Efecte ale antiepilepticelor asupra functiei renale

Prof. Dr. C. D. Popescu

Elemente de fiziologie a rinichiului

Filtrarea glomerulara Formarea a aproximativ 180 L de filtrat

glomerular zilnic Reabsorbtia

Are loc pe toata lungimea tubulilor renali Cea mai mare parte a ultrafiltratului este

reabsorbita inainte de a depasi tubulul proximal

Reabsorbtia sodiului (transport activ), trecere pasiva a glucozei si aminoacizilor

Clorul trece in sange datorita gradientului electric

Apa trece datorita proceselor osmolare Aproximativ jumatate din uree este

absorbita, restul trece spre ansa lui Henle In ansa lui Henle este reabsorbita apa,

apoi sodiu si clor Secretia tubulara

Secretia K+, H+, and NH3

Tipuri de patologie renala

Insuficienta renala acuta Prerenala Intrinseca Obstructiva

Afectiuni glomerulare – rezulta din distrugerea membrenei glomerulare Sindrom nefrotic – proteinurie,

hipoalbuminemie, edeme Sindrom nefritic

Acut Cronic

Disfunctie tubulara Insuficienta renala

cronica

Caracteristici care favorizeaza toxicitatea renala:

Vascularizatia importanta (rinichiul primeste peste 25% din debitul cardiac de repaus)

Tubii contorti proximali sunt o arie larga de legare si transport al nefrotoxinelor in interiorul epiteliului renal

Reabsorbtia filtratului glomerular creste progresiv concentratia intraluminala a toxinelor

Caile de transport specifice din rinichi pot favoriza toxicitate specifica

Efectele afectarii renale asupra concentratiei antiepilepticelor Diminuarea eliminarii (limitarea

ultrafiltrarii, limitarea secretiei tubulare) cu cresterea nivelului seric

Pierderea de albumina – cresterea fractiei libere a medicamentelor care se leaga de proteine cu cresterea eficientei si eventual efecte adverse

Influenta dializei

Medicament Legare de prot.plasmatice (%) Cale de eliminare principala

Carbamazepina 80 97% hepatic (CYP3A4)

Felbamat 25 55% hepatic (hidroliza, CYP3A4, 2E1)

Gabapentin 0 100% renal

Pregabalin 0 100% renal

Lamotrigina 55 90% hepatic (UGT)

Levetiracetam < 10 66% renal, 24% hepatic (hidroliza)

Oxcarbazepina 40 50% hepatic (UGT)

Fenobarbital 47 75% hepatic (CYP2C9, N-glucozid)

Fenitoin (fosfenitoin)

90 > 90% hepatic (CYP2C9/19i)

Primidona < 20 50% hepatic (CYP necunoscut)

Tiagabine 96 98% hepatic (CYP3A4)

Topiramat 15 60% renal

Valproat 90 > 95% hepatic (UGT, oxidare)

Zonisamida 40-60 35% renal, 50% hepatic (glucuronidare, acetilare, reducere de catreCYP3A4)

Antiepileptice care necesita adaptarea dozei in functie de clearance-ul creatininei

Gabapentin, levetiracetam, fenobarbital, topiramat, zonisamida

Tipuri de efecte adverse

RA legate de doza Majoritatea

antiepilepticelor au o fereastra terapeutica ingusta

RA idiosincrazice (autoimune) Cel mai frecvent rash,

dar in situatii rare poate progresa pana la sindrom Stevens Johnson

Factori favorizanti –politerapie, titrare agresiva

RA cumulative, legate de folosirea pe durate lungi Majoritatea

antiepilepticelor sunt relativ recente – pot apare informatii noi

Medicament EA legate de doza EA idiosincratice Ea legate de efectul cumulativ

CARBAMAZEPINA Tulburari gastrointestinale, hiponatremie, leucopenie, diplopie, ameteala

Rash/exfoliatie, hepatita, aplazie medulara

Osteomalacie

CLONAZEPAM Sedare, ataxie, tulburari de comportament

Rareori toxicitate hepatica, renala sau hematologica

ETHOSUXIMIDA Tulburari gastrointestinale, cefalee, fotofobie

Rash, aplazie medulara, tulburari psihiatrice

FELBAMAT Tulburari gastrointestinale, cefalee, insomnie, pierdere ponderala

Rash, reactii de hipersensibilizare, aplazie medulara, insuficienta hepatica

GABAPENTIN Somnolenta, ameteala, ataxie, oboseala, crestere ponderala

Rareori rash

LAMOTRIGINA Ameteala, cefalee, diplopie, ataxie, somnolenta, greata, rash

Rash (posibil risc crescut in asociere cu acid valproic), rareori insuficienta hepatica

LEVETIRACETAM Sedare, oboseala,. ameteala Tulburari psihiatrice, leucopenie

OXCARBAZEPINA Sedare, oboseala, tulburari gastrointestinale, cefalee, ameteala, diplopie, hiponatremie

Rash/exfoliere

FENOBARBITAL Sedare (adulti), hiperactivitate (copii),. ataxie

Patologia tesutului conjunctiv, rash, hepatita

Osteomalacie, afectari ale tesutului conjunctiv, disfunctie sexuala, deficienta de folati

FENITOIN Ataxie, ameteala, diplopie, tremor, tulburari gastrointestinale

Rash/exfoliere, hepatita, aplazie medulata, afectiuni limfoproliferative

Osteomalacie, hiperplazie gingivala, modificarea trasaturilor faciale, hirsutism, sindrom cerebelos, neuropatie periferica, deficienta de folati

TIAGABINA Ameteala, somnolenta, „gandire anormala”

TOPIRAMAT Afectare cognitiva, nefrolitiaza, parestezii, pierdere ponderala, dificultati in gasirea cuvintelor, ameteala, oboseala, somnolenta

VALPROAT tulburari gastrointestinale, alopecie, crestere ponderala, tremor, trombocitopenie/afectiuni trombocitare

Encefalopatie, insuficienta hepatica, pancreatita, ovar polichistic

ZONISAMIDA Sedare, ameteala, cefalee, tulburari gastrointestinale, oboseala, parestezii, iritabilitate/agitatie

Rash, aplazie medulara, rareori afectare hepatica, anemie aplastica, agranulocitoza, hipertermie, tulburari psihiatrice

Nefrolitiaza

Reactii alergice la antiepileptice cu nuclee aromatice

DRESS Syndrome (Drug Reaction Eosinophilia& Systemic Symptoms) Rash (leziuni pana la sd Stevens Johnson), hepatita, leziuni

renale (nefrita interstitiala, alte nefropatii), limfadenopatie, afectarea SNC (meningita), miocardita, pneumonii, tiroidita autoimuna

Posibil datorat unor metaboliti intermediari toxici Estimat la 1/3000 expuneri noi la antiepileptice aromatice Adulti si copii, posibil mai frecvent la femei, mai frecvent la

afroamericani

Carbamazepina, fenitoin, fenobarbital, primidona (nuclee aromatice)

Lamotrigina (non-aromatic)

Disfunctia tubului contort proximal in tratamentul de lunga durata Afectarea functiei tubulare la pacientii

tratati cu acid valproic si/sau carbamazepina

Rezultate patologice in grupurile tratate cu acid valproic si carbamazepina Nivelul de excretie urinara al N-acetil-β-D-

glucosaminidazei se coreleaza cu Durata tratamentului (mai mare la cei cu

tratament de peste 10 ani) Nivelul seric al acidului valproic si carbamazepinei

Lamotrigina nu pare sa induca diferente in secretia NAG

(Unay B, 2006; Csaty 2000, 2002)

Urinary N-acetyl- -D-glucosaminidase in epileptic children treated with antiepileptic drugs

L Csáthy, A V Oláhc, B Clemensb, I Györgyc, J Vargad

72 copii (3-18 ani) cu diferite forme de epilepsie Durata tratamentului 1-13 ani, 44 copii cu

monoterapie, 28 copii cu terapie combinata Cel mai frecvente carbamazepina sau acid

valproic, singure sau in combinatie cu alte AED (clonazepam la 7 pacienti, clobazepam la 4, vigabatrin la 6, ethosuximida la 3).

Concentratii plasmatice ale medicamentului normale la 65 pacienti. Pacientii nu prezentau semne de disfunctie renala: creatinina urinara si plasmatica, uree si electroliti cu valori normale

Urinary N-acetyl- -D-glucosaminidase in epileptic children treated with antiepileptic drugs

N-acetil- -D-glucosaminidaza urinara (NAG; EC 3.2.1.30) este o enzima hidrolitica cu greutate moleculara de aproximativ 140 000 daltoni. La om au fost identificate doua izoenzime (A si B). Izoenzima A este prezenta in lizozomii din celulele

tubulare proximale In urma catorva studii clinice s-a dovedit ca un nivel

crescut al enzimei in urina semnifica leziuni tubulare Sensibilitate mare pentru leziunea celulelor tubulare,

inaintea afectarii functiei renale

Durata tratamentului este asociata cu nefrotoxicitate Terapia combinata este asociata cu valori mai mari

al NAG ir Exista si posibilitatea ca modificarile functiei tubulare

sa fie datorate inductiei enzimelor tubulare de catre AED

Medicamentele folosite in tratament si valorile NAGir (indice relativ de N-acetil-β-D- glucosaminidaza) la pacientii cu mono/politerapie

Medicament Nr de cazuri

NAGir patologic

NAGir (medie + SD)

Monoterapie Carbamazepina 23 6 0.79 + 0.41* Acid valproic 20 9 1.23 + 0.95* Ethosuximida 1 0 0.70 Terapie combinata Carbamazepina + acid valproic 8 3 1.31 + 0.79 Carbamazepina + alt drog 9 3 2.04 + 1.77 Acid valproic + alt drog 11 4 1.24 + 0.81 Results for monotherapy analysed by Welch's d test; * p > 0.05. Results for combined therapy analysed by one way analysis of variance; p > 0.1. NAGir – indice relativ al NAG; valoare normala 1, patologic >1

Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.

Csathy, L et al. Arch Dis Child 2000;83:420-422

Relatia dintre durata tratamentului antiepileptic si valoarea NAG ir(indice relativ de N-acetil-β-D- glucosaminidaza)

Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.

Csathy, L et al. Arch Dis Child 2000;83:420-422

Relatia dintre tipul tratamentului antiepileptic (mono/politerapie) si valoarea NAG ir

Disfunctia tubului contort proximal in tratamentul de lunga durata Korinthenberg, 1994 Evaluarea functiei renale la 59 copii cu epilepsie

Functia glomerulara – clearance creatinina, excretia albuminei

Functia TCP: excretia 1-microglobulinei si a enzimelor tubulare N-acetil-ß-D-glucosaminidaza, alanin-amino-peptidaza si fructoz-1,6-di-fosfataza.

Functia TCD: excretia proteinei Tamm-Horsfall (in 24 ore) Pacientii tratati cu

carbamezepina (n=27) si fenitoin (n=8) crestere semnificativa a excretiei 1-microglobulinei

valproat (n=20), ethosuximida (n=9) si fenitoin (n=8), crestere semnificativa a excretiei N-acetyl-ß-D-glucosaminidase.

Parametrii care reflecta activitatea glomeruluilui, TCD, ansei Henle nu au fost modificati

Disfunctie a tubului contort proximal

Fenitoin Rareori nefrita interstitiala Inhiba eliberarea de vasopresina din

neurohipofiza Rareori implicat in diabet insipid Tratamentul hiponatremiei in terapia cu carbamazepina

Sindromul de sensibilizare la antiepileptice Particularitati metabolice ale drogului

semnificative in insuficienta renala (duc la variatia nivelului fenitoinului liber si implicit al eficientei acestuia/aparitiei efectelor adverse): Legare de albumine Metabolism doza dependent Farmacocinetica non lineara

Acid valproic

Sindrom Fanconi – disfunctie generalizata severa a tubilor renali proximali,

In cazul unor erori congenitale de metabolism Expunerea la unele substante toxice

Duce la excretie urinara de aminoacizi, glucoza, fosfati, bicarbonat, acid uric, si alte substante, ducand la acidoza metabolica. Pierderile de substante pot duce la defecte de crestere, miopatie, rahitism

In general reversibil dupa oprirea medicatiei Nefrita interstitiala alergica acuta Enurezis Acidul valproic poate cauza deficit secundar de

carnitina prin afectarea reabsorbtiei tubulare a acesteia Implicatii in toxicitatea hepatica a acidului valproic Scaderea β-oxidarii si cresterea ω-oxidarii acizilor grasi in

ciclul ureei Posibil afectare musculara

Cel putin un caz de acidoza metabolica hipercloremicadatorata acidozei tubulare distale

Acid valproic

Disfunctie subclinica a tubului contort proximal sau sindrom Fanconi Watanabe T, 2005, Knorr M, 2004, Unay B, 2006, Jaffe SL, 2004 Verotti A, 2000

Carbamazepina

Sindrom de secretie inadecvata a ADH si hiponatremie Posibil mai frecvent la varstnici; uneori greu de

recunoscut – manifestarile (letargie, deficit motor, confuzie) pot fi considerate ca EA centrale ale medicamentului

Eventual cresterea frecventei convulsiilor, aritmii cardiace, coma cu leziuni cerebrale.

Monitorizarea periodica de rutina a ionogramei Restrictia hidrica (500 ml/zi) la pacienti asimptomatici

cu nivel al sodiului peste 115 mEq/L. La pacienti simptomatici sau cu niveluri mai reduse

ale sodiului se asociaza demeclociclina 600-1200 mg/zi, si ulterior inlocuirea carbamazepinei

Efectul nu pare sa fie dependent de doza (poate apare chiar la doze mici)

Oxcarbazepina

Ketoanalog al carbamazepinei Inhibarea canalelor de sodiu voltaj sensibile EA raportate: ameteala, somnolenta, diplopie, tulburari de

echilibru, coordonare, convulsii, rash, hiponatremie, anomalii ale seriilor albe

Hiponatremie - nivel seric al sodiului <125 mEq/L 2.5 to 3% din pacientii tratati in studiile clinice, majoritatea

cazurilor fiind asimptomatice Sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic

Fie efect direct al oxcarbazepinei asupar tubilor colectori renali Fie cresterea sensibilitatii tubilor colectori la ADH

Scaderea cantitatii de apa excretata fara cresterea concomitenta a nivelului vasopresinei; hiponatremie cu cresterea concentratiei sodiului urinar si osmolaritate urinara crescuta

Factori de risc: varsta, doze peste 30 mg/kg/zi, folosirea altor medicamente care duc la hiponatremie (antidepresive, carbamazepina, diuretice)

Nivelul seric al sodiului se normalizeaza la reducerea dozei, oprirea oxcarbazeipinei, restrictia hidrica

Topiramat

Mecanisme posibile de actiune: blocarea receptorilor postsinaptici ai glutamatului (AMPA/kainat), stimularea activitatii GABA, inhibarea canalelor de sodiu voltaj senzitive

Efect slab inhibitor asupra anhidrazelor carbonice (izoenzimele II si IV) EA raportate: ameteala, oboseala, scaderea randamentului psihomotor,

somnolenta, cefalee, piersere in greutate, parestezii, hiperventilatie centrala primara, nefrolitiaza

Efectele asupra anhidrazei carbonice: Acidoza metabolica legata de pierderea urinara de bicarbonat

Hiperventilatie compensatorie Tratament – bicarbonat oral (in functie de severitate), eventual oprirea administrarii

Topiramat In cazurile severe, acidoza metabolica poate duce la hiperventilatie, cu respiratie

Kussmaul, tulburari cardiovasculare, edem pulmonar, depresia SNC (cefalee, stupor, coma)

In cea mai mare parte dintre cazurile din literatura nu a fost necesar tratament Nefrolitiaza – la aproximativ 1.5% dintre pacienti (de 2-4 mai frecvent dacat

normal) Probabil prin scaderea eliminarii urinare de citrat si cresterea pH urinar Aportul de apa necesar nu este clar – probabil e suficient un consum care sa asigure

mentinerea unei urini clare sau usor galbui la pacientii cu istoric personal sau familial de nefrolitiaza

Evitarea administrarii simultane a altor inhibitori de anhidraza carbonica (acetazolamida)

Zonisamida Mecanism de actiune: posibil prin blocarea canalelor de sodiu si

reducerea curentilor tranzitorii, voltaj dependenti, spre celula (curenti de Ca2+ de tip T) cu stabilizarea membranei neuronale si oprirea hipersincronizarii

Inhibitor slab al anhidrazei carbonice Eliminare renala (nemodificata si sub forma de derivat

diglucuronoconjugat) - clearance de aproximativ 3.5 mL/min. 62% apare in urina si 1% in fecale in primele 10 zile de la administrare

Nefrolitiaza 4% dintre pacientii inclusi in studii au dezvoltat nefrolitiaza posibila sau

confirmata Alte efecte asupra functiei renale

crestere statistic semnificativa (8%) a creatininemiei serice si a nivelului azotului sanguin total (BUN) comparativ cu nivelul initial

Modificarile au fost persistente in timp, dar nu au avut caracter progresiv Datorita scaderii filtrarii glomerulare Nu exista date asupra reversibilitatii efectelor dupa incetarea unui tratament de

lunga durata Nu s-au inregistrat episoade de insuficienta renala acuta

Intreruperea tratamentului la pacienti care dezvolta IRA, crestere persistenta a creatininemiei, azotului sanguin total

Nu se recomanda administrarea in insuficienta renala cronica (rata de filtrare glomerulara sub 50 mL/min)

Felbamat

40% - 50% este excretat in urina nemodificat; restul este metabolizat (40% in metaboliti neidentificati,15% in parahidroxi-felbamat, 2-hidroxifelbamat, felbamat monocarbamat)

Afectarea functiei renale este asociata cu cresterea timpului de injumatatire si incetinirea eliminarii

EA - CNS (insomnie; cefalee, anxietate; somnolenta;

ameteala; nervozitate; tremor; depresie; parestezii; ataxie; gura uscata, stupor; labilitate emotionala), dermatologice, hematologice (Anemie aplastica; purpura; leucopenie), hepatice (crestea TGO, TGP, insuficienta hepatica acuta)

Genitourinare: incontinenta urinara; hemoragii intermenstruale, infectii alte tractului urinar superior

Lamotrigina

Lamotrigina se acumuleaza in rinichiul sobolanului mascul, cauzand afectare renala progresiva cronica, necroza si mineralizare Efectul este atribuit α-2 microglobulinei, proteina

specifica speciei si sexuluibeen detected in humans or other animal species

Efecte adverse rare in studiile cu Lamotrigina (6694 pacienti) Sistem urogenital

Putin frecvente (1/100 – 1/1000 pacienti): tulburari de ejaculare, durere mamara, hematurie, impotenta, menoragii, poliurie, incontinenta urinara, tulburari ale compozitiei urinei

Rare (<1/1000 pacienti): insuficienta renala acuta, anorgasmie, abcese/neoplazii ale glandei mamare, cresterea nivelului creatininei, cistitia, disurie, epididimita, lactatie anormala, insuficienta renala cronica, dureri renale, nicturie, retentie urinara, mictiuni imperioase

Levetiracetam

Excretie renala nemetabolizat (aproximativ 66% din doza) Un clearance al creatininei de 50-80

mL/min se asociaza cu reducerea clearanceului Levetiracetamului cu 40%,

ClearCreat 30 - 50 ml/min - reducere cu 50%,

ClearCreat <30 mL/min - reducere cu 60%

Albuminurie (4%); alte anomalii urinare (2%)

Ethosuximida / alte succinimide Este transformata in metaboliti inactivi, dar

aproximativ 20% este excretata in stare nemetabolizata prin rinichi

EA: Reactii alergice importante hematurie microscopica, hemoragii vaginale;

Supradozaj cronic: rash cutanat; confuzie; ataxie; ameteala; iritabilitate; afectare cognitiva; edem periorbital; proteinurie; afectare hepatica; aplazie medulara fatala; hematurie; sindrom nefrotic.

Posibil implicata in aparitia LES, cu afectare renala secundara

Asocierea cu fenobarbital ar putea cauza nefro si urotoxicitate acuta (experimente pe soarece)

Primidona

Metabolizare hepatica in fenobarbital

Legare de proteine Excretie in urina 15-40%

(nemodificata) Supradozarea a fost asociata cu

cristalurie si insuficienta renala acuta

Gabapentin

Excretie renala (nemodificat) Edeme periferice EA rare in studiile clinice

Sistem urogenital: Putin frecvente: hematurie, disurii, mictiuni

imperioase, cistita, retentie urinara, incontinenta urinara , hemoragii vaginale, amenoree, dismenoree, menoragii, anomalii ale ejacularii

Rare: durere renala, leucoree, litiaza renala, insuficienta renala acuta, anurie, glicozurie, sd nefrotic, nicturie, piurie, pielonefrita, anomalii ale urinei

Pregabalin Lyrica (pregabalin) se leaga cu afinitate mare de situl alpha2-delta (subunitate

auxiliara a canalelor de calciu voltaj dependente) din sistemul nervos central. In vitro, pregabalin reduce eliberarea dependenta de calciu a mai multor neurotransmitatori, posibil prin modularea functiei canalului de calciu

Metabolizarea la om este neglijabila. Aproximativ 90% din doza administrata se regaseste in urina. Clearance-ul renal mediu 67-80.9 mL/min la tineri. Nu se leaga de proteine, si probabil este implicat in procese de reabsorbtie tubulara. Poate fi inlaturat din plasma prin hemodializa

EA: Edem periferic

Fara asociere cu complicatii/afectiuni cardiace Fara modificari sugestive ale parametrilor renali sau hepatici. Incidenta de 6% in in studiile controlate Lyrica (2% la placebo). La pacientii la care se administra simultan un derivat tiazolidindionic (antidiabetic oral) s-a

constatat o incidenta mai mare a edemului periferic si cresterii in greutate (19%, respectiv 7,5%) (studiile cu neuropatie diabetica)

Tiazolidindionele pot cauza retentie lichidiana si crestere ponderala, cu posibila exacerbare/instalare a insuficientei cardiace – folosirea simultana a Lyrica la pacientii cu IC clasa III sau IV NYHA trebuie facuta cu prudenta

Urogenital System – Frecvent (>1%): anorgasmie, impotenta, mictiuni imperioase, incontinenta urinara Putin frecvente (1/1000 – 1/100): ejaculare anormala, albuminurie, amenoree, dismenoree,

disurie, hematurie, calculi renali, leucoree, menoragie, metroragie, nefrita, oligurie, retentie urinara, alte anomalii ale urinei;

Rare (sub 1/1000): insuficienta renala acuta, balanita, neoplazie vezicala, cervicita, dispareunie, epididimita, lactatie anormala, glomerulita, tulburari ovariene, pielonefrita

Propofol

Acidoza metabolica Administrari prelungite in ATI Raportari anecdotice privind acidoza metabolica cu instalare brusca

in anestezie intraoperatorie Incidenta sub 1%: urini tulburi/de culoare verde (in timpul

anesteziei/sedarii in ATI) Incidenta foarte redusa (nu este clara relatia cauza efect):

oligurie, retentie de urina (anestezie), insuficienta renala acuta (sedare in ATI)

Alte EA: Hiperlipidemie (emulsia injectabila contine lipide - 1 mL de Diprivan

contine aprox 0.1 g grasimi (1.1 kcal)) Solutia injectabila contine EDTA – chelator puternic al metalelor

Pierdere de zinc – la pacientii cu arsuri, diaree si/sau sepsis major trebuie considerata necesitatea administrarii suplimentare de zinc

La doze mari (2-3 grame/zi), EDTA poate induce toxicitate tubulara renala. Pana acum studiile nu au aratat afectare renala datorata EDTA dupa administrarea de Diprivan Injectable Emulsion (contine 0.005% EDTA)

Incontinenta urinara

Efect advers rar al multor antiepileptice Incontinenta de stress in administrarea de fenitoin

(relaxarea sfincterului vezical intern prin blocarea receptorilor alfa adrenergici)

Depresia SNC in administrarea de benzodiazepine si barbiturati poate scadea presiunea intravesicala interna prin relaxarea sfincterului externsi declansarea de cointractii vezicale neinhibate

Incontinenta urinar functionala poate fi rezultatul sedarii excesive

Carbamazepina poate prelungi stimularea parasimpatica a detrusorului, ducand la incontinenta prin preaplin

Administrarea celei mai reduse doze eficiente, inlaturarea unor factori favorizanti, si eventual schimbarea medicamentului antiepileptic

Concluzii

Antiepilepticele uzuale nu prezinta in general efecte adverse renale

In cazul in care acestea apar, sunt de obicei de intensitate redusa si relativ usor de combatut

Exista si situatii in care afectarea renala poate fi severa

Tratamentul pe termen lung, desi aparent bine controlat si fara efecte adverse, poate induce modificari discrete ale functiei tubulare

Antiepilepticele mai noi prezinta mai putine efecte adverse in general; raman neevaluate consecintele terapiei pe termen lung