PARASIMPATOLITICE colinolitice, antiacetilcolinice, antimuscarinice, vagolitice,

anticolinergice periferice

Definitie

• parasimpatoliticele sunt substante care antagonizeaza efectele muscarinice ale Ach si parasimpatomimeticelor prin blocarea receptorilor muscarinici (M-colinergici) de la nivelul sinapselor neuroefectoare parasimpatice

•

Clasificare

• in functie de origine:

– naturale – atropina, scopolamina, hiosciamina (nu se utilizeaza ca medicament)

– de sinteza – restul anticolinergicelor

• in functie de actiunea terapeutica

– midriatice

– antispastice digestive

– antispastice urinare

– hiposecretoare gastrice

– antiastmatice bronhodilatatoare parasimpatolitice in preanestezie

Faramcocinetica • Compusii cu amoniu cuaternar

– absorbtie digestiva limitata

– per os, dozele sunt mult mai mari, comparativ cu cele parenterale

– difuziunea prin bariera hematoencefalica si membranele celulare tisulare este redusa, avand efecte centrale si oculare slabe

• Aminele tertiare

– au o absorbtie p.o. mai buna si difuziune in tesuturi si in SNC corelata cu gradul de lipofilie al moleculei

Farmacodinamie

• locul de actiune – sinapsele colinergice muscarinice neuroefectoare de la nivelul muschilor netezi, miocardului si glandelor exocrine

• mecanism de actiune – direct, antagonist al receptorilor muscarinici

• Efecte antimuscarinice:

– muschii netezi viscerali

– Miocard

– glandele exocrine

Actiuni la nivelul aparatlor si

sistemelor: • Aparat digestiv

– diminuarea tonusului si peristaltismului;

– intarzierea golirii stomacului

– actiune antispastica (stomac, intestin, aparat biliar)

– hiposecretia glandelor (salivare, gastrice)

• Aparat cardiovascular – efecte reduse

• Aparat respirator

– Bronhodilatatie

– Scaderea secretiei glandelor bronsice

• Aparat excretor renal

– Actiune antispastica vezicala si uretrala

• Ochi

– Midriaza

– Cresterea presiunii intraoculare

– Cicloplegie cu tulburarea vederii pentru aproape

• Actiunea asupra secretiei gastrice:

– reduc volumul, secretia de acid clorhidric si de pepsina,

– Reduc secretia de carbonat acid de sodiu si de mucus (dezavantaj) – efectul este mai ales asupra volumului

Farmacotoxicologie

• RA de tip efecte secundare

• aparat digestiv

– hiposalivatie cu uscaciunea gurii si tulburari de deglutitie

– scaderea tonusului si peristaltismului, cu constipatie

• aparat excretor

– scaderea tonusului vezicii urinare, cu rarirea mictiunilor si disurie

• ochi

– midriaza cu cresterea presiunii intraoculare

– dureri ale globilor oculari fi fotofobie

– cicloplegie accentuata cu tulburari ale vederii pentru aproape

Farmacoterapie – Indicatii

• in oftalmologie – cercetarea fundului de ochi

• ca antispastice – in :

– colici ale aparatului digestiv

– Colici ale aparatului excretor renal

– in explorari digestive radiologice si endoscopii

• ca bronhodilatatoare – in astmul bronsic

• ca hiposecretoare gastrice

• enurezis – propantelina,

– in incontinenta urinara (emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin)

Farmacoepidemiologie – contraindicatii

• glaucom

• retentie urinara

• adenom de prostata

• constipatie atona

• la soferi si in asociere cu alcool – sarurile bromuri

A. Antispastice digestive

• Reprezentanti: atropina, butilscopolamoniu, propantelina, metantelina, oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpipramida, otilonium

ATROPINA

• alcaloid (din frunzele si radacina de Atropa belladona – matraguna, si Datura stramonium – ciumafaia), forma racemica (d- si l-hiosciamina, in parti egale); racemizarea se produce in timpul uscarii plantei si extractiei

• potenta atropina/l-hiosciamina=1/2

• atropina este un ester al tropinei (forma cis)

• sarea: sulfat de atropina

Farmacocinetica

• absorbtie p.o. si difuziune bune, inclusiv in SNC

• difuzeaza prin placenta in sangele fetal, precum si in laptele matern

• eliminare urinara si prin mucoasa gastrica (⅓ nemetabolizata)

Farmacodinamie

• Aparatul digestiv

– Hiposecretie salivara

– Hiposecretie gastrica slaba

• Aparatul excretor renal

– Relaxeaza musculatura bazinetului, vezicii urinare, ureterelor

– Actiune antispastica moderata

• Aparatul respirator

– Hiposecretia glandelor cailor respiratorii (nas, faringe, bronhii), cu uscarea mucoaselor; efect mai intens in hipersecretie

– Bronhodilatatie mai intensa in bronhoconstrictia datorata unei hipertonii parasimpatice sau produsa de parasimpatomimetice (mai slaba in bronhoconstrictia imunoalergica sau produsa de histamina)

• Aparat cardiovascular

– Dozele terapeutice nu influenteaza vasele sanguine, in general

– Efectele pot sa difere la diferiti indivizi in functie de doza si tonusul vagal , astfel:

• Doze mici si tonus vagal normal induc bradicardie si hTA slaba (stimularea centrului vagal bulbar)

• Tonus vagal crescut (vagotonici), imprima tahicardie si HTA slaba (actiune anticolinergica la nivel cardiac)

• Ochi – efecte puternice la administrare locala:

– Midriaza pasiva

– Cresterea presiunii intraoculare

– Cicloplegie

• SNC

– Actiune stimulatoare la doze mari

– Actiune stimulatoare slaba asupra centrilor bulbari respirator si vagal, la doze terapeutice

– Actiune anticolinergica centrala utila in: tratamentul bolii Parkinson si ca antidot in intoxicatiile cu anticolinesterazice

Farmacotoxicologie

• RA de tip efecte secundare parasimpatolitice

– uscaciunea gurii si greutate in deglutitie

– constipatie, retentie urinara

– tulburarea vederii pentru vederea de aproape si fotofobie (la utilizare in oftalmologie)

– susceptibilitate mai mare la copii

– efectele secundare pot sa apara dupa absorbrtie, chiar la administrare topica in oftalmologie (cu precadere la supradozare)

• Simptomatologia intoxicatiei

– efecte periferice

– efecte centrale

• Tratamentul intoxicatiei

– spalaturi gastrice

– pilocarpina

– barbiturice, in faza de excitatie SNC

• Farmacoterapie – Indicatii

– ca midriatic in oftalmologie

– antispastic,

– ca bronhodilatator si hiposecretor bronsic

– stimulant cardiac

– medicatie preoperatorie

– anticolinergic central

– antidot

Farmacoepidemiologie – Contraindicatii

• glaucom

• ileus paralitic

• retentie urinara

Farmacografie

• ATENTIE!! Substanta puternic activa injectabil (s.c., i.v.)

• maximum 1mg/1 data

• sulfat de atropina sol. Inj.

• colir 1%

• preparate oficinale (pulbere titrata din frunze, extract, t-ra, sirop)

• industriale (antispastic in asociere)

2. SCOLPOLAMINA

• Str. chimica – alcaloid din Scopolia carniolica si Datura stramonium

• sarea: bromhidrat de scopolamina

Farmacodinamie

– efecte parasimpatolitice

– efecte centrale

– efectele de la nivelul ochiului

– efecte centrale:

• Farmacoterapie – Indicatii

– in preanestezie asociata cu un opioid puternic (morfina, hidromorfon)

– in Parkinson, mai potenta ca atropina

– in raul de miscare

– in oftalmologie

• Farmacografie

– bromhidrat de scopolamina sol. Inj.

– Hidromorfon-scopolamina sol. Inj.

– Colir 0,5%

– TTS (transdermal therapeutic system) sau TDS (transdermal delivery system) in rau de miscare

3. Butilscopolamoniu

• derivat cuaternar de amoniu, de semisinteza de la scopolamina bromura

• Farmacocinetica

– absorbtie p.o. incompleta (dozele p.o. mult mai mari fata de inj);

- nu difuzeaza in SNC (nu are efecte centrale)

• Farmacodinamie si farmacotoxicologie

– profilul farmacodinamic si farmacotoxicologic similar scopolaminei, fara efecte centrale;

- eficacitate mai buna la adm. pe cale injectabila

• Farmacoterapie si farmacografie – Indicatii

– antispastic gastrointestinal si urogenital

• CI – glaucom, adenom de prostata

4. Propantelina – derivat de amoniu cuaternar, bromura

• Profil farmacologic (farmacocinetica, farmacodinamie, farmacotoxicologie) – specific parasimpatoliticelor derivati de amoniu cuaternar;

– teritoriu mai restrans de actiune comparativ cu atropina, avand predominanta asupra tubului digestiv

– dozele echiactive oral/injectabil sunt in raport de 10:1

• Farmacodinamie si farmacotoxicologie – este antagonist neselectiv al receptorilor colinergici: la

dozele terapeutice blocheaza receptorii muscarinici

– durata actiunii antimuscarinice este similara cu cea a atropinei

– la doze toxice blocheaza si placa motorie

• Farmacoterapie si farmacografie – Indicatii – antispastic gastrointestinal

• CI

- glaucom, adenom de prostata

B. Hiposecretoare gastrice Reprezentanti: pirenzepin, telenzepina

1. Pirenzepina

– amina tertiara triciclica apropiata de imipramina (antidepresiv)

• Farmacocinetica

– liposolubilitate scazuta, absorbtie p.o. limitata

– nu difuzeaza in SNC (nu are efecte centrale)

– eliminare lenta

Farmacodinamie

• selectivitate mare pentru receptorii M1 din ganglionii parasimpatici intramurali din plexul mezenteric, mecanism ce-i imprima o selectivitate hiposecretoare gastrica

• efect mai mare pe secretia stimulata pe cale vagala

• durata efectului: 6-12 ore

• Farmacoterapie

– indicatii profilate pe efectele hiposecretoare gastrice (ulcer gastro-duodenal, sindrom Zollinger-Ellison*, sangerari gastrice de stres, profilaxia leziunilor gastrointestinale induse de AINS)

*Sindrom Zollinger-Ellison = sindrom caracterizat prin asocierea de

ulcere digestive cu sedii multiple, cu caracter recidivant cu hipertrofia

glandelor si mucoasei gastrice insotita de hipersecretie si hiperaciditate.

Simptomatologia este in relatie cu prezenta unor tumori maligne

pancreatice cu secretie crescuta de gastrina.

2. Telenzepina

• Avantaj!!

– Potenta hiposecretoare gastrica mai mare ca pirenzepina de 4-10 ori; dozele eficace fiind, corespunzator, mai mici.

C. Antispastice urinare Reprezentanti: emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin

• Farmacodinamie si farmacoterapie

– antispasticele urinare sunt parasimpatolitice cu actiune predominanta asupra aparatului excretor urinar

– Indicatii – • vezica urinara hiperreactiva,

• vezica urinara spastica neurogena,

• enurezis diurn

Farmacotoxicologie si farmacoepidemiologie • RA (ale grupei) sunt efecte secundare de tip parasimpatolitic

si conduc la urmatoarele CI:

– Retentie urinara

– Disurie

– Adenom de prostata

– Atonie intestinala

– Glaucom

– miastenia gravis

1. Emepronium

• Farmacoterapie si farmacografie – Indicatii

– incontinenta urinara cu hipertonie vezicala

– ATENTIE!! Poate provoca ulceratii esofagiene, acestea se evita prin administrarea cu un volum suficient de apa, in pozitie sezanda sau in picioare, 10-15 minute

2. Oxibutinin • Farmacoterapie si farmacografie – Indicatii

– senzatie imperioasa de urinare la femei (nu si in incontinenta de efort)

– enurezis prin imaturitate vezicala (mictiuni involuntare diurne)

– vezica urinara spastica neurogena

• CI: – glaucom

– adenom de prostata

– disurie

– atonie intestinala

– miastenie severa

3. Propiverin

• Farmacoterapie si farmacografie – Indicatii – senzatie de mictiune imperioasa

– incontinenta urinara

– vezica urinara spastica neurogena

• CI – glaucom

– hipertrofie de prostata

– retentie urinara

– atonie intestinala

– miastenia gravis

– ATENTIE!! CI la conducatori auto si alte activitati ce necesita atentie crescuta (reduce viteza de reactie)

4. Tolterodin

• Farmacocinetica:

– metabolit activ 5-hidroximetilat

• Farmacoterapie si farmacografie – Indicatii

– simptomele vezicii urinare hiperreactive (senzatia imperioasa de mictiune, polakiurie, incontinenta)

• Farmacotoxicologie

– RA de tip efecte secundare anticolinergice,

• CI

– Glaucom

– Retentie urinara

– Atonie intestinala

– Miastenie

– Insuficienta hepatica

D. Bronhodilatatoare

Reprezentanti: ipratropium, oxitropium, tiotropium

1 Ipratropium

– derivat cuaternar de amoniu, bromura

• Farmacocinetica

– calea de administrare – inhalatorie

– absorbtie redusa la nivelul mucoasei traheobronsice

– efecte secundare sistemice de tip parasimpatolitic (atropinic), practic absente

– nu difuzeaza in SNC

• Farmacodinamie

– bronhodilatatia are latenta 15 minute si durata de 3-4 ore (efectul maxim la aprox 1-2 ore)

– potenta bronhodilatatoare este mai mare fata de atropina

– nu are efecte pe SNC

– are efect inhibitor ganglionar intens

• Farmacoterapie – Indicatii

– astm bronsic cu hiperfunctie vagala reflexa

• Farmacoepidemiologie – Precautii

– glaucom (se evita pulverizarea gresita spre ochi)

– adenom de prostata

2.Oxitropium

• Str. Chimica

– derivat cuaternar de amoniu, bromura

• Profil farmacologic – similar cu ipratropium

- AVANTAJ!! Durata efectului bronhodilatator este mai mare (aprox. 9 ore)

3. Tiotropium

• Str. chimica

– derivat cuaternar de amoniu, bromura

• Profil farmacologic – similar cu ipratropium

- AVANTAJ!! Durata efectului bronhodilatator este mai mare, permite administrarea o data pe zi (la aceeasi ora)

E. Midriatice si cicloplegice

Reprezentanti: atropina, homatropina, tropicamida, ciclopentolat

Farmacodinamie • efectele parasimpatoliticelor la nivelul muschilor netezi ai

ochiului (midriaza si cicloplegia) sunt semnificative dupa aplicarea locala

• administrarea sistemica de doze terapeutice induce efecte oculare slabe

• potenta parasimpatoliticelor este mai mare pentru actiunea midriatica si mai mica pentru cicloplegie (midriaza se manifesta la doze mai mici; cicloplegia se instaleaza la doze mai mari)

• efectele sistemice dupa absorbtia parasimpatoliticelor administrate local, in sacul conjunctival, sunt nesemnificative clinic, la dozele terapeutice

Farmacoterapie

• midriaza si cicloplegia reprezinta actiuni farmacodinamice principale in oftalmologie, avand urmatoarele indicatii:

– midriaza • examenul fundului de ochi

• operatia de cataracta

• tratamentul uveitelor** (irite, iridociclite, keratite)

**Tractul uveal – sin: uvea = tunica medie, vasculara si pigmentara a ochiului, care cuprinde coroida, corpul ciliar si irisul

• in uveite, tratamentul cu parasimpatolitice se face alternativ cu tratamentul cu parasimpatomimetice, in scopul prevenirii aderentelor dintre iris si cristalin

– cicloplegia • tratamentul iridociclitelor

• diagnosticul oftalmologic, pentru masurarea viciilor de refractie

Farmacotoxicologie si farmacoepidemiologie • parasimpatoliticele administrate topic, la nivelul ochiului

provoaca urmatoarele efecte secundare:

– fotofobie si cefalee

– tulburarea vederii pentru aproape

– cresterea presiunii intraoculare

• CI majora – a administrarii topice la nivelul ochiului (dar si sistemice) a

parasimpatoliticelor este boala glaucomatoasa in general si glaucomul cu unghi inchis in mod deosebit.

1.Homatropina

– derivat cuaternar de amoniu, bromhidrat

• Farmacodnamie

– durata efectelor (midriaza si cicloplegia) mai scurta

comparativ cu atropina, fiind de 3-7 zile (efecte maxime dupa circa 45 de minute)

1. Ciclopentolat • Farmacodnamie – durata efectelor este scurta comparativ cu

atropina,

• Farmacoterapie – indicat in operatia de cataracta si in scop diagnostic (examenul fundului de ochi si diagnosticul viciilor de refractie), avand avantajul duratei scurte a efectelor

• Farmacografie – sol. oftalmica

2. Tropicamida – amina tertiara

• Farmacodnamie

– durata efectelor foarte scurta comparativ cu celelalte parasimpatolitice midriatice

• Farmacoterapie

– AVANTAJ – durata foarte scurta, de electie in scop diagnostic si in operatia de cataracta

• Farmacografie – sol. oftalmica