Efecte secundare ale

medicamentelor antiparkinsoniene

Spitalul Clinic de Recuperare Iasiiulie 2013

D. Baltag, Cristina Biciusca, V. Grigoras, C.D. Popescu

Vicia faba

< 65 ani > 65 ani

BP recentdiagnosticata cudebut clinicrecent, faraafectarea FVZ

Monoterapie cu: Inh de MAO-B (rasagilina, selegilina)- nivel AAgonist dopaminergic (pramipexol, ropinirol, rotigotina- nivel A)Amantadina sau anticolinergic- nivel BLevodopa- nivel A, daca situatia socio-profesionala o impune

Monoterapie cu:Levodopa- inhde decarboxilaza

BP recentdiagnosticata cuafectarea FVZ

Rasagilina, agonist dopaminergic (tremor) sau levodopa in monoterapiecu crestere progresiva a dozelor, sau asocieri

idem

BP avansata Pt. pac. tratati initial cu MAO-B, anticolinergice sau amantadina-introducere agonist dopaminergicInitial cu agonist- crestere doza/schimbare/introducere levodopa in dozamica, asociere entacapone-ajustare doze-inlocuire cu StalevoInitial cu levodopa devenita insuficienta- asociere entacapone/asociereagonist cu reducerea dozei de levodopa/amantadina pt preventiadiskineziilor

Introducerelevodopa

Introducerelevodopa

idem

BP avansata cufluctuatiimotorii +/-diskinezii

Se pastreaza asocierea levodopa- inh de decarb-entacapone-agonist-eventual inh MAO-B cu ajustarea dozelor+orarului, apoi instituireDuodopa/SCP/apomorfina (parenteral)

idem

2 categ. de produse functie de inh. de decarboxilaza continut

ES ale levodopa (motorii si non-motorii)

Solutii

Benserazida-levodopa cu Eliberare Imediata (EI)(50/200mg)*Madopar

Anorexie, greata si varsaturi

Hipotensiune ortostatica, palpitatii, aritmii cardiace(rar)

Administrare dupa pranz, cresterea gradata a dozei, coadmin. de domperidona cu 30’ inainte de l-dopaScaderea dozei

Benserazida-levodopa cu Eliberare Prelungita (EP)(25/100mg)*Madopar HBS

Fluctuatii motorii (fenomen on-off) si diskinezii (la peste jumatate din pac. dupa 5 ani) mai rare la varstnici sau in formele cu rigiditate predom.

Scaderea dozei cu o crestere ulterioara (neurmata obligatoriu de reaparitia lor)

Carbidopa-levodopa EI(10/100mg, 25/250)*Sinemet, Atamet

Posibil crestere usoara a TGO,TGP, anemie hemolitica sau leucopenii tranzitorii

Control periodic al HLG, TGO, TGP, functie renala

Carbidopa-levodopa EP(25/100mg, 50/200)*Sinemet CR

Insomnie, anxietate, somnolenta, reactii psihotice, in special la

Urmarire atenta la pacienti cu: psihoza, hiperfunctie tiroidiana, boli hepatice, renale, cardio-

� Interactiuni medicamentoase ale levodopei

Levodopa asupra altor medicamente efect

Inh de MAO (cu exceptia celor selctivi de MAO-B rasagilina, selegilina)

Creste efectul- Criza hipertensiva

Simpatomimetice Creste efectul- supraveghere cardio-vasculara, reducerea dozelor

Antihipertensive Creste efectul- monitorizareaTA

Alte medicamente asupra levodopei efect

Antipsihoticele (fenotiazine, butirofenone, etc.)•Doar clozapina si quetiapina si-au demonstrat utilitatea la pac. cu BP cu complicatii psihotice fara agravareaparkinsonismului

Ii scad eficacitatea prin efectul de antogonist al receptorilordopaminergici uneori selectiv asupra rec. D2

Vitamina B6 Ii scade eficacitatea

Complicatiile motorii si non motorii induse de Ldopa� La pacientii cu BP cu evolutie indelungata, vor aparea complicatii motorii si

non-motorii, atat induse de medicatie cat si datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul sistemului nervos central (SNC), in special in trunchiul cerebral

� Factori de risc pt aparitia complicatiilor-durata bolii

- severitatea la debut

-doza de Ldopa (> 300-600mg/zi)

-debutul precoce (40-47ani)

• Complicatiile motorii si non-motorii in relatie cu tt sunt:-fluctuatiile motorii: wearing-off, on-off, delayed-on, no-on

-diskineziile: de varf de doza, bifazice

-miscari coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie

-fluctuatii non-motorii: durere, depresie, anxietate, panica, disfonie, tulburari vegetative

Fiziopatologia complicatiilor induse de Ldopa� Fluctuatiile de tip wearing-off si on-off sunt determinate de

procesul de degenerescenta continua a terminatiilor nigrostriatale si scaderea capacitatii de stocare la acest nivel a Ldopei, astfel incat durata efectului clinic al unei doze se va apropia treptat de T1/2 in circulatie al Ldopei (aprox 2,5 ore)

� Fluctuatiile de tip delayed-on si no-on sunt determinate de tulburarile de motilitate digestiva(prelungirea timpului de evacuare gastrica) ce antreneaza intarzierea si scaderea absorbtiei Ldopei administrata oral

� Diskineziile sunt determinate de alterari metabolice neuronale si de semnalizare la nivelul circuitelor strio-palido-talamo-corticale direct si mai ales indirect

Tratmentul complicatiilor induse de Ldopa• Al fluctuatiilor motorii

-wearing off: cresterea frecventei dozelor/preparate cu eliberareprelungita/asocierea de agonisti dopaminergici/inh MAO-B/inhCOMT/apomorfina/stimulare cerebrala profunda (SCP)

-on-off: asociere de agonisti/ apomorfina/ infuzie continua cu duodopa

-freezing: cresterea dozelor/asocierea de agonisti/inh. MAO-B/reeducareamersului/SCP

-off: cresterea dozelor si a frecventei de admin./admin. Inainte demese/apomorfina/SCP

-delayed on, no on: admin inainte de masa/reducerea proteinelor dinalimentatie/asocierea de domperidone 10-30mg/zi 30’ inainte de masa/apomorfina

� Al diskineziilor� Diskinezia de varf de doza: reducerea fiecarei doze cu asocierea agonistilor

dopaminergici/asocierea amantadinei/clozapinei/botox/SCP

� Diskinezia bifazica: cresterea fiecarei doze/asociere de agonisti/botox/SCP

� Al efectelor secundare periferice si centrale proprii Ldopa� Greata, varsaturi, anorexie: domperidone/eliminarea

anticolinergicelor/ondansetron/suplimentarea carbidopa

� hipotensiune ortostatica: suplimentarea sarii in alimentatie/ carbidopa/ciorapi elastici/midodrina

� Coree, stereotipii: reducerea dozelor/excludere anticolinergice/asociere amantadina/antagonisti de glutamat/SCP

� Al efectelor secundare periferice si centrale proprii Ldopa(continuare)� Distonie: reducerea dozelor/preparate cu EP/asociere

anticolinergice/antidepresive triciclice/baclofen/mexiletin/agonisti dopaminergici/botox/SCP

� Mioclonus: reducerea dozelor/clonazepam/valproat

� Akathisia: asociere anxiolitice/propranolol

� Halucinatii: reducerea dozelor/asociere clozapina/ondansetron

Pe scurt: daca in oricare din etapele tratamentului cu Ldopa apar fluctuatii motorii si non-motorii +/-diskinezii, se tenteaza reducerea dozelor de Ldopa sau divizarea lor in mai multe doze si cresterea dozei sau schimbarea agonistuluui dopaminergic iar pt. diskinezii este de preferat asocierea amantadinei.

I. Agonistii dopaminergici (AD)- Sunt agenti medicamentosi ce actioneaza prin stimularea directa a

receptorilor dopaminergici postsinaptici

- Clasa AD cuprinde zece agenti terapeutici dintre care cinci sunt derivati de ergot ( bromocriptine, cabergoline, dihydroergocryptine, lisuride si pergolide ) si cinci sunt derivati non-ergot ( apomorfina, piribedil, pramipexole, ropinirole si rotigotina).

- Actiunea simptomatica antiparkinsoniana este data de efectul pe receptorii D2-like care este responsabil si de efectele adverse periferice ( gastrointestinale : greata si varsaturi ) , efectele cardiovasculare ( hipotensiune ortostatica ) si efectele neuropsihiatrice ( somnolenta, psihoza si halucinatii ).

- Astfel, efecte adverse de tipul : greata, varsatura, hipotensiune ortostatica, confuzie, psihoza si somnolenta pot apare dupa administrarea oricaruia dintre acesti agenti ( efecte comune clasei ). De asemenea, edemele gambiere periferice sunt frecvent observate la majoritatea AD. Halucinatiile si somnolenta sunt insa mai frecvente la unii AD decat la levodopa.

- Exista insa un risc rar, dar sever, de fibroza pleuro-pulmonara sau retroperitoneala determinata de AD de tip ergot fata de cei non-ergot. Acelasi lucru este valabil si pentru valvulopatiile cardiace , desi pergolide a fost cel mai frecvent asociat cu aparitia acestora.

I.1 AD administrati pe cale orala

Derivatii non-ergot

1. PRAMIPEXOL

- este indicat ca monoterapie in stadiile precoce ale BP si ca terapie de asociere la pacientii cu BP avansata.

- efectele adverse ale pramipexolului sunt greata, halucinatiile sisomnolenta. Somnolenta poate sa fie prezenta si dupa cateva luni de administrare, unii pacienti putand experimenta chiar episoade de somnolenta irezistibila. Somnolenta dispare de obicei la reducerea saula intreruperea dozelor.

- Trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala si la ceicu diskinezii preexistente.

2. ROPINIROLE- este indicat in monoterapie in BP precoce si ca terapie de asociere la levodopa in BP avansata.- doza de start este de 2 mg/zi, poate fi crescuta cu 2 mg/zi saptamanal pana la o doza de 8

mg; ulterior doza poate fi crescuta cu 4 mg/zi la intervale de o saptamana pana la un maxim de 24 mg/zi.

- Efectele adverse include greata, hipotensiune, halucinatii si somnolenta . Somnolenta se reduce de obicei cu reducerea sau intreruperea medicatiei.

3. PIRIBEDIL - este un derivat de piperazine- este indicat atat in monoterapie in BP precoce, cat si asociat cu levodopa in BP avansata.- se administreaza incepand cu o tableta de 50 mg, zilnic in prima saptamana, ulterior se creste

saptamanal, pana se obtine doza optima terapeutica: in monoterapie 3-5 tb zilnic, iar in combinatie cu levodopa, 1-3 tablete zilnic.

- efectele adverse sunt reprezentate de efecte gastrointestinale minore ce pot fi cupateprin administrarea intre mese sau asociind domperidone. Hipotensiunea ortostatica sauameteala pot sa apara. Nu actioneaza pe receptoriii serotoninici 5-HT 2B, teoreticneexistand nici un risc de afectare valvulara cardiaca.

Derivatii de ergot

- agonistii de dopamina derivati din ergot au fost asociati cu un risc crescutde afectiuni fibrozante si valvulopatii

- datele actuale arata ca subiectii care utilizeaza cabergolina si pergolid sunt maiexpusi riscului de a dezvolta afectiuni fibrozante si valvulopatii decat subiectiicare utilizeaza bromocrptina, lisurid sau dihidroergocriptina.

Pentru pergolid si cabergolina, majoritatea cazurilor raportate de valvulopatii( aproximativ⅔ din acestea ) au aparut la doze mai mari de 3 mg/zi.

- Prin urmare, medicamentele care contin cabergolina si pergolid sunt indicate doar ca tratament de linia a doua in tratamentul BP, iar utilizarea lor estecontraindicata la pacientii cu istoric de afectiuni valvulare.

Doza maxima utilizata va fi restrictionata la 3 mg/zi, iar pacientii trebuieatent monitorizati pentru aparitia semnelor de fibroza, prin ecocardiografieinainte si in timpul tratamentului de lunga durata.

1. PERGOLIDE - a fost retras de pe piata in SUA in martie 2007 datorita valvulopatiilor de tip

insuficienta valvulara pe care le producea.

2. BROMOCRIPTINE- reprezinta un derivat alcaloid tip ergot semisintetic ce actioneaza ca agonist puternic de

receptori D2 si slab antagonist de receptori D1.- este mai putin eficient decat ceilalti AD

Reactii adverse : - in timpul primelor zile de tratament au fost raportate greata , varsaturi , ameteli,

hipotensiunearteriala.

In decursul tratamentului cu bromocriptina a fost raportata aparitia starii de somnolenta , si in

cazuri rare , a starii de somnolenta excesiva, chiar de adormire spontana.- Alte reactii adverse raportate au fost – cefalee, afectarea starii de vigilenta, uscaciunea

gurii, constipatie, edeme ale membrelor inferioare,. In cazul tratamentului indelungat cu doze mari de bromocriptina au fost raportate cazuri de colectii pleurale si de fibroza

retroperitoneala.

3. CABERGOLINE

- este un AD derivat de ergot, ce actioneaza asupra receptorilor D2

- este indicata ca terapie de a 2-a intentie pentru utilizarea in monoterapia BP precoce precum si ca terapie combinata cu levodopa sau alte medicatii in BP avansata

- poate determina efecte adverse de tipul colectiiilor pleurale, fibroza pulmonara, pericardite.

In 2 studii publicate in 2007, cabergoline a fost implicata ca sipergolide in cauzarea valvulopatiilor.

I.2 AD cu administrare parenterala• APOMORFINA

- Actioneaza asupra ambelor subtipuri de receptori din familiile D1 si D2.

- Terapia cu injectii subcutanate intermitente cu un dozaj de 3-4 mg per administrare reprezinta o optiune utila pentru ameliorarea rapida a perioadelor off aparute in mod brusc, neasteptat.

- Efectele adverse potentiale ale terapiei continue cu apomorfina include greata, hipotensiune ortostatica, somnolenta, rareorihipersexualitate sau alte tulburari comportamentale si formarede noduli cutanati.

Anemia hemolitica este rara dar monitorizarea regulata a HLG si testuluiCoombs sunt recomandate.

Pot apare confuzie si halucinatii.

S-a observat si un efect pozitiv asupra dispozitiei.

I.3 AD cu administrare transdermicaROTIGOTINE

- Este un agonist dopaminergic selectiv de receptori D2, nonergolinic

- Rotigotine in doze terapeutice are un profil bun de siguranta si este in general bine tolerat, fiind asociat cu efectele adverse caracteristice AD de tipul greata, somnolenta excesiva diurna, ameteala.

Reactiile cutanate la aplicarea locala sunt frecvente dar de obicei usoare sau moderate si necesita intreruperea medicatiei la 5% din pacienti.

Efecte secundare AD administrati pe cale orala AD cu administrareparenterala

AD cu administraretransdermica

Derivatii non ergot Derivatii de ergot APOMORFINA ROTIGOTINE, LISURIDE

Greata x x x x

Halucinatii x x

Somnolenta x x x

Hipotensiune x x

Ameteala x x

Valvulopatii x

Colectii pleurale x

Fibroza pulmonara x

Pericardite x

Iritatie tegumentara x

Noduli cutanati x

II. Inhibitorii de monoaminoxidaza-B (IMAO-B)

1. SELEGILINA

- Are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioarelevodopei si AD.

- Este administrata in doza de 10 mg/zi si este in general bine tolerata ca monoterapie

- Metabolitii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentrucare, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara.

- Alte reactii adverse : hipotensiune si greata, rar confuzie si psihoza.

- - Avantaje in monoterapie: Introducerea levodopei este amanata. Avansareabolii este intarziata. Calitatea vietii pacientului este imbunatatita.

In combinatie cu levodopa: Doza de levodopa este redusa cu pana la 30-50%. Actiunea levodopei este prelungita. Calitatea vietii pacientului esteimbunatatita.

2. RASAGILINA

- Este un IMAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efectsimptomatic similar selegilinei , dar in plus confera un declinfunctional mai lent, ceea ce sugereaza un efectneuroprotector.

- Reactii adverse : cefalee , sdr. gripal, stare generalade rau, hipotensiune arteriala, depresie , vertij, mictiuni imperioase, artrite, greata, leucopenie.

- Putin frecvente : AVC, infarct miocardic, cancer de piele – la aproximativ 1 % din pacientii inclusi in studiile clinice

III. Amantadina- Este utilizata in tratamentul pacientilor cu BP la debut, pentru a amana tratamentul cu

levodopa si in ideea unei posibilitati de a furniza efecte neuroprotectoare.

- Tratamentul se initiaza cu doze de 100 mg zilnic timp de o saptamana, urmat de cresterea dozei.

- Intreruperea tratamentului se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelorparkinsoniene.

- Cele mai frecvente efecte adverse sunt : greata, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburari de memorie, halucinatii. Confuzia, halucinatiile, insomnia si cosmarurile pot determinaintreruperea tratamentului cu amantadina

- Efecte adverse periferice includ livedo reticularis si edeme la nivelul gleznei

- Alte reactii adverse, mai putin frecvente, include crize epileptice, insuficientacardiaca congestiva, hipotensiune ortostatica, edeme, leucopenie, rash, retentieurinara,constipatie, voma.

- Toxicitatea SNC apare mai probabil cand amantadina este utilizata in asociere cu altemedicamente antiparkinsoniene.

IV. Medicamente anticolinergice- Agentii anticolinergici exercita efect mai ales asupra tremorului- Efectele adverse cele mai importante sunt : tulburarile de memorie,

confuzia, halucinatiile, sedarea, disforia. Desi ele apar mai ales la persoanele varstnice, o serie de studii atesta faptul ca si pacientii tinerifara tulburari cognitive evidente pot prezenta disfunctii neuropsihiatricein timpul tratamentului.

- Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt : uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, greturi, retentie urinara, tulburari de deglutitie, tahicardie, rash, reactii de fotosensibilitate.

- In concluzie, din cauza numeroaselor efecte adverse asociate utilizariimedicatiei anticolinergice, aceasta este tot mai putin utilizata, mai ales la pacientii varstnici.

- In cazul in care a fost utilizata, in momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, aceasta trebuie facuta treptat.

V. Inhibitorii de catecol-o-metiltransferaza ( I-COMT )

- Inhibitia COMT impiedica degradarea levodopei dupa absorbtia intestinala, ameliorand penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalica.

- ENTACAPONE reprezinta inhibitorul COMT de electie

- Entacapone se administreaza in doze de 200 mg cu fiecare doza de levodopa, fara a depasi o doza zilnica totala de 1600 mg.

- Efectele adverse asociate sunt in primul rand dopaminergice –diskinezie, diaree, greturi, varsaturi, hipotensiune si probleme neuropsihiatrice

- Un efect secundar care apare in terapia cu inhibitor COMT este modificarea culoriii urinei ( portocaliu ) , prin acumularea unui metabolit.