Dispersii coloidale

Medicamentele sunt formate în general din mai multe componente şi sunt

considerate sisteme disperse.

Un sistem dispers este un sistem fizic compus din două sau mai multe faze,

cu aceeaşi stare de agregare sau cu stări de agregare diferite (solidă, lichida,

gazoasă) în care una din faze (faza dispersă) este divizată în particule mai mari sau

mai mici şi este repartizată în cealaltă fază care constituie mediul de distribuţie a

acestor particule (faza dispersantă sau mediul de dispersie).

Ceea ce caracterizează un sistem dispers este gradul de dispersie, respectiv

valoarea inversă a mărimii d, adică a diametrului particulei disperse.

D = 1 / d (D) = cm-1

În funcţie de gradul de dispersie, sistemele disperse se împart in următoarele

categorii:

1. Dispersii omogene (dispersii moleculare = solutii)

la care D 107 (d 10-7 cm)

2. Dispersii eterogene : a) dispersii coloidale (cu grad mare de dispersie)

la care D : 107 – 105 (d : 10-7 – 10-5 cm)

b) dispersii grosiere (cu grad mic de dispersie)

la care D 105 (d 10-5 cm)

Dispersiile coloidale sunt sisteme disperse ultramicroeterogene lichide în

care particulele fazei disperse au diametrul mediu între 10-7 şi 10-5 cm. Se mai

numesc solutii coloidale, pseudosolutii, soli sau soluri.

Deşi nu există o limită fixă de la care dimensiunea unei particule poate fi

considerată a fi în domeniul coloidal, este general acceptat că o substanţă este

dispersată coloidal când particulele sale variază între 1 nm (10 -7 cm) şi 500 nm

(5x10 -5 cm).

1

Importanta si aplicaţiile farmaceutice ale dispersiilor coloidale

Sistemele coloidale prezinta dpdv biologic o importanta deosebita, stiind ca

toate procesele vitale sunt de natura coloidala. In cadrul coloizilor sunt incluse:

sangele, membranele celulare, fibrele nervoase, etc.

Sistemele coloidale se întâlnesc atât ca forme farmaceutice cât şi ca

adjuvanţi în formularea unor preparate farmaceutice.

Starea coloidală a unui principiu activ poate influenţa uneori favorabil

acţiunea terapeutică a medicamentului, fapt explicat prin mărirea suprafeţei active

a particulelor.

Astfel s-a observat că folosind caolin coloidal se măreşte capacitatea de

adsorbţie a toxinelor din tubul digestiv, iar hidroxidul de aluminiu coloidal are o

putere de neutralizare mai mare a acidităţii gastrice.

Unii compuşi coloidali de argint (argirol, protargol, colargol) au acţiune

antiseptică mai mare şi sunt mai puţin iritanţi decât sărurile ionice de argint, fiind

utilizaţi în special în picături pentru ochi sau pentru nas.

Sulful coloidal este mai activ decât sulful brut pulverizat, aurul coloidal îşi

găseşte de asemeni aplicaţii în domeniul terapeutic.

Ca substituenţi de plasmă se utilizează soluţii coloidale de PVP, derivaţi de

amidon, dextrani, gelatină, sub forma de perfuzii care permit refacerea sau

menţinerea volumului plasmatic, având o presiune osmotica similară cu a plasmei.

Se utilizează de asemenea unii coloranţi coloidali sub forma de soluţii

injectabile, sau complexul fier-dextran, soluţie injectabila în tratamentul anemiei.

În ultimul timp au fost formulate şi sunt în curs de experimentare forme

farmaceutice noi ce se încadrează în grupa dispersiilor coloidale cum ar fi:

Microemulsiile, sisteme disperse de lichid în lichid în care faza interna se

prezintă sub forma de picături cu dimensiuni coloidale, indicate pentru

administrarea intravenoasa sau intramusculara a substanţelor lipofile.

2

Latexurile coloidale injectabile sau oftalmice, sisteme submicronice formate

din polimeri biodegradabili insolubili în apă în care se dispersează substanţe

medicamentoase, obţinându-se preparare cu eliberare prelungită şi controlată.

Vectori coloidali pasivi: (nanoparticule, nanocapsule, lipozomi

nanoparticulari şi niozomi), sisteme coloidale de transport şi eliberare la ţintă,

utilizate de asemenea sub forma de preparate parenterale sau pentru administrare

intraoculară.

Ca adjuvanţi în formularea medicamentelor se întâlnesc ca dispersii

coloidale soluţiile apoase de macromolecule naturale, de semisinteză sau de sinteză

(mucilagii) sau geluri ale acestor macromolecule, utilizate ca stabilizatori ai

suspensiilor şi emulsiilor, ca agenţi de îngroşare pentru siropuri, ca agenti de

marire a vascozitatii colirelor, ca baze de unguent si ca excipienţi pentru

comprimate.

Unii coloizi pot avea acţiune protectivă asupra mucoasei gastrice faţă de

efectul iritant al unor substanţe active cum ar fi cloralhidratul, formulat în poţiuni

alături de julep gumos (mucilagul de guma arabica diluat). Se pot utiliza si pt

corectarea gustului neplacut al unor solutii (gustul arzator al clorurii de calciu).

Se utilizează pentru acţiunea lor laxativă mucilagiile din seminţe de in sau

din alginat de sodiu, agar-agar, CMC-Na.

Clasificarea dispersiilor coloidale

Clasificarea dispersiilor coloidale se poate face în funcţie de mai multe

criterii şi anume:

► natura mediului de dispersie lichid

- hidrosoli

- organosoli (dispersii coloidale în solvenţi organici: alcool, eter,

benzen

► reversibilitate

- dispersii coloidale reversibile (ex: gelatină în apă, cauciuc in benzen)

- dispersii ireversibile – hidrosoli de argint

3

O proprietate importantă pe baza căreia coloizii pot fi clasificaţi este

afinitatea particulelor dispersate faţă de mediul de dispersie (respectiv

interacţiunea subst coloidale cu vehiculul).

Astfel pot fi :

- coloizi liofobi

- coloizi liofili

Coloizi liofobi

În sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate faţă de

mediul de dispersie, nu se dizolva în acest mediu şi se menţin dispersate numai în

anumite condiţii. Se mai numesc dispersoizi.

Sunt sisteme bifazice. Sunt sisteme disperse ireversibile în sensul că nu pot

fi reconstituite după separarea fazelor.

Dispersiile de coloizi liofobi se clasifică în funcţie de natura mediului de

dispersie în:

-soluri de coloizi hidrofobi ( în apă)

-soluri de coloizi lipofobi (în ulei)

Exemple de coloizi liofobi folosiţi in practica farmaceutica:

- Argentum colloidale (Colargol), cu un conţinut de 70% Ag coloidal,

coloidul protector fiind o albumina;

- Argentum vitelinicum (Argyrol), conţine 20% Ag coloidal asociat cu

vitelina (fosfoproteina din gălbenuşul de ou);

- Argenti proteinas (Protargol), cu 8% Ag coloidal, care se obţine prin

tratarea unei soluţii de azotat de argint cu o soluţie de proteina;

- Sulful coloidal;

- Aurul coloidal.

Prepararea dispersiilor coloidale liofobe

În cazul coloizilor liofobi, metodele de preparare se divizează în 2 categorii:

4

a) cele prin care se realizează micşorarea dimensiunilor particulelor fazei

dispersate până la domeniul coloidal - respectiv metode prin dispersare;

b) cele în care particulele coloidale se formează prin agregarea unor

particule mai mici (cum ar fi moleculele) - adică metode de condensare.

a. Metode de dispersie, care necesită mărunţirea (pulverizarea) particulelor

mari în particule cu dimensiuni coloidale se realizează prin:

- dispersare mecanică – utilizand mori coloidale;

- dispersare cu ultrasunete = vibratii de frecventa inalta;

- dispersare chimică (peptizare);

- dispersare electrică.

Dispersare chimică, numită şi peptizare. Peptizarea este sinonimă cu

deflocularea.

Metoda constă în adăugarea unei mici cantităţi de electrolit la un precipitat

proaspăt preparat, din substanţa ce urmează să fie dispersată. Peptizatorul

(electrolitul) conferă particulelor de precipitat sarcini electrice de acelaşi semn,

pentru ca acestea să se respingă; particulele se îndepărtează unele de altele şi

rămân în dispersie omogenă, precipitatul trecând în starea de sol. Procedeul se

aplică la prepararea coloizilor de aur, argint sau metale grele, ca hidroxidul feric

coloidal.

Dispersarea electrică

Metoda realizează dispersarea sub influenţa unui curent electric continuu,

prin pulverizarea metalului care serveşte ca electrod într-un arc voltaic.

Metoda se utilizează industrial pentru obţinerea hidrosolurilor de aur, argint

şi mercur.

b. Metode de condensare

Condensarea (agregarea) se poate produce prin:

Metode fizice, de exemplu, schimbarea de solvent sau a mediului de

dispersie. Astfel, dacă o soluţie saturată de sulf în acetonă este turnată încet în apă

fierbinte, acetona se evaporă şi se formează o dispersie fină de sulf coloidal în apă.

5

Dacă se toarnă în apă o soluţie de rezina benzoe în alcool concentrat, se

obţine un sol hidrofob.

Metode chimice constau în obţinerea unei substanţe greu solubile prin reacţii

de dublu schimb sau de oxidoreducere, care au loc într-un mediu de dispersie apos.

Reacţiile se produc de obicei în prezenţa unui agent stabilizator, numit şi

coloid de protecţie ca: gelatina, cazeina, albumina.

Solul de proteinat de argint (protargol) se obţine prin reducerea azotatului de

argint în soluţie apoasă cu sulfat feros, în prezenţă de citrat de sodiu, într-o soluţie

de protalbuminat de sodiu.

Coloizii liofili pot fi clasificaţi în două grupe distincte:

- coloizi micelari;

- coloizi macromoleculari.

Coloizi micelari (amfifili, de asociaţie)

Coloizii micelari sunt substanţe cu dimensiuni moleculare mai mici (<1 nm)

decât dimensiunile coloidale, însă datorită structurii lor moleculare, au caracter

amfifil (o parte a moleculei are afinitate faţă de apă, iar cealaltă parte – faţă de

ulei) şi în mediu lichid moleculele se asociază spontan, formând agregate, numite

micele, de dimensiuni coloidale. Micelele pot avea formă sferică, lamelară,

tubulară, în funcţie de structura moleculară sau de concentraţie.

Reprezentaţii cei mai importanţi sunt: - agenţii tensioactivi

- coloranţii

- agenţii tensioactivi (tenside, substanţe active de suprafaţă) => au proprietatea de

a reduce tensiunea superficială chiar şi în concentraţii mici. Agenţii tensioactivi se

folosesc pentru solubilizarea unor substanţe insolubile în apă, când aceste

substanţe, prin includere în micele, devin hidrodispersabile, formând dispersii

coloidale. Numeroşi agenţi tensioactivi sunt emulgatori şi agenţi hidratanţi

valoroşi, care se utilizează la prepararea mai multor forme farmaceutice (emulsii,

suspensii, unguente).

6

- coloranţii sintetici: majoritatea coloranţilor sintetici hidrosolubili, utilizaţi în

scopuri terapeutice sau diagnostice, se dizolvă coloidal formând micele. Se pot

deosebi: coloranţi cu caracter acid, anionici (fluoresceină, roşu de Congo,

indigocarmin) şi coloranţi cu caracter bazic, cationici (albastru de metilen, violet

de genţiană, rivanol). Sub formă de soluţie, aceste substanţe se utilizează extern,

unele şi pe cale parenterală (de exemplu injecţiile de albastru de metilen in

intoxicatii cu monoxid de carbon). Pentru că în prezenţa electroliţilor puternici

stabilitatea soluţiilor coloidale este mai redusă, izotonizarea preparatelor

parenterale se realizează cu glucoză, zaharoză sau sorbitol (numai dacă este

necesar, utilizand cantităţi mici de izotonizant).

Coloizi macromoleculari

- sunt formaţi din molecule uriaşe, având masa moleculară mai mare de

104;

- sunt alcătuite prin repetarea de n ori a unor unităţi chimice mici

(monomeri), unite între ele prin legături covalente foarte stabile.

Clasificare

după origine (provenienţă)

- compuşi naturali

- organici: - polizaharide: gumă arabică, tragacanta,

acid alginic, amidon, agar-agar, pectine

- polipeptide: gelatine, colagenuri

- anorganici - bentonite, veegum, atapulgita, aerosil,

hidroxid de aluminiu coloidal

- compuşi de semisintetiză - derivaţi de celuloză: MC, CMC-Na,

HPC, HEC, HPMC

- derivaţi de acid alginic: alginat de Na şi Ca

- polizaharide: Dextran 40; 70.

7

- compuşi de sinteză: - alcool polivinilic APV

- polividonă PVP

- polietilenglicoli PEG

- carbopoli

- acrilaţi

după disocierea electrolitică

- neionogeni (fără sarcină electrică) MC, HEC, HPC, PVP, APV,

amidon

- ionogeni - anionici: guma arabică, tragacanta, carbopolii, CMC-Na

- cationici

- amfoteri (sarcini + sau – în funcţie de pH): proteine, gelatine

structura chimică a catenei

- coloizi macromoleculari liniari, filiformi sau unidimensionali

constituiţi dintr-o catenă principală fără substituenţi, de exemplu:

gelatina, colagenul, PEG. Tot liniari sunt derivaţii de celuloză, APV,

PVP, carbopolul.Tot liniari sunt polimerii cu legături reticulate

(Cross-linked) care se umflă în apă în timp dar nu se dizolvă.

- ramificaţi = copolimeri grefaţi

- lamelari, bidimensionali: bentonite

- reticulaţi, cu structură tridimensională: materiale plastice utilizate

pentru ambalaje

- globulari sau sferici → înalniţi în organismele vii: albumine, globuline

(hemoglobina), glicogenul

mărimea moleculelor

- hemicoloizi – cu grad de polimerizare < 100, pentru obţinerea

medicamentelor vectorizate

- mezocoloizi

- eucoloizi (n > 1000)

8

Prepararea dispersiilor coloidale hidrofile

Afinitatea coloizilor liofili faţă de mediul de dispersie conduce la formarea

spontană de dispersii coloidale. Exemplu: guma arabică, tragacanta, derivaţii de

celuloză → se dispersează în apă la nivel molecular.

În general substanţele macromoleculare formează mucilagii, în concentraţii

de 0,5-2%, şi hidrogeluri peste concentraţii de 5%.

Dizolvarea substanţelor macromoleculare are loc lent, în timp, şi se produce

în 2 faze :

- stadiul iniţial: umectare – umflare

- stadiul final: dizolvare propriu zisa

Dizolvarea spontană este precedată de fenomenul de îmbibare (umectare) a

substanţelor macromoleculare, datorită pătrunderii unor cantităţi mari de apă prin

reţeaua polimerului.

Procesul de umectare este o consecinţă a diferenţei foarte mari dintre

dimensiunile substanţei macromoleculare şi moleculele solventului, dar şi a vitezei

de difuziune a acestora. Este un fenomen spontan de adsorbţie a apei de către

macromolecula cu o mărire apreciabilă a volumului.

Îmbibarea poate fi nelimitată, când se încheie cu dizolvarea totală a

substanţelor macromoleculare, şi limitată când nu se produce dizolvarea totală.

Pe măsura creşterii numărului de molecule dispersate se măreşte

vâscozitatea si atunci când concentraţia este suficient de mare, solul lichid poate

deveni o dispersie semisolidă, respectiv un gel.

Unele geluri se fluidifică după agitare şi revin la starea semisolida sau solida

după o perioadă de timp, fenomen cunoscut ca tixotropie.

Proprietăţile dispersiilor coloidale

Cele mai importante proprietăţi ale coloizilor sunt cele optice, cinetice,

superficiale, electrice, reologice.

9

a) Proprietăţile optice

Cand o raza de lumina e indreptata spre o dispersie coloidala, o parte din

lumina e absorbita, o parte e dispersata si restul se transmite nemodificata prin

proba. Datorita dispersiei luminii, o dispersie coloidala apare tulbure, producandu-

se fenomenul Tyndall.

Dispersiile coloidale pot fi în funcţie de caracteristicile lor şi de gradul de

diluţie: limpezi, opalescente sau tulburi.

Pe când soluţiile (dispersiile omogene, moleculare) sunt totdeauna limpezi,

deoarece nu dispersează lumina, dispersiile coloidale conţin particule opace care

împrăştie lumina şi astfel devin opalescente sau chiar tulburi.

Măsurarea dispersiei luminii poate fi folosita pentru determinarea mărimii

particulelor, a formei lor şi a interacţiilor între particule, în special pentru

macromoleculele solvatate, deoarece turbiditatea depinde de mărimea (sau masa

moleculară) a fazei dispersate. Măsurarea dispersiei luminii se face de obicei intr-

un unghi de 90 grade fata de lumina incidenta, folosind ultramicroscopul. Se poate

calcula turbiditatea folosind anumite ecuatii in care intra intensitatea luminii

dispersate si cea a luminii incidente.

Folosind microscopul electronic care fotografiaza particulele se poate

aprecia mai corect marimea, forma si structura particulelor coloidale.

b) Proprietăţile cinetice

Proprietăţile cinetice ale sistemelor disperse coloidale sunt datorate

mişcărilor particulelor fazei dispersate şi anume: mişcarea browniană, difuziunea si

osmoza, precum şi sedimentarea.

Mişcarea browniană a particulelor coloidale se poate observa la

ultramicroscop. Mişcarea neregulata, în zig-zag este mai accentuata la dispersiile

coloidale liofobe, datorită absentei stratului de solvatare.

10

Difuziunea şi osmoza, ca şi mişcarea browniană sunt induse termic.

Mişcările particulelor pot fi de asemenea induse de gravitaţie (sedimentarea) sau

electric, şi pot fi influenţate de vâscozitate (rezistenţa la curgere).

c) Proprietăţile superficiale ale dispersiilor coloidale

Aceste proprietăţi apar deoarece sistemele disperse au o rezervă însemnată

de energie de un tip special: energie liberă superficială F.

F = x s

Aceasta rezervă de energie este mare deoarece s – suprafaţa de contact este

mare. Tensiunea superficială () este influenţată de natura substanţei dispersate.

Adsorbţia – acumularea unei substanţe la suprafaţa de separaţie dintre faze

se datorează energiei superficiale libere mari a dispersiilor coloidale.

Prin caracteristicile de adsorbtie, umectare, tensiune interfaciala, unii coloizi

reprezinta subst auxiliare cu o deosebita importanta in formularea unor medicam

care ridica probleme de stabilitate.

d) Proprietăţile electrice ale interfeţelor se datorează încărcării acestora cu

sarcini electrice. Principalele cauze ale încărcării electrice a suprafeţelor

particulelor dispersate sunt: - cauze primare: ionizarea particulelor coloidale;

- cauze secundare: adsorbţia ionilor din soluţie pe

suprafata particulelor dispersate.

Cauza primară constă în disocierea electrolitica a moleculelor de pe

suprafaţa corpului solid, datorită căreia ionii cu un anumit semn rămân pe

suprafaţa corpului, iar contraionii trec în stratul aderent de faza solida.

Cauza secundară – adsorbţia ionilor din mediul de dispersie poate duce la

încărcarea suprafeţelor particulelor coloidale.

e) Proprietăţi reologice => se refera la curgerea si vascozitatea sist coloidale

-solurile diluate de coloizi liofobi se comportă ca lichidele newtoniene.

11

-vâscozitatea dispersiilor liofobe prezintă diferenţe foarte mici faţă de cea a

mediului de dispersie.

-vâscozitatea soluţiilor, în cazul coloizilor macromoleculari, este cu mult mai

mare dacât cea a solventului.

Stabilitatea dispersiilor coloidale

Ca orice sistem eterogen, sist coloidale sunt supuse unor fenomene de

instabilitate: sedimentare, floculare, coacervare, coagulare, in prezenta

electrolitilor, neelectrolitilor si a altor macromolecule sau solventi.

În dispersiile coloidale se produc frecvent ciocniri între particulele

dispersate, datorită mişcării browniene. Dependent de forţele de interacţiune dintre

particule aceste coliziuni pot duce:

a) la un contact permanent între particulele dispersate, respectiv la

coagulare, când sistemul coloidal este distrus şi se va forma un sediment de

agregate mari;

b) la un contact temporar (floculare);

c) la menţinerea particulelor coloidale separate datorita respingerii dintre ele

Forţele de interacţie pot fi împărţite în 3 mari grupe:

- forţele electrice de repulsie

- forţele de atracţie

- forţele ce rezulta din solvatare

Primele doua tipuri de forţe explică (influenţează) stabilitatea sistemelor

disperse coloidale liofobe, pe când în cazul coloizilor liofili intervin toate cele 3

tipuri de interacţiune.

Se disting doua feluri de stabilitate:

- stabilitatea cinetică – aceasta presupune menţinerea particulelor fazei

dispersate într-o distribuţie uniformă în mediul de dispersie;

- stabilitatea agregativă – care presupune menţinerea particulelor dispersate

unitar, respectiv neunirea lor în particule mai mari.

12

Este necesar să se definească termenii de: agregare, coagulare şi floculare,

întâlniţi frecvent şi care nu trebuie confundaţi.

Agregarea este un termen general care defineşte unirea particulelor în

grupări mai mari sau mai mici.

Coagularea arată că particulele sunt strâns unite între ele şi greu de

redispersat.

Flocularea, care are înţelesul de detaşat, nelegat şi uşor, vaporos, împrăştiat,

este formarea de agregate cu o structură deschisă, în care particulele rămân la o

mică distanţă una de alta.

Solii liofobi sunt sisteme disperse termodinamic instabile, sau ireversibile.

Stabilizarea se poate realiza şi prin asocierea de coloizi liofili (de protectie) care

acţionează steric. Compuşii polimerici (macromoleculele) adsorbiţi la suprafaţa

particulelor liofobe, le stabilizează, împiedicând coagularea, chiar în absenta

potenţialului zeta semnificativ.

Solii liofili sunt dispersii coloidale stabile termodinamic, în acest caz

acţionând cele 3 tipuri de forţe: de atracţie, de respingere electrostatica şi cea

datorata formării stratului de solvatare.

Ei sunt stabili la adaus de cantitati mici de electroliţi. Când concentraţia

electrolitului depăşeşte o anumita limită, mai ales în cazul electroliţilor care se

hidratează puternic, particulele coloidale pierd stratul de solvatare, coagulând.

Coloizii liofili pot deveni liofobi la adăugarea altor solvenţi: alcool, acetonă.

Un fenomen care se produce în cazul solilor liofili în anumite condiţii este

coacervarea = separarea unui strat concentrat de coloid sub forma unui lichid

amorf ce constituie coacervatul şi care se produce la adăugarea altor substanţe.

Coacervarea simpla se produce prin efectul de salefiere, la asociere de

electroliţi sau de alt solvent. Coacervarea complexa are loc la amestecarea a două

dispersii coloidale liofile, formate din compuşi cu sarcini electrice diferite (unul

anionic – exemplu guma arabică şi altul cationic – exemplu gelatina B). Asocierea

acestora la un anumit pH (~4) duce la coacervare.

13

Coacervatul format într-o suspensie agitată a unei substanţe solide insolubila,

va înconjura particulele solide, iar prin uscarea materialului acoperit se vor obţine

microcapsule – particule acoperite cu un film care protejează substanţele sensibile

de acţiunea factorilor externi. Prin acest procedeu se pot obţine şi preparate cu

acţiune prelungita.

Deci coacervarea reprezinta o metoda de baza in procesul de

microincapsulare.

Concluzii:

Caracteristicile coloizilor liofili:- se dispersează spontan la adăugarea solventului;- particulele au tendinţă de solvatare (în cazul apei vorbim de

hidratare), pot atrage în jurul lor molecule de solvent. Prin solvatare (hidratare), se formează un strat protector care împiedică agregarea;

- soluţiile coloizilor liofili au stabilitate mai mare decât a coloizilor liofobi;

- sunt mai puţin sensibile faţă de electroliţi;- după îndepărtarea solventului, se dispersează spontan la adăugarea

unei noi cantităţi de solvent;- vâscozitatea soluţiilor, în cazul coloizilor macromoleculari, este cu

mult mai mare dacât cea a solventului;- tensiunea superficială a soluţiilor coloidale, mai ales în cazul

coloizilor micelari, este mult mai redusă decât cea a mediului de dispersie.

Caracteristicile coloizilor liofobi:- nu au tendinta de solvatare;- se transforma ireversibil dupa eliminarea solventului;- dispersiile coloizilor liofobi au stabilitate redusa, de aceea se

utilizeaza in combinatie cu subst coloidale liofile (coloizi de protectie);

- sunt sensibili fata de electroliti; - vâscozitatea lor este redusa (difera putin fata de cea a solventului);- tensiunea superficială se deosebeste putin de cea a mediului de

dispersie.

14