CURSUL NR. 3. BOLILE TESUTULUI CONJUCTIV (I) - LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC BOLILE TESUTULUI CONJUCTIV SINONIME: BOLILE TESUTULUI CONJUCTIV BOLILE DE COLAGEN CONECTIVITELE ( diffuse connective tissue diseases) 1. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC : LES (systemic lupus erythematosus : SLE )2. SCLERODERMIA ( scleroderma : Scl)3. POLIMIOZITA (PM) 4. DERMATOMIOZITA (DM)5. ARTRITA REUMATOIDA (RA)6. BOALA MIXTA DE TESUT CONJUCTIV6. SINDROMUL Sjgren:6.1 primar6.2. secundar : de obicei asociat cu celelalte boli de colagen OVERLAP SINDROM : boala de colagen (conectivita) cu simptomatologie intricata (PR, SS, LES) prezent la 25% din pacientiLUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC 1. Definitie 2. Epidemiologie 3. Etiopatogenie : predispozitia genetica, factorii hormonali, factorii de mediu, anomaliile imune 4 Anatomie patologica : vasculita, leziunile cutanate, leziunile cardiace, leziunile seroaselor, musculoscheletale, pulmonare, hematologice, neurologice, gastrointestinale5. Manifestari clinice : simptome generale, manifestari cutanate, musculoscheletale, cardiace, hematologice, pulmonare, neurologice , gastrointestinale 6. Explorarile paraclinice : examen hematologic, sindromul biologic de inflamatie, testele imunologice, explorarea renala, explorari imagistice (radiografia, ultrasonografia, CT, RMN)7. Diagnosticul pozitiv : criteriile ACR8. Diagnosticul diferential : PR, boala mixta de tesut conjuctiv, vasculitele sistemice, sindromul Felty, afectiunile hematologice9. Forme clinice : lupusul cutanat, lupusul indus medicamentos, lupusul neonatal, sindromul antifosfolipidic10. Tratament : obiective, masuri generala, AINS, glucocorticoizii, antimalaricele de sinteza, imunosupresoarele (ciclofosfomida, azatioprina, micofenolatul mofetil, ciclosporina, metotrexatul), terapia biologica, plasmafereza 11. Evolutie, metode de evaluare si prognostic 1. Definitie Boal inflamatorie cronic a esutului conjunctiv, cu afectare multisistemica , de etiologie neprecizat, asociat cu producerea de anticorpi antinucleari (ANA). LES este o boala a femeii tinere , dar barbatii, varsnicii sau copii pot face LES (MERCK MANUAL)

2. Epidemiologie Incidenta : 2-8 cazuri/100 000 oameni /an; crestere a incidentei in ultimele 3 decade (triplare)/R.Ionescu Prevalenta : < 50 cazuri/100 000 (< 0,05% ) vs 1% pentru PR (de 20 ori mai frecventa) Raport F/B : 10/1 (>90% din pacienti sunt femei) Preferinte rasiale : mai frecventa la negrii si hispanici Varsta tanara : 15-45 ani Varsta tanara = un mit? Suedia (1981- 1986):cea mai mare incidenta=7,5/100 000/an la grupa de varsta 55-74 ani vs 1,2/100 000/an la grupa 15-24 ani 3. Etiologie Cauza necunoscuta Factori de risc : predispozitie genetica, factori hormonali, factori de mediu FACTORII DE RISC (1) : PREDISPOZITIA GENETICA Prezenta bolii la gemenii monozigoti : 24-58% vs 0-6% la dizigoti Prezenta bolii la rudele pacientilor cu LES : 10-15% din pacientii cu LES au rude de gradul Isau II cu LES Asocierea cu anumite antigene de histocompatibilitate CMH de clasa II-a (DR, DP, DQ): HLA- DR2, HL-DR3 CMH de clasa III-a (C2, C4) : deficiente de sinteza ale complementului ( C2, C4, C1q) Gene non-HLA: genele receptorului Fc implicat in clearece-ul complexelor imune LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC 3.1. Etiologie (3) FACTORII DE RISC (2) : FACTORII DE MEDIU deoarece numai 24-58% din gemenii monozigoti sunt concordanti pentru boala se deduce implicarea factorilor de mediu Siguri : radiatiile ultaviolete (UV-B in special) : >70% din pacienti sunt fotosensibili Probabili: Dieta : hipercalorica, bogata in grasimi saturate Infectiile : virale (Ebstein-Barr, polyoma virus), bacteriene Medicamente (HIN, anti TNF-alfa, IFN-alfa,etc) LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC 3.1. Etiologie (4) FACTORII DE RISC (3) : HORMONII SEXUALI Predominenta neta la sexul F Cresterea incidentei la varsta procreatiei Agravarea in timpul sarcinei Dovezi ale cresterii nivelului de estrogeni (nivele crescute ale metabolitilor estrogenilor, anticonceptionale, terapie de substitutie) LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC 3.2. Patogenie (5) Patogenie autoimuna : raspuns imun anormal (anomalii imune) care duc la pierderea tolerantei la self cu aparitia de anticorpi (autoanticorpi) si celule imune care agresioneaza structurile propii LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC3.2. Patogenie (1) Raspuns imun anormal prin : 1. aparitia de autoanticorpi si complexe imune2. limfocite T si B hiperreactive, 3. circuite imunoreglatoare deficiente ale RI. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC3.2. Patogenie (2)3.2.1. Aparitia de autoanticorpi si CI : Antigenele incriminate : autoantigene (nucleosomi,histone, antigene de suprafata ale hematiilor, trombocitelor, celulelor neurale, fosfolipidele membranare, etc) antigene externe cu similitudini structurale cu atg proprii (reactivitate incrucisata) Mecanisme de actiune : formarea de complexe imune care se depun in tesuturi si activeaza complementul, reacia direct dintre autoanticorp i antigenul corespunztor (exemplu: antigenele de suprafa ale eritrocitelor i trombocitelor) RECUNOASTEREA SPECIFICA COMPLEMENTUL Sistemul complement : mediator al inflamaie sistem care include 9 proteine plasmatice si membranare activate clasic prin contactul cu complexele antigen anticorp care induce un clivaj enzimatic in cascada cu formarea a 3 unitati de atac SISTEMUL COMPLEMENT COMPLEMENTUL Cele mai importante fragmente cu rol n reacia inflamatorie sunt ; opsoninele (C3b) : fixarea componentei C3b pe tinta(ANTIGEN) urmata de fagocitarea ei anafilatoxina (C3a, C4a, C5a) complexul de atac membranar (C5b C9) MEDIATORII INFLAMATIEI SISTEMUL COMPLEMENT COMPLEMENTULOpsoninele Opsoninele sunt molecule care fixate pe suprafaa celulelor strine nlesnesc fagocitoza. Componenta C3b este cea mai puternic opsonin a sistemului complement legndu-se de receptorii pentru complement ai celulelor cu funcie fagocitar. OPSONINELE (C3b): fixarea componentei C3b pe tinta (ANTIGEN) urmata de fagocitarea ei Fixarea C3b pe receptorul CD11b/CD18 situat pe suprafata celulelor fagocitare Fagocitoza agentului patogen Eliberarea de citokine COMPLEMENTULAnafilatoxinele Principalele anafilatoxine sunt componentele C3a i C5a ; Ele determin degranularea mastocitelor urmat de eliberarea aminelor vasoactive (histamin, serotonin) care sunt mediatori celulari pre-formai (existeni n organitele citoplasmatice). Aceste amine sunt responsabile de modificri vasculare: vasodilataie i creterea permeabilitii. Componenta C5a este n acelai timp i un puternic factor chemoatractant pentru leucocit. MODIFICARI VASCULARE COMPLEMENTULComplexul de atac membranar Complexul de atac membranar alctuit din componentele C56789 este rezultatul final al activrii complementului. El formeaz n membrana celular un canal tubular permeabil pentru electrolii (Fig. 4). Se produce un influx de ap i sodiu intracelular, urmat de liza celulei int. COMPLEMENT COMPLEMENT LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC3.2. Patogenie (3)3.2.2. Aparitia limfocielor B si T hiperreactive Limfocitul B: este prezent in cantitati crescute in plasma, prin activare policlonala si activare antigen specifica produce cantitati mari, necontrolate, de autoanticorpi patogeni care sunt de obicei de tip IgG cu mare afinitate pentru structurile sel se pot lega direct de atg tinta/citotoxicitate directa (ex. eritrocit, trombocit, limfocit, atg.glomerulare,etc) sau formeaza complexe imune activatoare de complement Limfocitul T: dezechilibru intre capacitatea de a stimula/inhiba formarea de autoanticorpi LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC 3.2. Patogenie (4)3.2.3. Circuite imunoreglatoare deficiente ale RI : defecte ale tolerantei ; defecte ale apoptozei; inadecvat clearence al complexelor imune; actiune inadecvata de reglare/supresie a sintezei de anticorpi prin lf.TCD4-CD8+ LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC4. Anatomopatologie (1) VASCULITA LUPICA : Arterele mici, arteriolele, venule Infiltrat celular mononuclear (Lf si plasmocite), depozite de fibrinoid : fibrina, complexe imune ( Ig + Atg nucleare), complement, corpi hematoxilinici (resturi nucleare care provin din necrozele celulare care se coloreaza in rosu cu hematoxilina-eozina Celule lupice : PMN care au fagocitat nucleul denaturat al altor celule sau corpi hematoxilinici, reziduul nuclear fiind identificat ca o masa amorfa colorata in rosu cu eozina LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC4. Anatomopatologie (2) Leziunile cutanate : acute, subacute, cronice Leziunile renale : afectare glomerulara Leziunile endocardice : endocardita libman-sachs Leziuni ale seroaselor : pleura, pericard, peritoneu Leziunile musculoscheletale : sinoviala, muschi Leziunile neurologice: snc, nervi periferici Leziunile pulmonare : fibroza interstitiala Organele limfatice : splina, ganglionii limfatici LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (1) Debut monoorgan sau multisitemic Evolutie cronica cu perioade de activitate si acalmie, rareori remisiuni ( 90% din pacienti Artrite intermitente : durere > decat semnele clinice, sindrom reumatoid (IPP, MCP,pumni,genunchi) dar fara leziuni de tip eroziv, cu aparitia rara a deformarilor (Jaccoud/ artrita deformanta non eroziva), Tenosinovite, edematierea difuza a mainilor artrite, Fibromialgia; Miopatie : de tip inflamator sau secundara medicatiei (GS,HQ); Necroza aseptica la pacientii tratati cu GS : sold, genunchi , umeri LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (4) MANIFESTARI CUTANATE: sunt expresia bolii active si pot imbraca orice forma clinica fotosensibilitate rash malar in fluture : obraji,barbie,piramida nazala,urechi; rash discoid (LED) : prezent la ~20% din pacientii cu LES, dar numai 5% din pacientii cu LED vor dezvolta LES ; se vindeca cu cicatrice; alte leziuni cutanate : urticarie, bule, eritem multiform, etc alopecia Rash discoid Rash discoid Ulceratii orale LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (5) MANIFESTARI CUTANATE: sindrom Raynaud (prezent in 40% din cazuri; poate fi prima manifestare a bolii lupice); cianoza acrala; lupus eritematos cutanat subacut (LECS): dermatita extensiva recurenta, artrite, pot fi ANA(-), anti-Ro (+), lipsesc afectarile renale sau neurologice; Raynauds phenomenon Subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE) LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (6) MANIFESTARI CUTANATE: leziuni tegumentare vasculitice : ulceratii superficiale (gura, nas), purpura petesiala, purpura vasculara, noduli subcutanati, paniculita, infarcte ale patului unghial, eritem periunghial, livedo reticularis, gangrena Leziuni tegumentare vasculitice : infarcte periunghiale 8. SINDROMUL SISTEMIC8.2. MANIFESTARI CUTANATE LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (7) AFECTAREA RENAL prezent la aproximativ din pacienii cu lupus, poate fi asimptomatic i benign sau poate evolua spre insuficien renal sever i moarte. se dezvolt, de obicei, n primii ani de boal i trebuie monitorizat atent prin sumar de urin, proteinurie i rata filtrrii glomerulare. proteinuria reprezint cel mai comun semn de afectare renal. biopsia renal este de ajutor n definirea tipurilor i aprecierea extinderii afectrii renale. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (7) MANIFESTARI RENALE: Tipuri de leziuni renale : GN : leziunile de tip glomerular se manifest variat, de la modificrile de tip nefritic ale sedimentului urinar pn la sindromul nefrotic nefropatii interstitiale Principalele manifestari ale bolii renale: proteinurie > 0,5g/24h; sindrom nefrotic (GN membranoasa); > 5 hematii/camp, > 5 leucocite/camp, cilindrii hematici, hialini, granulosi Insuficienta renala (GN proliferativa difuza); LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (8) MANIFESTARI RENALE: severitatea expresiei clinice si tratamentul depind de tipul anatomopatologic al afectarii glomerulare; sedimentul urinar activ (proteinurie, hematurie, cilindrii eritrocitari) si deteriorarea functiei renale necesita terapie agresiva ; punctia biopsie este recomandata in absenta raspunsului la tratament; afectarea renala glomerulara se asociaza cu anti ADNdc si scaderea complementului seric (GN membranoasa face exceptie: se asociaza cu anti Sm) LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMICManifestari clinice (9) AFECTARE NEUROLOGICA : creier, meninge, maduva, nervi cranieni sau periferici, Nu se coreleaza cu semnele de activitate biologica; mecanism patogenic posibil : microembolii /inflamatie vasculara= vasculita si ischemie secundara terapie anticoagulanta si imunosupresoare LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (10) AFECTARE NEUROLOGICA : SNC : disfunctia cognitiva (scaderea memoriei, abilitatea de a-si rezolva problemele), cefalee (migrena sau nespecifica) convulsii; apar rar : psihoza, infarcte focale, meningita aseptica, hemoragie subarahnoidiana, mielita transversa, afecterea n. optic Sistem nervos periferic : neuropatie periferica senzitivomotorie Dg. afectarii neurologice : EEG, ex. lichidului cefalorahidian, CT, angiografie, RMN LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (11) SISTEMUL VASCULAR/COMPLICATII TROMBOEMBOLICE: Tromboza vaselor de orice marime prin vasculita sau ac. antifosfolipidici; Ateroscleroza precoce; Dislipidemie (secundara trat. cu glucosteroizi)boala coronariana precoce LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (12) AFECTARE HEMATOLOGICA : Anemia cronica simpla; Anemia hemolitica autoimuna : test Coombs (+), tratament cu glucosteroizi +/- splenectomie; Trombocitopenie autoimuna : tratament cu glucosteroizi, gamaglobuline, terapie citotoxica, splenectomie Leucopenie (limfopenie) : se asociaza rar cu infectii recurente si nu necesita tratament Sindroame trombotice vevoase sau arteriale prin anticoagulanti/nu raspund la corticoizi : trombocitopenie, APTT prelungit si necorectabil prin adaos de plasma, AL(+), aCL (+) Splenomegalia, adenomegalia pot fi intalnite LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (13) AFECTARE CARDIOPULMONARA : Pericardita : tamponada sau pericardita constrictiva sunt rare; Miocardita : aritmii, moarte subita, insuficienta cardiaca; Endocardita Libman-Sachs : insuficiente valvulare, embolii; Boala coronariana ischemica prin aterosleroza precoce; Pleurezia; Pneumonita : tuse, dispnee, febra, pleurezie, infiltrate pulmonare ; Infectii pulmonare; Fibroza pumonara, hipertensiunea pulmonara : apar rar LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (14) AFECTARE GASTROINTESTINALA: Peritonita lupica : ascita, greata, diaree, durere; Vasculita intestinala : crampe abdominale, diaree, varsaturi, sindrom pseudoobstructiv, perforatii ; Pancreatita : prin LES activ, tratament cu GS sau azatioprina; Valori crescute ale transaminazelor se asociaza cu LES activ LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC5. Manifestari clinice (15) INFECTII : greu de diferentiat de perioadele de activitate ale bolii; de exclus localizari pleuropulmonare (TBC), endocardice (EBS), renale (PNA), neurologice (meningita infectioasa) REACTII ADVERSE/INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE : hidralazina,metildopa, procainamida/induc perioade de activitate, tiazidice//reactii cutanate fotosensibile, fenitoinul/rash malar, sulfonamidele//activarea sistemului imun, etc LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC6. Manifestari biologice (1) ANA : cel mai bun test de screening, foarte sensibil (95% din pacientii cu LES sunt ANA +/ un test negativ face dg improbabil) nespecific (se poate pozitiva la persoane sanatoase, varstnici, alte boli autoimune, infectii virale, medicamente) ADNdc si anti Sm : sunt specifici dar mai putin sensibili (70% respectiv 30%); LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC6. Manifestari biologice (2) anti ADN : anti ADNds sunt specifici, mai putin sensibili (70%), titrurile crescute se asociaza cu nefrita anti Sm : incidenta 30%, specific pentru LES anti RNP : incidenta 40%, in boala mixta de tesut conjuctiv si overlap sindrom anti Ro/SS-A : incidenta 30%, in sindrom Sjogren, LES cu ANA (-), lupus neonatal cu bloc congenital atrio-ventricular anti LA/SS-B : incidenta 10%, asociati intotdeauna cu anti Ro, in sindrom Sjogren antihistone : mai frecvent in lupusul medicamentos antifosfolipide: anticoagulant lupic (AL), anticardiolipina (aCL) si VDRL fals pozitiv se asociaza cu tromboze veenoase, avorturi spontane , trombocitopenie si boala cardiaca valvulara antieritrocit, antitrombocit, antilimfocit, antineuron LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC6. Manifestari biologice (3) ANTICORPI ANTINUCLEARI (ANA) : prezenti in 98% din cazurile de LEStestele repetate negative fac dg. de LES improbabil; pot asigura un diagnostic sigur: 90%: titru1/80 , anti DNA sau Sm si proteinurie 80%: titru1/160 si rash malar 80%: titru1/160, complement seric scazut si serozita LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC6. Manifestari biologice (4) Determinarea profilului complet al autoanticorpilor ANA, DNAdc, antiSm, SS-A,SS-B, RNP, AL, anticardiolipina, Ajuta la stabilirea subsetului de boala; Profil de activitate, in special la pacientii cu nefrita : ANA in titru crescut, DNA dc, compement seric scazut; LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC7. Diagnostic : ACR 19821. Rash malar 2. Rash discoid 3. Fotosensibilitate 4. Ulceraii orale 5. Artrit 6. Serozit 7. Afectare renal : proteinurie >0,5g/zi 8. Afectare neurologic: convulsii sau psihoz (n absena medicamentelor sau a tulburrilor electrolitice care pot induce aceste modificri) 9. Afectare hematologic : anemie hemolitic cu reticulocitoz sau leucopenie (