Download - Curs Etiopatogenie DZ Studenti
EtioEtiologia logia şi Patogeneza şi Patogeneza Diabetului ZaharatDiabetului Zaharat
Conf. Conf. Dr. Cristian GujaDr. Cristian Guja MD, PhD MD, PhD
Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice “Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România
A şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauza
AristotelAristotel
~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN – – Papirus egipteanPapirus egiptean “eliminare pre “eliminare preaa mare de mare de urină”urină”~ ~ 1500 1500 ÎEN – India – “ÎEN – India – “Urină ca miereaUrină ca mierea” – atrage ” – atrage furnicilefurnicile~ ~ 2250 50 ÎEN – Appolonius din Memphis – “Diabetes”ÎEN – Appolonius din Memphis – “Diabetes”Sec XVIII Sec XVIII -- John Rolle John Rolle (Anglia) – “Mellitus” (Anglia) – “Mellitus”
Etimologie - IstoricEtimologie - Istoric
““Diabetes” (Greacă) Diabetes” (Greacă) = = Sifon / Curgere exageratăSifon / Curgere exagerată““Mellitus” (Latină) Mellitus” (Latină) = Din miere= Din miere
Diabetul – O boală misterioasăDiabetul – O boală misterioasă
"Diabet"Diabetul este o boală misterioasă care din fericire nu ul este o boală misterioasă care din fericire nu este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a lichidelor ingerate. ....lichidelor ingerate. ....Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... Sfârşitul bolii este moartea.” Sfârşitul bolii este moartea.”
Araeteus din CapadocciaAraeteus din Capadoccia
“În concluzie, diabetuldiabetul zaharat nu este o boală unitară ci o sumă zaharat nu este o boală unitară ci o sumă de entităţi patologice diferitede entităţi patologice diferite. Dintre acestea, una este caracterizată prin debut brusc, manifestări clinice zgomotoase, pierdere în greutate debut brusc, manifestări clinice zgomotoase, pierdere în greutate şi leziuni pancreatice caracteristiceşi leziuni pancreatice caracteristice: acest tip este numit de către noi diabetdiabet slab slab sau diabetdiabet pancreatic.pancreatic.
În afară de acesta, putem descrie o altă formă o altă formă de asemenea foarte caracteristică. El este mult mai frecvent mult mai frecvent decât primul, este frecvent moştenit ereditarmoştenit ereditar, acompaniat la debut de obezitate acompaniat la debut de obezitate şi fără leziuni pancreatice. Simptomele . Simptomele sunt iniţial puţinepuţine; progresia progresia sa este lenteste lentă şi cronică; este un sindrom frecvent asociat cu alte circumstanţe frecvent asociat cu alte circumstanţe morbidemorbide. Acest tip este denumit de către noi diabet gras diabet gras sau diabet diabet constituţionalconstituţional”
E. Lancereaux 1888
Etienne Lancereaux (1829-1910)Etienne Lancereaux (1829-1910)
(1869 - 1931)(1869 - 1931)
Paulescu – Elevul şi coninuatorul Paulescu – Elevul şi coninuatorul luilui Lancereaux (18 Lancereaux (188888-1910)-1910)
“Astfel, în absenţa secreţiei interne a pancreasului, zahărul sanguin, ne-mai fiind asimilabil, el nu va fi nici stocat sub formă de glicogen şi nici asimilat de către ţesuturi. El se va acumula în sânge (hiperglicemie), va induce efecte osmotice (poliurie, deshidratare tisulară, polidipise) şi, neputând fi folosit (scădere ponderală, creşterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat în urină (glicozurie) ca orice corp străin.”
N. Paulescu, 1912 Traité de Médecine Lancereaux & Paulesco
1912 – 1912 – Bazele conceptului Bazele conceptului fiziopatologic modern în DZfiziopatologic modern în DZ
August 1921August 1921
“I. Dacă la un animal animal cucu diabet diabet, indus prin ablaţia pancreasului, se injectează un extractextract pancreatic pancreatic în vena jugulară, vom observa:
ConcluziiConcluzii
a) DiminuDiminuareaarea şi chiar supresia temporară a hiperglicemieişi chiar supresia temporară a hiperglicemiei, care poate fi înlocuită de hhiipoglpogliicemicemiee şi o diminuare sau chiar supresie temporară a glgliicocozzuriurieiei
b) Scăderea Scăderea considerabilă a ureureei sanguine şi ureei urinareei sanguine şi ureei urinarec) Scăderea Scăderea considerabilă a ccetonemietonemieiei şi aşi a ccetonurietonurieiei
Definiţie Diabet Zaharat OMSDefiniţie Diabet Zaharat OMS
Diabetul zaharat reprezintă o stare de Diabetul zaharat reprezintă o stare de deficit de deficit de insulinăinsulină absolut sau relativ, caracterizat prin absolut sau relativ, caracterizat prin hhiiperglpergliicemicemiee şi prin riscul de apariţie a unor şi prin riscul de apariţie a unor complicaţii cronice complicaţii cronice microvascularmicrovascularee şişi macrovascularmacrovascularee..
WHO, 1999WHO, 1999
Diabetul ZaharatDiabetul Zaharat este o tulburare complexătulburare complexă a metabolismului energetic al organimsului datorată carenţei absolute sau relative carenţei absolute sau relative de insulinăde insulină şi care afectează deopotrivă metabolismul glucidelor, afectează deopotrivă metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelorlipidelor şi proteinelor. În ansamblu este alterat întreg metabolismul energetic al organismului
Diabetul ZaharatDiabetul Zaharat apare ca urmare a alterăriialterării (condiţionată genetic sau dobândită) secreţiei de insulinăsecreţiei de insulină uneori asociată cu rezistenţarezistenţa celulelor periferice la acţiunea insulineila acţiunea insulinei.
Tulburările metabolismelorTulburările metabolismelor glucidic, lipidic şi proteic stau la baza apariţiei unui spectru larg de complicaţii cronicecomplicaţii cronice care afectează mai mult sau mai puţin toate ţesuturile din organismtoate ţesuturile din organism.
DefiniţieDefiniţie Diabet Diabet ZaharatZaharat
Tratat de Diabet “Paulescu” 2004Tratat de Diabet “Paulescu” 2004
Diabetul Zaharat este definit ca un SindromSindrom complex, incluzând mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie şi caracteristici clinice diferite
Aproape toate definiţiile includ Aproape toate definiţiile includ ca element central al bolii hiperglicemiahiperglicemia, deşi aceasta nu reprezintă, poate, elementul cel mai important al bolii
În mod arbitrar, ultima clasificare a DZ defineşte boala printr-o valoare glicemică:
áá jeun jeun de pestede peste 126 mg/dl 126 mg/dl TTGO TTGO 2 h după 75 g glucoză oral2 h după 75 g glucoză oral de peste 200 mg/dl200 mg/dl.
Comentarii la definiţieComentarii la definiţie
Criterii de Definiţie Criterii de Definiţie
** ADA a propus în 2003 ca limita superioară a normalului ADA a propus în 2003 ca limita superioară a normalului pentru glicemia a jeun să fie de 100 mg/dlpentru glicemia a jeun să fie de 100 mg/dl
Normal Glicemie à jeun alterată
(IFG) Toleranţă alterată la glucoză
(IGT) Diabet Zaharat
Sânge venos PPllaassmmăă vveennooaassăă 2 h
TTGO àà jjeeuunn 22 hh TTTTGGOO
< 120 << 111100** << 114400 < 120 111100 -- 112255 << 114400
120 < 180
<< 112266 114400 << 220000
180 112266 220000
Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998) Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998)
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Diabetes CareDiabetes Care 20:1183–1197, 1997 20:1183–1197, 1997
DZ tip 1DZ tip 1 (distrugerea celulară, de obicei cu deficit absolut de insulină)
DZ tip 1a (autoimun)DZ tip 1b (idiopatic)
DZ tip 2DZ tip 2 (de la o predominanţă a insulinorezistenţei, asociată cu deficit relativ de secreţie de insulină, până la un deficit predominant de secreţie insulinică, asociat cu insulinorezistenţă)
Forma cu predominenţa insulinorezistenţeiForma cu predominenţa insulinodeficienţei
Alte tipuri specifice de diabetAlte tipuri specifice de diabet
Diabet Gestaţional Diabet Gestaţional
Cauza primordială a diabetului zaharat este reprezentată Cauza primordială a diabetului zaharat este reprezentată de scăderea secreţiei de insulină de către celulele beta de scăderea secreţiei de insulină de către celulele beta pancreaticepancreatice
- Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scăderea masei Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scăderea masei beta celularebeta celulare
- Autoimună (DZ tip 1)Autoimună (DZ tip 1)- Apoptoză (DZ tip 2)Apoptoză (DZ tip 2)
- Scăderea capacităţii funcţionale a celulelor beta de a Scăderea capacităţii funcţionale a celulelor beta de a secreta insulinasecreta insulina
Patogenie Diabet ZaharatPatogenie Diabet Zaharat
Insula LangerhansInsula Langerhans
50% celule β40% celule α 10% celule δ
10 µm~ 10,000Granule secretorii
Celula BetaCelula Beta
Din colecţia Philippe Halban
Granule secretoriiGranule secretorii
Granula SecretorieGranula Secretorie
100 nm
200,000molecule
de insulină
Din colecţia Philippe Halban
InsulinInsulinososecreecreţţiiaa (exoc (exociitotozaza))
Din colecţia Philippe Halban
EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1
Diabet Zaharat tip 1aDiabet Zaharat tip 1a – Distrucţie autoimună a celulelor beta pancreatice secretante de insulină
Diabet Zaharat tip 1bDiabet Zaharat tip 1b – Distrucţia celulelor beta pancreatice prin mecanisme idiopatice
IntroducereIntroducere
Diabet Zaharat de tip 1Diabet Zaharat de tip 1
Boală cronică frecventă, cu patogenie autoimunăpatogenie autoimună
Distrugere masivă şi specifică a celulelor betaDistrugere masivă şi specifică a celulelor beta pancreatice secretante de insulină, cu prezervarea celulelor alfa secretante de glucagon.
Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de mecanism autoimun mediat de limfocitele Tlimfocitele T la subiecţii predispuşi genetic.
Procesul autoimun este îndreptat împotriva unor antigene antigene beta celularebeta celulare (autoantigene) parţial identificateparţial identificate
Împotriva acestor antigene apar aauto-auto-anticorpi specifici - nticorpi specifici - marker al autoimunităţiimarker al autoimunităţii
Împotriva acestor antigene se dezvoltă răspunsuri imune de răspunsuri imune de tip celulartip celular
Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a
Insulina şi proinsulinaInsulina şi proinsulina
GAD65GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid Decarboxylase)
Proteinele din familia de Proteine Tirozin FosfatazăTirozin Fosfatază like (IA-2IA-2)
Altele (ICA69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60, Periferina, Glima38, etc.)
Autoantigene beta celulareAutoantigene beta celulare
ICA (Islet Cell Antibodies)ICA (Islet Cell Antibodies)70-80% din pacienţi la debut; cei mai predictivi
Anti-insulinici – IAA Anti-insulinici – IAA (Insulin Autoantibodies)50-70% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii
AntiAnti GAD65 – GADA GAD65 – GADA (GAD Autoantibodies)
70-80% din pacienţi la debut
Anti Tirozin FosfatazăAnti Tirozin Fosfatază - IA2A IA2A (IA2 Autoantibodies)
55-75% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii
Autoanticorpi anti beta celulariAutoanticorpi anti beta celulari
Marker al procesului autoimun
Nu sunt patogenici – Cazuri de DZ tip 1 la subiecţi cu a-gammaglobulinemie congenitală
Valoare predictivă pentru apariţia DZ tip 1 la subiecţii aflaţi la risc
Diferenţiere între DZ tip 1 autoimun şi alte forme de DZ (DZ tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)
Diferenţiere între DZ tip 1 lent (LADA) şi DZ tip 2
Semnificaţia autoanticorpilor Semnificaţia autoanticorpilor
Riscul DZ tip 1 în funcţie de numărul ACRiscul DZ tip 1 în funcţie de numărul AC(IAA, GADA şi IA2A)(IAA, GADA şi IA2A)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Ani de urmarire
% F
ara
diab
et
0 ab
1 ab
2 ab
3 ab
P < 0.0001
Verge et al. Diabetes 1996
Număr redus de celule pancreatice, lipsite de granule insulinice.
Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule mononucleare şi celule K
Insulita în DZ tip 1Insulita în DZ tip 1
Aspect de insulită în DZ tip 1Aspect de insulită în DZ tip 1
Infiltrat mononuclear
Din colecţia Willi Gepts
FathmanFathman et al. et al. Nature ImmunologyNature Immunology (9): 759-761 (2001) (9): 759-761 (2001)
Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune
DZ tip 1DZ tip 1 apare la subiecţii predispuşi genetic.
DZ tip 1DZ tip 1 este o boală multifactorială a cărei etiopatogenie include pe lângă factorii geneticifactorii genetici şi unii factori de mediufactori de mediu, incomplet elucidaţi încă.
DZ tip 1 este oo afecţiune complexă, poligenică afecţiune complexă, poligenică cu multe alele multe alele predispozante şi protectoarepredispozante şi protectoare care interacţionează unele cu interacţionează unele cu celelaltecelelalte dar şi cu diverşi factori de mediufactori de mediu în generarea riscului global de boală
Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a
Există o agregare familială semnificativă a cazurilor de diabet zaharat [Todd et al. Diabetes 1992]
Riscul de apariţie a DZ tip 1 pe parcursul vieţii este de 0.4% în populaţia generală dar 6% pentru rudele de gradul 1 şi la 33% în cazul gemenilor identici
s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]
Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi este mai mare decât a gemenilor dizigoţi [Barnett et al. Diabetologia 1981]
Concordanţa maximă la gemenii monozigoţi este de 34-50% [Olmos et al. Diabetologia 1988]
Argumente geneticăArgumente genetică
Antigene HLA Diabetogene Antigene HLA Diabetogene
HLA Clasa a II-aHLA Clasa a II-a
HLA - DR3 şi sau DR4Peste 90-95% din diabetici purtători ai DR3 sau DR4 comparativ cu 50% în populaţia generală
HLA-DQ2
HLA-DQ8
Riscul maxim la heterozigoţii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8Până la 30-35% din pacienţii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din populaţia generală
Antigene HLA Protectoare Antigene HLA Protectoare
HLA DR2
HLA DQ6
HLA DQ7
HLA DQ9
Efectul HLA Protectoare este Efectul HLA Protectoare este DOMINANT DOMINANT
IDDM1 – Genele HLA de pe cromozomul 6p21
IDDM2 – Gena insulinei de pe cromozomul 11p15
IDDM12 – Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33
Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13
Regiunea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15
Regiunea IFIH1 de pe cromozomul 2q24.3
Şase gene implicate cu siguranţă în Şase gene implicate cu siguranţă în patogenia DZ tip 1 la ompatogenia DZ tip 1 la om
Robin Goland, Columbia University New York, USA
Predispoziţie genetică ?Predispoziţie genetică ?
Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi – 50%
Diferenţe în frecvenţa bolii la populaţii înrudite genetic
Creşterea incidenţei boliiCreşterea incidenţei bolii înregistrată în ultimele decenii, procentul mediu fiind de 3-4% pe an.
Creşterea spectaculoasă a incidenţei DZ tip 1 în ţările din Europa de Est după anul 1989
Este puţin probabilpuţin probabil ca explicaţia să fie o modificare a modificare a factorilor genetici de susceptibilitatefactorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt (10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor schimbări majore în informaţia genetică.
Argumente factori de mediuArgumente factori de mediu
Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform studiului EURODIABstudiului EURODIAB
Green et al. Lancet, 1992
Creşterea incidenţei DZ tip 1 în FinlandaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în Finlanda(copii 0-14 ani)(copii 0-14 ani)
0
10
20
30
40
50
60
1950 1960 1970 1980 1995
Creşterea incidenţei DZ tip 1 în RomâniaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în România(copii 0-14 ani)(copii 0-14 ani)
0
1
2
3
4
5
6
1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.
Factori ViraliFactori Virali
Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)RetrovirusurileRotavirusurileVirusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatită C, etc.
Factori Alimentari/NutriţionaliFactori Alimentari/Nutriţionali
Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale cu lapte de vacă
Carenţa de Vitamina DConţinutul crescut de Nitraţi – Nitriţi – NitrozamineCarenţa de Zinc
Factori de mediu posibil implicaţiFactori de mediu posibil implicaţi
Atkinson et al, NEJM 1994
TeoriaMimetismului
Molecular
AsemAsemănare GAD65 cu ănare GAD65 cu secvenţe proteice ale secvenţe proteice ale Coxsackie B4 sau a Coxsackie B4 sau a peptidului ABBOS din peptidului ABBOS din serumalbumina bovină serumalbumina bovină cu ICA69.cu ICA69.
Evoluţia naturală a DZ tip 1Evoluţia naturală a DZ tip 1
AUTOIMMUNITAUTOIMMUNITATE TIP ATE TIP CELULAR (CELULAR (CELULE CELULE T) T)
PIERDEREA PRIMEI FAZE A PIERDEREA PRIMEI FAZE A INSULINOSECREŢIEI INSULINOSECREŢIEI (IVGTT) (IVGTT)
TOLERANŢĂ ALTERATĂ TOLERANŢĂ ALTERATĂ LA GLUCOZĂ LA GLUCOZĂ (OGTT)(OGTT)
AUTOANTICORPI (AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADICA, IAA, GADAA, IA2, IA2A)A)
TRIGGERTRIGGERDIN MEDIUDIN MEDIU
DECLANŞATORDECLANŞATOR
DEBUTDEBUTCLINICCLINIC
TIMTIMPP
MA
SĂ
M
AS
Ă B
ET
A C
EL
BE
TA
CE
LUU
LLA
RĂ
AR
Ă
DIABETDIABET
““PRE”-PRE”-DIABETDIABET
PREDISPOPREDISPOZIŢIEZIŢIEGENETICGENETICĂĂ
INSULITINSULITĂĂDISTRUGEREADISTRUGEREACELULELOR CELULELOR BETABETA
aniani luni, aniluni, ani luniluni aniani
Robin Goland, Columbia University New York, USA
Înainte de insulinăÎnainte de insulină
Robin Goland, Columbia University New York, USA
1921-19221921-1922
Robin Goland, Columbia University New York, USA
După insulinăDupă insulină
Robin Goland, Columbia University New York, USA
PrezentPrezent
Distrugerea autoimună a celulelor beta pancreaticeDistrugerea autoimună a celulelor beta pancreatice
Auto-antigene specifice: GAD, Insulină, IA-2Auto-antigene specifice: GAD, Insulină, IA-2
Serologic: Anticorpi anti β celulari - GADA, IAA, IA-2A, ICA
Histologic Insulită: Infiltrarea insulelor pancreatice cu celule imune
De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)
Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena InsulineiInsulinei
Factori de mediu: Infecţii virale, Introducerea Factori de mediu: Infecţii virale, Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale, Carenţă Vitamina Dprecoce a alimentaţiei artificiale, Carenţă Vitamina D
De reţinut !(2)De reţinut !(2)
EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2
Diabetul ZaharatDiabetul Zaharat tip 2tip 2 cuprinde un grup heterogen de boligrup heterogen de boli în care sunt implicate etiopatogenic, în proporţii variabile, două două defectedefecte metabolice majore:
- deficienţa betacelularădeficienţa betacelulară;- rezistenţa ţesuturilor-ţintă la acţiunea insulineirezistenţa ţesuturilor-ţintă la acţiunea insulinei.
Obezitatea şi insulinorezistenţaObezitatea şi insulinorezistenţa sunt elementul definitorelementul definitor pentru majoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2 obez)
Condiţia sine qua nonCondiţia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice în etapa franc hiperglicemică este reprezentată de instalarea instalarea deficitului secretor insulinicdeficitului secretor insulinic.
Patogenie DZ tip 2Patogenie DZ tip 2
Scăderea funcţiei secretorii beta celulareScăderea funcţiei secretorii beta celulare
Creşterea producţiei Creşterea producţiei hepatice de glucozăhepatice de glucoză
Insulinorezistenţă perifericăInsulinorezistenţă periferică
Scăderea captării Scăderea captării periferice a glucozeiperiferice a glucozei
Indicator insulinorezisIndicator insulinorezistenţătenţă
Produsul dintre Produsul dintre indicele de indicele de
insulinorezistenţă şi insulinorezistenţă şi răspunsul secretor răspunsul secretor
insulinic este insulinic este constantconstant
Indicator insulinorezisIndicator insulinorezistenţătenţă
Lipsa de compensare pentru Lipsa de compensare pentru insulinorezistenţă va determina evoluţia către insulinorezistenţă va determina evoluţia către
DZDZ
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Timp (ore)
Răsp
un
s se
creto
r in
suli
nic
(n
g/m
l/is
let)
18
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Răspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL
Normal
Diabet
Primul semn al disfuncţie beta celulare este Primul semn al disfuncţie beta celulare este pierderea primei faze a insulinosecreţiei pierderea primei faze a insulinosecreţiei
După Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491–502.
P < 0.0001
HOMA model, diet-treated (n = 376)
Timp din momentul diagnosticului (ani)
100
-ce
ll f
un
ctio
n (
%) 80
60
40
20
0
Iniţierea tratamentului
Adaptat după Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21–S25.
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6
Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 este progresiv şi inexorabileste progresiv şi inexorabil
Rolul Obezităţii în apariţia Rolul Obezităţii în apariţia Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2
Grăsime intramusculară
Grăsime intrahepatică
Ţesut adipos visceral (Adipocite)
Ţesut adipos subcutanat (Adipocite)
Grăsime ectopică
DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001
Ţesutul adiposŢesutul adipos
Ţesutul adipos visceral este mult mai Ţesutul adipos visceral este mult mai activ metabolic decât cel subcutanatactiv metabolic decât cel subcutanat
Raport talie şold >1.1
Circumferinţă abdominală:> 94 cm bărbaţi> 80 cm femei
AGL TNF-α Alte citokine Insulino-Rezistenţă
Obezitatea visceralăObezitatea viscerală
↑ Gluconeogeneză
↓ Captare Glucoză
AGL↓ Captare Glucoză
Scăderea insulinosecreţiei induse de hiperglicemie
Creşterea AGL şi depunerea lor ectopicăCreşterea AGL şi depunerea lor ectopică
Acumularea de lipide ectopice în celula betaAcumularea de lipide ectopice în celula beta
NormalNormal DZ tip 2DZ tip 2
Creşterea secreţie de glucagon
Creşterea secreţie de glucagon
Scăderea secreţiei de insulinăScăderea secreţiei de insulină
Scăderea captării glucozei
Scăderea captării glucozei
HIPERGLICEMIEHIPERGLICEMIE
Disfuncţie Neurotransmiţători
Disfuncţie Neurotransmiţători
Celule αCelule α
Scăderea efect incretinicScăderea efect incretinic
Creşterea lipolizeiCreşterea lipolizei
Creşterea reabsorbţiei
renale a glucozei
Creşterea reabsorbţiei
renale a glucozei
De Fronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95
Celule βCelule β
Creşterea producţiei tisulare de glucoză
Creşterea producţiei tisulare de glucoză
Defecte tisulare multiple în DZ tip 2Defecte tisulare multiple în DZ tip 2
Patogenia DZ tip 2Patogenia DZ tip 2
DZ tip 2 este o boală complexăboală complexă în a cărei etiologie sunt implicaţi atât factori geneticifactori genetici cât şi factori de mediufactori de mediu, dobândiţi.
Componenta geneticăComponenta genetică (demonstrată de concordanţa de aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidatăincomplet elucidată
Factorii de mediu/comportamentaliFactorii de mediu/comportamentali includ Alimentaţia hipercaloricăAlimentaţia hipercalorică Sedentarismul, Sedentarismul, Stresul Stresul Stilul modern de viaţăStilul modern de viaţă ObezitateaObezitatea
Factorii de mediu au fost asociaţi de regulă cu accentuarea rezistenţei la insulină.
Peste 40 lPeste 40 loci T2D confirmaoci T2D confirmaţi prin GWAS ţi prin GWAS
Florez JC. JCEM 93:4633, 2008
Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2
În afară de genele În afară de genele PPARPPARγγ / / IRS1IRS1 (insulinorezistenţă) (insulinorezistenţă) precum şi precum şi a a FTOFTO (obezitate), (obezitate), toate celelalte gene identificatetoate celelalte gene identificate până în prezent până în prezent afectează creşterea/dezvoltarea afectează creşterea/dezvoltarea celulelor betacelulelor beta, respectiv , respectiv capacitatea lor de insulinosecreţiecapacitatea lor de insulinosecreţie
CONCLUZIICONCLUZII
Indienii Pima - TrecutIndienii Pima - Trecut
Indienii Pima - PrezentIndienii Pima - Prezent
Rolul AlimentaţieiRolul Alimentaţiei
Rolul SedentarismuluiRolul Sedentarismului
Modelul Indienilor PimaModelul Indienilor Pima
Obezitate (BMI ≥30 kg/m2)
Diabet
1994
1994
2000
2000
No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%
No Data <4.5% 4.5-5.9% 6.0-7.4% 7.5-8.9% >9.0%
CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics
2009
2009
Prevalenţa Obezităţii şi DZ la Adulţi în SUAPrevalenţa Obezităţii şi DZ la Adulţi în SUA
IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011
Previziuni 2010–2030Previziuni 2010–2030
Secreţie insulinăSecreţie insulină
InsulinInsulino-rezistenţăo-rezistenţă
Producţie hepatică Producţie hepatică glucozăglucoză
Glicemie post Glicemie post prandialăprandială
Glicemie a jeunGlicemie a jeun
Funcţie beta celularăFuncţie beta celulară
Progresia DZ tip 2
Prediabet
Diagnostic DZ
Diabet clinic manifest
4–7 ani
Dezvoltarea complicaţiilor macrovasculare
Dezvoltarea complicaţiilor microvasculare
EvoluEvoluţia naturală a T2DMţia naturală a T2DM
Eşecul celulelor beta Eşecul celulelor beta de ade a compensacompensa adecvat pentru insulinorezistenţa perifericăinsulinorezistenţa periferică
ObezitateaObezitatea este cea mai frecventă cauză a este cea mai frecventă cauză a inulinorezistenţeiinulinorezistenţei.
Majoritatea subiecţilor obezi au funcţie beta celulară normală şi ca urmare nu vor face niciodată diabet zaharat.
Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu şi are o importantă predispoziţie geneticăpredispoziţie genetică
De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)
DZ tip 2 DZ tip 2 este o afecţiune PROGRESIVĂPROGRESIVĂ
Disfuncţia beta celulară duce mai întăi la apariţia Disfuncţia beta celulară duce mai întăi la apariţia fazelor incipiente de prediabet (toleranţă alterată la fazelor incipiente de prediabet (toleranţă alterată la glucoză şi glicemie a jeun alterată)glucoză şi glicemie a jeun alterată).
Disfuncţia beta celulară apare cu mult timp înaintea diagnosticului bolii.
Progresia disfuncţiei celulelor beta şi moartea lor Progresia disfuncţiei celulelor beta şi moartea lor progresivă (apoptoză) va duce ca în final toţi pacienţii progresivă (apoptoză) va duce ca în final toţi pacienţii cu DZ tip 2 să aibe nevoie de tratament cu insulinăcu DZ tip 2 să aibe nevoie de tratament cu insulină
De reţinut !(2)De reţinut !(2)
Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor insulinic şi insulinorezistenţa periferică (glucotoxicitateglucotoxicitate)
Creşterea eliberării de acizi graşi liberi din ţestulu adipos şi depunerea lor ectopică pot agrava deficitlul secretor insulinic si insulinorezistenţa periferică (lipotoxicitatelipotoxicitate)
De reţinut !(3)De reţinut !(3)