Download - CURS 2 PM farma
Stefan Vesa
ramura farmacologiei care studiază efectele
fiziologice şi biochimice ale medicamentelor
asupra organismului şi mecanismele de acţiune ale
acestora
moleculele de medicament trebuie să exercite
modificări chimice asupra unuia sau mai multor
constituenţi celulari pentru a produce un efect
farmacodinamic.
un medicament pentru a produce un efect
farmacologic trebuie să se lege de constituenţi
specifici ai celulelor sau ţesuturilor.
Majoritatea medicamentelor îşi produc efectele
prin legarea lor de proteine, acestea reprezentând
cea mai importantă clasă a receptorilor
medicamentoşi.
Exemple: receptorii pentru hormoni, factori de
creştere sau neurotransmiţători, enzime
(acetilcolinesteraza, dihidrofolatreductaza),
proteine implicate în sistemele de transport
(Na+K+-ATPaza), sau proteine structurale
(acizii nucleici, tubulina)
Termenul de receptor farmacologic =
macromolecule proteice capabile să lege specific
substanţe active, cu care formează complexe şi
determină producerea unui răspuns biologic
Substanţele care se leagă de receptori se numesc
liganzi ai acestora
Liganzii manifestă afinitate pentru receptori
Afinitatea se defineşte ca şi capacitatea unui
medicament de a se fixa specific de anumiţi
receptori
Există mai multe familii de receptori
farmacologici:
- receptorii cuplaţi cu canalele ionice
- receptori cuplaţi cu proteinele G
- receptorii de tip protein-kinază
- receptorii nucleari
structuri organizate în mai multe subunităţi proteice care traversează membrana celulară şi delimitează între ele canale ionice.
Acestea se deschid numai când receptorul se cuplează cu un agonist →un influx de ioni care modifică permeabilitatea membranară, potenţialul de acţiune membranar sau distribuţia ionilor de o parte şi de alta a membranei celulare.
receptori care determină răspunsuri biologice foarte rapide (de ordinul milisecundelor). Exemple: receptorii colinergici
nicotinici, receptorii GABA-A,
receptorii pentru aminoacizii
excitatori (NMDA), receptorii
serotoninici 5-HT3.
receptori în serpentină
Sunt receptori membranari cuplaţi cu sistemul efector intracelular prin intermediul proteinelor G, care au rol de transductor al semnalului produs de legarea agonistului la nivelul situsului de legare.
Exemple : receptorii colinergici
muscarinici, receptorii adrenergici
familie largă de receptori
membranari care
încorporează un domeniu
proteic intracelular de tip
protein-kinază (cel mai
frecvent tirozin-kinază) la
nivelul feţei interne a
membranei celulare.
îşi exercită efectele lor
reglatoare prin fosforilarea
diferitelor proteine efectoare
situate la nivelul feţei interne
a membranei celulare.
Exemple: receptorii pentru insulină,
receptorii pentru diferite citokine şi
factori de creştere
situaţi la nivelul nucleului celular; unii dintre aceştia fiind localizaţi în citosol (receptori solubili în citoplasmă).
Pentru a stimula aceşti receptori, liganzii trebuie să pătrundă în celulă. Sunt formaţi din un domeniu pentru legarea ADN
Efectele produse sunt datorate modificării sintezei proteice, fiind răspunsuri lente (ore).
Exemple: receptorii pentru
hormonii tiroidieni,
receptorii pentru homonii
steroizi, receptorii pentru
vitamina D.
Efectul maxim este obţinut atunci când un
medicament se cuplează cu toţi receptorii
disponibili pe care îi acţionează.
Eficacitatea exprimă abilitatea unui medicament
odată legat de receptor de a iniţia modificări care
în final duc la producerea efectului.
Afinitatea pentru receptori, exprimă tendinţa unui
medicament de a se lega de un anumit receptor.
Aceasta variază în funcţie de substanţă conform
constantei de afinitate, ceea ce explică de ce
substanţe care acţionează pe aceeaşi receptori pot
fi active în doze diferite, adică au potenţe diferite.
Agonişti deplini sau compleţi - determină producerea unui efect maxim
Agonişti parţiali- provoacă efecte submaximale comparativ cu agoniştii deplini
Antagonism complet - agonistul şi antagonistul
intră în competiţie pentru acelaşi loc de legare pe
receptor
Sunt unele medicamente care nu acţionează asupra organismului prin intermediul unor receptori ci au acţiuni nespecifice de natură chimică sau fizico-chimică.
exemplu de medicamente care acţionează prin mecanism fizico-chimic: antiacidele folosite în tratamentul ulcerului gastro-duodenal care neutralizează HCl din stomac.
Sunt unele medicamente care îşi datorează efectul modificării osmolarităţii unor lichide ( manitolul folosit ca diuretic osmotic şi ca depletiv sau purgativele saline de ex. sulfatul de magneziu)
Răspunsuri nedorite apărute după administrarea de
medicamente, în opoziţie cu efectele terapeutice care sunt răspunsuri aşteptate
Majoritatea medicamentelor produc un amestec de efecte terapeutice şi reacţii adverse.
Toate medicamentele pot produce reacţii adverse.
Paracelsus (1493 – 1541) : “toate substanţele sunt otrăvuri; nu există nici una care să nu fie otravă. Doza corectă diferenţiază o otravă de un remediu”.
= reacţii nocive ce apar la doze folosite obişnuit la om
pentru efecte profilactice, curative sau pentru diagnostic.
Aspirina, digoxinul, anticoagulantele, diureticele,
medicaţia antimicrobiană, antineoplazicele şi
antidiabeticele - responasabile de un număr mare de reacţii
adverse
Probabilitate mai mare de a dezvolta reacţii adverse:
vârstnicii, copiii şi femeile.
Reacţiile adverse pot fi:
comune sau rare;
uşoare, severe sau chiar ameninţătoare de
viaţă;
localizate sau generalizate;
dependente de medicament şi de organismul
care le primeşte
Localizarea reacţiilor adverse poate fi la nivelul:
pielii, muşchilor şi scheletului, colagenului,
sistemului nervos, ochilor, urechilor, gustului şi
mirosului, psihicului, tractului gastrointestinal,
ficatului şi veziculei biliare, inimii şi circulaţiei,
căilor respiratorii, sângelui, tractului urogenital,
glandelor endocrine.
anorexia, greaţa, voma, constipaţia, diareea -
se află printre cele mai comune reacţii
adverse la medicamente administrate oral prin
iritarea locală a tractului gastrointestinal
unele medicamente produc stimularea
centrului vomei indiferent de calea de
administrare
există medicamente care pot cauza ulceraţii
sau hemoragii ale mucoasei tractului
gastrointestinal (de ex. aspirina şi alte
antiinflamatoare nesteroidiene).
alterări ale coagulării sângelui, depresie medulară,
anemie, leucopenie, agranulocitoză,
trombocitopenie - sunt relativ frecvente şi potenţial
ameninţătoare de viaţă
cel mai adesea apar în cazul administrării terapiei
antineoplazice, dar pot apare şi pentru alte
medicamente, de exemplu aplazia medulară
produsă de aminofenazonă
hepatite, necroză hepatică, obstrucţie de căi biliare
este relativ rară, dar poate avea consecinţe grave
deoarece majoritatea medicamentelor sunt
metabolizate în ficat, acesta este foarte susceptibil
la agresiunea indusă de medicamente.
clorpromazina, halotanul, izoniazida, metotrexatul,
metildopa, nitrofurantoinul
în prezenţa leziunilor hepatice induse de
medicamentele hepatotoxice, metabolismul altor
medicamente este alterat → acumulare în organism
şi să producă efecte adverse.
risc de insuficienţa renala
poate să apară la unii agenţi antimicrobieni
(gentamicina şi alte aminoglicozide) şi la alte clase
de medicamente.
afectarea renală poate interfera cu excreţia
medicamentelor, ducând la acumularea lor şi la
apariţia efectelor adverse.
- frecvente – peste 10%,
- ocazional – între 1 şi 10%,
- rar – mai puţin de 1%,
- foarte rar – mai puţin de 0,1% şi
- cazuri izolate – necuantificabil.
1. Reacţii toxice (includ şi efectele mutagene,
dismorfogene şi cancerigene);
2. Reacţii idiosincrazice ( de intoleranţă);
3. Reacţii alergice
sunt dependente de doză, fiind cu atât mai
frecvente cu cât dozele sunt mai mari.
Exemple de reacţii adverse toxice sunt:
deprimarea excesivă a SNC produsă de către
barbiturice;
leziunile hepatice produse de dozele mari de
paracetamol.
pot să apară la dozele obişnuite şi sunt influenţate
de factori care ţin de bolnav sau de medicament.
Factori care ţin de pacient:
- reactivitatea individuală
- unele stări patologice
Reactivitatea individuală:
reacţiile toxice apar la un număr redus de pacienţi.
dozele obişnuite produc efecte toxice datorită unor
particularităţi de metabolizare (bioinactivare) sau a
unei sensibilităţi excesive a ţesutului ţintă.
Stările patologice: acestea influenţează
farmacocinetica medicamentelor, putând să ducă la
producerea unor efecte dăunătoare.
Ex.: la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
administrarea de medicamente care sunt
metabolizate în ficat poate duce la acumularea lor
şi în final la atingerea unor niveluri toxice.
în caz de insuficienţă renală, medicamentele
epurate prin eliminare renală prezintă risc de
cumulare ceea ce le sporeşte toxicitatea.
Factori care ţin de medicament:
- indicele terapeutic
- biodisponibilitatea formelor farmaceutice
- calea de administrare
- schema de dozare
- interacţiunile medicamentoase
Indicele terapeutic: medicamentele cu indice
terapeutic mic au doza eficace apropiată de cea
toxică (zona maneabilă este redusă) şi din acest
motiv dozarea este dificilă şi pot apare frecvent
reacţii toxice (de exemplu digitalicele).
Biodisponibilitatea diferitelor forme farmaceutice
este variată.
Astfel, un medicament poate să fie lipsit de
eficacitate sau să aibă efecte toxice pentru aceeaşi
doză administrată, dar în preparate farmaceutice cu
biodisponibilităţi diferite (de exemplu fenitoina
administrată oral).
Calea de administrare inadecvată poate să
conducă la consecinţe toxice pentru organism.
Injectarea intravenoasă prezintă cel mai mare risc
Schema de dozare trebuie să ţină seama
întotdeauna de farmacocinetica medicamentului
utilizat. Dacă acest fapt nu se respectă apare
pericolul de toxicitate.
De exemplu, cardiotonicele digitalice trebuie
administrate în doze, la intervale şi pe calea
potrivită caracteristicilor farmacocinetice ale
fiecărui glicozid cardiotonic.
Interacţiunile medicamentoase pot duce la relaţii
de sinergism sau potenţare→fenomene toxice
Administrarea concomitentă a medicamentelor
poate altera farmacocinetica acestora (modificarea
ratei de absorbţie sau excreţie a uneia sau a
ambelor substanţe) sau poate produce interacţiuni
farmacodinamice (competiţia pentru receptor).
Exemplu: asocierea anticoagulantelor cu aspirina
poate duce la accidente hemoragice grave.
În categoria reacţiilor toxice se încadrează şi
efectele dismorfogene, mutagene şi cancerigene.
Toate aceste efecte sunt dependente de doză
Medicamentele dismorfogene produc defecte
morfologice congenitale atunci când sunt administrate
la femeia însărcinată. Ele acţionează toxic asupra
embrionului şi mai puţin asupra fătului.
Exemplu:
- terapia citostatică poate conduce la sterilitate, avort
sau diverse malformţii congenitale, de aceea acest tip
de terapie este incompatibil cu sarcina.
- antibioticele aminoglicozidice pot produce surditate
la făt administrate în primele luni de sarcină
- anticoagulante cumarinice
Efectele mutagene produc modificări permanente
ale genotipului care determină afectarea
fenotipului, chiar după mai multe generaţii.
Prin acţiunea diferitelor substanţe chimice
exogene, respectiv medicamente, se pot acumula
defecte genetice, care explică numărul mare al
bolilor genetice.
Citotoxicele anticanceroase, imunosupresivele,
unele antiepileptice, unele neuroleptice,
metronidazolul, etc. au risc mutagen.
Iniţierea carcinogenezei şi promovarea ei pot fi
determinate de acţiunea unor substanţe (uretanul,
agenţii alchilanţi citotoxici)
Idiosincrazia poate fi definită ca o reactivitate
anormală, determinată genetic, la diferite
substanţe.
Spre deosebire de reacţiile adverse de tip toxic,
reacţiile idiosincrazice, sau de intoleranţă, sunt
independente de doză
se traduce prin apariţia de reacţii neobişnuite la
administrarea de medicamente
Aceste reacţii sunt diferite calitativ de răspunsul
populaţiei obişnuite la aceste medicamente.
răspunsul idiosincrazic se poate traduce printr-o
sensibilitate extremă la doze mici de medicament
sau printr-o insensibilitate extremă la doze mari
Reacţiile idiosincrazice sunt datorate fie unor
alterări ale proceselor de biotransformare a
medicamentelor, fie unor reacţii tisulare
neobişnuite la acestea
Exemplu de reacţii idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a medicamentelor sunt:
- reacţii toxice la dozele normale de izoniazidă, hidralazină şi alte medicamente metabolizate prin acetilare. In populaţia obişnuită există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi. La acetilatorii lenţi apar niveluri sangvine ridicate de medicament datorită unei activităţi relativ reduse a acetiltransferazei responsabilă de metabolizarea substanţei respective;
- persoanele cu deficit de citocrom P450 dezvoltă reacţii toxice la unele medicamente metabolizate prin hidroxilare: metoprolol şi alte beta-blocante, mefenitoina, metilfenobarbital, nortriptilina, etc.
tulburări idiosincrazice datorate unei reactivităţi
tisulare neobişnuite la anumite medicamente.
unele anestezice generale pot provoca un sindrom
grav – hipertermia malignă, având ca şi substrat un
defect al canalelor calciului de la nivelul
membranei reticulului sarcoplasmic al celulelor
musculare striate
Reacţiile alergice se produc prin intervenţia
sistemului imun.
Datele din literatura de specialitate arată că
reacţiile alergice reprezintă aproximativ 10% din
totalul reacţiilor adverse.
Clinic, există diferenţe individuale mari în ceea ce
priveşte producerea reacţiilor alergice.
Există o predispoziţie alergică, care are o bază
ereditară demonstrată
Alergia se poate produce indiferent de calea de
administrare a medicamentului, dar s-a descris un
risc mai mare de sensibilizare pentru aplicarea
locală şi mai mic pentru administrarea orală.
Producerea unei reacţii alergice presupune
combinarea medicamentului sau a unui metabolit
al său cu proteine endogene, formându-se un
complex antigenic.
Acesta activează sistemul imun determinând
formarea de anticorpi, după o perioadă de latenţa
care poate dura 1 – 2 săptămâni.
O expunere ulterioară a organismului la
medicament produce reacţia antigen – anticorp
care determină manifestările alergice.
Reacţiile alergice sunt de 4 tipuri, diferite prin
mecanism şi prin manifestări clinice
Reacţii alergice de tip I sau anafilactice:
- sunt de tip imediat;
- mediate de IgE care acoperă mastocitele şi
bazofilele→ eliberare mediatori: histamina, kinine,
leucotriene, prostaglandine cu producerea de
vasodilataţie, edem şi răspuns inflamator;
- se pot produce manifestări gastrointestinale (alergii
alimentare),cutanate (urticarie, dermatită atopică),
respiratorii (rinită atopică, astm), vasculare (şocul
anafilactic) → cea mai severă manifestare clinică a
acestui tip de alergie şi apare mai ales când alergenul
este introdus în organism pe cale injectabilă;
Cel mai mare risc de apariţie al şocului anafilactic
s-a înregistrat pentru peniciline.
Simptomele şi semnele apar în câteva minute şi
constau în dispnee acută, senzaţia de sufocare (prin
bronhospasm şi edem laringian), hipotensiune,
chiar colaps, urticarie.
Reacţiile alergice de tip II sau citotoxic
Acestea sunt mediate de IgG sau IgM care sunt
direcţionate împotriva unor constituenţi tisulari
deveniţi antigenici ca urmare a interacţiunii cu
unele medicamente; reacţiile citotoxice sunt
îndreptate mai ales împotriva celulelor sistemului
circulator.
Exemple de alergii de tip II: anemia hemolitică
indusă de primachină, purpura trombocitopenică
produsă de chinidină, granulocitopenia indusă de
sulfamide.
Reacţiile alergice de tip III prin complexe imune
- sunt mediate de IgG care formează complexe imune cu antigenul;
- complexele imune se depun la nivelul vaselor mici şi membranelor bazale;
- manifestări clinice apărute prin acest tip de reacţie: boala serului (febră, urticarie, adenopatie, artralgii), urticaria şi edemul Quinke, vascularite, pneumonia cu precipitine;
Medicamente implicate în producerea acestui tip de reacţii: penicilinele, sulfamidele, etc. O formă severă de vasculită imună este sindromul Stevens-Johnson care poate fi produs de sulfamide, peniciline, fenitoină, barbiturice.
Reacţiile alergice de tip IV mediate celular
- sunt de tip întârziat;
- mediate de limfocitele T sensibilizate
- exemplu de alergie de tip IV: dermatita de contact
produsă de anumite antibiotice pentru uz local:
neomicina, gentamicina
Reacţiile alergice sunt, în general, specifice pentru
o anumită substanţă chimică, dar pot apare şi
pentru compuşi înrudiţi structural, aşa-numita
alergie încrucişată (de exemplu pentru diferitele
peniciline sau pentru sulfamidele antibacteriene,
antidiabetice, diuretice).
Sunt descrise reacţii alergice şi la diferite substanţe
auxiliare conţinute în formele farmaceutice.
Anamneza riguroasă este principala modalitate
pentru decelarea în antecedentele pacientului a
unor manifestări alergice faţă de un anumit
medicament.
Limitat, mai pot fi folosite: testele cutanate,
evidenţierea anticorpilor circulanţi, testarea
reactivităţii specifice a limfocitelor.
Pentru profilaxia alergiei de natură
medicamentoasă se impune, în primul rând,
folosirea cu mult discernământ a substanţelor cu
risc mare.
Este contraindicată aplicarea locală (piele,
conjunctivă, mucoasa nazală) a unor preparate
cunoscute ca foarte antigenice.
Pacienţii cu alergie la anumite medicamente
trebuie să le evite, atât pe ele cât şi substanţele
înrudite chimic
Apariţia reacţiei alergice impune oprirea imediată
a medicamentului declanşator şi începerea
tratamentului cu adrenalină, glucocorticoizi,
antihistaminice.
Tratamentul diferitelor forme de manifestări alergice:
- şocul anafilactic:adrenalină 0,1–0,25 mg
i.v.lent;hemisuccinatde hidrocortizon 250 – 500 mg i.v.
lent sau perfuzie;
- edem glotic: intubaţie traheală sau traheostomia;
- astmul alergic: bronhodilatatoare simpatomimetice,
aminofilină,cromoglicat disodic, glucocorticoizi;
- urticarie: antihistaminice, eventual glucocorticoizi
local sau sistemic;
- boala serului: simpatomimetice şi în forme grave
glucocorticoizi sau corticotrofină.