Download - Curs 9 MG Bolile Cromosomice
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
1/54
1
BOLILECROMOSOMICE
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
2/54
2
1. DEFINIIA, FRECVENA, ETIO-PATOGENIABOLILOR CROMOZOMIALE
a). Definiie:
Bolile cromozomiale (B.crz.)sunt produse deanomalii cromozomialede numr sau structur
vizibile(!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21);sdr. Turner (monosomia X);sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).
Bolile cromozomiale suntboli geneticedar(curare excepii) NU sunt ereditare.
U.M.F IAI
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
3/54
3
nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:120)(Hook et al, 1992= 0,83% + sdr cu microdeleii)
gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule)
embrioni (std. preimplantator) 25 %
embrioni 5-8 spt. (avorturi spontane) 50 60 %nou-nscui mori 10%
U.M.F IAI
TOTAL: 810% din toate sarcinile recunoscute clinic**
b). Frecvenaanomaliilor cromozomiale:
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
4/54
4
Anomaliile cromozomiale:
constituionale sau dobndite;
numerice (aneuploidii i
poliploidii) sau
structurale:
del, r, dup, i, dic, der
inv, t (TRE; rob), ins.
omogene sau n mozaic
autozomale sau gonozomale.
Dup consecinelefenotipice, an. crz. :
neechilibrate(crz)= toate an. numr +struct. neechilibrate
fenotip ANORMAL
echilibrate(fr
modif. crz. cantitative)= TRE, INV, INS fenotip NORMAL
U.M.F IAI
48 %
52 %
c). Tipuri de anomalii cromozomiale
(v.LP):
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
5/54
5
d). Cauzele anomaliilor cromozomiale
Anomaliile cromozomiale de
numr. Produse prin erori de distribuie
(nedisjuncie i ntrziere anafazicpt aneuploidii);
Cauzele erorilor = necunoscute
vrsta materncrete riscul de ND(meioza I) : 1:1000sub 25 de ani,
1:100 la 37 ani,
1:10 la 45 ani.
Explicaie: particularitile meiozei la
femeie(ovulele au vrsta femeii);
alte cauze: doar 25% din copiii cutrisomie 21 au mame peste 35 ani; NU intervin factori externi (!);
gene de nedisjuncie (?);
accidente meiotice !?!
U.M.F IAI
ND matern = 92% din tri 21
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
6/54
U.M.F IAI
Anomaliile cromozomiale
de structur (v. LP):
ruperea crz(ageniclastogeni) + reunireaanormala capetelorrupte crz. derivativi
erori de recombinare
(Meioza I) CO inegal
(datorit structuriigenomului uman =preul evoluiei la Homo
sapiens).
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
7/54
7
Boli cromosomice date generale Anomaliile de numr sau structur
neechilibrate fenotip anormal cel maifrecvent letal avort spontan sau nounscutmort.
Incidena anomaliilor cromosomiceneechilibrate la n.n. = 1/250 sindroamecromosomice Trisomii complete
Monosomie X Trisomii pariale Monosomii pariale.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
8/54
8
Boli cromosomice date generale Indiferent de cromosomul afectat, toate
anomaliile cromosomice neechilibrateviabile prezint o serie de trsturicomune:
tulburri de cretere i dezvoltare pre- i
postnatal; retard psiho-motor; tulburride reproducere, manifestate prin:
sterilitate i/sau infertilitate (avorturirepetate sau natere de copiiplurimalformaimorisau vii); sindrom plurimalformativ specific fiecrei
anomalii n parte.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
9/54
9
Boli cromosomice date generale
Consecinele anomaliilor cromosomiceneechilibrate numerice i structuraledepind de mai mulifactori: tipul anomaliei, cantitatea de material genetic activ
prezent pe cromosomul implicat
mrimeadezechilibrului genic; tipul cromosomului afectat (autosom sau
gonosom)
numrul de celule afectate;
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
10/54
10
Trisomiiautosomale
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
11/54
11
SINDROMUL DOWN
Determinat de trisomia 21Incidenatrisomiei 21 este de 1:650 nou-nscuivii (1,5).Lanou-nscuticopil:lungime igreutate mic,hipotonie muscular,dismorfie facial - fante palpebrale mongoloide, nas mic cunarine anteversate, protruzie lingual,gt scurt, cu exces de piele pe ceaf,mini scurte ilate, cu brahidactilie, pliu palmar transvers unic
(pliu simian)malformaii viscerale (atrezie duodenal, imperforaie anal,defecte cardiace);retard mental ide dezvoltare (copil)
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
12/54
12
Semnele cardinale pentru diagnosticul de sindrom Down n perioada neonatal i de sugar
SemneFrecven (%)
Reflex Moro redus 85
Hipotonie muscular 80
Profil facial plat 90
Fante palpebrale oblice n sus i n afar 80
Urechi mici, rotunde, jos situate 60
Exces de piele pe ceaf 80
Pliu simian 45
Hiperlaxitate articular 80Modificri morfologice pelvine la examenul
radiografic70
Hipoplazia falangei mijlocii a auricularului 60
Minimum 6 semne prezente = sdr. Down
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
13/54
13
SINDROMUL DOWN
La adult:retard mental sever,hipostatur,obezitate,fante palpebrale mongoloide,pete Brushfield (pete de culoare maronie localizate pe iris)buze groase ieversate,brahicefalie,microtie,gt scurt
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
14/54
14
SINDROMUL DOWN
Etiopatogenie:
trisomie 21 liber omogen (47,XX,+21 sau 47,XY,+21) -92% dintrepacieni;
translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromosomi21 [46,XY,-21,rob(21q21q)] sau neomologi [46,XX,-14,rob(14q21q)]; 5% din cazuri;
mozaic cromosomicde tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY) 3% dinpacieni.
trisomie 21 parial
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
15/54
15
Sindromul Down Sindromul Down poate fi depistat prinscreening i disgnostic prenatal, testul triplun sngele matern + ecografia
fetal: -fetoproteina [valoare sczut], gonadotrofina corionic uman [valoare crescut] estriol neconjugat [valoare sczut]
Confirmarea diagnosticului necesitexamen citogeneticpe amniocite sauviloziti coriale.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
16/54
16
Sindromul Down Riscul de recuren al sdr. Down la urmtoarele
sarcini a unei femei care are un copil cu sdr. Downeste dependent de tipul de trisomie 21: fiind nesemnificativn trisomii prin mozaic (
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
17/54
17
Vrsta matern (ani) Prevalena sindromului Down la natere
1/ nn
20 0,65 1560
25 0,74 1350
30 1,12 89033 1,83 545
35 2,81 355
36 3,57 280
37 4,59 220
38 5,98 170
39 7,84 13040 10,4 97
41 13,8 73
42 18,3 55
43 24,5 41
44 32,8 30
45 44,1 2346 59,1 17
47 79,7 13
48 107 9
49 145 7
50 195 5
SindromulDownn absena altor cazuri desdr. Down n familie - risculde apariie al sindromului
Down este dependent devrsta matern
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
18/54
18
SINDROMUL PATAU
Determinat de trisomia 13;
Inciden1/5000-10.000 de nateri;Mortalitate crescut98% mor n primul an de via;Fenotip:
holoprozencefalie - defect al liniei mediene (emisfer
cerebral unic, agenezie de corp calos, ventricul cerebralunic, microftalmie/anoftalmie, ciclopie/proboscis,despicturvelo-palatinmedian)ntrziere de dezvoltare intrauterin(L, G )defect de scalp,polidactilie,unghii nguste iconvexe.malformaiicardiace icerebrale
Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test +
ecografie fetal+ amniocentez
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
19/54
19
SINDROMUL EDWARD
Determinat de trisomia 18;
Inciden1/5000-8000 de nateri;Mortalitate crescut98% mor n primul an de via;Fenotip:
dolicocefalie cu occiput proeminent,
dismorfie facialcu frunte teit,microretrognatism,implantare joas a urechilor, cu hipoplazia priianterioare ("urechi de faun")mini cu degete flectate, nclecate,picioare deformate npiolet.malformaiicardiace icerebrale,
Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test +ecografie fetal+ amniocentez
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
20/54
20
Monosomiiautosomale
p ri le
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
21/54
21
SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN
monosomia 4p-, inciden 1/50.000 de nateri. fenotip
hipotrofie staturo-ponderal marcat,
dismorfie cranio-facial: microcefalie, hipertelorism, arcade sprncenare proeminente, rdcin nazal lrgit gur cu colurile czute anomalii auriculare
anomalii cardiace defecte septale interatrial / interventricular
retard mental sever. Regiune critic- 4p16 Sperana de viaeste limitat, 1/3 din cazuri murind n primul an de via.[5, 20]
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
22/54
22
SINDROMUL CRI DU CHAT
monosomia parial 5p. incidena 1/50000 de nateri, 1%.copii cu retard mental sever semnele clinice sugar: plns caracteristic,
microcefalie, dismorfie cranio-facial cu faciesrotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos inserate.
semne clinice copil mare (adult) dismorfia facial:facies ngust, micrognaie, tergerea unghiului
mandibular, hipostatur.
retard mental sever (QI =20).
malformaii cardiace i anomalii genito-urinare.
deleie 5p15.2, [12, 13, 20, 27]
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
23/54
23
Sindroameproduse prindeleii
submicroscopice
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
24/54
24
Sindrom Deleie Manifestri clinice
Sindrom Langer-Giedion(triho-rino-falangian)
del (8q24.1) Multiple exostoze, aspect particular al nasului, prsubire,anomalii falangiene.
Sindrom WAGR del (11p13) Tumor Wilms, aniridie, displazie genito-urinar,retard mental.
Sindrom Prader-Willi del(15q11-q13) Hipotonie neonatal, retard mental, obezitate,dismorfie facial,acromicrie.
Sindrom Angelman del (15q11-q13) Retard mental, hipostatur,ataxie, crize de rs.
SindromRubinstein-Taybi
del (16p13.3) Retard mental, hipostatur,police ihaluce late.
SindromSmith-Magenis
del (17p11.2) Retard mental, dismorfie, hiperactivitate,automutilare.
Sindrom Miller-Dieker del (17p13.3) Lisencefalie, retard mental, dismorfie facial.
Sindrom Alagille del (20p11-p12) Colestaz cronic, dismorfie facial, anomaliivertebrale.
sindrom DiGeorge ivelo-cardio-facial
del (22q11.2) Hipoplazia timusului i paratiroidelor, malformaiicardiace, dismorfie facial, retard mental,despicturpalatin.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
25/54
25
Sindromul Velo cardiofacial Microdeleie 22q11.2 clinic:
Dismorfie facial caracteristic(nas bulbos cu
filtru lung, fa alungit, gur mic, urechimici) Despictur palatinsau insuficien velo-faringian
dificulti de fonaie Malformaii cardiace (defecte septale, tetralogie
Fallot) Dificulti de nvare Hipocalcemie
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
26/54
26
Sindromul Velo cardiofacialEtiologie
Clasic Deleie microscopic22q11 - 15-20%
FISH Deleie submicroscopic22q11.2 - 63%Absena deleiei - 17%
Regiune critic minim - 480 kb 5 gene candidat n 10-15% din cazuri, deleia este motenit de
la unul din prini dup un model DA risc derecuren 50%
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
27/54
27
SINDROM PRADER WILLI 1/10.000-1/20.000 n.n.
microdeleie/deleie 15q11-q13 Hipotonie sever n perioada de nou-nscut Dificulti de alimentaie la sugar gavaj Hiperfagie dup 1 an Cretere rapid n greutate Obezitate
hipotalamic
Dismorfie craniofacial: ngustarea diametrului bifrontal; Ochi cuform de migdal;Gur cu coluri czute Hipostatur; Hipogonadism: Hipoplazie genital
Pubertate ntrziat Infertilitate Dezvoltare psihocomportamental deficitar retard mental +
anomalii de nvare Acromicrie;
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
28/54
28
modificrigenetice: deleie15q11-q13 de novo - prezente n 75% din cazuri(ntotdeauna de origine patern), fiind caracterizate prinabsena unui segment cromosomic de aproximativ 3-4Mb;
disomia uniparental matern a cromosomului 15prezent n 20% din cazuri, fiind consecina salvrii aunei trisomii 15, anomalie corelat cu vrsta matern
naintat;
deleia interstiial15q11-q13 motenitpe linie paternn cazul malsegregriimeiotice a cromosomilor derivativin inseriiechilibrate, prezentn 2-4% din cazuri; mutaia centrului de amprentare, care controleaz
modificrile epigenetice ale genelor amprentate din
regiunea 15q11-q13, a fost identificatn 1% din cazuri.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
29/54
29
Aneuploidiigonosomale
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
30/54
30
SINDROMUL TURNER
monosomia X, singura monosomie viabil:
Monosomie X omogen;Monosomie X n mozaic;Monosomie X parial prin deleie de X, cromosom Xinelar, isocromosom X.1/2500-1/5000 din nou-nscuiide sex feminin,haploinsuficiena genelor de pe cromosomul X ce scapinactivrii. [16, 19, 20, 21, 51]
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
31/54
31
SINDROMUL TURNER
clinicla natere,
copil de sex feminin,lungime mai mic dect normal,
limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) la nivelul
minilor i picioarelor,gt scurt, cu exces de piele pe ceaf i/saupterygium
colidistan intermamelonar mare. [16, 19, 20, 21, 51]
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
32/54
32
SINDROMUL TURNER
clinicPostpubertar
triada: hipostatur amenoree primar -
caractere sexuale secundare feminine deficitare.sterilitate primar i definitiv.glande mamare puin dezvoltate,
pilozitate axilar absent,
pilozitate pubian redus.
organele genitale externe infantile,uter hipoplazic. [16, 19, 20, 21, 51]
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
33/54
33
SINDROMUL TURNER
alte semne clinicedismorfie cranio-facial necaracteristic (aspect matur al feei, faciestriunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, palat nalt,anomalii dentare).linia joas de inserie a prului pe ceaf, terminat n trident,diametrul biacromial mai mare dect cel bitrohanterian,torace evazat cu distan intermamelonar crescut,
cubitus valgusscurtarea metacarpianului IV,unghii convexe hipoplazice,nevi pigmentari.malformaii congenitale renale sau cardiace, de obicei coarctaie deaort sau defect septal atrial.
Inteligena este normal sau la limita inferioar a normalului, [16,19, 20, 21, 51]
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
34/54
34
SINDROMUL TURNER
Tratament.Schemele de tratement n ST sunt difereniate n funcie de vrst i de
eventualele complicaii..Corecia deficitului de cretere este efectuat n trei intervale de vrst:
n timpul copilriei (2-10 ani) este util administrarea de supradoze de GH (hormonde cretere); tratamentul trebuie iniiat ct mai devreme posibil i s fie continuu;terapia cu GH nu mai este util dup 10 ani cnd receptorii pentru hormon nu mairspund la supradoze;
dup vrsta de 11 ani (vrsta de debut a pubertii la fete) se aplic timp de 1 an 1 an i jumtate o terapie cu oxandrolon (un hormon androgen slab) carestimuleaz creterea pe lungime a oaselor;dup vrsta de 12-13 ani se aplic terapie substitutiv cu hormoni sexuali feminini(preparate ce conin estrogeni i progesteron); acest tratament se face cu pilulecontraceptive (conin dozele optime de estrogeni i progesteron) fiind preferabiladministrarea de preparate microdozate, bazate pe hormoni naturali.
Dup vrsta normal de debut a pubertii, se face corecia deficitului de feminizareprin administrare de amestecuri de estrogeni i progesteron (pilule contraceptive).Aceast terapie trebuie continuat pn n apropierea vrstei normale de instalare amenopauzei (40-50 ani).
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
35/54
35
SINDROMUL KLINEFELTER
boal genetic determinat de trisomia XXY,cea mai frecvent anomalie gonosomal la sexul masculin 1/1000 nn .n trisomiile XXY omogene cromosomul X suplimentarmatern
corelaie statistic ntre riscul de sindrom Klinefelter la copili vrsta matern avansat n momentul concepiei.Particularitile clinice sunt determinate de prezenasuplimentar a cromosomului X.
prezena n exces a genelor de pe cromosomul X anomalii n formarea testiculilor disgenezie testicularlipsa secreiei de androgeni + azoospermie sterilitatemasculin primar i definitiv.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
36/54
36
SINDROMUL KLINEFELTER
diagnosticat postpubertar ntrzierea dezvoltrii caracterelor
sexuale secundare masculine.semne clinice : statura nalt, asocierea ntre microorhidie i penis normal (disociaie peno-orhitic),
sterilitate masculin inadaptabilitate social. sexualizare masculin deficitar: pilozitate facial, axilar i troncular absente pilozitate pubian redus cu aspect ginoid,
corp cu conformaie de tip feminin (olduri mai late dectumerii), voce nalt, adipozitate cu dispoziie ginoid. azoospermie ginecomastie
TULBURRI DE REPRODUCERE DE CAUZ
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
37/54
37
TULBURRI DE REPRODUCERE DE CAUZ
CROMOSOMIC Sterilitatea - imposibilitatea unui individ dea forma gamei fecundani
Infertilitatea- terminarea unei sarcini prinavort sau naterea unui copil anormal. avorturi spontane repetate,
naterea de copii mori plurimalformai, naterea de copii vii plurimalformai
asociearea acestor particulariti
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
38/54
38
STERILITATEA DE CAUZ CROMOSOMIC 10-15%din cupluri sunt sterile sterilitate:
masculin (20%) feminin (38%) de cuplu (27%) idiopatic (15%).
factoriiimplicai n sterilitate sunt: genetici, endocrini, anatomici,
imunologici de mediu. factori emoionali sau psihologici.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
39/54
39
STERILITATEA DE CAUZ CROMOSOMIC
sterilitateapoate fi: hipotalamic hipofizar Gonadic hipogonadism hipergonadotrop, Postgonadic fr hipogonadism.
Sterilitatea gonadic: definitiv
determinat de mutaii: cromosomice genice.
hipogonadism hipogonadotrop
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
40/54
40
STERILITATEA CROMOSOMIC FEMININSindromul Turner
monosomia X insuficien ovarian FSH i LH + estrogeni i progesteron sterilitate primar idefinitiv.
absena dezvoltrii pubertare i menarhei 90% dincazuri
deleiile Xp11: insuficien ovarian n jumtate din cazuri. 50% cazuri cicluri menstruale prezente + fertilitatea rareori
prezent. deleiile Xp21 amenoree secundar i sterilitate. deleiile Xq13-q26 absena telarhei + amenoree
primar + hipogonadism hipergonadotrop. Mecanismele insuficienei ovariene - pierderea unei
(unor) gene eseniale pentru dezvoltarea normal aovarelor absena genei modific meioza atreziafolicular.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
41/54
41
STERILITATEA CROMOSOMIC FEMININSindromul triplo X
de obicei fenotip necaracteristic i fertiltate prezent. Uneori amenoree secundar precoce.
Translocaiile X-autosom Translocaiile X-autosom (15, 21, 22) sunt anomalii cromosomice rare. n translocaiile echilibrate, inactivarea se face preferenial pe
cromosomul X normal (Xn) n timp ce cromosomul X cu translocaie(Xt) rmne activ. n translocaii X-autosom neechilibrate inactivare preferenial a
cromosomului Xt. 1/2 din femeile purttoare sterile. Sterilitatea poate fi consecina: unui efect de poziie, a deleiei unei
gene eseniale pentru funcia ovarian sau a afectrii activitiicromosomului X n cursul mitozei i meiozei celulelor germinale.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
42/54
42
STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULINSindromul Klinefelter
trisomia XXY principala cauz de sterilitate masculin. Prezena suplimentar a unui cromosom X disgenezie
testicular dispariia progresiv a celulelor germinale deficit de sintez a testosteronului.
azoospermie. uneori la cazurile cu mozaic 46,XY/47,XXY (la vrste
tinere) oligospermie. Distrugerea tubilor seminiferi i atrezia celulelor germinale
consecina unui efect de dozaj genic, indus de prezena adoi cromosomi X.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
43/54
43
STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULINBrbaii XYY
n trisomia XYY exist o afectare a fertilitii cu hipofertilitate Consecina unei vezicule sexuale anormale, prin asocierea
cromosomilor Y i a cromosomului X dificulti de spermatogenez nr. spermatozoizi.
Trisomiile autosomale trisomia 21 + trisomia 8 n mozaic sterilitate masculin.
Brbaii XX 1/100001/20000 de brbai anomalie a determinismului sexual 80% dintre cazuri translocaia genei SRY (Sex-determing Region of
chromosome Y)de pe cromosomul Y pe cromosomul X n cursul
meiozei paterne. fenotip de sindrom Klinefelter + talie normal. Atrofie testicular postpubertar Diagnostic prin tehnica FISH - sonde specifice regiunii SRY
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
44/54
44
STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULINAnomalii structurale ale cromosomului Y 15% dintre subiecii cu azoospermie
6% dintre subiecii cu oligospermie sever. afectare testicular absena unor Yq
Cele mai frecvente anomalii - microdeleiile Yq. Majoritatea sunt de novo identificate la 3-18% dintre brbaii cu azoospermie
nonobstructiv i la 5-10% dintre brbaii cu
oligospermie sever. Evidenierea microdeleiilor cromosomului Y poate
fi realizat prin tehnica PCR.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
45/54
45
STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULINAnomalii structurale ale cromosomului Y
microdeleiile Y modificri anatomopatologice testiculare(absena complet a celulelor germinale blocareaspermatogenezei).
regiunea critic n microdeleiile Y - Yq11.23 denumitAZF(AZoospermia Factor).
Regiunea AZF a fost mprit n trei domenii notate: AZFa,AZFb i AZFc. Deleiile subregiunii AZFa sunt rare (1-5%) dar severe, fiind
asociate cu absena celulelor germinale - gene implicate USP9YiDBY.
Deleiile AZFb (16%) iAZFc(60%) mai frecvente, blocarea spermatogenezei. la nivelul regiunii AZFb a fost identificat gena RBMY. la nivelul regiunii AZFc a fost identificat gena DAZ care codific o
protein ce se fixeaz pe ARN i este exprimat doar n celulelegerminale testiculare.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
46/54
46
STERILITATEA CROMOSOMIC MASCULINAnomalii structurale echilibrate
inversii i translocaii (inserii, reciproce i Robertsoniene) cauzeazsterilitate masculin prin afectarea formrii veziculei sexuale datoritprezenei cromosomului(ilor) derivativ(i).
Inversiile cromosomilor 1, 2, 3, 5, 6, 7 i 9 au fost asociate custerilitatea masculin, incidena lor fiind de 8 ori mai mare dect lapersoanele normale.
Translocaiile reciproce i inseriile reprezint cauza sterilitiimasculine n aproximativ 1% din cazuri, incidena fiind mai mare nazoospermii. Azoospermia este consecina unei blocri a spermatogenezei, indus de
modificarea configuraiei meiotice normale. Translocaiile Robertsoniene sunt implicate n circa 0,7% dintre
cazurile cu sterilitate masculin, cea mai frecvent fiind translocaiarob(13;14). Afectarea fertilitii variaz de la o spermatogenez cvasinormal pn la
blocarea aproape complet a spermatogenezei.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
47/54
47
INFERTILITATEA CROMOSOMIC
Avo rtur i le spon tane pierderea inexplicabil a unei sarcini, nainteca ftul s fie capabil s supravieuiascextrauterin (< sptmna 20)
Frecvena avorturilor spontane variaz ntre12 i 50%, dependent de modul de evaluarea sarcinii.
n sarcinile depistate clinic, rata avorturilorspontane este de 12-15%, majoritateapierderilor de sarcin producndu-se ntresptmnile 7 i 11 de gestaie.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
48/54
48
INFERTILITATEA CROMOSOMICAvo r tur i le spontane
toate tipurile de anomalii cromosomice neechilibrate. 5% din produii de concepie umani prezint aneuploidie, dar este
posibil ca aceast valoare s fie subestimat, deoarece muli embrionianeuploidie i ntrerup evoluia nainte ca sarcina s devin evidentclinic.
au fost identificate toate tipurile de trisomie. Trisomia 16 este cea mai
frecvent trisomie (26,9% dintre trisomii) dar cea mai frecventaneuploidie este monosomia X (1/4 din totalul aneuploidiilor). Trisomiile gonosomale au o frecven redus n produii de avort
(0,2%) ceea ce atest severitatea mic a acestora. Triploidia reprezint aproximativ 15% din totalul anomaliilor
citogenetice identificate la produii de avort.
Tetraploidia induce 5% din avorturile spontane, majoritatea acestoraproducndu-se n sptmnile 10-14 de gestaie.
Anomaliile cromosomice structurale neechilibrate determin 2% dintreavorturile spontane, jumtate dintre aceste anomalii fiind de novo.
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
49/54
49
INFERTILITATEA CROMOSOMICAvo rtur i le recurente
existena a mai mult de 2 avorturi spontane consecutive laacelai cuplu.
0,8-1% din cupluri au mai mult de 3 avorturi spontaneconsecutive.
Riscul de recuren: 12% dup un prim avort spontan, 24% dup dou avorturi spontane consecutive 36% dup mai mult de 3 avorturi spontane consecutive.
Principalele cauze de avorturi recurente sunt: malformaiile uterine (15-30% din cazuri) bolile endocrine (defecte ale fazei luteale, sindromul ovarelor
polichistice23-40% din cazuri) cauzele genetice (anomalii cromosomice i boli monogenice) tulburrile imunologice (bolile autoimune caracterizate prin
formarea de autoanticorpi).
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
50/54
50
INFERTILITATEA CROMOSOMICAvo rtur i le recurente
anomalii cromosomice structurale neechilibrate translocaii neechilibrate
5% din avorturile recurente. unul dintre membrii cuplului purttor al unei translocaii echilibrate
(reciproc sau Robertsonian).
80% dintre sarcinile unei femei purttoare de translocaieechilibrat se ncheie prin avort spontan,
16% se finalizeaz prin naterea unui copil sntos, 4% se termin prin naterea unui copil cu un sindrom
plurimalformativ,.
Inversiile cromosomice 0,3% dintre avorturile recurente, riscul de natere a unui copil anormal este de 4-8%. Inversiile paracentrice au un risc mult mai mic dect cele
pericentrice.
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
51/54
51
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
UMANI
La indivizii cu stri intersexuale, analiza cromosomilor
permite stabilirea concordanei ntre sexul genetici cel civilprecum i decelarea unor eventuale anomalii cromosomice. La indivizii cu sindroame plurimalformative(trei sau mai
multe malformaii) cu sau fr retard mental, este utilefectuarea analizei cromosomice, deoarece poate fi
identificat prezena unei anomalii cromosomice numericesau structurale neechilibrate mici; analiza cromosomiceste important chiar i cnd diagnosticul clinic este cert,ca n sindromul Down, deoarece permite depistarea tipuluide dezechilibru cromosomic, aspect important pentruacordarea sfatului genetic.
n debilitile mentale de cauz necunoscut, cu sau frtulburri de comportament, efectuarea cariotipului poateindica prezena unei anomalii cromosomice structuraleneechilibrat.
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
52/54
52
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
UMANI
La persoane cu dezvoltare anormal a caracterelor
sexuale secundare (de exemplu biei cu pilozitatesexual redus i voce nalt) sau ntrzierea apariieipubertii (n special la fete cu talie mic sau la bieilongilini) efectuarea cariotipului permite identificarea uneianomalii gonosomice(monosomie X sau trisomie XXY).
La cuplurile cu sterilitate primarde originenedeterminat efectuarea cariotipului poate releva oanomalie gonosomic sau o anomalie structuralechilibrat.
La cuplurile cu avorturi spontane repetatesau copiinscui mori, efectuarea cariotipului poate indica prezenaunei anomalii cromosomice echilibrate, rspunztoare deaccidentele reproductive. Efectuarea cariotipului laproduii de avortpoate indica existena unei anomaliinumerice sau a unei anomalii cromosomice structuraleneechilibrat letale.
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
53/54
53
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
UMANI
La prinii copiilor cu anomalii structurale neechilibrate
(cu boli cromosomice), efectuarea cariotipului estenecesar, deoarece poate releva prezena unei anomaliicromosomice structurale echilibrate, La rudele apropiateale indivizilor cu anomalii cromosomice echilibrateefectuarea cariotipului poate releva aceeai anomalie,aspect important pentru stabilirea riscului de recuren alanomaliei.
La persoanele expuse la aciunea unor ageni mutageni(radiaii ionizante, ageni alchilani) efectuarea analizeicromosomice permite, uneori, identificarea unor anomaliicromosomice structurale neechilibrate dobndite, de tipul
cromosomilor inelari sau cromosomilor dicentrici.
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
-
7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice
54/54
54
INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR
UMANI
n unele forme de cancer, efectuarea cariotipului poate releva o
anomalie cromosomic structural dobndit. Astfel, n leucemiamieloid cronic poate fi identificat cromosomul Philadelphia 1(translocaie ntre cromosomii 9 i 22) n retinoblastom exist o deleie13q, iar n tumora Wilms (nefroblastom) poate fi identificat o deleie11p. Detecia anomaliei cromosomice specifice este util pentruidentificarea recidivelor i, n unele cazuri, pentru stabilireaprognosticului pacienilor.
Diagnosticul prenataleste indicat pentru cuplurile cu risc crescut (unprinte purttor al unei anomalii cromosomice echilibrate, cupluri careau avut copii cu anomalii cromosomice neechilibrate, vrst maternavansat peste 35 de ani -n momentul concepiei). Realizareaanalizei cromosomilor din celulele fetale (din lichidul amniotic sauvilozitile coriale) permite evidenierea unor anomalii cromosomice
numerice sau structurale neechilibrate. n cazul identificrii unoranomalii cromosomice cuplul parental poate opta pentru ntrerupereasarcinei.