farmaco19.doc

Farmacologie curs 19 of 8

Tratamentul hipertensiunii arteriale(HTA)

Efectul antihipertensiv se poate datora:- diminuarii tonusului simpatic periferic, ca urmare a afectarii functiei unor

formatiuni centrale implicate in controlul vasomotor (aşa acţionează clonidina, metildopa, şi parţial rezerpina şi blocantele beta adrenergice)

- paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici (ganglioplegicele)

- paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina, rezerpina).- blocarea receptorilor adrenergici (prin Prazosin) sau adrenergici (prin

Propranolol).- blocarea canalelor de Ca (Nifedipină, Diltiazem, Verapamil).- acţiune directă asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid,

Nitroprusiat de Na).- creşterea diurezei (Hidroclorotiazidă, Furosemid, Spironolactonă).- interferarea sistemului renină-angiotensină (Captopril, Saralazină).

I. ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICE PRIN ACTIUNE CENTRALĂ

- aceasta grupă conţine medicamente care acţionează asupra SNC şi determină scăderea tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scăderea tensiunii arteriale; totodată, scăderea tonusului S periferic determină şi scăderea secreţiei de renină, ducând din nou la scăderea TACLONIDINA – este un derivat imidazolic, agonist selectiv al unor receptori 1, 2

adrenergici presinaptici; stimulează rec. 1 adrenergici din creier(nc.tractului solitar şi zona incerta) şi determină scăderea tonusului S periferic. Intervine şi un mecanism periferic: stimularea rec. 1 adrenergici presinaptici determină scăderea sintezei de catecolamine în periferie.

Administrată oral, are efect cam la o oră de la administrare; i.v. are efect mai rapid (10 min).

Scăderea TA este precedată de o creştere a valorilor tensionale, datorită faptului că medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori şi la concentraţii mari poate să stimuleze şi receptorii 1 postsinaptici prin vasoconstricţie determină acest vârf de HTA.

Durata efectului este variabilă 4-24 h; diferă de la un pacient la altul, dar este constantă pentru acelaşi pacient. De obicei, se testează durata efectului când se incepe tratamentul.

Dacă tratamentul se opreşte brusc după timp îndelungat, apar fenomene de rebound şi creşte TA la valori mai mari decât cele de la începutul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt mai puţin importante dacă clonidina se asociază cu alte antihipertensive.

Reacţii adverse: uscăciunea gurii, somnolenţă, sedare, constipaţie.Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderată, folosită în tratamentul formelor

medii şi severe de HTA, adesea în asociaţie cu altele. Mai este folosită şi în tratamentul urgenţelor hipertensive. Se administrează oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se incepe cu doze mici).

Alfa-metildopa - acţionează ca analog metabolic al Dopa, pătrunzând în creier şi transformându-se în metil Noradrenalină. Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist mai puternic decât Adrenalina, acţionează asupra receptorilor adrenergici din creier şi scade tonusul simpatic periferic; deci, scade debitul cardiac, micşorează rezistenţa periferică; fluxul sanguin renal se menţine.

Latenţa este mai lungă (peste 2 ore) şi durata de acţiune este mai mare decât cea a Clonidinei (12-24 ore).


Este bine suportată. Nu produce fenomene de rebound, iar reacţiile adverse sunt rare.REACŢII ADVERSE

- uscăciunea gurii - constipaţie- sedare, somnolenţă, stare depresivă, fenomene extrapiramidale.- fenomene de impotenţă sexuală la bărbaţi.

Eficacitatea este moderată. Metil Dopa este indicată la bolnavii cu HTA moderată sau severă, de obicei în asociaţii (de ex. cu Furosemid şi Hidralazină).

Se administrează oral câte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se foloseşte în urgenţele hipertensive.

2. Ganglioplegice

Ganglioplegicele paralizează ganglionii vegetativi anulând controlul simpatic vasomotor şi cardiostimulator. Blocând ganglionii vegetativi realizează o denervare chimică a aparatului cardiovascular scoţând din funcţie sistemul nervos simpatic.

Reprezentanţi: Pentoliniu şi Trimetafan.EFECTE:

- scad tensiunea foarte mult, cu pronunţat caracter ortostatic- scad fluxul plasmatic sanguin în anumite organe (rinichi, creier, splină)- antihipertensive foarte puternice

Frecvenţa mare a reacţiilor adverse, datorită paraliziei neselective a ggl. vegetativi şi caracterul brutal al hipotensiunii, cu scăderea aportului sanguin în anumite teritorii importante, limitează mult utilizarea terapeutică a lor.

Se administrează i.v. cu efect rapid (1-2 minute) şi durată scăzută a efectului (aproximativ 10 min.). În tratamentul urgenţelor hipertensive se utilizează în perfuzie i.v continuă, iar ritmul perfuziei se reglează în funcţie de tensiunea arterială. Perfuzia se menţine până când un alt antihipertensiv administrat concomitent începe să acţioneze.

Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate în timpul unor intervenţii chirurgicale sângerânde, în urgenţele hipertensive şi pentru tratamentul edemului pulmonar acut.

CONTRAINDICAŢIIEste contraindicat în toate situaţiile în care hipotensiunea poate fi dăunătoare şi trebuie

folosit cu multă prudenţă în caz de ateroscleroză, insuficienţă renală, boli cardiace şi hepatice.

3. Blocantele terminaţiilor simpatice

Blocantele terminaţiilor simpatice inhibă terminaţiile simpatice periferice interferând disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos.

GUANETIDINA - împiedica eliberarea catecolaminelor în fanta sinaptică realizând o denervare simpatică a aparatului cardiovascular.

EFECTE- este un antihipertensiv foarte intens; hipotensiunea produsă are pronunţat caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scăderea debitului cardiac, diminuarea

slabă a rezistenţei periferice. -scade fluxul plasmatic cerebral şi renal.

Denervarea simpatică a cordului, creşte sensibilitatea cordului la catecolaminele circulante creşte riscul de aritmii şi poate agrava cardiopatia ischemică.

Absorbţia digestivă este incompletă, iar disponibilitatea prezintă variaţii mari de la o persoană la alta (3-30 % din doza administrată). Este antihipertensiv de rezervă folosit în cazurile de HTA severă sau când nu avem o altă soluţie. De obicei se asociază cu alte antihipertensive.

Dozarea este dificilă datorită absorţiei inegale şi a hipertensiunii ortostatice. Se începe de la doze mici în mg şi dozele se cresc progresiv în funcţie de valoarea TA măsurate în ortostatism.


REACŢII ADVERSE - sunt frecvente:- ischemie în teritoriile afectate de ateroscleroză- lipotimie- colaps ortostatic- inhibarea ejaculării şi diminuarea libidoului- retenţie hidrosalină- congestie nazală- diaree- bradicardie

CONTRAINDICAŢII- aritmii- cardiopatie ischemică- ateroscleroză - deficite de pompă cardiacă- astm bronşic- feocromocitom

REZERPINA (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia.EFECTE

- blochează recaptarea catecolaminelor din citoplasmă în granulele de depozit; în timp, se ajunge la epuizarea depozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului şi tensiunea arterială. Efectul hipotensiv se datorează predominant interferării funcţiei sinapselor simpatice terminale din periferie şi în măsură mai mică acţiune mai mică la nivelul terminaţiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior.

- diminuarea depozitelor sinaptice de dopamină şi serotonină în SNC explică alte efecte ale Rezerpinei: sedare, depresie, tulburări extrapiramidale.

Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 săptămâni de la prima administrare şi se menţine timp îndelungat (aproximativ 2 săptămâni după oprirea tratamentului). Dacă se administrează doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dată efectul este mai rapid (aproximativ 1 oră). În cazul injectării i.m. efectul este mai intens, mai rapid şi mai de scurtă durată.

REACŢII ADVERSE- uscăciunea gurii- congestie nazală- diaree- sedare, somnolenţă, depresie- poate să agraveze ulcerul gastric sau duodenal; la câinele de experienţă produce ulcer.

CONTRAINDICAŢII- ulcer, colită ulceroasă- insuficienţă cardiacă - insuficienţă renală severă - epilepsie- sarcină, alăptare.

Se foloseşte în tratamentul formelor moderate şi severe de HTA în asociaţii cu alte antihipertensive. În urgenţe hipertensive se administrează i.m. Dozele obişnuite: 0,25-0,5 mg oral o dată pe zi.

4. Blocante -adrenergice


TOLAZOLINA şi FENTOLAMINA sunt derivaţi imidazolinici, neselectivi, ce blochează receptorii 1 postsinaptici provocând vasodilataţie şi crescând reflex tonusul simpaticului (datorită blocării 2 presinaptice) se produce o descărcare de catecolamine şi prin stimularea receptorilor 1 adrenergici determină tahicardie şi creşterea debitului cardiac; pe de altă parte creşte secreţia de renină care compensează tendinţa de scădere a TA secundară vasodilataţiei.

Nu sunt practic antihipertensive.Scad TA în feocromocitom (tumoră secretantă de catecolamine). Efectul este caracteristic,

fiind folosite ca test de diagnostic.INDICAŢII

- feocromocitom- în tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operaţi.- pentru prevenirea crizelor hipertensive în cursul intervenţiilor chirurgicale din

feocromocitom.PRAZOSIN (Minipress) - derivat de chinazolină.EFECTE

- blochează receptorii 1 postsinaptici- provoacă o scădere moderată a TA cu diminuarea rezistenţei periferice arteriale;

circulaţia renală nu este influenţată.- nu declanşează reflexele simpatice presoare, deoarece nu afectează receptorii 2

presinaptici aceştia pot fi acţionaţi de noradrenalina eliberată din terminaţiile simpatice, ceea ce are drept consecinţă inhibarea eliberării ulterioare a mediatorului.

Prazosinul scade TA în toate cazurile.REACŢII ADVERSE

- hipotensiune ortostatică, mai puţin intensă decât cea dată de ganglioplegice şi Guanetidină; dar, hipotensiunea ortostatică este foarte importantă la primul contact al pacientului cu medicamentul (fenomen de primă doză) prima oară se administrează sub control medical.

- poate provoca fenomene de incontinenţă urinară mai ales la bărbaţi.Prazosinul are eficacitate moderată, dar este mai mare decât a Rezerpinei şi Clonidinei.Se administrează de regulă în asociaţii, în formele moderate şi severe. Se începe cu doze mici

(0,5 mg) care cresc progresiv. Doza utilă obişnuită este 5-10 mg/zi. Dacă fenomenele de hipotensiune se repetă se recomandă administrarea seara la culcare.

5. Beta blocante

EFECTE- blocarea receptorilor adrenergici din creier determină scăderea tonusului simpatic

periferic.- blocarea receptorilor 1 adrenergici de la nivelul cordului determină scăderea forţei

de contracţie, a frecvenţei cordului şi a debitului cardiac.- blocarea receptorilor 1(??) adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scăderea

secreţiei de renină. Efectul blocantelor este un efect de sumaţie algebrică între tendinţa de a scade şi tendinţa

de a creşte tensiunea. blocantele scad întotdeauna tensiunea arterială.Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite în toate formele de hipretensiune arterială

singure sau în asociaţie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive.REACŢII ADVERSE

- agravarea blocurilor AV- decompensarea insuficienţei cardiace.- agravarea astmului bronşic- arterite sau ishemie periferică


- tendinţă crescută la hipoglicemie a bolnavilor diabeticiSunt considerate antihipertensive de primă alegere.ALTE INDICAŢII

- crizele hipertensive din feocromocitom (în asociaţie cu blocante)- angină pectorală- aritmii ectopice

CONTRAINDICAŢII- astm bronşic - insuficienţă cardiacă necontrolată- bloc AV de grad mare- bradicardie marcată- afecţiuni vasculospastice.

Întreruperea bruscă a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemică, aritmii severe.

II. ANTIHIPERTENSIVE CARE ACŢIONEAZ{ DIRECT PE FIBRELE MUSCULARE ALE VASELOR

Aceste substanţe scad tensiunea prin vasodilataţie arteriolară directă. HIDRALAZINA şi DIHIDRALAZINA (Hipopresol) sunt compuşi cu structură hidrazino-

ftalazinică. Scad TA prin vasodilataţie. Hipotensiunea corespunde scăderii rezistenţei vasculare periferice şi se datorează predominant dilataţiei arteriolare.

Micşorarea TA declanşează o reacţie simpatică cu tahicardie, creşterea debitului cardiac şi hipersecreţie de renină. De asemenea, prin sistemul renină-angiotensină-aldosteron se produce vasoconstricţie şi reţinere de Na şi apă. Toate aceste reacţii reflexe nu contracarează complet efectul de scădere a TA, deci pe ansamblu, TA scade.

Tahicardia reflexă produsă de administrarea Hidralazinei poate fi importantă (creşte tendinţa de consum de O2 a miocardului) şi poate agrava o cardiopatie ischemică; putem contracara, însă, tahicardia reflexă asociind Hidralazină cu blocant. De asemenea, reţinerea secundară de Na şi apă, poate determina edeme; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cu diuretice.

De exemplu, asocierea Hidralazină cu blocant şi diuretic este avantajoasă pentru că: are efect mai mare faţă de efectele luate separat, asupra TA, iar în plus, îşi compensează reciproc reacţiile adverse. Acest tip de asociere rezolvă peste 90% din cazurile de HTA

Fluxul sanguin este crescut în teritoriile: splanhnic, renal, coronarian şi cerebral. Mărirea circulaţiei renale este avantajoasă la bolnavii cu insuficienţă renală.

Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mică (30-50%) datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Epurarea se face predominant prin N acetilare; activitatea enzimei acetilante prezintă variaţii individuale mari.

Hidralazina se foloseşte în formele moderate şi severe de HTA. Se începe cu 10 mg de 2 ori pe zi şi dozele se cresc progresiv până la cel mult 200 mg pe zi; administrată oral, efectul apare la 1-2 ore şi durează 6-8 ore.

REACŢII ADVERSE – sunt relativ frecvente:- cefalee (de intensitate moderată şi dispare în timp); uneori este foarte

intensă, cu caracter pulsatil, cu aspect migrenoid şi se impune renunţarea la medicament.

- ameţeli, tahicardie, palpitaţii.- greaţă- tremor, parestezii- congestie nazală, lacrimaţie.- edeme


Dozele mari, administrate îndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil. Hidralazina se foloseşte în asociaţii, foarte rar ca tratament de primă intenţie în

monoterapie.

MINOXIDILUL este vasodilatator musculotrop mai intens decât Hidralazina. Nu se foloseşte niciodată singur, deoarece are risc crescut de reţinere de apă şi Na, şi de agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacţii adverse, poate produce hipertricoză (probabil datorită vasodilataţiei şi hrănirii crescute a firului de păr. Se foloseşte în formele severe de HTA, în diverse asociaţii şi de obicei înlocuieşte Hidralazina când aceasta s-a dovedit ineficace.

NITROPRUSIATUL de Na (Nitrofericianura de Na) – are efect foarte intens prin vasodilataţie directă, cu scăderea marcată a TA care se asociază întotdeauna cu tahicardie reflexă intensă.

Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurtă (2-10 minute). Se foloseşte în tratamentul urgenţelor, în perfuzie i.v. continuă cu debit reglabil care se menţine până când un alt antihipertensiv îşi face efectul.

REACŢII ADVERSE:- tahicardie reflexă care poate agrava cardiopatia ischemică.- se poate transforma în tiocianaţi (substanţe methemoglobinemiante)

astfel încât durata perfuziei nu trebuie să fie foarte lungă.- dozele mari pot produce confuzie mintală.

DIAZOXIDUL se aseamănă cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectului este variabilă. În primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunţat.

Acţiunea antihipertensivă se datorează dilataţiei arteriolare.REACŢII ADVERSE

- tahicardie reflexă cu agravarea cardiopatiei ischemice.- hipotensiune arterială mult prea severă.- are proprietăţi hiperglicemiante (inhibă secreţia de insulină) fiind

contraindicată la diabetici.Diazoxidul se foloseşte în crize hipertensive sau HTA de mare gravitate.

III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Vasodilataţia produsă este datorată blocării pătrunderii ionilor de Ca în celulele musculare netede ale arteriolelor, determinând relaxarea fibrelor musculare.

Există 3 categorii de medicamente:A. Dihidropiridine – grupa Nifedipinelor: Nifedipina, NisalitinaAu acţiune intensă asupra vaselor şi practic nu acţionează asupra cordului B. Grupa VERAPAMILULUI – au structură fenil-alchil-aminică; au acţiune

intensă asupra cordului şi scăzută asupra vaselor. Exemple: Verapamil, Tiopamil, Galapamil.

C. Grupa DILTIAZEMULUI – au structură benzotiazepinică.Diltiazemul – acţionează atât pe cord (are efect mai slab decât Verapamilul) cât şi pe

vase (efect mai slab decât Nifedipina).Fiecare grupă de medicamente se fixează pe receptori specifici. Numărul situsurilor de

legare a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu atât mai mare cu cât potenţialul de repaus este mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vor fi foarte puţine situsuri pentru Nifedipină, care practic nu acţionează pe cord.

Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace.


Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosită. Dihiroxipiridinele au mai puţine reacţii adverse şi nu produc bradicardie excesivă, nu produc bloc AV, nu decompensează insuficienţa cardiacă, pot provoca o uşoară tahicardie reflexă.

Nifedipina sublingual are efect în 20 min. iar oral, la 1 oră de la administrare. Durata efectului este de aproximativ 8 ore se administrează de 3 ori pe zi. Se foloseşte ca tratament de primă intenţie în forme moderate şi severe, ca monoterapie sau în asociaţii.

IV. DIURETICELE

Acţionează prin eliminarea de Na şi apă din organism, scad volemia şi implicit TA. Na este un factor important în patologia HTA. Scăderea concentraţiei Na din organism determină întotdeauna scăderea TA.

Medicamentele care scad Na din organism au efect în timp la 1-2 săptămâni de la începutul tratamentului.Se administrează de obicei discontinuu, cel mai frecvent de 2 ori pe săptămână.

Sunt larg folosite, ca medicaţie de început, în formele uşoare de HTA şi în asociaţie cu celelalte antihipertensive în formele moderate şi severe.

Alte diuretice acţionează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inhibă secreţia de renină şi deci scad producţia de aldosteron, iar eliminarea de Na şi apă creşte. Hidroclorotiazida(Nefrix)- se administrează oral, 25 mg de 1-2 ori pe zi

REACŢII ADVERSE: scăderea kaliemiei, hiperuricemie, hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitată la bolnavii cu gută şi la diabetici.

Furosemid- este util si la pacienţii cu insuficienţă renală; injectat i.v. este folosit în urgenţe.Spironolactona- diuretic antialdosteronic, este util la pacienţii la care hidroclorotiazida nu

poate fi administrată.

V. ANTIANGIOTENSINELE

A. INHIBITORII ENZIMELOR DE CONVERSIE (IEC)

IEC scad producţia de angiotensină II şi deci, scad tensiunea arterială.Renina, o enzimă proteolitică secretată sub influenţa diverşilor factori, acţionează asupra

angiotensinogenului ( globulină produsă de ficat) formând angiotensină I. Aceasta, sub acţiunea enzimelor de conversie formează angiotensină II. Angiotensina II, cel mai puternic vasoconstrictor natural, determină eliberarea de aldosteron.

CAPTOPRILUL – este un derivat de prolină, ce inhibă peptidil dipeptidaza (enzima de conversie) şi împiedică formarea de angiotensină II. Deficitul de angiotensină II determină vasodilataţie arteriolară şi venoasă cu scăderea presiunii arteriale. De asemenea, este combătut hiperaldosteronismul producându-se pierdere de Na şi reţinere de K. În plus, la efectul vasodilatator contribuie acumularea de bradikinină (enzima de conversie are şi funcţie de kininază), ca şi formarea de PGE2 şi prostaciclină (care este stimulată de bradikinină).

În afara scăderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizează regresia hipertrofiei ventriculare stângi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util atât în HTA cât şi la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria şi alte tulburări ale funcţiei renale.

Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat atât în monoterapie, ca medicament de primă alegere, cât şi în asociaţii. Se începe cu doze mici, care se cresc progresiv.

REACŢII ADVERSE – uneori, scădere excesivă a TA; fenomenul este favorizat de deficitul de

Na, de aceea, administrarea diureticelor trebuie evitată la începutul tratamentului.– tuse şi edem angioneurotic (atribuite bradikininei)– hiperkaliemie (nu se asociază cu spironolactonă, nu se suplimentează K).


– rareori, leucopenie, chiar agranulocitoză (favorizată de doze mari şi de insuficienţă renală), şi afectarea rinichiului.

ENALAPRIL – este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat şi cu efect mai durabil.

B. ANTAGONIŞTI AI ANGIOTENSINEI II

SARALAZINA – este o octapeptidă analoagă cu angiotensina II; introdusă în perfuzie i.v. scade HTA; se foloseşte în scop diagnostic.

LOSARTANUL (Cozaar) – blochează receptorii angiotensinei II. Are proprietăţi antihipertensive asemănătoare Captoprilului. Spre deosebire de IEC, nu provoacă tuse şi edem angioneurotic.

farmaco19.doc

Documents