5.curs studenti dz

DIABETUL ZAHARAT

PROF. DR. POPA AMORIN-REMUS

Definiia i clasificarea diabetului zaharat Importana i epidemiologia diabetului zaharat Patogeneza diabetului zaharat Screeningul i diagnosticul diabetului zaharatManagementul clinic al diabetului zaharat Abordarea n practic a diabetului zaharatStructura

grup de boli metabolice caracterizate prin: hiperglicemie cronic indus de defecte n secreia i/sau aciunea insulinei modificri n metabolismul lipidic i proteic consecine pe termen lung - apariia complicaiilor cronice: Retinopatia Nefropatia Neuropatia Cardiopatia ischemic Arteriopatia Boala cerebrovascular Aceste complicaii pot fi prevenite printr-un control multifactorial, intensiv i instituit precoce Definiia diabetului zaharat

ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41

DZ tip 1: produs prin deficit absolut de insulin, ca urmare a distruciei celulelor beta pancreatice etiologie multifactorial i se descriu dou subtipuri: autoimun idiopatic

DZ tip 2: 90-95% din cazuri consecina asocierii a 2 mecanisme care se influeneaz reciproc: scderea secreiei de insulin insulinorezistena Etiopatogeneza: factori genetici factori ctigaiClasificarea etiologic a diabetului zaharatADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41

Tipuri specifice de diabet: Defecte genetice ale celulelor beta pancreatice Defecte genetice ale mecanismului de aciune a insulinei Pancreatopatii exocrine Endocrinopatii Medicamente sau substane chimice Infecii Sindroame genetice

DZ gestaional: apare n timpul sarcinii i este produs prin mecanismele tipului 1 sau 2

Hiperglicemie intermediar sau prediabet: glicemie bazal modificat scderea toleranei la glucozClasificarea etiologic a diabetului zaharatADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41

GLOBAL PROJECTIONS FOR THE DIABETES EPIDEMIC: 2003-2025 (millions) 25.0 39.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759% 13.6 26.998%World 2003 = 189 million 2025 = 324 millionIncrease 72% 81.8156.191% 18.235.997%

n Romnia:

450.00 persoane cu diabet cunoscut 450.000 persoane cu diabet necunoscut 50.000 noi cazuri n fiecare an

Epidemiologia DZ

8-10% din bugetul pentru sntate Costurile se tripleaz n momentul apariiei complicaiilor: Renale dializ Cardiovasculare terapie intensiv coronarian AVC terapie intensiv i recuperare Retiniene fotocoagulare laserCostul DZ

Insulino-rezisten Disfuncie -celularSusceptibilitatea genetic, obezitatea, sedentarismul Ficat Producia hepatic a glucozei

Muchi i esut adipos Utilizrii glucozei prin mecanisme dependente de insulin Reducerea secreiei -celulare de insulin

Imposibilitatea celulelorbeta de a compensa IREtipatogeneza DZ tip 2

Glucotoxicitatea i lipotoxicitatea: principalele mecanisme ale disfunciei beta-celulareMecanismele patogenetice n DZ tip 2

NormalCaracterul evolutiv al DZ tip 2Scderea toleranei la glucozDZ tip 2Glicemia bazal Sensibilitatea la insulin Secreia de insulinInsulino-sensibilitateSecreie normal de insulinNormoglicemieHiperglicaemiaEpuizare -celularInsulino-rezistenDZ tip 2 cu complicaiiDup Bailey CJ et al. Int J Clin Pract 2004; 58:867876. Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S1S7. Mecanismele patogenetice n DZ tip 2

Istoria natural a DZ tip 2

Insuficiena celularGlucotoxicitatea Genetici Insulino- rezistenaVrstaAmilinaHexozamineAlii (??)LipotoxicitateaAGL TG Efectului incretinicTNF-Factori patogenetici implicai n alterarea progresiv a secreiei de insulinRA DeFronzo et al. In International Textbook of Diabetes Mellitus,3rd edition, 2004: 389-438Mecanismele patogenetice n DZ tip 2

ETIOPATOGENEZA DZ TIP 1Distrucia celulei beta pancreatice: Necroza Apoptoza

Factori favorizani: Factori genetici Factori de mediu Factori imunologici Evenimente precipitante

ETIOPATOGENEZA DZ TIP 1Factori inflamatori(IL1, Il6, NO, TNF, radicali liberi)

Activarea cii caspazei

Apoptoza beta celular

ETIOPATOGENEZA DZ TIP 1

Complicaii acute: cetoacidoza hipoglicemia

Complicaii cronice: Retinopatia Nefropatia Neuropatia Cardiopatia ischemic Arteriopatia Boala cerebrovascular

Asocieri morbide: HTA DLP Obezitate Hiperuricemie Sindrom metabolicRiscul indus de diabetul zaharat

simptomatologie specific (poliurie, polidipsie, scdere n greutate) i o glicemie plasmatic 200 mg/dl

Sau

evidenierea a cel puin dou valori crescute ale glicemiei bazale ( 126 mg/dl)

Sau

evidenierea unei glicemii 200 mg/dl la 2 ore dup 75 g glucoz (TTGO)Diagnosticul diabetului zaharatADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41WHO/IDF Report, 2006

Diagnosticul hiperglicemiei intermediareADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41WHO/IDF Report, 2006 Glicemia bazal modificat:

glicemia bazal ntre 110 mg/dl i 125 mg/dl

Scderea toleranei la glucoz:

glicemia la 2 ore post TTGO ntre 140 mg/dl i 199 mg/dl

Semnificaia hiperglicemiei intermediareRisc pentru diabet zaharat

Risc pentru complicaii cardiovasculare

La cine?persoanele cu vrsta peste 45 de ani din populaia generalla interval de 3 aniScreening-ul pentru diabetul zaharat tip 2ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41WHO/IDF Report, 2006 Cum? glicemia bazal din snge venos (preferabil) sau din snge capilar TTGO poate fi utilizat la persoanele cu GBM (glicemia 110 mg/dl i

Persoane aflate la risc crescut pentru diabetul zaharat tip 2ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41

Rude de gradul I cu diabet zaharat

Suprapondere (IMC 25 kg/m2)

Activitate fizic redus

Grupuri etnice cu risc crescut

Istoric de glicemie bazal modificat sau scderea toleranei la glucoz

Hipertensiune arterial

Persoane aflate la risc crescut pentru diabetul zaharat tip 2 Tineri supraponderali care prezint nc 2 FR la intervale de 2 ani, ncepnd de la vrsta de 10 ani sau de la debutul pubertiiADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41

HDL colesterol 35 mg/dl i/sau trigliceride serice 250 mg/dl Istorie personal de diabet gestaional sau femei care au nscut copii cu greutatea peste 4.5 kg Ovar polichistic Boli cardiovasculare aterosclerotice Alte condiii asociate cu insulinorezistena

Tabloul clinic al DZ tip 1Semne i simptome datorate diurezei osmotice: poliurie, nicturie sete, polidipsie vedere nceoat deshidratare

Semne i simptome datorate deficitului insulinic: hiperglicemie i glicozurie important oboseal extrem epuizare muscular scdere n greutate cetoz, cetoacidoz

Simptome asociate cu scderea rezistenei la infecii: infecii tegumentare prurit genital

Simptome asociate cu deficitul balanei calorice: creterea apetitului scdere n greutate

Tabloul clinic al DZ tip 1 i DZ tip 2

DZ tip 1DZ tip 2Vrsta la diagnosticMajoritatea < 40 aniMajoritatea > 40 aniGreutateaDe obicei normoponderali, scdere recent n greutateSuprapondere/obezitateCetoacidozaPoate s apar spontan Foarte rar apare spontan, exist factori precipitaniNecesitatea ITDependen de insulin pentru supravieuireNu necesit IT pentru supravieuirePeptid C NegativPozitiv Auto-anticorpi (ICA, anti-GAD)Pozitivi Negativi

Principiile managementului clinic Precoce

Intensiv

Multifactorial:

Control glicemic Control tensional Control lipidic Control ponderal Control antiagregant

ncurajarea strii de nefumtor

Control Multifactorial, Intensiv, PrecoceN. Hancu, 2007Principiile managementului clinic

GlicemicLipidicTensionalPonderal Plachetar

Obiectivele managementului clinic ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41

ParametruObiectiv Controlul glicemicA1cGlicemia preprandial din snge capilarGlicemia postprandial din snge capilar

Controlul tensional: TAControlul lipidicLDL colesterolTrigliceride HDL colesterolControlul ponderal NormoponderaliSupraponderali i obezi < 7% (< 6.5% )90-130 mg/dl< 180 mg/dl

< 130-80 mmHg

< 100 (

HbA1c este considerata standardul de aur pentru monitorizarea glicemiei

Se exprima ca procent din totalul hemoglobinei (normal 4-6%)

Reflecta o medie a valorilor glicemiei pe o perioada anterioara de 2-3 luni Hemoglobina glicozilat

Conceptul TEME Terapie: Optimizarea stilului de via Farmacoterapie Educaie terapeutic: motivare,responsabilizare Monitorizare control curent Evaluare eficien, costManagementul clinicN. Hncu, Anca Cerghizan: In Cardiovascular risk in Type 2 DM, Springer Verlag, 2003

Optimizarea stilului de via (OSV)Principiile dietei la persoanele cu diabet zaharat

Necesarul caloricCompoziia dieteiNecesarul caloric bazal: 20-25 kcal/kg corp/zi

Suplimentarea caloric n funcie de activitatea fizic: - in caz de sedentarism +30% kcal - activitate fizic moderat +50% kcal - activitate fizic intens +100% kcal

Circumstane speciale: - Pentru a obine o scdere din greutate se reduc 500-1000 kcal din necesarul calculat - Pentru a obine o cretere n greutate se adaug 500 kcal/ziHidrai de carbon (compleci) 50-55% din raia caloric fibre 40 g/zi

Proteine 15-20%

Lipide

Minim 150 min / sptmn 3 zile / spt. Exerciiu aerobic moderat (mers pe jos) Exerciiu de rezisten (n absena retinopatiei)Optimizarea stilului de via (OSV) Activitatea fizic Recomandri:Precauii: Neuropatie Hipoglicemii BCVADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41

Farmacoterapia diabetului zaharat tip 1Insulina care salveaz viaa! Porcin Bovin Uman Analogi de insulin 31.08.1921, Archives Internationales de Physiologie,vol. XVII: Recherches sur la rle du pancras dans lassimilation nutritive

Structura primar a insulinei umane

InsulinaEfect terapeutic:Scderea glicemiei prin: utilizrii periferice a glucozei produciei hepatice de glucozHormon secretat de celulele beta din pancreas: efect hipoglicemiant efect anabolicRol n metabolismul: glucozei proteinelor lipidelorAcioneaz: ficat muchi esut adipos

InsulinoterapiaIndicaiile tratamentului cu insulin: DZ tip 1 (indicaie absolut) DZ tip 2 necontrolat prin OSV i TO Diabetul gestaional Unele tipuri specifice de diabet

Contraindicaiile tratamentului cu insulin: NU EXIST, atunci cnd exist indicaia La cei cu alergii la insulin se aplic desensibilizarea

Indicaiile tratamentului cu insulin n DZ tip 2 Eec n atingerea controlului glicemic prin doze maxime de ageni antihiperglicemiani orali Decompensarea generat de evenimente intercurente: Infecii Traumatisme acute Perioperator Sarcina i lactaia Insuficiena hepatic Insuficiena renal Alergii sau reacii adverse la medicaia oral Infarctul miocardic acut

InsulinoterapiaComplicaiile tratamentului cu insulin: Hipoglicemia (cel mai frecvent i mai redutabil) Lipodistrofia la locul de injectare (lipoatrofia, lipohipertrofia) Alergia la insulin (localizat, generalizat) Rezistena la insulin (prin mecanisme imunologice) Edemul insulinic Tulburrile de refracie Creterea n greutate

Factori care influeneaz absorbia,distribuia, aciunea i eliminarea insulinei

Tipuri de insuline dup aciune Insuline bazale (cu aciune prelungit)- insulina glargine Lantus 24 ore- insulina detemir Levemir 18-20 oreInsuline cu aciune intermediar - insulina NPH (Insulatard, Humulin N, Insuman Bazal)Insuline cu aciune scurt - Actrapid- Humulin R- Insuman RapidInsuline cu aiune rapid - Apidra- Humalog- NovorapidInsuline premixate- Mixtard, Humulin M3, Insuman Comb- Humamix 25, Novomix 30

Caracteristicile farmacodinamice ale insulinelor

GT McMahon, RG Dluhy. NEJM, 21 sept 2007Caracteristicile farmacodinamice ale insulinelor

Reprezentarea schematic a profilului ideal de aciune a insulinelor n diferite scheme de IT

Locurile de administrare a insulinelor

Stadiul I : optimizarea stilului de via

Stadiul II: monoterapia oral

Stadiul III: terapia oral combinat

Stadiul IV: insulinoterapia asociat sau nu cu medicaia oralControlul glicemic n DZ tip 2Farmacoterapia

Stumval M et al. Lancet, 2005, 365: 1333-46Modul de aciune al medicaiei antihiperglicemiante

Modul de aciune i efectele asupra controlului glicemic ale principalelor medicamente din terapia oral a DZ tip 2

ClasaModul primar de aciuneCreterea secreiei de insulinScderea produciei hepatice de glucozCreterea captrii glucozei la periferientrzierea absorbiei glucidelor complexe i sucrozeiSULFONILUREICEGlibenclamidGlipizidGliclazidGlimepirid

+++

+++

+++

0REPAGLINIDA++++++++0METFORMIN0+++++/-ACARBOZA0+0+++TIAZOLIDINDIONEPioglitazonaRosiglitazona0++++0

Modul de aciune i efectele asupra controlului glicemic ale principalelor medicamente din terapia oral a DZ tip 2

ClasaEfecte asupra controlului glicemicScderea GB (mg/dl)Scderea GPP(mg/dl)Scderea A1c (%)SULFONILUREICEGlibenclamidGlipizidGliclazidGlimepirid

50-70

15-30

1-2REPAGLINIDA50-7050-701-2METFORMIN5515-301.5ACARBOZA15-30500.5-1TIAZOLIDINDIONEPioglitazonaRosiglitazona30-4030-400.6-0.8

Efecte adverse, precauii/ contraindicaii ale terapiei orale

METFORMINSULFONILUREICE (*)REPAGLINIDTIAZOLIDINDIONE INHIBITORI - glucozidaz Efecte adverseDiaree, alte tulburri gastro-intestinaleHipoglicemiiCretere ponderalHipoglicemiiRetenie hidricCretere ponderalTulburri gastro-intestinalePrecauii / contraindicaiiHipoxie, vrsta peste 80 ani, insuficien cardiac, acidoz lacticHipoglicemie, ctig ponderal, alergie la sulfamideHipoglicemie, ctig ponderalInsuficiena cardiac, Afeciuni hepaticeTulburri gastro-intestinale

Selectarea medicaiei anihiperglicemiante n funcie de statusul glucometabolicESC, EASD Guidelines, 2007

Hiperglicemie postprandial

Hiperglicemie bazal

Insulinorezisten

Deficit de insulinosecreieInhibitori de alfa-glucosidaz, SU cu durat scurt de aciune, glinide, insulin cu durat scurt de aciune sau analogi rapizi

Biguanide,SU cu durat lung de aciune, glitazone, insulin intermediar sau glargina

Biguanide, glitazone, inhibitori de alfa-glucosidaz

SU, glinide, insulin

Efecte specifice ale preparatelor orale METFORMINUL

Medicaie de prim intenie la toate persoanele cu diabet tip 2 i suprapondere/ obezitate/insulino-rezisten (talie peste 94 cm la B, 80 cm la F), n absena contraindicaiilorNu produce cretere ponderalEfecte benefice asupra factorilor de risc CV- metabolism lipidic, tonus vascular, fibrinoliz, greutateSingurul medicament utilizat n UKPDS care a redus semnificativ complicaiile macrovasculare (IMA cu 39%, moarte coronarian cu 50%, AVC cu 41%)

Efecte specifice ale preparatelor orale SULFONILUREICELEclasa cu cei mai muli reprezentanide prim intenie n DZ tip 2 normoponderal (sub 10% din cazuri)risc de hipoglicemii, ctig ponderal (n medie 2-3 kg)

Efecte specifice ale preparatelor orale MEGLITINIDELE (repaglinida)

Mecanism de stimulare a secreiei de insulin asemntor cu SU, dar cu situs diferit de legare pe receptori Avantajele sunt rapiditatea cu care intr n aciune i durata scurt de aciuneAcioneaz specific pe glicemia postprandialSe administreaz numai n legtur cu mesele principale, permind un stil de via mai flexibilRisc sczut de hipoglicemii

Efecte specifice ale preparatelor orale TIAZOLIDINDIONELE

Cea mai nou clas intrat n uzul clinicMecanismul principal de aciune se adreseaz insulinorezistenei, cu efecte benefice pe spectrul tuturor factorilor de risc cardiovascularSe pot utiliza i n cazuri de IRC uoar (creatinin sub 2 mg/dl)

Efecte specifice ale preparatelor orale INHIBITORII DE ALFA-GLUCOZIDAZ

Eficieni hipoglicemiant mai redus, aciune preponderent pe glicemia postprandialReaciile adverse gastrointestinale sunt relativ frecventeSe pot utiliza i n IRC uoar (creatinin sub 2 mg/dl)

particularitile etiopatogenetice, vechimea DZ i vrsta persoanei la debutul DZ

principalele mecanisme de aciune i efectele clasei terapeutice

posibilitatea inducerii creterii n greutate, a hipoglicemiilor sau a altor efecte secundare

capacitatea de a preveni complicaiile micro- i macrovasculare

existena nefropatiei (creatinina serica 1,4 mg/dl la F, 1,5 mg/dl la B) sau a hepatopatiilor severe (TGO, TGP >2,5-3x LN) care contraindic utilizarea TOAlegerea clasei de terapie oral

Asocieri ale preparatelor orale

Se asociaz unul din aceti ageni farmacologiciTerapiaactualSulfonilureiceMetforminTiazolidi-dioneRepaglinidaInhibitori glucozidazSulfonilureice+++++Nu se indic+Metformin+++++++TZD++++Nu se indicNu se indicRepaglinidaNu se indic++Nu se indicNu se indicInhibitor -glucozidaz++Nu se indicNu se indic

Beneficiile controlului glicemic n diabetul zaharatTrialurileUKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) n DZ tip 2 DCCT (Diabetes Control and Complications Trial ) n DZ tip 1Un bun control glicemic

Reducerea semnificativa a complicaiilor micro- i macrovasculare

Prevenia DZ tip 2Hiperglicemia intermediar/ prediabetDiabet

Factori de risc modificabili:

Obezitatea Distribuia esutului adipos SedentarismulTrialuri care au demonstrat posibilitatea prevenirii DZ: DPP STOP NIDDM XENDOS DREAM

Etapele abordrii practice a DZ tip 2Identificarea persoanelor cu DZ tip 2Evaluarea, diagnosticulsi stabilirea obiectelorngrijirea DZ

Managementul clinic(Metodologia TEME): Terapie Educaie Monitorizare EvaluareControlul factorilor psiho-ambientaliEvaluare IniialEvaluare Global: - factori de risc, RCV - psihologic - socio-familial Diagnostic: - de etap - global: comorbiditate, complicaii Obiective: glicemice, tensionale, lipidice, ponderaleScreening activ

*Gluco- and lipotoxicity drives -cell decline

Over time, the -cells can no longer compensate for insulin resistance, leading to hyperglycaemia.1Hyperglycaemia impairs the glucose responsiveness of the -cells. This is termed glucotoxicity.1,2Futhermore, the increased concentrations of FFAs related to obesity and insulin resistance are thought to negatively modulated insulin secretion by the -cells, via a mechanism independent of hyperglycaemia. This phenomenon is known as lipotoxicity.1,3In the presence of insulin resistance, hyperglycaemia and elevated FFAs lead to a decline in -cell function by glucotoxicity and lipotoxicity, respectively.1-3

ReferencesInzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360372.Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 864: 40474058.Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365: 13331346.***Reducing HbA1c is key to addressing complications

CORE SLIDEObservational data based on the UKPDS has demonstrated the association of good blood glucose control with a reduced burden of microvascular and macrovascular complications.1

Link to next slide:How are we doing currently?

ReferenceStratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.*

5.curs studenti dz

Documents