte adverseconstau în febră,edem pulmonar,cefalee,vomă și fenomene anafilactice;

3.DACLIZUMAB

Este o IgG ce acționează antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2.Efectul imunosupresiv se datorează împiedicării activării limfocitelor.Este indicat în prevenirea respingerii grefei renale.Se asociază cu ciclosporina și glucocorticoizii;

4.RITUZUMAB

Acționează printr-un efect litic asemănător complementului.Se leagă de receptorul CD20 de pe limfocitele B normale sau de pe celule maligne.Este indicat în recăderile din limfoame non-hodgkiniene;

5.INFLIXIMAB,ETANERCEPT ȘI ADALIMUMAB

Împiedică legarea TNF- de receptorii acestuia.Sunt suprimate citokine precum IL-1 și IL-6 care au rol în migrarea și activarea leucotitelor.Infliximab este indicat în bola Crohn și poliartrita reumatoidă,etanerceptul în poliartrita reumatoidă la adult și artrita reumatoidă juvenilă iar adalimimab în poliartrita reumatoidă.