CURS 7 EXEMPLUL 70 (aplicarea prudenta a regulei octantului in cazul compusilor flexibili din punct de vedere conformational) 1 6.2.3.3. Concluzii 2 6.3. Rezonanta Magnetica Nucleara (R.M.N.) 3 6.3.1. Agenti de derivatizare chirali (CDA, Chiral Derivatizing Agents): derivatizarea “statica” 3 6.3.1.1. Problema 3 6.3.1.2. Utilizarea acizilor Mosher in analiza rezultatelor unei sinteze asimetrice 4 EXEMPLUL 71 (determinarea configuratiei absolute a unuia dintre enantiomerii 2-pentanolului) 6 6.3.2. Agenti de derivatizare achirali: derivatizarea “static-statistica” 8 6.3.2.1. Metoda dimerizarii 8 EXEMPLUL 72 (aplicarea metodei la reducerea enantioselectiva a butanonei) 9 6.3.2.2. Metoda ciclizarii 10 EXEMPLUL 73 (aplicarea metodei la reducerea S-2-amino-3-hidroxi-1-fenilpropanonei enantiopure) 10 6.3.3. Reactivi de deplasare chimica (Chemical Shift Reagents, CSR): derivatizarea “dinamica” 11 6.3.3.1. Reactivi de deplasare chimica chirali (Chiral Shift Reagents, CSR) 12 EXEMPLUL 74 (redefinirea relatiilor sterice intre liganzi homomorfici constituenti prin referire interna sau externa in prezenta unui CSR) 14 EXEMPLUL 75 (discriminarea unui amestec racemic vs. non-racemic in cazul 1-feniletilaminei in prezenta CSR) 15

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 1 EXEMPLUL 70: Aplicarea p r u d e n t a a regulei octantului in cazul compusilor flexibili din punct de vedere conformational:

O

H3C3R-methylcyclohexanone

enantiopura

13

O

H3C

15

Cl

R

2

Diastereomer unicdedus prin 1H-RMN:atomul de clor de la C-2ocupa o pozitie ecuatoriala

Efect Cotton negativ in n-octanEfect Cotton pozitiv in metanol

R

+ Cl2; -HCl

Elucidarea noii configuratii la C-2 (R) este imediata prin 1H-RMN (sinteza asimetrica produs total diastereoselectiva). Aceeasi atribuire prin D.O.R. da, a p a r e n t , rezultate contradictorii:

+ Cl2-HCl

O

H

CH3

HR

ClR

O

H

H3C

HR

ClR

O

H

CH3

HR

ClR

in planorizontal

180o

in planvertical

90o

O

x

y

O-I-(+) O-II-(-)

O-IV-(+)O-III-(-)

11

2

3

45

626

3H3C 54

Cl

Efect Cotton pozitivCurba D.O.R. pozitivaConfiguratie R la C-2Conformer majoritar in metanol

O

RMe-ax. (minor)

CH3O R

Me-eq. (Major)

CH3

O

R

CH3

Cl

H Rin planvertical

90o

O

RH3CCl

HR2

1

34

5

6O

x

y

O-I-(+) O-II-(-)

O-IV-(+)O-III-(-)

12 6

35

4Efect Cotton negativCurba D.O.R. negativaConfiguratie R la C-2Conformer majoritar in n-octan

CH3

Cl

2R,5Rtrans e-e

2R,5Rtrans a-a

Fenomenele D.O.R. si D.C. se refera nu numai la atribuirea configuratiei absolute a unui non-racemic ci si la conformerul majoritar al acestuia (acolo unde este cazul).

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 2

H

CH3

H

O CH3

Cl

H

O

Clδ+δ-

δ-δ+

+ n-octan

+ MeOH

MeOH(stabilizare ca si solvatareprin interactiuni dipolare)

diastereomer conformational2R,5R-trans e-e

δ+δ-

n-octan(repulsia electrostatica intre

dipolii ecuatoriali de acelasi sensCδ+→Clδ- si Cδ+=Oδ- impinge legatura

C-Cl in pozitie axiala).diastereomer conformational

2R,5R-trans a-a 6.2.3.3. Concluzii Metoda Marimi masurate Precautii Informatii structurale Rotatorie Simpla in UV

[α]λT (rotatia specifica) [Ф]λT (rotatia molara)

i) λ (nm), T (oC), c (g /100 mL) riguros constante si cunoscute ii) Absenta efectului Horeau

i) existenta activitatii optice ii) puritatea optica (excesul enantiomeric) iii) uneori, configuratia absoluta

Rotatorie ca dispersie in UV. D.O.R. (Dispersie Optica Rotatorie)

Cu iradiere UV normala: Spectrul UV: A = f(λ) sau ε = f(λ), λmax. (nm) Cu iradiere UV plan polarizata: [Ф] = f(λ) rotatia molara [Ф]m < 0 si [Ф]M > 0, λm si λM [Ψ] (elipticitatea specifica) [θ] (elipticitatea molara) Existenta si sensul efectului Cotton.

D.C. (Dicroism Circular)

Cu iradiere UV normala: Spectrul UV: A = f(λ) sau ε = f(λ), λmax. (nm) Cu iradiere UV plan polarizata: Δε = f(λ) si Δεmax.

i) λmax. clar, unic si net (?) ii) T (oC), c (g /100 mL sau g × dm-

3) riguros constante si cunoscute iii) efect Cotton cu sens clar iv) conformatia (dominanta) a non-racemicului cunoscuta

Determinarea configuratiei absolute a non-racemicului prin aplicarea unor reguli sectoriale: i) regula octantului (cetone ciclice) ii) regula elicitatii (alchene, alene) etc.

Rotatorie ca dispersie in IR. D.C.V. (Dicroism Circular Vibrational)

Cu iradiere IR normala: Spectrul I.R. normal Cu iradiere IR plan polarizata: Spectrul I.R. al non-racemicului

Se aplica, de regula, moleculelor mici, cu mai putin de 100 atomi / molecula. Ele nu prezinta absorbtie in UV.

Determinarea configuratiei absolute a non-racemicului prin aplicarea de calcule de mecanica moleculara si simulare a spectrelor I.R. ale acestuia; compararea lor cu spectrul obtinut experimental.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 3 6.3. Rezonanta Magnetica Nucleara (R.M.N.) Metoda curenta de analiza, utilizata la determinarea compozitiei si elucidarea componentilor: i) dintr-un amestec de diastereomeri configurationali (datorita polichiralitatii) ii) dintr-un amestec (non-)racemic ca si a puritatii enantiomerice (excesul enantiomeric)

Spectroscopia RMN este incapabila sa diferentieze enantiomerii aceleiasi substante (spectrele lor RMN sunt absolut identice): este necesara transformarea (“derivatizarea”) amestecului de enantiomeri in amestec de diastereomeri. Spectrele RMN ale diastereomerilor sunt diferite si permit determinarea cu acuratete a compozitiei. A. Gaudemer Stereochemistry. Fundamentals and Methods. H.B.Kagan, Ed.;Gerog Thieme: Stuttgart, 1977; vol.1, p 44-136 D. Parker, Chem Rev., 1991, 91, 1441-1257

6.3.1. Agenti de derivatizare chirali (CDA, Chiral Derivatizing Agents): derivatizarea “statica” 6.3.1.1. Problema Se foloseste un agent (reactiv) de derivatizare chiral care indeplineste obligatoriu urmatoarele cerinte: i) CDA trebuie sa fie enantiopur sau, in caz contrar, compozitia sa enantiomerica sa fie cunoscuta cu mare acuratete.

CDA (100% R) enantiopur: 2 (doua) seturi de semnale RMN, 2 (doi) diastereomeri configurationali, 2 (doua)specii

P(x%R + y%S ) + CDA (100% R) x% [P(R)-CDA(R)] + y% [P(S)-CDA(R)] Proba (amestecul Amestec de diastereomeri de compozitie de enantiomeri) identica cu cea dintre enantiomerii din amestecul initial unde: P(x%R + y%S ): amestecul de enantiomeri supus analizei de compozitie x% + y% = 100%

CDA (98%R+ 2%S) cunoscut: 2 (doua) seturi de semnale RMN, 2 (doi) diastereomeri configurationali, 4 (patru) specii P(85%R + 15%S ) + CDA (98%R+ 2%S) 83.3% [P(R)-CDA(R)] + 0.3% [P(S)-CDA(S)]

Un set de semnale RMN (enantiomeri)

1.7% [P(R)-CDA(S)] + 14.7% [P(S)-CDA(R)] Alt set de semnale RMN (enantiomeri)

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 4 ii) ideal, reactiile dintre CDA si amestecul de enantiomeri sunt complete, in aceleasi conditii, cu viteze

foarte comparabile (la limita, identice). iii) nu are loc vreo rezolutie cinetica nici a probei (si nici a CDA). iv) justificarea terminologiei de “derivatizare”: ideal, reactia dintre CDA si amestecul enantiomeri, cu formare de diastereomeri (“derivatizarea” acestora) este o reactie foarte simpla, chiar triviala, cu formare de derivat functional al enantiomerilor (amide, esteri etc). v) evident, CDA nu trebuie sa racemizeze in timpul derivatizarii si nici amestecul de enantiomeri. vi) este de dorit ca CDA sa contina o grupare foarte usor de identificat si integrat in RMN, eventual cat mai izolata de restul semnalelor, pentru a facilita analiza, e.g. un singlet clar.

6.3.1.2. Utilizarea acizilor Mosher in analiza rezultatelor unei sinteze asimetrice a) Dale, J.A.; Dull, D.L.; Mosher, H.S., J. Org. Chem., 1969, 34, 2543-2549; b) Dale, J.A.; Mosher, H.S., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 512-519 c) Ward, D.E.; Rhee, C.K., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7165-7166

F3C COOH

OCH3

CF3HOOC

H3CO

R S

024681012PPM

COOH

OCH3o-, m-Ph

p-Ph7.37 ppm

3.24 ppm7.19 ppm

12.34 ppmSpectru 1H-RMN

foarte usor de interpretat

α-Methoxy- α-(trifluoromethyl)-phenylacetic acid (MTPA) Sunt disponibili comercial, in ambele forme enantiomere. Sunt foarte reactivi, ca atare, sau sub forma clorurilor acide sau a esterilor metilici. Reactioneaza usor cu alcoolii chirali (→ “esteri Mosher”) sau cu aminele chirale (→ “amide Mosher”). De regula, fie singletul din gruparea OCH3 (in 1H-RMN) fie cel din gruparea CF3 (in 19F-RMN), fie ambele, sunt usor observabile si interpretabile.

Acizii Mosher se utilizeaza dupa cum urmeaza:

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 5

L3 L2

F3CCOOH

OCH3PhR

HXH

L2L3

Derivatizare(X = O, esterificareX = NH, amidare)(C.I.P.) X > L2 > L3 > H

F3C

OCH3Ph R

O

XH

L2L3

H3CO Ph

CF3

R

O

HXH

L3L2

L3 L2

F3C

PhH3CO

O

XH

L2L3

Ph OCH3

CF3

S

O

S

S

mai ecranat decat

δ (L2 in R,S) < δ (L2 in R,R)δ (L3 in R,S) > δ (L3in R,R)

HXH

L2L3

L2 L3

F3C

OCH3Ph R

O

XH

L3L2

H3CO Ph

CF3

R

O

L2 L3

F3C

PhH3CO

O

XH

L3L2

Ph OCH3

CF3

S

O

mai ecranat decat

δ (L2 in S,S) > δ (L2 in S,R)δ (L3 in S,S) < δ (L3in S,R)

F3CCOOH

PhH3CO

SHX

H

L3L2

R

R

Derivatizare(X = O, esterificareX = NH, amidare)(C.I.P.) X > L2 > L3 > H

??

??

Conformatii preferatesi relevante

?

?

?

?

Principiul de atribuire a configuratiei absolute se bazeaza pe influenta magnetica opusa a grupelor OCH3 si Ph (fenil): i) gruparea OCH3 (metoxi) este dezecrananta (micsoreaza ecranarea) datorita electronegativitatii oxigenului (efect -I !).ii) inelul aromatic este magnetic anizotropic si, in aceste cazuri, ecranant (mareste ecranarea), liganzii L2 (sau L3) gasindu-se plasati chiar in zona sa de ecranare.

S

S

A) la determinarea configuratiei absolute a enantiomerilor individuali.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 6 Observatii importante: i) pentru reusita atribuirii sunt necesare cel putin doua teste deoarece analiza este comparativa asadar: - fie enantiomerul necunsocut este reactionat, separat, cu fiecare dintre enantiomerii MTPA. - fie cei doi enantiomeri necunoscuti sunt reactionati, separat, cu acelasi enantiomer al MTPA. ii) metoda este simpla, neambigua si pretinde numai cunostinte RMN de baza. Dezavantaje: i) metoda este utila numai in cazul compusilor cu un singur centru de chiralitate e.g. sinteze asimetrice produs (partial ?) enantioselective. ii) aplicabilitatea este restransa, intrinsec, la compusi tipic nucleofili, alcooli si amine.

EXEMPLUL 71: a) Seco, J.M.; Quinoa, E.; Riguera, R.; Chem. Rev., 2004, 104, 17; b) Seco, J.M.; Quinoa, E.; Riguera, R.; Tetrahedron Asymmetry, 2001, 12, 2925 Determinarea configuratiei absolute a unuia dintre enantiomerii 2-pentanolului

☺

H3C CH2-CH2-CH3

HCOOH

OCH3PhR

H

OCH3Ph R

O

OH

L3

H3CO Ph

H

R

O

?

?H3CCH(OH)-n-C3H7Pentane-2-ol

L3 L2L2

1.18ppm

1.39ppm

1.06ppm

0.72ppm

L3 L2

H3C CH2-CH2-CH3

HCOOH

PhH3CO

SH

PhH3CO

O

OH

L3

Ph OCH3

H

S

O

?

?H3CCH(OH)-n-C3H7Pentane-2-ol

L3 L2L2

1.05ppm

1.48ppm

1.29ppm

0.86ppm

L3 L2

S

?

S

Primul test (referinta)

Al doilea test (comparatia)

Pentru acest caz, relativ simplu, nici macar nu este necesara utilizarea vreunui acid Mosher ci a unui compus din aceeasi clasa, mult mai simplu, α-Methoxyphenyl acetic acid (MPA).

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 7

ppmI i

1H-NMR (OCH3)sau

19F-NMR (CF3)

MTPA (R)-P(R)

MTPA (R)-P(S)

(%) [MTPA (R)-P(R)] =I

I + i× 100

(%) [MTPA (R)-P(S)] =i

I + i× 100

Determinarea procentelormolare cu ajutorul integralelor

(%) [MTPA (R)-P(R)] = (%) P(R) (%) [MTPA (R)-P(S)] = (%) P(S)deoarece:- derivatizarile, individual, au avut loc cu randament identic (la limita, cantitativ)- nu a avut loc vreo rezolutie cinetica !

B) la determinarea excesului enantiomeric rezultat dintr-o sinteza asimetrica

Observatii: i) atribuirea configuratiei absolute in aceasta faza este destul de dificila (nu insa imposibila) desi este vorba despre reactia unui singur enantiomer MTPA cu non- racemicul rezultat din sinteza asimetrica. ii) este recomandabil ca acelasi calcul sa se faca atat pe baza spectrelor RMN 1H cat si 19F si sa se medieze rezultatele.iii) dintre metodele de determinare a excesului enantiomeric, metoda RMN este cea mai putin precisa mai ales in domeniul valorilor peste 90% e.e.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 8 6.3.2. Agenti de derivatizare achirali: derivatizarea “static-statistica” 6.3.2.1. Metoda dimerizarii a) Vigneron, J.P.; Dehaenens, M. ; Horeau, A., Tetrahedron, 1973, 29, 1055-1059; b) Feringa, B.L. ; Smaardijk, A. ; Wynberg, H., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4798-4799 ; c) Wang, X., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 3651-3654 Metoda de determinare rapida a compozitiei enantiomerice a unui amestec non-racemic, rezultat dintr-o sinteza asimetrica produs (partial ?) enantioselectiva.

Consta din tratarea amestecului non-racemic cu o cantitate stoichiometrica de agent de derivatizare achiral, bifunctional (“dimerizare”), de forma AX2, foarte reactiv, din clasa:

Cl Cl

OCl

O

O

ClO

O Cl

ClO

Cl

O

ClO

ClO

ClSi

Cl Cl

H3CSi

CH3

Cl ClPhosgene Oxalyl

dichlorideTerephthaloyl

dichlorideIsophthaloyl dichloride

Phthaloyl dichloride

Dichlorodiphenylsilane Dichlorodimethylsilane

Fata de acesti agenti de derivatizare poseda reactivitate foarte utila alcoolii si aminele chirale daca si numai daca exista certitudinea ca enantiomerii non-racemicului reactioneaza complet si a b s o l u t s t a t i s t i c cu agentul de derivatizare achiral spre a furniza dimerii:

P(R) + P(S) + ACl2 → [P(R)-A-P(R)] + [P(S)-A-P(S)] + [P(R)-A-P(S)] enantiomer enantiomer enantiomer enantiomer mezo-forma

amestec non-racemic amestec non-racemic de dimeri rezultat din sinteza asimetrica rezultat dupa derivatizare Compozitie: 1 mol x moli 0.5 (1+x) moli Probabilitate 12 x2 x × 1 + 1 × x = 2x de formare

Analiza RMN a amestecului rezultat dupa derivatizare nu distinge decat compozitia amestec non-racemic de dimeri : mezo-forma (enantiomerii dimer non-racemicului nu pot fi diferentiati prin RMN !).

Fie y acest raport molar adica: y = (dimer non-racemic) / (mezo-forma) = (1 + x2) / 2x Rezolvand in raport cu x avem: x1, 2 = y ± (y2-1)0.5

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 9 EXEMPLUL 72:

Et OH

H Me

RH3C-CH2-CO-CH3Butanone(cu fete enantiotope)

Reducere enzimatica

+ Et OH

H Me

S i) amestec non-racemic (e.g. [α]D20 ≠ 0)ii) nediferentiabil, P(R) vs. P(S) prin RMN

Et OH

H Me

R+

Et OH

H Me

S

Derivatizarea cu un agent achiral:

+ COCl2 / BazaO O

OMe Me

Et HH Et

R ROO

O MeMe

EtHHEt

S S+

O O

OMe Me

Et EtH H

R S

1 x 1 x2 2x

1H-RMN: CH3 dinmezo-forma (2x)

ppm4.5 1

amestec non-racemic de dimeri mezo-forma nediferentiabil prin RMN

dimer non-racemicmezo-forma = y = = 4.5

1+x2

2x x = y ± (y2-1)0.5

Rezulta doua solutii, care reflecta atribuirea aleatorie a raportului molarP(S): P(R) = x: 1x1 = 8.887 adica P(S) : P(R) = 8.887 : 1 si x2 = 0.113 adica P(S) : P(R) = 0.113 : 1Evident, x2 reprezinta alternativa P(S) : P(R) = 0.113 : 1 = 1 : 8.85e.e. = [(8.887-1) / (8.887 + 1)] × 100 = 80% dar nu se stie al cui: P(R) sau P(S) ? Observatii importantey = 1 implica: i) x = 1 adica P(S): P(R) = 1 : 1 nu a avut loc sinteza asimetrica ! ii) dimerii formeaza este un racemic efectiv, aflat in proportie egala cu mezo-formaiii) apar semnale egale ca intensitate in spectrul 1H-RMN.y > 1 implica i) totdeauna, excesul de dimer non-racemic fata de mezo-forma de unde si atribuirea facila a semnalelor.ii) continutul de mezo-forma poate fi maxim egal cu cel al (non)-racemicului.

1H-RMN: CH3 dindimer non-racemic(1+x2)

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 10 6.3.2.2. Metoda ciclizarii Metoda sigura de determinare, prin 1H-RMN, a excesului diastereomeric rezultat in urma unei sinteze asimetrice produs (partial) diastereoselective precum si a configuratiei absolute a noilor centre chirale rezultate. Consta din ciclizarea diastereomerilor configurationali rezultati din sinteza asimetrica cu un agent achiral cu formarea de heterocicluri saturate penta- sau hexaatomice. Conditii obligatorii: i) se cunoaste configuratia absoluta a materiei prime enantiopure. ii) se cunosc aspectele conformationale esentiale ale clasei de heterocicluri rezultate. EXEMPLUL 73:

HCH2OH

NH2O

Ph(S)-2-amino-3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one

enantiopura

Sreducere

HCH2OH

NH2OH

Ph

SH R

HCH2OH

NH2H

Ph

SHO S+

In aceasta etapa: i) daca spectrele RMN sunt suficient de diferite se poate calcula raportul intre diastereomerii configurationali P(S,R) : P (S,S).ii) configuratia absoluta a celui de-al doilea centru chiral (R sau S) nu poate fi stabilita din cauza rotatiei rapide in jurul legaturii dintre centrele chirale.

P(S,R) P (S,S)

CH2OH

NH2 (H)

Ph

H

(H2N) HOH

i) HBr / P2O5 Ph-CH=O / THFii) OH-

O

NH2

Ph

Ha

He He

HaO

H

PhS

S

S

?

R

O

Ha

Ph

Ha

H2NHe

HaO

H

PhS R

1

23

45

6

1

23

45

6R

1,3-Dioxani cu ciclurile rigide din punct de vedere conformational (anancomerice)

rigidizare("imobilizare")conformationala

rotatie libera

Perechi de protoniForma semnalHa-4 (d) / He-5 (ddd)He-5 (ddd) / He-6 (dd)He-5 (ddd) / Ha-6 (dd)

J3 (Hz)orientative0 - 21.5 - 2.51.5 - 2.5

Dispunerespatiala reciprocacis a-etrans e-ecis e-a

Perechi de protoni Forma semnalHa-4 (d) / Ha-5 (ddd) Ha-5 (ddd) / He-6 (dd)Ha-5 (ddd) / Ha-6 (dd)

J3 (Hz)orientative9 - 101.5 - 2.59 - 10

Dispunerespatiala reciprocatrans a-acis a-etrans a-a

gr. NH2 axiala ⇒ configuratie 5-S

gr. NH2 ecuatoriala ⇒ configuratie 5-R

1

2

3

1

23

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 11 Observatii: i) metoda se bazeaza pe stereospecificitatea constantelor de cuplaj vicinale 3J (Hz) in functie de unghiul diedru dintre planele care contin protonii analizati cu conditia ca acestia sa ocupe pozitii spatiale distincte, e.g. apartinand la un ciclu rigid conformational: 3Jtrans (a-a) > 3Jtrans (e-e) ~ 3Jcis (a-e). ii) in cazul compusilor aciclici, datorita rotatiei rapide in jurul legaturilor σ dintre centrele chirale adiacente, aparatele RMN inregistreaza valori medii ale constantei 3J, e.g. in cazul de mai sus, 3J (H-2, H-3) ~ 7 Hz, fara valoare informativa configurationala. iii) faptul ca, urmare a ciclizarii, se mai creaza si alte centre chirale (e.g. 2R), asadar are loc inca un proces asimetric produs total diastereoselectiv, este irelevant fiind de asteptat pozitionarea ecuatoriala a gruparii fenil de la C-2. iv) metoda se aplica dupa separarea diastereomerilor configurationali aciclici: spectrul amestecului de forme ciclice este mult prea complicat datorita suprapunerii semnalelor relevante. v) metoda se aplica indiferent de numarul suplimentar de centre chirale nou create, cu conditia identificarii formei de ciclizare (“imobilizare”) adecvata. Anteunis, M.J.O.; Tavernier, D.; Borremans, F., Heterocycles, 1976, 4, 293-371 Weinges, K.; Klotz, K.-P.; Droste, H., Chem. Ber., 1980, 113, 710-721 Nordin, I.C.; Thomas, J.A., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5723-5724; Darabantu, M.; Plé, G.; Mager, S.; Puscas, C.; Cotora, E., Tetrahedron, 1997, 53, 1909-1922 Fazekas, M.; Pintea, M.; Lameiras, P.; Lesur, A.; Berghian, C.; Silaghi-Dumitrescu, I.; Plé, N.; Darabantu, M., Eur. J. Org. Chem., 2008, 14, 2473-2494

6.3.3. Reactivi de deplasare chimica (Chemical Shift Reagents, CSR): derivatizarea “dinamica” Definitie: saruri organice ale unor ioni metalici paramagnetici (cei care sunt atrasi de campul magnetic neomogen spre regiunea densitatii maxime de linii de forta ale acestuia) si inzestrate cu urmatoarele proprietati : i) stabile in conditii normale ii) solubile in solventii RMN uzuali iii) prin complexarea compusului organic de analizat (cu rol de ligand) produc modificarea sensibila a deplasarii chimice a protonilor acestuia (δ, ppm) catre campuri mai joase (reducerea ecranarii : dezecranare) sau mai inalte (mai rar, cresterea ecranarii) in raport cu spectrul 1H-RMN de referinta al aceluiasi compus organic dar inregistrat in absenta reactivului de deplasare chimica.

De cea mai mare actualitate sunt sarurile unor lantanide:

Praseodim: Pro (Z = 59) [Xe]4f36s2 → Pr3+ [Xe]4f2 [2e- necuplati, nr. cuantic de spin total, S = 2 × (1/2) = 1, nenul ↑↑] Prin complexare, sarurile sale produc ecranare in spectrele 1H RMN ale ligandului de analizat.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 12 Yterbiu: Ybo (Z = 70) [Xe]4f146s2 → Yb3+ [Xe]4f13 [1e- necuplat, nr. cuantic de spin total S = 1 × (1/2) = 1/2, nenul ↑]

Europiu: Euo (Z = 63) [Xe]4f76s2 → Eu3+ [Xe]4f6 [6e- necuplati, nr. cuantic de spin total S = 6 × (1/2) = 3, nenul ↑↑↑↑↑↑]

Prin complexare, sarurile lor produc dezecranare in spectrele 1H-RMN ale ligandului de analizat.

Reactivii de deplasare chimica ai lantanidelor se noteaza, simplu: LSR (Lanthanide Shift Reagent)

6.3.3.1. Reactivi de deplasare chimica chirali (Chiral Shift Reagents, CSR) Cei mai utilizati, comerciali, sunt sarurile enantiopure ale Europiului, de exemplu:

Eu(tfc)3

Tris[(1R,4R)-3-trifluoroacetyl-camphorato]-europium (III)

H3C CH3

H3CR

R

14

O (Eu3+)1/3

O

CF33

_

Eu(hfc)3

Tris[(1R,4R)-3-heptafluorobutyryl-camphorato]-europium (III)

H3C CH3

H3CR

R

14

O (Eu3+)1/3

O

CF2-CF2-CF33

_

Se folosesc la determinarea puritatii enantiomerice prin transformarea (“derivatizarea”), de data aceasta, prin complexare, a amestecului (non)-racemic in amestec de complecsi diastereomeri:

(+)CSR+

P(S), P(R)

KRKS[P(S)•(+)CSR] [P(R)•(+)CSR]

(+)CSR: reactivul de deplasare chimica enantiopurP(S) si P(R): componentii amestecului de enantiomeri[P(R)•(+)CSR] si [P(S)•(+)CSR]: cei doi complecsi rezultati aflati in relatie de diastereomerieKS ≠ KR : constantele de echilibru ale formarii complecsilor respectivi

Ipoteze simplificatoare si observatii importante: i) desi, evident, KS ≠ KR ele sunt (foarte) apropiate ca valoare in contextul analizei si nu ii afecteaza rezultatul. ii) cu toate acestea, enantiomerul mai complexat va furniza deplasari chimice mai mari (e mai dezecranat). iii) echilibrele de mai sus se stabilesc (foarte) rapid definind caracterul dinamic al derivatizarii.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 13 iv) in momentul stabilirii echilibrelor nu mai exista reactiv de deplasare chimica (+)CSR liber ci doar inglobat in structura complecsilor respectivi, adica [P(S)•(+)CSR] si [P(R)•(+)CSR]. v) echilibrele care sa iau in considerare asadar sunt:

P(S) (enantiomer liber) [P(S)•(+)CSR] (enantiomer complexat) P(R) (enantiomer liber) [P(R)•(+)CSR] (enantiomer complexat)

Caracterul dinamic amestec de enantiomeri amestec de diastereomeri al fenomenului (nediferentiabili in RMN) (diferentiabili in RMN)

P(S) + (+)CSR P(S).(+)CSR

P(S) P(R)

P(R) + (+)CSR P(R).(+)CSR

Spectre RMN

identice Spectre RMNdiferite

Daca cei doi diastereomeri [P(S)•(+)CSR] si [P(R)•(+)CSR] sunt identificati prin 1H-RMN in proportie egala atunciamestecul initial P(S) + P(R) a fost un racemic.

Daca cei doi diastereomeri [P(S)•(+)CSR] si [P(R)•(+)CSR] sunt identificati prin 1H-RMN in proportie inegala atunciamestecul initial P(S) + P(R) a fost un non-racemicsi se poate calcula excesul enantiomeric, e.e.

vi) in majoritatea cazurilor, natura exacta a complexarii enantiomerilor de catre (+)CSR nu intereseaza. vii) in prezenta unui CSR, relatiile sterice intre liganzii homomorfici constituenti ai compusului de analizat se redefinesc prin referire interna sau referire externa.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 14 EXEMPLUL 74:

CH3-CH2-Cl

protonihomotopici

protonienantiotopici

quartettriplet

ClA HH H

H

ClH AH H

H

Testul de substitutie

enantiomeriprotoni intern enantiotopicinediferentiabili in 1H-RMN

ClA HH H

H

ClH AH H

H

Testul de substitutie + (+)CSR

H

A H

H

Cl

HH

A H

H

Cl

H

1H RMN:

diastereomeri(protoni extern diastereotopici)

diferentiabili in 1H-RMN

in prezenta (+)CSRH

H H

HB

Cl

HAδHA = δHB 1 (un) quartet unic

(4 semnale teoretice)

+ (+)CSRH

H H

HB

Cl

HA δHA ≠ δHB fiecare ca si dublet de quarteti

(fiecare 8 semnale teoretice)

Comportarea grupei metil (CH3)

H

H A

H

Cl

H

120o

H

A H

H

Cl

H

etc.δHA (triplet) mereu acelasi

protoni homotopici

H

H A

H

Cl

H

120o

H

A H

H

Cl

H

etc.

δHA (dublet de dubleti) mereu acelasi

protoni homotopici

+ (+)CSR

Concluzii: In prezenta (+)CSR: liganzi intern homotopici (in absenta acestuia) raman extern tot homotopici: nediferentiabili in 1H-RMN. In prezenta (+)CSR: liganzi intern enantiotopici (in absenta acestuia) devin extern diastereotopici, diferentiabili in 1H-RMN.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 15 EXEMPLUL 75: Discriminarea unui amestec racemic vs. non-racemic in cazul 1-feniletilaminei in prezenta CSR

Friebolin, H., Basic One- and Two Dimensional NMR Spectroscopy, VCH Verlagsgesellschaft/VCH: Weinheim/New York, NY, 1991, p. 93, 263-291

CH3

NH2HPh

CH3

H2N HPh

CH3H NH2

26

35

L-1-feniletilamina

CH3H2N H

26

35

D-1-feniletilamina

S R

S R

Eu(tfc)3

H3C CH3

H3CR

R

14

O (Eu3+)1/3

O

CF33

_(+)-CSR

Racemic ? Non-racemic ?

+ (+)CSR ⇒ Racemic

Intensitati practic egale pentru protonii CH

+ (+)CSR ⇒ non-racemic Configuratia absoluta neelucidabila prin aceasta metoda

Intensitati inegale pentru protonii CH

Spectrul 1H-RMN de referinta [in absenta (+)CSR]

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-7 16 Observatii: i) metoda discrimineaza rapid si expeditiv un racemic de un non-racemic. ii) metoda nu permite atribuirea configuratiei absolute. iii) adaosul de (+)CSR produce:

- reducerea ecranarii (dezecranarea) semnalelor, in raport cu spectrul de referinta. - dezecranarea se manifesta diferit, de la un tip de proton la altul. - separarea mai buna a semnalelor in raport cu spectrul de referinta. - nu toate semnalele sunt distinct separate (e.g. NH2): se lucreaza, totdeauna, cu anumite semnale,

cele mai bine separate, e.g. gruparea CH.