FARMACOGENOMIC

FARMACOGENOMICNOIUNI INTRODUCTIVEI.1. DEFINIIII.1. DEFINIIII.1. DEFINIIIvs.1.3 Personalizarea farmacoterapiei ultrarapid, extensiv,intermediar,slabEx: Identificarea fenotipurilor de metabolizatori pentru izioforma CYP2D6ultrarapid, extensiv,intermediar,slabBiomarkeripredictiviPCRI.4 Aspecte legislative si eticeConfidentialitatea si accesului la teraipa bazata pe FGEN Actul de protejare a cetatenilor americani de discraminari bazate pe informatia genetica in fata legiiActul pentru genomica si personalizarea medicineiFDA recomanda studii de genotipare sau fenotipareAzatioprina6-MercaptopurinaIrinotecan implicarea unuia sau a mai multor gene polimorfe.II.1 Polimorfismul situsurilor receptoareRECEPTORUL 2 ADRENERGIC

RECEPTORUL 2 ADRENERGIC

Gena ADRB2 :are mai multe SNPs, la codonii care care determina secvanta aminoacizilor la nivelul situsurilor de legare a medicamentelor de receptoriRECEPTORUL 2 ADRENERGIC

Gena ADRB2 :are mai multe SNPs, la codonii care care determina secvanta aminoacizilor la nivelul situsurilor de legare a medicamentelor de receptoriRECEPTORUL 2 ADRENERGICUn studiu (2009), realizat pe 960 de copiii astmatici si aflati in tratament cu beta2 adrenomimetice:692 nu au raspuns la tratament268 au rapuns

Gena ADRB2 :are mai multe SNPs, la codonii care care determina secvanta aminoacizilor la nivelul situsurilor de legare a medicamentelor de receptoriRECEPTORUL 2 ADRENERGICabsenta raspunsului brohodilatator la 2 adrenomimetice este corelat cu genotipurile Arg/Gly si Gly/Gly, cauzate de alela Gly, din pozitia 16.

Gena ADRB2 :are mai multe SNPs, la codonii care care determina secvanta aminoacizilor la nivelul situsurilor de legare a medicamentelor de receptoriRECEPTORUL 2 ADRENERGICGenotiparea polimorfismului recptorului poate sa identifice copii cu astm rezistent la medicamete absenta raspunsului brohodilatator la 2 adrenomimetice este corelat cu genotipurile Arg/Gly si Gly/Gly, cauzate de alela Gly, din pozitia 16.

Gena ADRB2 :are mai multe SNPs, la codonii care care determina secvanta aminoacizilor la nivelul situsurilor de legare a medicamentelor de receptoriRECEPTORUL 2 ADRENERGICGenotiparea polimorfismului recptorului poate sa identifice copii cu astm rezistent la 2 adrenomimeticeabsenta raspunsului brohodilatator la 2 adrenomimetice este corelat cu genotipurile Arg/Gly si Gly/Gly, cauzate de alela Gly, din pozitia 16.Un studiu (2009), realizat pe 960 de copiii astmatici si aflati in tratament cu 2 adrenomimetice:692 nu au raspuns la tratament268 au rapunsII.2 Polimorfismul Proteinelor de transportGLICOPROTEINA P

GLICOPROTEINA P

Transportor memenbranar pompeaza activ xenobiotice din celul ATP dependentaNu are specificitate de substrat GLICOPROTEINA P

Transportor memenbranar pompeaza activ xenobiotice din celul ATP dependentaNu are specificitate de substrat GLICOPROTEINA PEste larg rspndit n organism: enterocite, hepatocite, bariera hemato-encefalic, tubul proximal renal, celulele canceroase.

Transportor memenbranar pompeaza activ xenobiotice din celul ATP dependentaNu are specificitate de substrat GLICOPROTEINA PRolul fiziologic al P-GP : limitarea absorbiei orale a peptidelor i peptidomimeticelor;protector celular , prin efluxul substanelor toxice i metaboliilor toxici, din celule. la nivelul barierei snge-creier, n plexul coroid, limitarea acumulrii n creier a multor medicamente; Este larg rspndit n organism: enterocite, hepatocite, bariera hemato-encefalic, tubul proximal renal, celulele canceroase.

GLICOPROTEINA PFormele mutante ale genei MDR1 care codifica expresia P-GP prezinta consecinte clinice in tratamentul pacientilor cu: digoxina, fexofenadina, ciclosporina, nelfinavir, zidovudina, adriamicina, doxorubicina, vinblastina.Genele ce codific P-GP sunt: genele MDR (Multidrug-resistant genes).

scazute ale P-GP conduc la concentraii plasmatice nalte de digoxin.

nalte ale P-GP conduc la concentraii plasmatice sczute de nelfinavir

Astfel, variante mutante corelate cu nivele II.3 Polimorfismul Enzimelor de metabolizareIzoformele Cit P450 implicate in biotranformarea majoritatii medicamentelor sunt urmatoarele:CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

In functie de mutatiile care pot sa apara la nivelul genelor care le controleaza expresia, pentru un numar considerabil de medicamente pot sa apara probleme de ineficacitate terapeutica.

Este implicata izoforma CYP2C19, al carei polimorfism conduce la impartirea populatiei in 3 categorii de metabolizatori:

OmeprazolulCaile principale de biotransformare in organismul umanLenti Normali Rapizi

Acest fapt are ca conduce la o rata de vindecare a ulcerului HP+ scazuta pentru metabolizatorii rapizi. Rata de vindecare nregistrat a fost cu mult mai mare la pacienii genetic metabolizatori leni (cu allele nemutante M), comparativ cu metabolizatorii extensivi. (cu allele mutante = wild type allele WT)

ClopidogrelCaile principale de biotransformare in organismul umanClopidogrel este biotransformat la metabolitul activ, sub aciunea enzimei CYP2C19Studiul PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) a investigat corelaia dintre dozele de clopidogrel, polimorfismul CYP2C19 i rspunsul terapeuticRezultatele studiului PRINC au demonstrat c pacienii cu variantele alelice CYP2C19, ce se asociaz cu activitate enzimatic sczut exista o capacitate redus de biotransformare a clopidogrelului la metabolitul activ; din aceasta cauza necesit doze iniiale de clopidogrel, peste 600 mg i doze ridicate de ntreinere.

Ca alternativa pentru acest grup de pacienti este PRASUGRELUL, in activarea caruia este implicata Cyp 3A4, al carei polimorfism nu a prezentat rezultate cu semnificatie clinica.III. Determinanti poligenici pentru evaluarea raspunsului la statine