Farmacologie clinică – rezidenţiat Coordonator: Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru

3

Cursul nr. 2 Subiectul nr. 2. Farmacocinetica generală

Farmacocinetica studiază viteza proceselor de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi excreţie (ADME) a substanţelor medicamentoase şi a metaboliţilor lor, precum şi influenţarea farmacodinamiei (respectiv, răspuns terapeutic sau toxic) la organismul viu.

Absorbţia medicamentelor începe din momentul administrării acestora şi se termină când ele ajung în sânge sau direct la locul de acţiune. Factorii care influenţează absorbţia:

barierele: fiziologice, biochimice, fizice; viteza de disociere a medicamentului; dimensiunile moleculelor de medicament; polaritatea moleculelor de medicament; raportul dintre hidro- şi liposolubilitate; gradul de irigare a ţesuturilor; asocierile medicamentoase şi alimentele (în cazul administrării pe cale

orală). Particularităţi ale absorbţiei în funcţie de calea de administrare:

calea enterală: orală, sublinguală, intrarectală; calea parenterală: injectabilă, sub forma peletelor subcutanate, calea respiratorie; calea topică (pentru efecte locale/sistemice).

Transportul medicamentelor Transportul plasmatic al medicamentelor se realizează sub formă de:

fracţii libere: ajung rapid la locul de acţiune; prezintă acţiune rapidă, de durată scurtă, foarte intensă; se elimină rapid;

fracţii legate de proteinele plasmei: ajung lent la locul de acţiune; prezintă acţiune cu durată medie sau de lungă durată; se elimină lent. Transportul transmembranar al medicamentelor este reprezentat de:

transportul pasiv: difuzia pasivă; filtrarea; difuzia facilitată;

transportul activ: pinocitoza; transcitoza.

Distribuţia medicamentelor reprezintă repartiţia acestora în organism, realizată prin

fluxul de sânge. Depinde de proprietăţile fizice şi chimice ale moleculei. Distribuţia poate fi întâlnită în:

compartimentul vascular; compartimentul vascular şi extracelular;

Farmacologie clinică – rezidenţiat Coordonator: Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru

4

în tot volumul lichidian din organism. Volumul de ditribuţie este o constantă de proporţionalitate între cantitatea de

medicament din organism (doza)şi concentraţia plasmatică a acesteia (C):

CDozaVd

Utilitatea practică a volumului de distribuţie constă în calcularea cuantumului unei noi doze. Pacientul a primit o doză 1 de medicament, iar concentraţia de plasmă este C1. Pentru a obţine o concentraţie plasmatică C2, ar trebui să fie administrată o doză de 2:

22

11

CDoza

CDozaVd , deci,

1122

CDozaCDoza

.

Metabolizarea medicamentelor (biotransformarea)

Metabolizarea unei molecule active de medicament conduce la: inactivarea medicamentului (Propranololul este inactivat prin

biotransformare); metaboliţi activi (Diazepamul este transformat în Oxazepam); metaboliţi toxici (Acetaminofenul în doze mari este metabolizat la un compus

toxic). Metabolizarea (biotransformarea) unei molecule de medicament inactiv (pro-

medicament) conduce la: activarea medicamentului (Levodopa este transformată în dopamină); metaboliţi toxici.

Inducerea metabolizării medicametelor reprezintă stimularea sintezei şi a activităţii enzimelor metabolizatoare. Medicamentele inductoare enzimatice ale metabolizării medicamentelor sunt reprezentate de:

anxiolitice - sedative - hipnotice: barbituricele; medicamente anticonvulsivante: Carbamazepina, Fenitoin; chimioterapice antibacteriene: Rifampicina; hormoni: steroizii anabolici; hidrocarburi cancerigene: 3,4-benzpirenul, 3-metilcolantrenul; altele: Spironolactona, etanolul, nicotina.

Inhibarea metabolizării medicamentelor se referă la inhibarea sintezei şi activităţii enzimelor metabolizatoare. Medicamentele inhibitoare enzimatice ale metabolizării medicamentelor sunt reprezentate de:

Alopurinol (inhibitor al sintezei acidului uric); Cimetidină (H2-antagonist); Ketoconazol (agent antifungic); Fenilbutazonă (AINS); chimioterapice antibacteriene: sulfonamide, Metronidazol, Cloramfenicol,

Izoniazidă, Eritromicină, Claritromicină; medicamente antidepresive: Sertraline; Disulfiram (inhibitor al alcooldehidragenazei).

Medicamentele se pot concentra în:

SNC, ţesutul adipos: Hexobarbital, Tiopental; LCR: benzodiazepine, medicamente antidepresive, medicamente

anticonvulsivante (Carbamazepină, Fenitoin, Etosuximidă);

Farmacologie clinică – rezidenţiat Coordonator: Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru

5

secreţiile bronşice: Ampicilină, Cefalotin, Gentamicină; ficat: vitamina B6, Dapson (antilepros); Bilă: chimioterapice antibacteriene (aminopeniciline, macrolide, tetracicline,

ciclosporină, chinolone de generaţia a III-a, cefalosporine de de generaţia a III-a şi a IV-a, aminoglicozide), medicamente antineoplazice (Vincristina), barbiturice, benzodiazepine (cu ciclu entero-hepatic); opiacee (Morfina naturală, Heroina – sunt intens metabolizate după prima trecere prin ficat), Spironolactonă, Indapamid, digitalice;

Salivă: medicamente anticonvulsivante (Fenitoină, Carbamazepină, Acid valproic, Etosuximidă), Teofilină, Digoxin, Chinidină, sărurile de litiu, „droguri ilicite” (morfină, cocaină, amfetamine), benzodiazepine ( Diazepam, Nitrazepam);

Glandele salivare: Minociclină, chinoleine (Clorchinaldol); Lacrimi: medicamentele anticonvulsivante, Minociclină; Sudoare: amfetamine; Lapte: Fenobarbitalul, Teofilina, Morfina, nicotina, Penicilina G,

aminoglicozidele, barbituricele, etanolul, bromurile, tetraciclinele; Păr: chinolone de generaţia a III-a (Temafloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin,

Ciprofloxacin), opiacee, cocaină, amfetamine, Fenciclidină, canabinoizi, medicamente antipsihotice (Haloperidol), nicotină, metale grele;

Lichidul peritoneal: Gentamicină, Vancomicină, Cefoxitin; Lichidul interstiţial: Psoralens, Acitretin (utilizate în dermatologie); Mucusul cervical: nicotina; Prostată: chinolone de generaţia a III-a, sulfonaminde, Trimetoprim; Lichidul seminal: cefalosporine, macrolide, chinolone, AINS (salicilaţi,

Sulfasalazină), Propranolol, nicotină; Lichidul vaginal: chinolone de generaţia a III-a, sulfonamide, Trimetoprim,

Spectinomicina; Os, cartilaj: tetracicline, lincosamine, chinolone de generaţia a III-a, metale

grele; Rinichi (ganglioni hilari, tubi renali, interstiţiu): nitrofurani; Sângele fetal şi lichidul amniotic: Ampicilină, Azlocilină, medicamente

anticonvulsivante, sedative-hipnotice, beta-blocante, nicotină. Eliminarea medicamentelor

Renală (urină) – principala cale de eliminare: filtrare glomerulară – pentru fracţiile libere de medicament; secreţie tubulară – mecanism activ; reabsorbţie tubulară – pentru moleculele lipofile.

Biliară, intestinală (prin fecale): circuitul enterohepatic

Hepatică (prin metabolizare) Respiratorie Salivă Lacrimi Lapte Fanere

Farmacologie clinică – rezidenţiat Coordonator: Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru

6

Principalii parametri farmacocinetici

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax)(micrograme/ml sau mg/ml) Timpul la care se obţine concentraţia plasmatică maximă (Tmax) Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice (AUC) Clearance-ul total (Cl) Timpul de înjumătăţire biologică (t1/2) Biodisponibilitatea

Tipuri de echivalenţe între formele farmaceutice

Echivalenţă chimică Echivalenţă farmaceutică Echivalenţă farmacologică Echivalenţă biologică (bioechivalenţă) Echivalenţă clinică (echivalenţă terapeutică)

Concentraţia plasmatică la echilibru Cumularea Modele farmacocinetice Medicamentul generic