CURS 5

ASOCIEREA MEDICAMENTELOR

Asocierea medicamentelor este factorul care crează premisa unor multiple interacŃiuni. Farmaconii pot

coexista în aceeaşi formulă (de ex., Vetramicin, Pododermin etc), dar pot fi administraŃi şi separat. Asocierele

medicamentoase pot avea şi efecte terapeutice favorabile când se urmăreşte potenŃarea acŃiunii printr-o

intensificare a efectului sau o prelungire a duratei.

InteracŃiunile dintre farmaconi se pot produce înaintea pătrunderii lor în organism şi se datoresc

unor fenomene de ordin fizico – chimic, respectiv precipitare, complexare, hidroliză, lichefiere, efervescenŃă,

modificarea culorii etc., caz în care se numesc incompatibilităŃi.

Problema incompatibilităŃilor se pune frecvent, acestea putând determina modificarea proprietăŃilor

terapeutice (mergând de la diminuare până la inactivare sau chiar apariŃia de produşi toxici) sau realizarea

unor forme farmaceutice necorespunzătoare.

IncompatibilităŃile sunt actualmente frecvente pentru soluŃiile injectabile, în condiŃiile când acestea se

amestecă în seringă şi, mai ales, atunci când se prepară perfuzii intravenoase conŃinând glucoză, electroliŃi,

hidrolizate proteice, vitamine, antibiotice şi alte medicamente.

Exemple: - Penicilina G potasică este incompatibilă cu: acidul ascorbic, vitamina B, aminofilină,

Ringer lactat;

- Vitaminele B şi C sunt incompatibile cu: aminofilină, antibiotice;

- Calciu clorură, gluconat sunt incompatibile cu: bicarbonat de sodiu, tetracicline, cefalotină,

prometazină, sulfat de magneziu.

Aceste incompatibilităŃi, puŃin cunoscute, impun limitarea – în măsura posibilului – a amestecului

farmaconilor în seringă şi în flaconul de perfuzie.

I. InteracŃiuni de ordin farmacocinetic (apar după pătrunderea medicamentelor în organism).

Farmaconii asociaŃi îşi pot modifica comportarea farmacocinetică la nivelul proceselor de absorbŃie,

distribuŃie, metabolizare şi excreŃie.

InteracŃiuni în procesul de absorbŃie. În această fază pot apare modificări ale cantităŃii de farmacon

absorbit (a biodisponibilităŃii – scăderea sau creşterea fracŃiei absorbite) sau ale vitezei de absorbŃie. Scăderea

fracŃiei absorbite a unui medicament de către alt medicament poate avea drept consecinŃă diminuarea sau

anularea eficacităŃii terapeutice. Creşterea cantităŃii absorbite are drept consecinŃă mărirea efectului, dar şi a

riscului aparŃiei de reacŃii toxice.

În general, modificarea procesului de absorbŃie a unui medicament de către alt medicament se poate

datora inactivării (modificările de pH ale sucurilor digestive: pH-ul acid pentru medicamentele slab bazice,

cel alcalin pentru medicamente slab acide - scad absorbŃia deoarece forma ionizată este neliposolubilă şi trece

greu prin membrane), formării de complexe neabsorbabile în intestin (de ex., tetraciclina formează chelaŃi

insolubili sau inactivi cu metalele bi – sau trivalente- Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+), modificării motilităŃii

gastrointestinale (scădere - indusă de parasimpatolitice: atropină etc, cu favorizarea absorbŃiei-lente; creştere-

indusă de purgative, cu scăderea absorbŃiei) sau interferării procesului de epurare în tubul digestiv şi la

primul pasaj hepatic (modificarea fluxului sanguin hepatic – scădere, cu creşterea concentraŃiei plasmatice de

farmacon şi, posibil, a reacŃiilor adverse; creştere, cu reducerea concentraŃiei plasmatice şi implicit a

efectului terapeutic).

InteracŃiuni în faza de transport şi distribuŃie. Au loc prin deplasarea de pe proteinele plasmatice.

Deplasarea depinde de afinităŃile relative ale celor două medicamente pentru locurile de legare şi de

concentraŃiile lor plasmatice. CompetiŃia devine operantă când locurile de legare de pe macromoleculele

proteice sunt aproape saturate (cuplate în proporŃie de peste 90 %).

Asocierea unor astfel de medicamente, care au o afinitate mare pentru proteinele plasmatice, poate

deplasa o parte din moleculele legate, crescând procentul de molecule libere, deci implicit concentraŃia

plasmatică a farmaconului.

De reŃinut. Când indicele terapeutic al farmaconului este mic, concentraŃia plasmatică poate atinge

niveluri periculoase, având drept rezultat apariŃia fenomenelor toxice.

De ex., afinitatea mare pentru proteinele plasmatice a unor anticoagulante orale - Warfarina se leagă în

proporŃie de peste 99 % - , iar asocierea cu fenilbutazonă, cloralhidrat, sulfafenazol duce la mărirea formei

libere a anticoagulantelor, respectiv le cresc efectul, cu un risc mare de accidente hemoragice.

InteracŃiuni în procesul metabolizării medicamentelor. InteracŃiunile medicamentoase la nivelul

procesului de metabolizare se datoresc inhibiŃiei sau inducŃiei enzimatice.

a. InteracŃiuni prin inhibiŃie enzimatică

Unele medicamente inhibă enzimele metabolizante, respectiv enzimele microzomiale hepatice, mai

ales cele oxidative. Consecutiv, este redus metabolismul (clearance-ul) hepatic şi creşte concentraŃia

plasmatică a farmaconilor, care, în mod obişnuit, se transformă sub acŃiunea acestor enzime.

De ex., oxidarea fenitoinei este inhibată de anticoagulantele orale, cloramfenicol şi izoniazidă, care

cresc riscul reacŃiilor toxice la aceasta.

b. InteracŃiuni prin inducŃie enzimatică

Un număr relativ mare de medicamente au proprietăŃi inductoare asupra enzimelor microzomiale, mai

ales asupra oxidazelor hepatice. InducŃia provoacă creşterea clearance-ului şi micşorarea concentraŃiei

plasmatice a medicamentelor, care în mod normal sunt biotransformate sub acŃiunea enzimelor respective.

Consecutiv, efectele terapeutice pot fi diminuate sau anulate. În cazul când biotransformarea determină

apariŃia de metaboliŃi mai activi, efectul poate fi crescut, eventual apar reacŃii toxice.

Printre medicamentele inductoare enzimatice importante clinic sunt barbituricele, fenitoina,

rifampicina, griseofulvina.

De ex., rifampicina stimulează metabolizarea şi scade eficacitatea anticoagulantelor orale, a

glucocorticoizilor şi estrogenilor, putând fi cauză de eşec terapeutic când se asociază acestor medicamente. La

om, administrată la bolnavii cu dependenŃă la metadonă, rifampicina poate declanşa simptome de abstinenŃă,

prin scăderea semnificativă a cantităŃii de opioid din organism.

InteracŃiuni în procesul de eliminare renală. Acest proces are loc numai pentru moleculele libere;

deplasarea de pe proteinele plasmatice favorizează eliminarea urinară.

Diureticele, mărind fluxul de urină, cresc eliminarea medicamentelor prin interferarea reabsorbŃiei lor

tubulare.

Modificarea pH-ului urinei influenŃează reabsorbŃia tubulară a medicamentelor sau metaboliŃilor acizi

sau baze slabe, cărora le modifică proporŃia formei neionizate şi ionizate. În cazul medicamentelor cu

moleculă slab bazică, alcalinizarea urinei cu doze mari de bicarbonat creşte proporŃia formei neionizate,

mărind reabsorbŃia tubulară. Medicamentele slab acide se elimină urinar mai puŃin când urina este acidă –

soluŃia o reprezintă alcalinizarea urinei.

II. InteracŃiuni de ordin farmacodinamic. InteracŃiunile farmacodinamice implică intervenŃii la nivel

molecular sau la nivelul diferitelor sisteme fiziologice complexe.

Din punct de vedere al efectelor farmacodinamice, asocierile medicamentoase pot fi:

- sinergice, atunci când farmaconii acŃionează în acelaşi sens;

- antagonice, când acŃionează în sens contrar;

- indiferente.

În cadrul interrelaŃiilor sinergice se disting: adiŃia, când efectele se sumează şi potenŃarea, când

efectul global este mai mare decât suma efectelor parŃiale.

Antagonismul poate fi parŃial, când efectul global este mai mic decât suma efectelor parŃiale şi total,

atunci când efectul global este nul.

Sinergismul de adiŃie se manifestă când cele 2 substanŃe asociate acŃionează agonist deplin asupra

aceloraşi farmacoreceptori. Efectele se sumează astfel încât efectul total este mai mic sau egal cu suma

substanŃelor respective luate separat. De ex., efectele vasodilatator, bradicardizant sau bronhospastic al

substanŃelor parasimpaticomimetice, care acŃionează aupra receptorilor muscarinici, se sumează atunci când

acestea se asociază între ele.

De reŃinut. Asocieri de acest fel nu sunt obişnuit justificate.

Sinergismul de potenŃare. Apare la asocierea unor substanŃe ce acŃionează în acelaşi sens dar pe

receptori diferiŃi. Efectul asocierii este mai mare decât suma algebrică a acŃiunilor individuale luate separat.

De ex., pregătirea preoperatorie – când se asociază deprimante SNC cu hipnotice, neuroleptice,

anestezice generale şi tranchilizante. Prin asocierea corespunzătoare se pot obŃine efecte favorabile cu doze

mici de substanŃă ceea ce duce la scăderea incidenŃei efectelor adverse.

Alteori asocierile pot duce la accidente grave. De ex., producerea de intoxicaŃii acute la persoanele ce

utilizează tranchilizante şi alcool (în doze mici chiar) prin potenŃarea efectului inhibitor al alcoolului asupra

SNC, care poate duce la comă şi chiar moarte.

Asocierile antagonice au la bază interacŃiuni în care medicamentele asociate acŃionează în sens opus,

ducând la diminuarea, anularea sau inversarea efectelor.

Antagonismul poate fi rezultatul unor mecanisme diferite:

Antagonism de tip competitiv. Antagoniştii competitivi se fixează şi se desprind repede, continuu, de

pe aceeaşi receptori, fară să îi acŃioneze; antagonistul nu are activitate intrinsecă şi antagonizează specific

substanŃele agoniste corespunzătoare. Probabilitatea fixării de receptori a celor 2 farmaconi este în funcŃie de

cantitatea lor (biodisponibilitate) şi de afinitate.

De exemplu, pentru acelaşi tip de receptori – muscarinici – acetilcolina este agonistă (prezintă afinitate

şi eficacitate; vezi cursul 4), atropina este antagonistul, fără a avea activitatea intrinsecă – de a declanşa

reacŃiile enzimatice care să ducă la activizarea receptorului.

Exemple de antagonism competitiv: antagonizarea efectelor muscarinice ale parasimpaticomimeticelor

prin atropină, a efectelor stimulante beta-adrenergice ale izoprenalinei prin propranolol, a efectelor histaminei

prin antihistaminice, a efectelor morfinei prin naloxonă. Propranololul, de exemplu, împiedică efectul

tahicardizant al izoprenalinei; aceasta rămâne însă capabilă să mărească frecvenŃa inimii.

Antagonismul competitiv, de tip antidot, se poate referi la efecte utile terapeutic, contraindicând

asocierea celor 2 tipuri de medicamente, dar şi la efecte nedorite sau fenomene toxice, ceea ce indică

asocierea agoniştilor şi antagoniştilor. De exemplu, atropina, în doze mari, este indicată în tratamentul

intoxicaŃiilor cu pilocarpină sau nalorfina, în intoxicaŃia cu opioide.

Antagonism de tip necompetitiv. Antagoniştii necompetitivi blochează receptorii, astfel încât agoniştii,

chiar în concentraŃii foarte mari, nu pot deplasa antagonistul (fenomenul este reversibil). De ex.,

fenoxibenzamina (un blocant alfa – adrenergic; vasodilatator) antagonizează necompetitiv (dar reversibil)

efectele stimulatoare ale noradrenalinei, neurotransmiŃător simpatic, asupra musculaturii netede vasculare.

Agoniştii parŃiali, administraŃi în doze mari, antagonizează efectul agoniştilor deplini, ocupând

receptorii în locul acestora, pentru o activitate intrinsecă comparativ mai mică. De ex., antagonismul dintre

nalorfină (agonist parŃial) şi morfină (agonist deplin), folosit în intoxicaŃia acută cu morfină şi cu alte

substanŃe opioide.

Moleculele de medicament se pot fixa şi pe alte porŃiuni ale receptorilor decât suprafaŃa activă.

Această fixare poate determina modificări de tip alosteric ale suprafeŃei active, cu consecinŃe asupra legării

altor substanŃe de aceasta şi asupra acŃionării receptorului. Efecte de acest fel pot explica interrelaŃii agonist-

antagonist care nu se conformează legii acŃiunii maselor, ca şi unele fenomene de potenŃare.

III. Asocieri indiferente. Medicamentele asociate nu se influenŃează.

DE REłINUT

Avantajele asocierilor medicamentoase:

- sumarea sau potenŃarea efectelor terapeutice (nu şi a celor toxice), prin administrarea de doze

mici din medicamentele asociate cu eficienŃă mare, având şi un avantaj economic;

- evitarea apariŃiei de tulpini microbiene chimio -, sulfamido -, antibio -, respectiv

helmintorezistente;

- antagonizarea efectelor adverse sau pentru antagonizarea tuturor efectelor, situaŃie utilă în caz

de intoxicaŃie prin supradozare.

Dezavantajele asocierilor medicamentoase:

- creşte numărul de reacŃii adverse proporŃional cu numărul de medicamente asociate şi cu

durata tratamentului;

- suprasolicitarea proceselor de transport, metabolizare - biotransformare sau eliminare în cazul

asocierii a două substanŃe cu acelaşi caracter farmacocinetic.

II. Factori care depind de organism

Specia. Diferitele specii de animale manifestă deosebiri din punct de vedere farmacocinetic şi

farmacodinamic. Sunt, de asemenea, incriminaŃi factori genetici sau morfopatologici. De ex., morfina

determină inhibiŃia (sedaŃie) SNC la om, câine şi cal, în timp ce la pisică şi rumegătoare este stimulantă SNC.

Cloralhidratul (narcotic injectabil) este foarte eficient la cal, dar este greu suportat de vacă.

Factori genetici: Cabalinele şi rasele de câini ciobănesc sunt sensibile la Ivomec – ul (Ivermectină s.a.)

injectabil, datorită permeabilităŃii barierei hemato-meningeale.

Sexul. În general, femelele sunt mai sensibile la acŃiunea medicamentelor, caz în care dozele vor fi

diminuate cu 5 – 10 % , iar la cele gestante cu 15 % faŃă de mascul. De ex., efedrina produce mai multă

nelinişte şi tremurături musculare la femele, deoarece Ńesutul adipos este mai bogat, iar aici procesele

metabolice sunt mai reduse.Această diferenŃă se poate explica şi datorită diferenŃelor hormonale.

Calea de administrare. Aceasta poate influenŃa calitatea acŃiunii medicamentului în ceea ce priveşte

potenŃa, perioada de latenŃă şi durata acŃiunii. Perioada de latenŃă creşte în ordinea IV < IM < SC < PO.

Durata de acŃiune este direct proporŃională cu latenŃa. PotenŃa - pentru aceeaşi substanŃă administrată

în doze egale, pe căi diferite, efectul creşte în ordinea: PO < SC < IM < IV.

Unele substanŃe medicamentoase pot avea acŃiune farmacodinamică deosebită de la administrarea pe

căi diferite. De ex., sulfatul de magneziu pe cale PO (orală) este purgativ osmotic, iar injectat IV este

deprimant SNC. Xilina administrată local este anestezic, iar IV antiaritmic.

Vârsta. Animalele foarte tinere şi cele foarte bătrâne necesită în general administrarea unor doze

diminuate de medicament (cuprinse între 20 – 40 % la cele batrâne şi 30 – 40 % la tineretul animalelor mici,

iar la cel al animalelor mari, până la un an, cu 50 – 70 %) - datorită disfuncŃiilor organice (funcŃiile hepatice şi

renale sunt deficitare).

Starea fiziologică şi patologică. Medicamentele ocitocice au efecte destul de slabe sau chiar nule

asupra uterului negestant şi foarte mari la cel gestant, deci unele substanŃe medicamentoase acŃionează numai

în cazul existenŃei unei stări patologice. De ex., acŃiunea antipireticilor (scad febra) şi acŃiunea cardiotonicelor

care au un efect inotrop pozitiv doar în insuficienŃa cardiacă.

În unele stări patologice, acŃiunea unor medicamente poate fi modificată datorită unor tulburări

privind unele etape ale farmacocineticii. De ex., tranzitul intestinal accelerat scade absorbŃia medicamentelor

ce se absorb la acest nivel.

Starea de obezitate a animalelor îngrăşate modifică distribuŃia medicamentelor liposolubile. În

concluzie, organismul cu diferite dereglări funcŃionale este mai sensibil la acŃiunea medicamentului decât cel

sănătos, dar şi efectele toxice pot apărea mai uşor.

III. Factori externi (de mediu)

Temperatura şi umiditatea. Când temperatura şi umiditatea sunt mari şi deci procesele metabolice

scad, biotransformarea are loc mai lent, iar acŃiunea este mai intensă şi de durată mai lungă.

Altitudinea. La altitudine mare şi presiune scăzută, scade capacitatea organismului de a metaboliza

substanŃele.

Lumina. Lumina are efect stimulant asupra SNC. Dacă este prea intensă duce la accelerarea efectelor

substanŃelor excitante şi scăderea efectelor substanŃelor deprimante. În acest sens acŃionează şi zgomotul.

Factorul social. Amfetamina (excitant SNC) administrată la şoareci ŃinuŃi în cuşti are o toxicitate mai

mare decât la cei ce stau izolaŃi. Fenomenul s-ar datora stresului – efectul de grup.

Timpul administrării. Este recomandabil să fie respectat timpul optim de administrare pentru fiecare

medicament.

De ex., medicamentele administrate oral, la animale cu tubul digestiv plin, au acŃiune iritantă mai mică

(antiinflamatoare, digitalice, preparate cu fier, cu potasiu etc).

FARMACOTOXICOLOGIA

Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul problemelor pe plan aplicativ, a efectelor adverse.

Orice medicament poate produce pe lângă acŃiunea farmacodinamică utilă, urmărită în terapeutică, şi o

serie de alte efecte nedorite, toxice, secundare.

ReacŃiile adverse la medicamente sunt reacŃii nocive, dăunătoare, nedorite, care apar la dozele utilizate

obişnuit la animal. În general, există o relaŃie directă între intensitatea efectului farmacodinamic şi a riscului

de apariŃie a fenomenelor nefavorabile.

Necunoaşterea acestor reacŃii adverse, cât şi a mijloacelor necesare de prevenire şi combatere a lor,

poate duce la tulburări patologice.

Riscul apariŃiei reacŃiilor adverse impune la ora actuală o testare farmacologică preclinică, urmărirea

atentă a eventualelor reacŃii secundare în timpul evaluării clinice şi după aceea.

Posibilitatea apariŃiei reacŃiilor adverse este mai mare la animalele tinere şi bătrâne şi la femele.

Tipuri de reacŃii adverse:

1. ReacŃii secundare

2. ReacŃii toxice

3. IntoleranŃa (reacŃii idiosincrazice)

4. ToleranŃa (obişnuinŃa)

5. Efecte adverse asupra reproducerii

6. Efecte mutagene

7. Efecte cancerigene

1. ReacŃii secundare. Sunt consecinŃa acŃiunii farmacodinamice. Ele sunt uneori nedorite, alteori căutate,

adesea inevitabile. De ex., somnolenŃa după administrarea de antihistaminice (romergan - acŃiunea

principală este cea antihistaminică) sau hiposalivaŃia şi uscăciunea gurii după atropinizare.

2. ReacŃii toxice. Sunt tulburări funcŃionale sau morfologice (leziuni ale diferitelor aparate şi sisteme),

diferite de efectele farmacodinamice, întotdeauna nedorite. Aceste reacŃii sunt dependente de doză şi pot

avea o intensitate diferită.

O serie de factori favorizează apariŃia efectelor toxice: toxicitatea mare şi indicele terapeutic mic al

unor substanŃe (streptomicina, kanamicina, gentamicina) unde dozele terapeutice mari coincid cu dozele

ototoxice, nefrotoxice şi neurotoxice; folosirea unor căi de administrare nepotrivite.

InteracŃiunile medicamentoase determină uneori fenomene toxice, datorită unor relaŃii de sinergism

sau potenŃare, prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic. De ex., potenŃarea trachilizantelor de către

alcool.

Există şi factori dependenŃi de animalul bolnav:

- reactivitatea individuală;

- dificultăŃi de metabolizare şi eliminare;

- starea patologică.

Aceste efecte adverse toxice se pot manifesta la nivelul oricărui Ńesut, aparat, sistem şi pot fi tulburări:

morfologice şi funcŃionale.

Exemple:

- la nivelul tegumentului – erupŃii;

- la nivelul aparatului digestiv – nausee, vomă, colici;

- la nivelul ficatului – efecte toxice directe asupra celulei hepatice;

- la nivelul SNC – nevrite;

- la nivelul sângelui – anemie, tromboză;

- la nivelul inimii – aritmii, leziuni degenerative.

Aceste efecte toxice sunt favorizate de supradozare.

3. IntoleranŃa (reacŃii idiosincrazice). Se manifestă printr-un răspuns anormal, cantitativ şi calitativ la un

medicament. Aceste reacŃii neobişnuite sunt independente de doză.

IntoleranŃa poate fi: congenitală şi dobândită

a. IntoleranŃa congenitală (idiosincrazia). ReacŃie adversă, manifestată printr-un răspuns neobişnuit

calitativ anormal, constând în efecte diferite de acŃiunea farmacodinamică proprie şi care apare la anumiŃi

indivizi.

Se produce ca urmare a unor particularităŃi genetice, înnăscute. Se poate manifesta la prima

administrare a medicamentului sau la scurt timp de la începutul tratamentului.

Anomaliile enzimatice, calitative şi cantitative pot fi: manifeste sau latente. Astfel, răspunsurile

anormale la medicamente pot servi ca indici pentru detectarea defectelor genetice (cu studiul lor se ocupă

farmacogenetica).

Exemple: apariŃia hemolizei la unele animale tratate cu doze obişnuite de fenacetină, fenotiazină,

sulfamide, nitrofurantoină. Substratul biochimic este reprezentat de deficitul în glucozo-6-fosfat

dehidrogenază a hematiilor, respectiv scăderea marcantă a glutationului redus, factor critic pentru menŃinerea

integrităŃii membranelor acestor celule. Alte animale reacŃionează prin methemoglobinemie la doze

terapeutice de fenacetină, nitriŃi, sulfamide. Hipertemia malignă, întâlnită frecvent la porc, este provocată de

unele anestezice generale şi se datorează, modificării capacităŃii de legare a ionilor de calciu la nivelul

celulelor musculare striate.

b. IntoleranŃa dobândită. Determinantul antigenic poate fi uneori un metabolit al medicamentului, aşa

cum este derivatul peniciloil în cazul penicilinelor. Antigenul activează sistemul imun şi ia naştere astfel o

serie de imunoglobuline care funcŃionează ca anticorpi. Ca urmare, reacŃiile adverse alergice la medicamente

sunt efecte nocive datorită intervenŃiei unor mecanisme imune.

Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp (5 -14 zile sau chiar mai mult în

cazul tratamentelor îndelungate) până la instalarea stării de hipersensibilitate.

Există mai multe tipuri de reacŃii alergice:

1. ReacŃii alergice de tip anafilactic (imediat), sau de tip I. În cadrul acestor reacŃii anticorpii, reprezentaŃi de

imunoglobulinele E, se fixează la suprafaŃa mastocitelor şi bazofilelor. Consecutiv, sunt eliberaŃi mediatori

umorali (substanŃe tisulare active) – histamină, kinine, leucotriene, prostaglandine, care sunt de fapt

mediatorii chimici ai alergiei.

Manifestarea acută, cu caracter general a alergiilor de tip I, este şocul anafilactic. Simptomele se

dezvoltă în câteva minute şi constau în dispnee acută, chiar sufocare prin bronhospasm şi edem laringian,

hipotensiune, colaps. Alte manifestări clinice de alergie anafilactică, mai puŃin grave şi mai frecvente, sunt

urticaria, edemul angioneurotic, rinita seroasă, astmul bronşic, semnalate mai ales pentru peniciline.

2. ReacŃii alergice de tip citolitic, sau de tip II. Antigenul este implantat pe celulă sau este chiar intrinsec

celulei.

Aceste reacŃii de tip citolitic au loc la nivelul elementelor figurate ale sângelui. Datorită reacŃiilor

antigen – anticorp se produce aglutinarea celulelor sanguine, care favorizează liza elementelor figurate.

ReacŃiile de tip citolitic sunt, de exemplu: anemiile hemolitice; trombocitopeniile; granulocitopeniile.

3. ReacŃiile alergice prin complexe imune. Se produc o serie de complexe între antigenii şi anticorpii

circulanŃi, care se fixează la nivelul vaselor mici, activează complementul şi declanşează fenomenul

inflamator. Ca manifestări clinice se pot menŃiona: febră, artralgii, urticarie etc.

4. ReacŃii alergice de tip celular (întârziat). Se produce o sensibilizare a limfocitelor T cu eliberarea de

limfokine care generează inflamaŃie, edem local şi se manifestă îndeosebi la nivel cutanat.

În cazul reacŃiilor alergice se va interveni cu antihistaminice (IV, IM), adrenalină (IV) sau cu

preparate cortizonice (în şoc anafilactic – hemisuccinat de hidrocortizon), administrate sistemic sau local,

pentru a combate vasodilataŃia.

5. ToleranŃa. Se caracterizează printr-o sensibilitate scăzută sau absenŃa sensibilităŃii unui individ sau specii

la unele acŃiuni ale medicamentului.

ToleranŃa poate fi: congenitală şi dobândită.

1. ToleranŃa congenitală (înnăscută). Se manifestă imediat după fătare şi poate fi caracteristică unei

specii. De ex., iepurele tolerează mari cantităŃi de atropină datorită enzimei atropinesterează.

2. ToleranŃa dobândită. Este mai frecventă şi se poate manifesta în orice moment al vieŃii animalului.

Se explică, fie prin scăderea absorbŃiei substanŃei, fie printr-o accelerare a biotransformării şi/sau eliminării,

dar şi printr-o scădere a sensibilităŃii celulelor Ńintă.

ToleranŃa dobândită prezintă mai multe aspecte particulare:

- ObişnuinŃa – diminuarea treptată a efectelor medicamentelor respective în urma administrării

repetate. Este un fenomen reversibil, dispărând după un timp, în cazul când se întrerupe administrarea

substanŃelor incriminate.

Majoritatea substanŃelor cu toleranŃă dobândită se referă la medicamente cu acŃiune asupra SNC sau

asupra muşchilor netezi (barbiturice etc).

- Midridadismul – desemnează capacitatea unui organism de a suporta, fără simptome deosebite,

administrarea unor cantităŃi progresiv crescute dintr-o substanŃă, doze care la prima administrare ar produce

efecte toxice. !!!De ex., fumătorii care suportă doze din ce în ce mai mari de nicotină.

3. ToleranŃa încrucişată. Se produce între două sau mai multe medicamente. Administrarea cronică de

alcool etilic absolut, determină scăderea reacŃiei organismului la acŃiunea narcoticelor.

4. Tahifilaxia. Numită şi toleranŃă acută, constă în scăderea progresivă a intensităŃii efectelor unor

doze constante dintr-o substanŃă, prin administrarea repetată la intervale scurte de timp.

Se poate dezvolta rapid în timp, este de scurtă durată şi poate ajunge până la dispariŃia efectelor pentru

care se administrează. Prin întreruperea administrării se redobândeşte repede sensibilitatea iniŃială. De ex.,

efedrina.

6. Efecte adverse asupra reproducerii. Prima condiŃie ca un medicament să acŃioneze asupra embrionului

şi a fetusului este să traverseze placenta. Permeabilitatea barierei placentare creşte pe măsura progresării

sarcinii. Deci, majoritatea medicamentelor vor fi capabile să străbată placenta prin difuziune. Astfel,

prescrierea de medicamente, chiar şi în cazuri acute, este justificată de necesitatea de a trata anumite stări

patologice ale femelei mamă.

Medicamentele administrate la femela gravidă pot acŃiona toxic asupra embrionului. Termenul de

teratogen se referă la capacitatea unor medicamente de a produce malformaŃii anatomice majore. Acest efect

este condiŃionat de:

- doză

- starea de dezvoltare a embrionului

- particularităŃile genetice ale embrionului

- starea fiziologică a femelei mame

- starea patologică a femelei mame

Dozele mari şi administrarea repetată sunt cele mai periculoase. Faza în care se găseşte procesul de

reproducere este un factor de care depinde efectul teratogen. De ex., la om, intervenŃia unor substanŃe în zilele

24 – 40 de graviditate afectează ochiul şi inima, iar în zilele 24 – 36 membrele. Susceptibilitatea fetusului

animal la astfel de malformaŃii şi în intervalul de timp expus mai sus nu a fost încă demonstrată. De

asemenea, această susceptibilitate la substanŃele teratogene diferă cu specia, datorită unor particularităŃi

metabolice.

Dintre factorii fiziologici ce Ńin de femela mamă şi care favorizează efectele teratogene sunt:

- vârsta – foarte tânără;

- stările carenŃiale;

- bolile metabolice;

- hipertensiunea arterială

- stările toxice

Există agenŃi teratogeni multipli: radiaŃii, agenŃi biologici, agenŃi chimici.

Exemple de medicamente cu potenŃial teratogen: fenitoina, trimetadiona, anticoncepŃionalele (la căŃea

şi pisică), indometacinul, preparatele hormonale, codeina glucocorticoizii etc.

Efecte induse: afectarea dentiŃiei după administrarea de tetracicline la femela mamă; deprimarea

respiraŃiei la folosirea de anestezice generale, tranchilizante, opioide; alergia la peniciline.

7. Efecte mutagene. Sunt reacŃii adverse ce au drept consecinŃă modificări permanente ale genotipului, care

ulterior pot determina afectarea fenotipului.

MutaŃia este un fenomen de alterare accidentală a informaŃiei genetice ce se transmite le descendenŃi

având ca rezultat apariŃia bruscă la noua generaŃie a configuraŃiilor genetice anormale. MutaŃiile au loc

datorită radiaŃiilor, citostaticelor, imunosupresivelor

8. Efecte cancerigene. Apar după administrarea de substanŃe chimice (nitrozamine, aminofenazonă,

substanŃe alchilante, DDT) care sunt capabile să determine apariŃia unor celule canceroase.

FARMACOVIGILENłA. Reprezintă acŃiunea de depistare, examinare, înregistrare, evaluare şi prevenire a

reacŃiilor adverse la medicamente.

Principiul farmacovigilenŃei: nu există medicament total lipsit de toxicitate (vezi manualul de

lucrări practice)