7. curs - metabolismul lipidic

8/9/2019 7. Curs - Metabolismul Lipidic

1/37

Metabolismul lipidicTulburări înăscute ale

metabolismului lipidic.Dislipidemia în diabetul zaharat.

Dr. Cornelia Zetu

2015


2/37

LIPIDE - Definiţie, Roluri, Clasificare

Definiţie

Roluri

Clasificare

sunt un grup heterogen de substanţe care se aseamănă prin caractere comunede solubilitate, fiind greu solubile în apă dar uşor dizolvabile în solvenţi nepolari.

sunt principala formă de transport şi depozitare a rezervelor energetice;

au rol plastic formator; importante în procesele de comunicare/semnalizare şi recunoaştereintercelulară; sunt vitamine, hormoni, prostanoide; sunt izolatori electrici, termici si mecanici.

saponificabile: gliceridele, fosfogliceridele, sfingolipidele şi cerurile (suntscindate hidrolitic în compuşi simpli); nesaponificabile: hidrocarburi, alcooli, aldehide, terpene, carotenoizi,steroizi. (nu sunt scindate hidrolitic în compuşi simpli).

Unele lipide sunt asociate cu proteine (apoproteine !i alcătuiesclipoproteinele" altele cu #lucide !i dau na!tere la #licolipide.


3/37

Aportul, digestia şi absorţia lipidelor

Aportul

Digestia

lipidele asigură obişnuit, !"#!$ din aportul caloric din dietă, reprezent%nd circa&'"'' g pentru adultul normoponderal; trigliceridele reprezintă principalele componente lipidice ale raţiei alimentare(aproimativ *'$) după care urmează fosfolipidele, colesterolul liber şi esterificat(circa !'' mg+zi).

se desfăşoară esenţial în intestinul subţire, în principal sub influenţa lipazeipancreatice (-); scindarea hidrolitica a lipidelor în monogliceride (MG) şi acizi graşi (G), mediatade -; / si 0/ se dizolvă în porţiunea lipidică a miceliilor sărurilor biliare, si sunt

transportaţi la nivelul celulei epiteliale intestinale; în celula epitelială intestinală, / si 0/ sunt recombinate în cea mai mare partepentru a reface trigliceride (!G) şi, într1o mai mică măsură, sunt digerate maideparte p%nă la acizi graşi liberi şi glicerol sub acţiunea lipazei intestinale; 2/ se agregă sub forma unor particule sferice (chilomicroni ) care mai conţin,alături de colesterolul şi fosfolipidele eogene (absorbite din lumen), şi cantităţi mici

de apoproteine, fosfolipide şi colesterol endogene (sintetizate în intestin); chilomicronii sunt eliberati in limfa.


4/37

Digestia şi absorţia lipidelor

EnterocitLumen

Acid gras

(AG)(lanţ lung)

+

Monoglicerid

Triglicerid

(TG)

+

Fosfolipide

Colesterol

Apoproteine

(A, B!, E, C)

C"ilomicroni

(C"ilo)

Acid gras

(AG)

(lanţ mediu)

Acid gras

(AG)

Monoglicerid

Lipa#a

+

Colipa#$

%$ruri

&iliare

'ic$tur$

de TGC"ilo

Micelii

AG

Limf$


5/37

Formele de transport ale lipidelor

Clasificare "ipidele, fiind hidrofo#e, pentru a putea fi transportate în plasmă se leagă de proteineconstituind comple$e numite lipoproteine% ipoproteinele eistente în plasmă pot fi separate în :

! clase prin ultracentrifugare (diferenţe de densitate): chilomicroni , &er' "oensit' "ipoprotein ( $%D% ), *ntermediate ensit' "ipoprotein ( &D% ), "o ensit'"ipoprotein ( %D% ), +igh ensit' "ipoprotein ( 'D% ) 3 clase prin electroforeză (diferenţe de încărcare electrică): chilomicroni, 4lipoproteine, pre 4 lipoproteine, 5 lipoproteine.

Apoprotein$ de

suprafaţ$ (de e Apo C)

Colesterolli&er

Fosfolipide

Colesterol esterificat

Triacilglicerol

Apoprotein$inclaat$

Mie# lipidic

nepolar

Monostrat lipidicamfoteric

%tructura

general$ a

lipoproteinelor


6/37

Compoiţia principalelor clase de lipoproteine

procente de masă


7/37

Apoproteine Locali#are *oluri

Apo A I HDL, chilomicroni - activator al LCAT, ligand pentru

receptorul HDL

Apo A II HDL, chilomicroni - inhibitor (?) al Apo A I şi LCAT

Apo A I HDL, chilomicroni - necuno!cut"

Apo #$%%

LDL, LDL, IDL - ligand pentru receptorul LDL

Apo #&'

Chilomicroni, re!turi chilomicroni - nu are

Apo C I LDL, HDL, chilomicroni - po!ibil activator al LCAT

Apo C II LDL, HDL, chilomicroni - activator al LL

Apo C III LDL, HDL, chilomicroni - inhibitor al Apo C II

Apo D rac*iune a HDL - po!ibil ac*iune identic" cu C+T

Apo+ LDL, IDL, HDL, chilomicroni, re!turi

chilomicroni

- ligand pentru receptorul LDL şi L

Apoproteine, localiare şi roluri

--C+T (colesterol ester acyltransferase) proteina de tran!.er al e!terilor de cole!terol

- L ( LDL receptor related protein) receptor de recunoaştere şi legare a Apo +

- receptor LDL receptor de recunoaştere şi legare a Apo #$%%

/Apo +


8/37

!etabolismul fracţiunilor lipoproteice "#$

C%ilomicronii sinteza enterocitară

maturare plasmatica prin transfer nonenzimatic de apo 6 şi 7 cu particulele89

catabolism in etape:

primă etapă: sub acţiunea - activată de apo 7 din structurachilomicronilor, trigliceridele constitutive sunt hidrolizate în glicerol(eliberat în plasmă) şi acizi graşi (utilizaţi în ţesuturi); componentele de înveliş devin supranumerare si astfel apo 0, 7, colesterolul liber şifosfolipidele sunt transferate pe 89, iar chilomicronii maturi se

transformă în resturi chilomicronice.

a doua etapă: resturile chilomicronice fie sunt captate de ficat, prinintermediul unor receptori specifici ce recunosc şi leagă apo 6 (9receptor şi - receptor), fie formează precursori ai 89 (particule pre4 89).


9/37

!etabolismul fracţiunilor lipoproteice "&$

'LDL sinteza hepatocitara, av%nd un conţinut lipidic ridicat în care predomină trigliceridele(circa !!$). 0po 9:

>9 mature, care conţin apo 7 cu funcţie de activator al -, sunt supuse

hidrolizei trigliceridelor constitutive în acizi graşi şi glicerol; simultan, apo 7 se reîntoarce pe suprafaţa 89 împreună cu o parte din

fosfolipidele şi colesterolul liber din înveliş, iar >9 se încarcă cu esteri decolesterol pe două căi:

? prin transfer de la 89, sub acţiunea 762- (holesterol -sterified!ransfer rotein proteina de transfer a esterilor de colesterol ) şi apo 9

(componentă a 89)? prin esterificarea colesterolului liber rămas în învelişul >9 sub acţiunea

702, enzimă activată de apo 0 (componentă a >9). 0cil colesterolulformat migrează în miezul particulei >9

n cursul celor două etape catabolice" diametrul !i #reutatea molecularăa $%D% scad pro#resi)" si cre!te con*inutului de colesterol care de)ine

predominant" rezultatul +iind particulele de &D%(


10/37

!etabolismul fracţiunilor lipoproteice ")$


11/37

!etabolismul fracţiunilor lipoproteice "*$

IDL sunt rezultatul prelucrării >9 de către -; conţin în proporţie aproimativegală trigliceride şi colesterol, iar componenta proteică este reprezentată de apo


12/37

!etabolismul fracţiunilor lipoproteice "$

LDL se formea .n plasm din IDL dup %idrolia trigliceridelor mediat deLPL "012314 din &"" sunt transformate în ""). 7omponenta lipidicăpredominantă este reprezentată de colesterol; singura apoproteina este apo


13/37

!etabolismul fracţiunilor lipoproteice "/$

0DL @e formează ca particule discoidale din trei surse:

-articulele 89 discoidale devin particule sferice (numite 89#) prin acţiunea

702 (activată de apo 0 ) asupra fosfolipidelor şi colesterolului liber din înveliş,cu formare de colesterol esterificat.

7atabolismul 89 are loc la nivel hepatic: reformarea 89) din 89&: 8hidrolizează trigliceridele, colesterolul (liber şi esterificat) este cedat parţialhepatocitului, iar apo 0 reintră în circulaţia plasmatică particip%nd la formareapre 4 89. 6ste dovedită prezenţa unor receptori hepatocitari pentru 89 sauapo 0 (receptorul @


14/37

!etabolismul 0DL "1$


15/37

!etabolismul A2L "#$

Aciii graşi liberi "A2L$ reprezintă fracţiunea cea mai dinamică a lipidelor

trei surse de sinteza:

în plasmă se leagă de proteine plasmatice şi se numesc acizi graşi liberi sauneesterificaţi.

metabolizarea 0/ presupune: disocierea compleului acid gras1proteină

plasmatică la nivelul membranei celulare urmată de transportultransmembranar în citosol a 0/ unde acesta poate:

hidroliza trigliceridelor adipocitare; sinteza de novo din glucoză " sursă practic negli=abilă;

hidroliza trigliceridelor plasmatice cuprinse în chilomicroni (triglicerideeogene) şi >9, 9 (trigliceride endogene).

ardere completă cu eliberare de energie beta oidare cu formare de corpi cetonici sinteză de trigliceride


16/37

3ulburri .nscute de metabolism "#$

#( 0ipercolesterolemia familial autosomal dominanta; +!'' persoane sunt heterozigote caracteristic: olesterol total ↑ si ""c ↑

3' mutatii la nivelul genei receptorului 9 la niv cromozomului *p#. (↓nr.de receptori sau ↓ activitatii sale) ce conduc la ↓ clearence1lui plasmatic al

particulelor 9, 9 si reducerea secundara a concentratiei colesteroluluiintracelular; creste sinteza endogena de colesterol

in forma heterozigota (mai frecventa): nivelul colesterolului este in medie 671mg/dl si ""c depaseste de 826 ori nivelul normal; forma homozigota presupunecolesterolemie de A''1''mg+dl si nivelul 9c de 31A ori valoarea normala.

anomaliile lipidice sunt prezente de la nastere dar ta#loul clinic apare inadolescenta tirzie: antoame tendinoase, antome tuberoase si subperiostale,antoame palpebrale, arc cornean; virsta medie de debut a bolii coronarienesevere este 3# ani la barbati si !# ani la femei.

2ratament: dieta saraca in lipide (mai ales saturate) asociata cu rezine+ac.nicotinic (in copilarie) sau asociata cu statina±ezetimibe+rezine (adolescenti,

adulti); 91afereza, transplant hepatic in forma homozigota


17/37

0ipercolesterolemia familial


18/37

3ulburri .nscute de metabolism "&$

&( 0ipertrigliceridemia familial autosomal dominanta, '.1'.#$ din populatie; cauza: mutatii la niv. genei82/@ pe cromozomul !B.1B#.

9efect metabolic (C): hiperproductia endogena de 2/ sau ↓catabolismului>9

biologic: trigliceridemie !'1!'' mg+dl, >9↑, nivel normal al colesteroluluitotal

simptomatologia (dureri abdominale, tablou de pancreatita): lipseste obisnuit incopilarie si poate fi potentata la adulti de anumiti factori (diabet, obezitate,alcolism etc)

2ratament: obtinerea greutatii optime, abstinenta la etanol, scaderea aportuluide colesterol si a glucidelor cu absortie rapida; farmacologic: statina, ezetrol sauac. nicotinic.


19/37

3ulburri .nscute de metabolism ")$

)( Abetalipoproteinemiamutatii la nivelul genei 9:/cromozon 8p8 ce codifica apo 9 si 9; nivel

plasmatic foarte scazut a 2/ si colesteroluluiclinic : malabsortie lipidica, ataie cerebeloasa, neuropatie somato1senzitiva,retinopatie pigmentara ( prin deficit de vitamina 6)

tratament : dieta loF1fat cu supliment de vitamine liposolubile (in special vit. 6)

*( Deficit de Apoproteina C

autosomal recesiv; mutatii la niv. genei 0-G7+cromozon *B#.

deficitul de apo 7 determina scaderea activitatii lipoprotein lipazei (-)

biologic: nivel crescut al 2/ si chilomicronilor, nivel scazut al 89c si 9c

clinic: tablou de pancreatita, ce poate debuta in copilarie

tratament: scderea marcata a aportului de lipide


20/37

3ulburri .nscute de metabolism "$

/( Deficitul de lipoprotein lipaa "LPL$ autosomal recesi) biologic: nivelul plasmatic al chilomicronilor si 2/ marcat (C) crescut; nivelscazut al 89 si 9

clinic (debut in copilarie): antoame eruptive, hepatosplenomegalie, dureri

abdominale recurente, pancreatitatratament: dieta hipolipidica, ac nicotinic, fibrati

1( Deficitul de lipaa %epatica "0L$

biologic: ↑2/, ↑colesterol total, ↑89#

clinic: antoame eruptive

tratament: dieta hipolipidica, fibrati, ac nicotinic sau statina


21/37

Estimarea riscului pentru un eeniment cardioascular fatal prin

%C*E (%stemic Coronar *is- Estimation) la populatii cu risc

crescut (.)

Risc 4dec5t celestimat la6

-indi7( depri7ati social-sedentari-diabet "F68 9 :6)8$-0DL-C scaut-I!3 carot( crescut oriplaci preent-e2FR;/+ ml


22/37

Estimarea riscului cardioascular glo&al

prin %C*E

(Estimarea *iscului Coronarian %istemic) (5)

@istemul @7G6 estimea riscul pe #+ ani pentru primul e7enimentaterosclerotic fatal, indiferent dacă este infarct miocardic, accidentvascular cerebral sau altă afecţiune arterială ocluzivă, inclusiv moarteasubită cardiacă

0u fost calculate estimate de risc sub formă de grafice pentru regiunile curisc crescut sau scut (Hranta, /recia, @pania, talia etc.) din 6uropa

Ioua nomenclatură a ghidurilor din ''J este aceea că orice persoan cuun risc de deces C' pe #+ ani => are un risc crescut

9atele @7G6 indică faptul că Riscul total de e7eniment C'D "fatal sinonfatal$ este de aproimativ trei ori mai mare dec5t riscul de C'D fatalpentru brbaţi:

factorul de multiplicare este de D*E pentru femei şi mai mic pentrupersoanele în v%rstă


23/37

Nivelele riscului cardiovascular global (3)

Risc FOARTE crescut:

Pacientii cu C'D documentat prin testare in7ai7 sau non-in7ai7 (e.: angiografia coronariană, imagistica nucleară,ecocardiografia de stres, placă carotidiană la ecografie), infarctmiocardic anterior (), re7asculariaţie coronarian Kintervenţiecoronariană percutană (-7), bLpass coronarian (70


24/37

Nivelele riscului cardiovascular global (4)

Risc crescut U risc !"ORE calculat #$% &i '%

creşteri marcate ale unui singur factor de risc precum dislipidemiilefamiliale sau hipertensiunea severă.

Risc moderatU risc !"ORE este #% &i '$%

mulţi subiecţi de vârstă medie aparţin acestei categorii de risc;riscul este modulat suplimentar de: istoricul familial de CAD prematură,

obeitatea abdominală, activitatea fiică, !D"#C, $%, hs#C&', "p(a),fibrinogen, homocisteina, apo * şi clasa socială

Risc sc*+ut categoria risc scăut se aplică persoanelor cu !"ORE '%,


25/37

*ecomand$ri pentru determinarea lipidelor 6n ederea

ealu$rii riscului C7 glo&al (8)


26/37

Do0ari .ractiuni lipidice/Tinte terapeutice pentru tratamentul di!lipidemiiilor (1)


27/37

%trategii interenţionale 6n funcţie de

riscul C7 glo&al 9i nielul L4L2C (:)


28/37

*ecomand$ri pentru ţintele terapeutice ale L4L2C (!)

RC' FBAR3E CREC@3

LDL-C ; 1+ mg


29/37

Dislipidemia .n diabetul a%arat

#( 0ipertrigliceridemiea) scăderea activităţii lipoproteinlipazei (-):

" diminuarea catabolismului chilomicronilor şi particulelor >9; " scăderea ratei de conversie >9"9;

b) creşterea activităţii lipazei hormon sensibile adipocitare (8@): " creşterea afluului de acizi graşi liberi la nivel hepatic; " creşterea sintezei de apoproteină 9;

c) creşterea activităţii proteinei de transfer a esterilor de colesterol (762-): " anomalii de compoziţie a particulelor >9; " scăderea clearance1ului plasmatic via receptor al particulelor 9.

&( cderea 0DL-colesteroluluia) creşterea catabolismului 89 prin:

" creşterea activităţii 762-, consecinţă a hipertrigliceridemiei; " creşterea activităţii lipazei hepatice (8);

b) diminuarea sintezei 89 din pre O 89, secundar scăderii activităţii -.

E3IBPA3B2EEA


30/37


)( Creşterea LDL colesteroluluiecanismul patogenic implicat este reprezentat de anomalii structurale ale 9ceea ce conduce la scăderea afinităţii receptorilor specifici şi a clearance1uluiplasmatic.

*( Creşterea numarului de LDL mici şi dense ecanismul patogenic este reprezentat de hipertrigliceridemia cronică (peste#'"!' mg+dl) ce amplifică schimbul 762- mediat de fracţiuni lipidice(trigliceride, colesterol esterificat) între >9 şi chilomicroni pe de o parte şi 89şi 9 pe de altă parte.

E3IBPA3B2EEA

( Preenţa de LDL glicoilate şi LDL o8idate ecanismul patogenic de producere a acestor particule este hiperglicemia

cronică ce determină glicozilarea apo


31/37


3I3E 3ERAPE@3ICE


32/37


#( Controlul glicemic " scăderea+ normalizarea nivelului seric al trigliceridelor şi al 91colesterolului; " scăderea incidenţei şi ameliorarea anomaliilor calitative lipoproteinice.

&( Dietoterapia " reducerea lipidelor din dietă la mai puţin de !"#'$ din aportul caloric total; " limitarea proporţiei de lipide saturate la P'$ din raţia calorică; " limitarea procentului de glucide simple la '$ din raţia calorică; " predominenţa lipidelor mono şi polinesaturate (formele cis), reprezent%ndfiecare cel puţin +# din aportul lipidic;

" reducerea aportului de colesterol la mai puţin de #'' mg+zi; " creşterea glucidelor complee din dietă la !!"A'$ din numărul total de calorii; " creşterea aportului de fibre alimentare la !"#' g+zi; " limitarea consumului de alcool la mai puţin de #' g+zi (abstinenţă în caz dehipertrigliceridemie);

3RA3A!E3 !@RI 2EERALE


33/37


" consumul de alimente bogate în acizi graşi omega # (peşte şi preparate,seminţe de soia, ulei de canola etc.); " încura=area consumului de alimente bogate în vitamine cu rol antioidant "vitaminele 6, 7, beta caroteni, flavonoide (morcovi, legume verzi, nuci, ouă etc.);

" evitarea consumului de cafea; " evitarea fumatului.

)( E8erciţiul fiic "efecte$

" scăderea trigliceridemiei şi creşterea 891colesterolemiei; " scăderea 91colesterolemiei şi a numărului de particule 9 mici, dense(fenotip


34/37


3RA3A!E3 FAR!ACBLB2IC

ndicaţii generale de utilizare a medicaţiei hipolipemiante

Tipul de dislipidemie 'rima alegere Alternati$

Hipertrigliceridemie .ibra*i acid nicotinic

Hipercole!terolemie !tatinere0ine, acid nicotinic,.ibra*i

Hiperlipemie mi2t" !tatine.ibra*i

acid nicotinic


35/37


Q 91colesterolul seric poate să crească la pacienţii hipertrigliceridemici


-CLAE FAR!ACBLB2ICE-

CLA%A Mecanism de acţiune 9i efecteEficienţ$ "ipolipemiant$L4L col; 34L col; TG

1. Inhibitori HMG-CoAreductază !"A"I#$

(ro!uva!tatin, atorva!tatin,!imva!tatin, prova!tatin, lova!tatin,.luva!tatin)

3 inhib" H45 CoA reducta0a6 3 !cad !inte0a LDL6 3 cre!c num"rul de receptori LDL6 3 7 !cad procentul de LDL mici, den!e (LDL

#)6

89:31%;

<=3$:;

8:3=:;

%. &ibra'i(be0a.ibrat, .eno.ibrat,

cipo.ibrat, gem.ibro0il)

3 !timulea0" activitatea LL şi H>L6 3 !cad !inte0a LDL6 3 cre!c cataboli!mul LDL, IDL, LDL6 3 !cad procentul de LDL mici, den!e6 3 cre!c !inte0a de HDL

96

3 !cad hiperlipemia po!tprandial"6

8

$%3=$;

<$%39:;

89%3@%;

(. )ezine(cole!tiramin", cole!tipol)

3 !cad reab!or*ia aci0ilor biliari6 3 cre!c conver!ia cole!terolului hepatic n aci0i

biliari

3 cre!c num"rul receptorilor LDL6

8$:3=%;

<=31;

<$%3$';

*. Acid nicotinic +i deri,a'i(acipimo2)

3 inhib" lipoli0a adipocitar"6 3 !cad !inte0a LDL6 3 !cad cataboli!mul HDL6 3 !cad Lp (a)6

89%39:;

<9:3:%;

89%3:%;

.$zetiibu /ezetrol0 /nuaiasociat cu statina00 " inhiba ab!ortia inte!tinala a cole!terolului e2ogen 8&'-1%;


36/37


Efecte ad7erse ale tratamentului farmacologic

" hepatotoicitate: impune determinarea transaminazelor la interval de A"săptăm%ni (valori R# ori normalul impun sistarea tratamentului);

" miopatie: mai frecventă în cazul terapiei asociate, impune determinareacreatinSinazei serice la pacienţi cu manifestări clinice de suferinţă musculară(valoriT' ori normalul sunt considerate semnificative şi impun reconsiderareatratamentului); " efectul teratogen contraindică în sarcină şi alăptare; " litiază biliară (fibrati);

" acid nicotinic+derivatii cresc glicemia în tratament prelungit sau+şi la doze mari(ecepţie acipimo).



37/37

Dr. Cornelia Zetu

7. curs - metabolismul lipidic

Documents