FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC

Conf. Dr. Veronica MocanuDisciplina de Fiziopatologie

Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr. T. Popa”, Iasi

• Colesterolul

• Trigliceridele

• Acizii grasi liberi

Principalele lipide plasmatice

R C O

O

C holesteryl Ester

H 2C

HC

H 2C

O

O

O

C R 1

O

C

C R 3

OR 2

O

O C R 3

OH 2C

HC

H 2C

O

O

OH

C R 1

O

C R 2

OH 2O

triac ylg lycero l 1 ,2 -d iac ylg lyce ro l fa tty ac id

phospholipid

O

C H O

C H 2 O

H 2 C O C R 1

P O

O

O

X

C R 2

O

Cele mai hidrofobice lipide (trigliceridele si esterii de colesterol) formeaza miezul liporoteinelor, iar la periferie se gasesc lipidele mai polare (fosfolipidele, colesterolul liber). Apolipoproteinele sunt ancorate prin regiunile lor mai hidrofobe, iar regiunile mai polare sunt expuse la suprafata.

Lipoproteinele

• Colesterolul si trigliceridele nu sunt solubile - pentru a fi transportate in sange formeaza lipoproteinele

• Suprafata polara a fosfolipidelor permite lipoproteinelor sa circule prin mediul apos

• Lipoproteinele sunt molecule complexe care transporta lipidele exogene (alimentare) si endogene in plasma

• Lipoproteinele bogate in trigliceride sunt: chilomicronii si VLDL

• Lipoproteinele bogate in colesterol sunt LDL si HDL

• Lipoproteinele variaza in ceea ce priveste dimensinile, compozitia lipidica, densitatea, continutul de apoproteine

Lipoproteinele

Lipoproteina Densitateg/ml

Electro-foreză

Compoziţie Apoproteine Sursă Rol

CHILO-MICRONI

< 0,95 origine 85%TG C II,C III

Intestin Transport TG exogene

VLDL < 1,006 pre-beta 50%TG13%Col

B 100, B48, EC II, C III

Ficat Transportul TG endogene Rol pro- ATS

IDL 1,006-1,019

betalargă

26%TG22%Col

B 100B 48, E

Circulatie Schimburi de lipide şi apoproteine Rol pro-ATS

LDL a: 1,02-1,03b: 1,03-1,04c: 1,04-1,06

beta 10%TG36%Col

B 100 Circulaţie Transportul Col spre periferie Rol pro-ATS

HDL 2 3

1.063-1,1251,125-1,210

alfa 10%TG37%Col

A I, A IID, E

FicatIntestinCirculaţie

Transportul Col spre ficatRol anti ATS

Chilomicronii• Cele mai mari lipoproteine• Sintetizate in celulele intestinale din grasimile absorbite • Particule bogate in trigliceride• Hidrolizate de lipoproteinlipaza• Particulele reziduale sunt captate de ficat prin receptorii

pentru apoE

VLDL

• Acizii grasi liberi legati de albumina sunt preluati de ficat si impachetati sub forma particulelor de VLDL

• Particule bogate in trigliceride

• Sunt hidrolizate de lipoproteinlipaza rezultand IDL

• Circa jumatate din IDL sunt transformate in LDL de catre lipaza hepatica, restul IDL sunt captate de ficat

LDL colesterolul

• Particule suficient de mici pentru a strabate endoteliul capilarelor

• Sunt cele mai aterogene lipoproteine

• Receptorii pentru LDL migreaza la suprafata celulelor pentru a atrage LDL

• Particule heterogene, ca urmare a diferitelor cantitati de colesterol din particula: mici si dense (B) sau usoare (A)

HDL colesterolul• Preia excesul de

colesterol de la tesuturi si il transporta la ficat

• LCAT creste capacitatea HDL de a primi colesterol

• Esterificarea colesterolului liber la esteri de colesterol produce un miez mai hidrofobic si particule mai dense

• CETP mediaza transferul esterilor de colesterol din miezul HDL la alte lipoproteine

Caile de metabolizare a lipidelor

Calea exogena• Digestia si absorbtia

grasimilor alimentare

Calea endogena• Sinteza colesterolului

de catre ficat• Transportul invers al

colesterolului

Hiperlipoproteinemiile primare Clasificarea Frederickson

Tipul Lipoproteinele Lipidele

I Chilomicroni TG

IIa LDL Col

IIb LDL+VLDL Col + TG

III IDL Col + TG

IV VLDL TG

V Chilomicroni +VLDL

TG

Tulburarea Defectul genetic

Transmiterea Prevalenta Aspecte clinice

Hipercolesterolemie familală (Tipul IIa)

Receptorul LDL

dominanta

heterozigoti.:1/500

5% din IM <60 anihomozigoti.: 1/1 milion

Boala coronariana prematura (varste

30– 50) CT: 300-500 mg/dlBoala coronariana

< 18 aniCT > 500 mg/dl

Hipercolesterolemie poligenica(Tipul IIa)

Defecte si mecanisme multiple

variabila Frecventa

10% din IM <60 ani

Boala coronariana prematura

CT: 250-350 mg/dlDeficit familial de apo

B-100 apo B-100 dominanta 1/700 Boala coronariana

prematura CT: 300-500 mg/dl

Hiperalfa-lipoproteinemia

familiala

necunoscut variabila rara

Boala coronariana rara, viata mai

lunga, HDL crescut

Hipercolesterolemii primare

Hipercolesterolemia familiala(Tipul IIa)

Mecanism fiziopatologic: scaderea epurarii LDLdefect de receptor (autozomal dominant)

• legarea de receptorul LDL• internalizarea LDL si

catabolizarea in interiorul celulei

• sinteza si exprimarea la suprafata celulei a receptorului LDL

Hipercolesterolemia poligenica (Tipul IIa)

Mecanism:– un defect minim sau o

asociere a mai multor defecte minime afectand absorbtia intestinala de Col, sinteza de acizi biliari, o apoproteina sau reglarea numarului de receptori LDL

– ingestia unei cantitati excesive de colesterol este necesara pentru evidentierea tulburarilor

– transmiterea nu este mendeliana

Biologic:– ser clar– Col crescut, TG normale– LDL crescute

Consecinte: accelararea procesului de ateroscleroza

Hipertrigliceridemii primare

Tulburarea Defectul genetic

Transmiterea Prevalenta Aspecte clinice

Deficit de LPL (Tipul I)

LPL endoteliala recesivaRara

1/1 milion

hepatosplenomegalie dureri abdominale,

pancreatitaTG: > 750 mg/dl

Deficit de apo C-II(Tipul I)

Apo C-II recesivaRara

1/1 milion

dureri abdominale, pancreatita

TG: > 750 mg/dlHipertrigliceridemie familiala (Tipul IV)

Cresterea Tg hepatice dominanta 1/100

dureri abdominale, pancreatita

TG: 200- 350 mg/dl

Hiperchilomicronemia sau hipertrigliceridemia exogena

(Tipul I)

Mecanism fiziopatologic: scaderea catabolizarii chilomicronilor– Deficit de LPL (autozomal

recesiv)– Deficit de CII (autozomal

recesiv)Clinic: xantomatoza eruptiva,

hepatosplenomegalie steatozica, crize de pancreatite acute si subacute, dureri abdominale– foarte rara

(1/1.000.000)Consecinte: pancreatita acuta

Biologic:– TG foarte crescute, Col

normal– Hiperchilomicronemie

(dependenta de alimentatie)– LDL si HDL sunt scazute,

VLDL normale

Hipertrigliceridemia familială(Tipul IV)

Mecanism fiziopatologic:– supraproductie de TG si de

VLDL– excesul de AG pare a fi legat de

hiperinsulinemie– autozomal dominant

Clinic: - obezitate, hiperglicemie, hipertensiune arterriala– frecventa mare– importanta factorilor de mediu

(glucide si alcool)Biologic:

– ser opalescent sau lactescent– TG crescute si Col normal– VLDL crescute si LDL normale– HDL si apo AI scazute

Consecinte: –predispozitie la ateroscleroza

Hipertrigliceridemia mixtă (Tipul V)

Mecanism fiziopatologic:– cresterea sintezei de VLDL– scaderea catabolizarii VLDL si

chilomicronilor– autozomal dominant– tranzitoriu la pacientii cu tipul IV

Clinic: - xantoame eruptive, pancreatita, toleranta scazuta la glucoza cu hiperinsulinemie– frecventa scazuta– Dependenta alimentara dubla (de

grasimi si de glucide)Biologic:

– ser opalescent cu inel cremos– TG crescute, Col normal sau usor

crescut– Chilomicronii si VLDL crecute

Consecinte: –posibila accentuarea a

aterosclerozei

Hiperlipidemii mixte

Tulburarea Defectul genetic

Transmiterea Prevalenta Aspecte clinice

Hiperlipidemia combinata familiala (Tipul IIb)

NecunoscutaCresterea Apo B-

100

dominanta1/50 – 1/100 15% din IM

<60 ani

Boala coronariana prematura

CT: 250-500 mg/dl TG: 250-500 mg/dl

Disbetalipoproteinemia familiala(Tipul III)

Apo E Cresterea VLDL, IDL si chilomicronilor

Recesiva rar dominanta

1/5000

Boala coronariana prematura

CT: 250-500 mg/dl TG: 250-500 mg/dl

Hiperlipidemie familiala combinata (Tipul IIb)

Mecanism fiziopatologic: – hipersinteza de apo B-100

(autozomal dominanta)Clinic: xantomatoza eruptiva,

xantomatoza tendinoasa nu este prezenta

Biologic:– ser opalesent– Col si TG crescute, apo B crescute– LDL si VLDL crescute– Scaderea HDL si apo AI

Consecinte: – ateroscleroza, dupa decada a II-a

de viata

Disbetalipoproteinemia (Tipul III)

Mecanism fiziopatologic: – fenotipul E2/E2 al apoproteinei E

Clinic: xantomatoza cutanata si tuberozitara (coate si genunchi)– frecventa rara (1/10.000)

Biologic:– ser opalescent sau lactescent– Col si TG crecute in cantitati

echivalente (Col/TG 1)– banda beta larga (broad-beta) la

electroforeza– IDL crescute

• Consecinte: – accelerarea procesului de

ateroscleroza

Dislipidemii secundare

Endocrine– diabet– boli tiroidiene– boli hipofizare– sarcina

Renale– sindrom nefrotic– insuficienta renala cronica

Hepatice– colestaza/colelitiaza– boli hepatocelulare

Iatrogene– ß blocante– diuretice tiazidice– homoni steroizi

Nutritionale– obezitate – alcoolism

Dislipidemii secundare

Tulburarea VLDL LDL HDL Mecanism

Diabet zaharat productie de VLDL, LPL,

LDlLmodificateHipotiroidie receptorilor LDL, LPLObezitate productie de VLDL

Sindrom nefrotic

apo B-100, LPL, receptorilor LDL,

Uremie, dializa - LPL,

Obstructie biliara- -

Productia de LpX, fara boala coronariana, fara xantoame

Alcoolchilo

- Depind de doza, dieta, genetica

Medicamente Atentie la efectele secundare!

FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI

Conf. Dr. Veronica MocanuDisciplina de Fiziopatologie

Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr. T. Popa”, Iasi

Fiziopatologia aterosclerozei

Definitie (OMS):• asociere variabilă de

modificări ale intimei arterelor de calibru mare şi mijlociu, constând într-o acumulare focală de lipide, glucide complexe, sânge şi produse sangvine, ţesut fibros şi depozite calcare; toate acestea se acompaniază de modificări ale mediei.

Factorii de riscFactorii de risc

Nemodificabili

(constitutionali)• varsta• sexul• predispozitia

familiala

Modificabili

(dobanditi)• hiperlipidemia• hipertensiunea• fumatul• diabetul

Funcţiile endoteliuluiEchilibrul între hemostază şi tromboză• Rolul antitrombotic

–inhibarea agregarii plachetare–proteine antitrombotice–activitate fibrinolitică

• Rolul protrombotic–lezarea endoteliului conduce la recrutarea de plachete si coagulare

Reglarea tonusului vascular–vasodilatatori: oxid nitric (NO) si prostaciclină (PGI2)–vasoconstrictori: endotelină-1

Reglarea permeabilităţii vasculare–trecerea macromoleculelor–extravazarea celulelor circulante

I. Disfunctia endoteliala

• LDL oxidate

• Factorii hemodinamici

• Citokinele

• Infecţiile

• Homocisteina

• tulburarea permeabilităţii, permiţând acumularea de LDL în intimă

• recrutarea şi favorizarea aderării monocitelor circulante, ducând la acumularea de macrofage în intimă

• tulburarea proprietăţilor vasoactive, determinând vasospasmul

• absenţa celulelor, conducând la formarea trombusului.

Permeabilitatea peretelui arterial

LDL- ↑Colesterol seric- Influx crescut

Lp caracteristice:-Tip (Lipide & apoP)-Marime-Numar

Pre

do

min

an

t co

les

tero

l

VLDL

Lipoproteina (a)

LDLLDL

HDL

IDL

Chilomicroni

Receptorul scavenger:Clearance-ul LDL modificate de catre macrofage

LDL oxidateReceptor scavenger

Macrofag Celula spumoasa

Striuri lipidice

Picaturi de grasime

(SR-A1)

Cresterea LDL: Cresterea timpului de rezidenta in plasma Cresterea LDL modificate/oxidate

Monocit

Celule endoteliale

oxLDL

oxLDL (stimuleaza secretia de citokine)

Macrofag

Celula spumoasa

Citokine

Citokine

Proliferarea celulelor musculare netede vasculare

LDL oxidate in ateroscleroza

LDL oxidate in ateroscleroza

a)efect chimiotactic pentru monocitele circulante

b)sechestrarea macrofagelor in subendoteliu

c)sunt preluate de macrofage prin receptorii scavenger, formand celulele spumoase

d)sunt citotoxice pentru celulele endoteliale

Rolulul protectiv al HDL

1. Inhibă formarea peroxizilor lipidici

2. Stimulează mobilizarea colesterolului intracelular

3. Previne citotoxicitatea LDL oxidate asupra celulelor endoteliale şi celulelor musculare netede

II. Recrutarea monocitelor circulante

• Aderarea monocitelor

• Migrarea monocitelor

• Activarea şi diferenţierea monocitelor în macrofage

• Formarea celulelor spumoase şi a striurilor lipidice

III. Progresia leziunii aterosclerotice

1. Necroza celulelor spumoase– Eliberarea conţinutului lor citoplasmatic

conduce la prezenţa lipidelor extracelulare (formând centrul moale al plăcii aterosclerotice) şi la eliberarea multor mediatori ai răspunsului inflamator.

2. Migrarea şi proliferarea celulelor musculare netede– Celulele musculare netede se deplasează

spre placa bogată în lipide, unde încep să prolifereze şi să elaboreze ţesut conjunctiv format din elastină, colagen şi proteoglicani

• Celulele endoteliale

• Macrofagele• Celulele

musculare netede

III. Progresia leziunii aterosclerotice

IV. Complicarea placii aterosclerotice

Complicarea plăcilor aterosclerotice

– ruptura– eroziune– hemoragie

Instabilitatea placii

Factorii implicaţi în ruptura plăcilor de aterom: – intrinseci: depozit lipidic mai mare de

40% din volumul total al plăcii, prezenţa produşilor citotoxici (LDL oxidate), prezenţa infiltratului inflamator: (macrofage, limfocite T)

– extrinseci: mecanici