Curs 2

Curs 2Industria medicamentelor i biotehnologii farmaceutice

Tehnologia de fabricare a pulberilor n industrie

n cantiti mari, pe loturi sau arje de fabricaie, pulberile se prepar n industria de medicamente, fie sub form nedivizat, fie divizat.

Fa de alte forme farmaceutice, industria de medicamente prepar un numr mic de produse sub form de pulberi.

Tehnologia de fabricare a pulberilor n industrie

Fabricarea pulberilor se efectueaz n spaii de producie destinate numai acestor forme; aceste spaii sunt compartimentate pe fazele de lucru: uscare, mrunire, pulverizare, cernere, amestecare i omogenizare, divizare, condiionare i ambalare, controlul calitii, depozitare i expediie.Zonele de lucru trebuie s fie prevzute cu sisteme de desprfuire, iar operatorii trebuie s fie echipai adecvat, pentru a nu inhala particulele de pulbere cedate n atmosfer i a nu suferi intoxicaii (n cazul procesrii de substane de la Separanda" sau Venena").

Spaii de producie

Fiecare compartiment este construit conform indicaiilor din Regulile de bun practic n fabricaie" i este prevzut cu echipamentul de producie necesar operaiei farmaceutice care se va efectua: sisteme de manipulare i transport pentru materiile prime;Echipamente de produciedispozitive de : mrunire, cernere, amestecare ;dispozitive de divizare i repartizare a pulberilor divizate sau nedivizate n articolele de condiionare i ambalare ;aparate de uscare;

Echipament de producie

Prin pulverizare are loc o creterea a gradului de dispersie prin reducerea mrimii particulelor. Marimea suprafeei pe unitatea de greutate, cunoscuta ca suprafaa specifica, creste prin reducerea mrimii particulelor. Un cub cu latura 1 dm are volumul 1 dm3 si suprafaa de 6 dm2- Prin pulverizare in cuburi cu latura de 1 micrometru , va avea volumul tot de 1 dm3 , dar suprafaa totala de 600.000 dm2 .

ASPECTE TEORETICE ALE DIVIZRIICreterea suprafeei specifice prin pulverizare, duce la creterea vitezei de dizolvare a substantei medicamentoase, precum si a vitezei de absorbie ceea ce poate determina si o cretere a eficientei terapeutice a substanelor medicamentoase greu solubile in apa (griseofulvma, amfotericina, acetatul de medroxiprogesterona, bishidroxicumarina, tolbutamida spironolactona, digoxina, fenobarbitalul, benzodiazepinele, metronidazolul, nifedipina etc).ASPECTE TEORETICE ALE DIVIZRIIIn operaiile tehnologice cu pulberi si granule, reducerea mrimii acestora si a diferenei de mrime a particulelor contribuie la amestecarea mai uoara in vederea obinerii unui amestec omogen evitarea separai , favorizarea curgerii, umplerea uniforma a matriei la mainile de comprimat si a capsulelor ceea ce asigura uniformitatea produselor respective .

Se admite n general ca reducerea mrimii particulelor mari pina la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numete maruntire, iar reducerea in continuare a mrimii particulelor se numete pulverizare.ASPECTE TEORETICE ALE DIVIZRIIClasificare pulberilor se face in grosiere, intermediare si fine in funcie de marimea particulelor care rezulta dupa operaia de pulverizare. Marimea particulelor se determina cu ajutorul sitelor avind un anumit numr de ochiuri pe cm2 si deci o anumita dimensiune a ochiurilor. Aceast clasificare este arbitrar i importana ei este relativ.ASPECTE TEORETICE ALE DIVIZRIIFelul mruniriiMrimea iniial a materialului (mm)Mrimea particulelor finale (mm)Gradul de mrunire n=D/dTipul de aparatsfrmare grosier

(concasare)1300-200250-254concasor cu falciconcasor cu cilindriconcasor giratoriusfrmare medie125-2525-55concasoareconcasor (moar) cu ciocanecolergang (moar chilian)sfrmare mrunt30-65-16concasor cu cilindricolergang (moar chilian)sfrmare fin5-10,5-0,110-15moar cu bilemoar chiliansfrmare extrafin4-0,50,1-0,001 (1 um)20-50moar chilianmoar cu bilemoar vibratoaremoar colidalIn operaia de pulverizare particulele sint supuse aciunii unei forte pentru a produce fragmentarea lor. La aplicarea unei tensiuni ( fora pe unitatea de suprafaa) solidul sufer o deformatie.Deformarea este raportul intre modificarea dimensiunii date fata de dimensiunea iniiala. Un material elastic se deformeaza dar revine la forma iniiala cind tensiunea aplicata asupra sa se indeparteaza. Daca materialul ar fi ntins in continuare, slabeste si se rupe la o fora cunoscuta ca tensiunea de tractiune.

ASPECTE TEORETICE ALE DIVIZRIIIn operaia de micorare a mrimii particulelor se lucreaza adeseori in mai multe etape. Se incepe cu o maruntire grosiera ( concasare) in care raportul de reducere a diametrului D1/D2 este intre 3 si 7. Se continua cu pulverizarea sau macinarea , in care gradul de reducere a marirnii particulelor poate merge pina la 100. Daca se dorete obinerea unui produs foarte fin se continua operaia cu micronizare. Pentru tipurile de operaii mentionate dispunem de tipuri diferite de aparate.

APARATURA DE PULVERIZAREOperaia de pulverizare se executa cu mori. O moara are trei parti mai importante:pilnia sau gura de alimentare; mecanismul de maruntire; si locul de eliminare a materialului mrunit.Mecanismul de operare poate fi diferit, taiere, lovire, frecare. In cele mai multe mori, mecanismele de macinare sint combinate.APARATURA DE PULVERIZAREConcasorul cu falci.Concasorul cu falci are doua placi masive din otel, canelate ( cu striuri) dispuse in forma literei V una faade alta.Concasoare

O falca este fixa , cealalta este mobila, si ca ajutorul unui excentric executa o micare succesiva de de apropiere si ndepartare de falca fixa. Materialul care vine prin pilnia de alimentare situata in partea superioara in dreptul intervalului dintre falci, este prins, zdrobit si la indepartarea flcilor avanseaza, odata cu micorarea diametrului particulelor. Reglarea distantei dintre falci produce o anumita dimensiune a particulelor obtinute.CONCASORUL CU FLCI

Concasorul cu flci Reitsch15Concasorul cu nuca provoaca micorarea mrimii particulelor prin zdrobirea materialului ntre doua piese metalice canelate.Concasorul cu nuca ( concasorul conic sau rotativ )

Una din piese este fixa, numita stator, prevzut cu caneluri sau nu. Cealalta este mobila, numita rotor, in forma cilidro-conica, cu diametrul prtii superioare mai mic decit al prtii inferioare i constituie partea aparatului numita nuca. Acest con interior se poate roti in jurul axei sale, actionat de un motor. Aceasta piesa este astfel dispusa incit spaiul dintre stator si rotor se micsoreaza de sus in jos.Particulele sint zdrobite in particule mai fine. Concasorul cu nuca produce fragmente mai mici decit concasorul cu falci.

CONCASORUL GIRATORActioneaza prin comprimare si alunecare. Este aleatuit din doi cilindri orizontali paraleli de acelai diametru, care se rotesc in sens invers. Cilindrii sint fixai la o anumita distanta, pe un ax, permitind reglarea distantei care ii separa. Suprafaa cilindrilor poate fi neteda sau canelata. In unele cazuri un cilindru se rotete mai repede dect celalalt, spre a creste eficienta.Concasorul cu cilindri sau cu valturi

MoriClasificarea morilor se poate face dupa metoda principala folosita la micorarea mrimii particulelorAPARATURA DE PULVERIZAREDomeniul de reducere a mrimii particulelor este de la cca citiva cm la cca. 50 m.Moara cu ciocane este alcatuita dintr-o carcasa metalica rigida, cu alimentare laterala. Carcasa este pfevazuta cu caneluri rezistente. La centru exista un rotor de care sint prinse patru sau mai multe bare (ciocane). In repaus aceste bare atirna. In timpul lucrului, rotorul actioneaza ciocanele, care datorita micrii centrifuge iau o poziie radiala. Se obin particule cu un domeniu ingust al mrimii. In partea inferioara se gasesete o sita care lasa sa treaca particulele mai mici decit diamentrul ochiuri lor.MOARA CU CIOCANEPulverizarea are loc prin impact (lovire, percutare) cu carcasa, precum si cu ciocanele.

MOARA CU CIOCANE

Domeniul de reducere a marimlii particulelor: de ia cca 100 m la cca. 1 m.Consta intr-un cilindru gol care se poate roti pe axa orizontala longitudinala, prin plasare pe bare rotative acoperite cu cauciuc sau cu ajutorul unui ax actionat mecanic.Moara cu bile cu cilindru rotativCilindrul poate avea mrimi diferite, de la cele mici pentru laborator la cilindrii cu diametrul de peste 3 m. Cilindrul conine bile care ocupa 30-50% din volumul total. Diametrul bilelor poate fi diferit , pentru o pulverizare mai buna, deoarece bilele mai mari fragrnenteaza particulele mai mari, in timp ce bilele mai mici care miesoreaza spatiile goale dintre bilele mai mari, ajuta la pulverizarea particulelor mai mici.Moara cu bile cu cilindr rotativCantitatea de material de pulverizat are mare importanta, de oarece o cantitate prea mare are un efect de amortizare in timp ce o cantitate prea mica permite efectul abraziv asupra morii.Moara cu bile cu cilindr rotativPulberile de uz oral se administreaz, n general, cu ap sau cu un alt lichid adecvat; n puine cazuri, pulberea se nghite ca atare.Pentru acest scop, sunt disponibile pulberi monodoz sau divizate n doze multiple - pulberi multidoz.i pentru uz extern, pe piele sau mucoase, se pot ntlni ambele tipuri de pulbere - divizate sau nedivizate. n industrie, divizarea i condiionarea pulberilor se efectueaz automat. Pentru condiionarea i ambalarea pulberilor, se utilizeaz diferite tipuri de nveliuri i recipiente :Recipiente i articole de condiionarepungi de hrtie simpl sau cerat; hrtia nu asigur protejarea pulberilor fa de ageni externi. Prin aplicarea unor straturi de combinaii macromoleculare, prin ceruire sau parafinare ori prin acoperire cu metale, se mbuntesc proprietile de protecie ale hrtiei;pungi din plastomer opac; acestea sunt elastice, rezistente din punct de vedere mecanic i impermeabile, prezint un ambalaj corespunztor pentru multe pulberi. Pungile se pot suda n cazul condiionrii unei singure doze sau se pot nchide prin rsucirea captului i asigurarea nchiderii cu ajutorul unei benzi de lipit transparente sau a unei benzi metalice ;Recipiente i articole de condiionaresacii de polietilen sau de clorur de polivinil, utilizai pentru pstrarea pulberilor n vrac, se introduc n lzi de lemn sau n cutii de carton sau de tabl. Ambalajele din carton pentru pudre se nlocuiesc tot mai mult cu recipiente sau cutii din material plastic, flexibile. Din asemenea ambalaje, pulberea este extras printr-un singur orificiu, prin apsare pe perei i se poate regla cantitatea de medicament administrat;Recipiente i articole de condiionare-flacoane de sticl sau cutii metalice inoxidabile ; Recipientele cu pulberi nedivizate sunt nsoite de o msur de eliberare a dozei; iniial s-a utilizat o linguri obinuit. Dar, din cauza diferenei n mrimea i forma lingurielor utilizate de ntreaga lume, ct i din cauza densitii pulberilor, umiditii, gradului de tasare sau apsare, ct i aprecierii personale a pacienilor (care selectau o linguri plin sau numai pe jumtate) s-a decis s se utilizeze alte dispozitive. Acestea sunt, n general, lingurie de msurare, din plastomer opac sau transparent, gradate n diviziuni pe pereii interiori i care corespund greutii pulberii, n funcie de densitatea acesteia ;Recipiente i articole de condiionare- ambalaje moderne cum sunt: saetele (fr. sachet = scule) sau pliculeele din aluminiu, plastomer opac sau hrtie cptuit cu polimer sau materiale complexe : plastomer cu aluminiu. Folia de aluminiu sau hrtie este acoperit pe una sau pe ambele pri intern i/sau extern cu polietilen, PVC.

Saetele se pot suda la cald, direct; acestea sunt saetele termosudabile sau se lipesc prin intermediul lacurilor. Acestea asigur o bun conservare i o uoar distribuire i transport. In momentul administrrii, plicurile sunt desfcute la locul marcat i dup prelevarea coninutului se arunc;

se pot folosi i saete cu dou compartimente obinute prin sudare median; n momentul folosirii, prin deschiderea lor, se efectueaz amestecarea ex tempore a coninutului;Recipiente i articole de condiionarefolii tip blister" pentru repartizarea dozelor de pulbere;capsule gelatinoase tari (operculate) dup umplerea cu pulbere se introduc n flacoane de sticl cu deschidere larg, nchise cu dop de polietilen, n flacoane de plastomer opac sau n folii de tip blister" (capsule) i apoi se ambaleaz n cutii de carton, inscripionate specific.Pulberile divizate n pungi de hrtie sau din plastomeri se ambaleaz apoi n cutii de carton inscripionate specific.Recipiente i articole de condiionareProcesul tehnologic de fabricare a pulberilor se deruleaz n mai multe faze :livrarea materiilor prime;mrunire;uscare;cntrire;pulverizare;cernere;amestecare/omogenizare;sterilizare eventual;divizarea pulberii;condiionare/ambalare;depozitare/expediie;controlul calitii.Fazele procesului tehnologic

Primele faze: livrarea materiilor prime, cntrirea se efectueaz cu aceleai mijloace i n mod asemntor ca la alte forme farmaceutice.Mrunirea, uscarea i pulverizarea se efectueaz conform regulilor generale de la aceste operaii farmaceutice.

Aparatele de mrunire i pulverizare se aleg n funcie de natura fizico-chimic a materiilor prime.

Fiecare materie prim se va pulveriza separat i apoi se cerne.

n industrie, cernerea este o operaie obligatorie, avnd n vedere cantitatea mare de materii prime care se proceseaz, ct i pentru a obine gradul de diviziune necesar la fabricarea pulberii simple sau compuse.Fazele procesului tehnologicn operaia de amestecare-omogenizare, se va ine seama de o serie de consideraii practice, astfel: dac formulrile de amestec conin o proporie mic de substane active, o distribuie mult mai bun se poate obine prin adugarea de material n trepte (poriuni) n mixer.Aceasta se mai poate obine prin amestecarea iniial a substanei active cu un volum diluant, aproximativ egal. Cantitile urmtoare de diluant, egale cu respectiva cantitate de material din mixer se adaug i se amestec n continuare ; procesul continu pn ce tot materialul a fost adugat;

Fazele procesului tehnologicEste mai bine s se realizeze un preamestec al substanei active cu agentul diluant ntr-un mixer cu volum i s se transfere acest amestec ntr-un omogenizator cu volum mare, n cazul n care cantitatea de substane activ este foarte mic; Se va avea grij ca volumul de pulberi din mixer s fie adecvat, deoarece o umplere prea mare sau prea mic poate reduce semnificativ eficiena omogenizrii. In caz de supraumplere, de exemplu, nu mai are loc o mrire suficient a patului de pulbere, i materialul nu poate s curg satisfctor. Similar, o umplere insuficient a mixerului poate face ca patul de pulbere s nu se deplaseze adecvat n omogenizator i de aceea, va trebui s se creasc numrul de operaii de amestecare;omogenizatorul selectat trebuie s produc o amestecare adecvat a formulrii.Fazele procesului tehnologicDe exemplu, o amestecare prin difuzie este preferat pentru substanele puternic active i este, de asemenea, necesar, o vitez mare pentru a rupe agregatele sau materialele coezive i s se asigure o amestecare la nivelul particulelor;

designul omogenizatorului trebuie s fie astfel ales, nct s poat fi uor curat i ntreinut i s asigure o descrcare total a pulberii. Aceasta va reduce riscul de contaminare i, totodat, va proteja operatorul, de inhalare a produsului;

n scopul de a determina timpul de amestecare adecvat, procesul trebuie controlat prin prelevarea i analiza de probe, la diferite intervale de timp. Aceast analiz poate indica dac n mixer apare separarea componentelor sau dac apar probleme cnd timpul de amestecare se prelungete;Fazele procesului tehnologicdac particulele solide se freac unele de altele, cnd se mic n interiorul mixerului, se produc sarcini electrostatice. Acestea au ca rezultat formarea de grmezi" i o reducere a amestecrii prin difuzie, ceea ce poate cauza arderea materialului solid de main sau de suprafeele containerului.

Pentru a evita aceste fenomene, mixerele trebuie s fie legate la pmnt, spre a evita apariia sarcinilor electrostatice, iar procesarea va fi efectuat la o umiditate relativ, nu mai mare de 40%.Fazele procesului tehnologicEste o operaie obligatorie pentru fabricarea de pulberi sterile. Se utilizeaz i n industrie, aceleai metode de sterilizare ca pentru prepararea pulberilor, n farmacie descrise anterior:sterilizarea cu aer cald;prepararea pe cale aseptic;asocierea de substane conservante ;sterilizarea prin radiaii UV.Divizarea pulberilorRepartizarea pulberilor n recipiente de condiionare se efectueaz astfel :pulberile nedivizate se introduc n pungi de hrtie simpl sau cerat, borcane de sticl sau cutii metalice prin cntrire direct sau volumetric, cu maini automate dupa care se ambaleaz n cutii de carton inscripionate specific;pulberile divizate se repartizeaz cu maini automate n:folii tip blister" ;capsule gelatinoase tari;saete de hrtie, aluminiu, plastomer sau compleci, n general, foliile pentru fabricarea saetelor inscripionate cu numele medicamentelor sunt dispuse pe role i asamblate intr-o main automat , care le prelucreaz ca asete.Divizarea pulberilor

Divizarea pulberilorFig. 2. a. Pregtirea foliilor; b. main de umplut saeteDe obicei, la aceeai main, se efectueaz n ordine succesiva: confecionarea saetelor (pliculeelor) prin sudarea pe trei laturi, introducerea pulberii divizate cu dozatoare volumetrice (mai rar ponderale) i nchiderea etan prin sudarea ultimei laturi.Pulberile sunt adugate cu dispozitive diferite cum ar fi: micropiston, umplere sub vid, cup de umplere care alunec, plci dozatoare (cupe telescopice), dispozitive de aspirare, ct i plnii de umplere pentru pulberile cere nu curg liber. Dup umplere, asetele sunt sigilate la 100-1450C, timp de 0,5 secunde.Divizarea pulberilor

Divizarea pulberilorFig. 3. a dozator volumetric DE" cu melc; b. dozator volumetric DC" cu sertar , c, dozator volumetric DR" cu o cup telescopicGreutatea dozelor se va verifica n timpul umplerii. De asemenea, dup umplere, saetele sunt supuse unor diferite controale privind:nchiderea;integritatea foliilor;facilitatea de deschidere ;permeabilitatea foliilor la gaze ;permeabilitatea la umiditate.Aceste controale se efectueaz i pe folii att nainte de preformare, ct i dup umplerea lor cu pulbere, pe produs.Divizarea pulberilorPulberile se depoziteaz n recipiente bine nchise, ferite de lumin i umiditate, la temperatura camerei. Pulberile efervescente se condiioneaz n recipiente nchise ermetic, eventual, n prezena silicagelului. Transportul pulberilor se efectueaz numai cu mijloace de transport acoperite.Pe toat perioada de valabilitate, medicamentul trebuie s se menin calitatea i efectul terapeutic.Depozitare, expediie i transportPREGTIREA RECIPIENTELOR I ACCESORILOR

PREGTIREA SPAIULUI DE DE PRODUCIE I A UTILAJELOR

CONTROLUL MATERIILOR PRIME

MRUNIRE

USCARE

PULVERIZARE

CERNERE

OMOGENIZARE

STERILIZARE

DIVIZAREunde se prevede

CONDIIONARE

AMBALARE

MARCARE

GRUPARE

DEPOZITARE

CONTROL PRODUS FINIT

CONTROL PRODUS SEMIFINIT

LIVRARE DEPOZIT