1

CURSUL 11

FIZIOPATOLOGIA INFLAMA IEI Cuprins:

1. Defini ie 2. Etiologie 3. Clasificare: 3.1. Inflama ia acut : caracteristici, semne clinice, etape 3.2. Inflama ia cronic : caracteristici, etiologie, clasificare

1. Defini ie: - inflama ia reprezint o reac ie de ap rare nespecific , local a esuturilor vii, vascularizate, la leziunea sau necroza tisular . 2. Etiologie: a. Factori nespecifici:

fizici (radiatii ionizante, temperaturi extreme, energia electrica, mecanici (incizii, traumatisme) chimici (substan e caustice, cristale endogene) biologici (microorganisme patogene: bacterii, virusuri, paraziti)

b. Factori specifici (imunologici): reactiile de hipersensibilitate (HS), induc reactia inflamatorie prin:

degranulare mastocitara (HS de tip I) activarea complementului (HS de tip II si III) eliberarea de limfokine de catre L.T. activate (HS de tip IV)

bolile autoimune 3. Clasificare: Dupa evolutie deosebim: a) Inflamatie acuta b) Inflamatie cronica 3.1. INFLAMA IA ACUT Caracteristici: rol: ap rarea organismului (eliminarea agentului cauzal i prevenirea extinderii leziunilor la esuturile vecine s toase prin izolarea ariei lezate) realizat prin:

- distrugerea microorganismelor patogene i/sau inhibi ia multiplic rii lor - neutralizarea i eliminarea substan elor toxice - înl turarea celulelor moarte i a detritusurilor celulare - crearea conditiilor pentru începerea proceselor reparatorii

durata = zile (sub 2 saptamani) predomina modificarile vasculare se formeaza un exudat inflamator abundent infiltratul celular inflamator este bogat in polimorfonucleare neutrofile

2

Semnele clinice ale inflamatiei: a) Semnele cardinale locale:

- CALOR, RUBOR, TUMOR, DOLOR, FUNCTIO LAESA b) Semne sistemice:

- stare generala alterat - reac ia de faz acut : - febra (determinat de eliberarea pirogenilor endogeni de c tre micro/macrofage) - leucocitoza cu neutrofilie - disproteinemia din reac ia de faz acut ( albuminelor, 1 si 2 globulinelor) - cre terea VSH

Etapele inflamatiei acute: A. Eliberarea si/sau activarea mediatorilor chimici ai inflamatiei B. Reac ia vascular cu formarea exudatului inflamator C. Reac ia celular cu formarea infiltratului celular inflamator D. Procesele reparatorii A. MEDIATORII INFLAMATIEI - declan eaz i moduleaz r spunsul inflamator - se elibereaz local din elementele figurate ale sângelui sau provin din activarea unor

constituien i ai plasmei sub ac iunea factorilor etiologici - exist 2 tipuri de mediatori:

I) Mediatori de origine celular II) Mediatori de origine plasmatic

I. Mediatori de origine celular

Preforma i Nou-forma i

Mediatori preforma i (depozita i în granulele celulelor de unde se elibereaz )

Tabelul 1. Histamina, serotonina i enzimele lizozomale.

-liza colagenului, elastinei, proteoglicanilor din cartilaje-activarea C, kininelor, fibrinoliza

labilizarea membranelor lizozomale

lizozomii PMN i macrofagelor

ENZIMELE LIZOZOMALE

-v.c. permeabilit ii

capilare-efect pirogen-factor algogen

degranulare trombocitar

granulele trombocitelor, SNC, din tractul gi

SEROTONIN

-v.d. permeabilit ii

capilare-contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale

degranulare indus prin mecanism specific/nespec.

granulele mastocitelor, bazofilelor

HISTAMIN

Ac iuniEliberat prinStocat înMediator

-liza colagenului, elastinei, proteoglicanilor din cartilaje-activarea C, kininelor, fibrinoliza

labilizarea membranelor lizozomale

lizozomii PMN i macrofagelor

ENZIMELE LIZOZOMALE

-v.c. permeabilit ii

capilare-efect pirogen-factor algogen

degranulare trombocitar

granulele trombocitelor, SNC, din tractul gi

SEROTONIN

-v.d. permeabilit ii

capilare-contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale

degranulare indus prin mecanism specific/nespec.

granulele mastocitelor, bazofilelor

HISTAMIN

Ac iuniEliberat prinStocat înMediator

1. Aminele vasoactive

Histamina - se formeaza prin decarboxilarea enzimatic a histidinei

3

- stocat în granulele mastocitelor i bazofilelor - se elibereaz prin degranularea (autolimitat prin mecanism feedback negativ) indus de

mecanisme: - specifice imunologice (r. Ag-Ac in HS tip I) - nespecifice (anafilatoxine, citokine, factori fizici) - ac iuni (tabelul 1):

vasodilata ie permeabilit ii capilare contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale

- este inactivat rapid de histaminaza eliberat din eozinofile Serotonina

- se formeaza prin decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului - stocat în granulele dense ale trombocitelor (10%) i celule specifice ale tractului gastro-

intestinal i SNC (90%) - se elibereaz prin degranularea determinat de aderarea trombocitelor la colagenul

subendotelial i agregarea trombocitelor (indus de trombin i ADP) - ac iuni:

vasoconstric ie permeabilit ii capilare factor algogen amin pirogen (intervine în patogenia reac iei febrile)

2. Enzimele lizozomale - stocate în veziculele lizozomale ale neutrofilelor si macrofagelor - sunt eliberate prin:

- labilizarea membranelor lizozomale in cursul activarii fagocitozei - distruc ia celulelor fagocitare

- actiuni: direct , de degradare a structurilor extracelulare:

liza colagenului (colagenaza) liza elastinei (elastaza) liza proteoglicanilor din cartilaje (catepsina D si G)

indirect eliberarea de mediatori ai inflamatiei prin:

activarea complementului activarea sistemului chininelor declan area fibrinolizei prin transformarea plasminogenului in plasmin

- sunt rapid inhibate de antiproteazele lizozomale din ser si lichidul interstitial ( 1-antitripsina, 2-macroglobulina)

3. Factorii chemotactici pentru neutrofile (NCF) i eozinofile (ECF) - atrag leucocitele în focarul inflamator:

- neutrofilele reprezint principalele fagocite activate în fazele ini iale ale inflama iei; - eozinofilele pe lâng rolul de ap rare antiparazitar , intervin i în controlul mediatorilor elibera i din mastocite.

Mediatori nou-forma i (sintetiza i de novo sub ac iunea factorilor etiologici) 1. Deriva ii acidului arahidonic (prostaglandine i leucotriene)

4

Leziunile tisulare activeaz fosfolipaza A2 care elibereaz acidul arahidonic din fosfolipidele membranare (figura 1). Acidul arahidonic este precursorul prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor i leucotrienelor, care rezult prin activarea ciclooxigenazei i lipooxigenazei.

Prostaglandinele (PG D2, E2, F2 ) produc: vasodilata ie permeabilit ii capilare contract musculatura neted bron ic i vascular factor algogen efect pirogen (PG E1, E2 = mediatorii centrali ai reac iei febrile) inhib degranularea mastocitar prin AMPc (autolimitarea r. inflam.)

Tromboxanii (TxA2) produc: vasoconstric ie stimuleaz aderarea i agregarea trombocitar

Prostaciclinele (PG I2) produc:

Vasodilata ie inhib aderarea i agregarea trombocitar

Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2 ciclooxigenaza ACID ARAHIDONIC lipooxigenaza

Cicloendoperoxizi Acid hidroxieicosatetraenoic

(PG G2, PG H2) Prostaglandin Tromboxan Prostaciclin sinteteza sintetaza sintetaza

PROSTAGLANDINE TROMBOXANI PROSTACICLINE LEUCOTRIENE (in granulocite (in trombocite) (in celulele endoteliale) (in granulocite si macrofage) si macrofage) Figura 1. Cascada acidului arahidonic

Leucotrienele efect chemotactic puternic pentru micro- si macrofage (LTB4) contrac ia musculaturii netede bron iolare + permeabilit ii vasculare

(LC4, LD4 si LE4 = SRS-A) sunt inactivate de aril-sulfataza B produs de eozinofile

2. Factorul de agregare plachetar (PAF) - sintetizat în cursul reac iei de degranulare mastocitar - ac iuni:

efect chemotactic foarte puternic agregarea trombocitelor vasoconstric ie contrac ia musculaturii netede bron ice i intestinale induce sinteza moleculelor de adeziune

5

3. Produ ii celulelor inflamatorii: Citokinele: sunt polipeptide sintetizate i eliberate de: macrofage, polimorfonuclearele neutrofile/ microfage, limfocite, fibroblasti, celule endoteliale) i care ac ioneaz tot pe celulele implicate în func ia de ap rare a organismului: a) Interleukinele - sunt produse de un spectru larg de celule (macrofage, limfocite, celule endoteliale, fibrobla ti) IL-1 i TNF (factorul de necroz tumoral ) produse de macrofagele activate

ac iune asupra celulelor endoteliale induce sinteza moleculelor de adeziune diapedeza cresterea activitatii procoagulante (rol în formarea esutului de granula ie) induc sinteza de oxid nitric sinteza local de PG, IL-8, PDGF

ac iune asupra leucocitelor sinteza citokine (IL-6)

ac iune asupra fibrobla tilor proliferarea fibrobla tilor + stimularea sintezei de colagen (rol în procesul de

cicatrizare) induc sinteza de enzime lizozomale activitatea proteazic

declanseaza reactia de faz acut , prin ac iune pe: - hipotalamus febra (sunt pirogeni endogeni) - maduva osoas leucocitoz cu neutrofilie (datorit eliberarii PMN din depozitele

medulare) - hepatocit sinteza proteinelor de faz acut (proteina C-reactiv , fibrinogen,

1-antitripsina/antichimotripsina, 2-haptoglobina, ceruloplasmina) - în doze foarte mari prin efectele cardiovasculare depresoare pot induce oc circulator b) Limfokinele – sunt produse de limfocitele T(prin stimulare antigenic )

Factorul de inhibi ie a migr rii macrofagelor (MIF) inhibi ia migr rii macrofagelor din focarul inflamator

Factorul de activare a macrofagelor (MAF) cre terea activit ii fagocitare stimularea chemotactismului stimularea matur rii monocite macrofage amplificarea migr rii macrofagelor stimularea fuziunii macrofagelor în celule gigante factori chemotactici pentru eozinofile, neutrofile

Limfotoxinele

efect citotoxic nespecific asupra celulelor c) Interferonii

proteine cu GM mica produse si eliberate de celulele gazdei invadate de un virus (IFN- si IFN- )

rol major in apararea antivirala a organismului (tabelul 2): - se ata eaz de receptorii celulelor vecine indemne - stimuleaz celulele neinfectate s produc proteine antivirale - stimuleaz celulele infectate s i creasc exprimarea Ag HLA de clasa I

favorizeaz distrugerea lor de LTc

6

specifici pentru gazd , dar nespecifici pentru virusuri (ex., IFN uman – eficient numai la om, impotriva cvasi- tuturor virusurilor)

d) Chemokinele: proteine cu GM mic , care au abilitatea de a induce chemotaxia leucocitelor din vecin tatea lor

1. CC chemokine ( -chemokine); ex. MCP, Eotaxinele, molecule RANTES 2. CXC chemokine ( -chemokine); ex. IL-8 3. C chemokine ( -chemokine) 4. CX3C chemokine (d-chemokine)

Tabelul 2. Citokinele i chemokinele

-chemotaxia leucocitelor din vecinatatea lor

alfa, beta, gama, deltaCHEMOKINELE

-ap rarea antiviral : proteine antivirale, cre te exprimarea Atg HLA de clasa I

celulele gazdei invadat de virusIFalfa, IFbeta

-inhibi ia migr rii macrofagelor din focarul inflamator

-stimuleaz chemotactismul, fagocitoza

-efect citotoxic

limfocitele TMIF: factorul de inhibi ie a migr rii macrofagelor

MAF: factorul de activare a macrofagelor

limfotoxinele

-sinteza moleculelor de adeziune, NO, PGl- activit ii procoagulante-proliferarea fibrobla tilor, sintez de colagen-sinteza enzimelor lizozomale-febr , leucocitoz cu neutrofilie, sinteza proteinelor de faz acut

oc circulator

macrofagele activateIL1, TNF alfa

efecteproduse deCITOKINE

-chemotaxia leucocitelor din vecinatatea lor

alfa, beta, gama, deltaCHEMOKINELE

-ap rarea antiviral : proteine antivirale, cre te exprimarea Atg HLA de clasa I

celulele gazdei invadat de virusIFalfa, IFbeta

-inhibi ia migr rii macrofagelor din focarul inflamator

-stimuleaz chemotactismul, fagocitoza

-efect citotoxic

limfocitele TMIF: factorul de inhibi ie a migr rii macrofagelor

MAF: factorul de activare a macrofagelor

limfotoxinele

-sinteza moleculelor de adeziune, NO, PGl- activit ii procoagulante-proliferarea fibrobla tilor, sintez de colagen-sinteza enzimelor lizozomale-febr , leucocitoz cu neutrofilie, sinteza proteinelor de faz acut

oc circulator

macrofagele activateIL1, TNF alfa

efecteproduse deCITOKINE

II. Mediatori de origine plasmatic 1. Sistemul complementului - complex de proteine serice activat pe cale clasic , altern sau calea lectinei - rol în medierea reac iilor inflamatorii prin urm torii produ i biologici activi:

anafilatoxinele C3a si C5a determin : vasodilata ie permeabilit ii capilare contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea de histamin i PAF labilizarea membranelor lizozomale eliberarea enzimelor lizozomale efect chemotactic (numai C5a}

C3b produce opsonizarea particulelor de fagocitat C5,6,7 are efect chemotactic pentru fagocite C5b-9 (complexul de atac membranar) produce citoliza osmotic a celulelor int

2. Sistemul kininelor - cuprinde mai multe kinine (kalidina sau lizil-bradikinina i bradikinina) care se formeaza dintr-un precursor plasmatic inactiv numit kininogen - activarea sistemului kininelor:

are loc sub actiunea: kalicreinei, plasminei, C1-esterazei este strâns corelat cu: coagularea fibrinoliza activarea sistemului complementului

7

incepe prin activarea factorului XII Hageman - ac iuni:

vasodilata ie permeabilit ii capilare contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale factor algogen

3. Sistemul coagularii si fibrinolizei (a se vedea curs hemostaza) B. REACTIA VASCULAR (FORMAREA EXUDATULUI INFLAMATOR) Const în: 1) Vasodilata ie: - este precedat de o scurt faz de vasoconstric ie prin mecanism reflex - are loc sub ac iunea: histaminei, kininelor, anafilatoxinelor, prostaglandinelor - determin fluxului sanguin local (hiperemie) - ro eat local (RUBOR) - temperaturii locale (CALOR) 2) Cre terea permeabilit ii vasculare - este un proces bifazic:

faza precoce: - are loc sub ac iunea histaminei - poate fi blocat de antihistaminice

faza tardiv : - are loc sub ac iunea: bradikininei, complementului, prostaglandinelor, citokinelor (IL1, TNF) - const în l rgirea jonc iunilor dintre celulele endoteliale datorit contrac iei celulelor musculare periendoteliale trecerea lichidului i proteinelor din lumenul vascular în intersti iu = formarea exudatului inflamator (> 3 g/% proteine si D>1015) tumefierea locala (TUMOR) Avantajele formarii exudatului inflamator: - extravazarea de lichid dilutia toxinelor si a produ ilor de catabolism - extravazarea de proteine de tipul

Ig (Ac) cu rol de ap rare local fibrinogenului cu generarea locala de fibrina care delimiteaz focarul inflamator

i favorizeaz afrontarea plagii în cicatrizarea primar - cre terea drenajului limfatic transferul Ag la nivelul ggl. limfatici (unde intâlnesc un nr. mare de limfocite si macrofage); !!! uneori exist riscul diseminarii la distanta a infectiei

3) Modificarile vitezei de circulatie - initial hiperemie - ulterior staz (încetinirea fluxului sanguin) datorit :

vasodilata iei vâscozit ii sângelui (hemoconcentra ia datorit migr rii lichidului plasmatic în intersti iu) edemului local care comprim vasele form rii microtrombilor (prin stimularea ader rii i agreg rii trombocitare de c tre

tromboxani) determin hipoxie celular tulburari metabolice i leziuni endoteliale care contribuie la

permeabilit ii vasculare

8

Modificarile metabolice din focarul inflamator - sunt consecin e ale stazei vasculare i hipoxiei celulare. - constau în:

glicoliza anaerob acumulare local de acid lactic acidoz local energogenezei celulare ATP datorit :

randamentului al glicolizei anaerobe leziunilor mitocondriale cu decuplare a fosforil rii oxidative alterarea reparti iei apei i ionilor

edem inflamator (acumularea apei în intersti iu datorit hiperpermeabiliz rii capilare) transmineralizare (iesirea K+ si p trunderea Na+ în celule)

degradarea i acumularea local a lipidelor membranare eliberarea de acid arahidonic cre terea sintezei deriva ilor s i

catabolism proteic datorit eliber rii enzimelor lizozomale din fagocite acumularea de factori algogeni (ionii de H+ si K+, serotonina, bradikinina si

prostaglandine) + edemul care comprima terminatiile nervoase libere durerea (DOLOR)

C. REAC IA CELULAR (FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR) Etape: 1) diapedeza implic urmatoarele procese:

margina ia (pierderea pozi iei centrale a leucocitelor în torentul sanguin i dispunerea lor la periferia vasului) este favorizat de staza sanguin

aderarea leucocitelor si rostogolirea lor la suprafata endoteliului vascular - este un proces activ mediat de moleculele de adeziune de 2 tipuri: preformate si nou-

sintetizate, exprimate de: celulele endoteliale

P- selectina (molecul preformata în granulele cel. endoteliale, care este mobilizat la suprafa a celulei sub ac iunea histaminei i PAF)

E-selectina, ICAM, VCAM (molecule nou-sintetizate i exprimate de cel. endoteliale sub ac iunea IL-1, interferon )

leucocite L-selectina, LFA-1, VLA -4 (molecule exprimate structural de c tre leucocite

care se leag de proteinele exprimate de endoteliu); - selectinele se leaga intre ele, dar nu permit aderarea leucocitelor, ci doar rostogolitrea

lor. Ligandinele (LFA-1, VLA-4) se leag de moleculele din superfamilia imunoglobulinelor (ICAM si VCAM) i permit aderarea leucocitelor.

Str baterea peretelui capilar ie irea în intersti iu (în primele 24 ore neutrofilele, iar în urm toarele 24-48 ore macrofagele)

2) chemotaxia = migrarea orientat a leucocitelor spre focarul inflamator sub ac iunea factorilor chemotactici elibera i în focar:

toxinele bacteriene, ionii de H+ anafilatoxina C5a, complexul C5,6,7 Leucotriena B4 IL-8

Raspunsul leucocitelor la chemoatractori este în func ie de concentra ia acestora: - concentra iile mici de factori chemotactici determin :

polarizarea i migrarea leucocitelor în focarul inflamator - concentra iile mari de factori chemotactici determin :

9

activarea fagocitozei secre ia de enzime lizozomale asanarea focarului generarea de radicali superoxid bactericizi

3) fagocitoza implic

aderarea de particulele str ine (favorizata de opsonizarea lor cu IgG, C3b) endocitoza (înglobarea particulei str ine) formarea fagozomilor (vezicule de fagocitoza) formarea fagolizozomilor (golirea in veziculele de fagocitoza a con inutului lizozomilor)

digestia materialului str in prin 2 mecanisme: - oxigen-dependente (actiune bactericid i citolitic mediat de formarea radicalilor superoxid i a peroxidului de hidrogen) - oxigen-independente (lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice, lactoferina, ioni de hidrogen)

D. PROCESE REPARATORII Cuprind: - ini ial ASANAREA focarului inflamator de c tre fagocitele activate cu: - eliminarea bacteriilor în inflama iile septice - eliminarea resturilor celulare în inflama iile aseptice - apoi VINDECAREA f sechele prin regenerarea celulelor (posibil numai în esuturile ale c ror

celule prezint capacitate de diviziune) CICATRIZAREA (când a fost lezat stroma conjunctiv )

Etape: - formarea exudatului sanguinolent - activarea coagul rii cu formare cheagului de fibrin - colonizarea cheagului cu fibroblasti i capilare de neoformatie - formarea esutului de granulatie care substituie progresiv deficitul de substanta de la baza spre suprafa - proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plagii peste esutul de granula ie - proliferarea fibrobla tilor + sintez de colagen, cu fibroz local . Cicatrizarea poate fi:

primar (în leziunile tisulare minime, la care marginile plagii sunt afrontate: ex. incizii chirurgicale)

secundara (în leziunile tisulare cu defect mare de substan : ex. ulcer, abces). Etapele cicatriz rii sunt aceleasi, dar cicatrizarea secundar necesit o cantitate mai mare de esut reparator i un timp mai îndelungat.

FORMELE INFLAMATIEI În func ie de natura exudatului, inflama iile acute pot fi:

Inflama ii seroase - mecanism: hiperpermeabilitate vascular moderat exudat bogat în albumine, cu celularitate redus - cauze: infec ii localizate în seroase (pleura, peritoneu, pericard, seroase articulare, meninge), dar i unele infec ii pulmonare

10

Inflama ii fibrinoase - mecanism: hiperpermeabilitate vascular marcat exudatul con ine cantit i mari de albumine + proteine cu GM mare, precum fibrinogenul depozitare local de fibrin (care fie se reasoarbe, fie se organizeaz formând aderen e) - cauze: infec ia pneumococic (pneumonie lobar ), streptococic , pericardita din RAA.

Inflama ii hemoragice - mecanism: hiperpermeabilitate vascular foarte marcat dezorganizarea re elei capilare extravazarea în esuturi de hematii + hipoxie cu necroz tisular - cauze: infec ii cu Clostridium perfringens, Streptococ ß-hemolitic, septicemia meningococica.

Inflama ii purulente - mecanism: exudat bogat în neutrofile cu necroza fagocitelor i transformarea lor în piocite eliber ri extracelulare masive de enzime lizozomale necroze celulare i formarea de puroi (con ine piocite, detritusuri celulare, colesterol, eritrocite, fibrin ) - cauze: infec ii bacteriene tisulare (localizate=abcese sau difuze=flegmoane-) sau ale seroaselor (empieme)

Inflama ii catarale - mecanism: exudatul se formeaz la nivelul mucoaselor i con ine mari cantit i de mucus (prin stimularea secre iei glandelor mucoase) - cauze: infec ii ale mucoaselor tractului respirator (rinita alergic ) sau digestiv 3. 2. INFLAMA IA CRONIC Caracteristici: durata: sapt mâni - luni

predomin proliferarea esutului conjunctiv cu fibroz local întins modificarile vasculare sunt reduse sau absente infiltratul celular inflamator este bogat în mononucleare (limfo-plasmocite + macrofage)

Etiologie:

inflama ii cronice secundare inflama iilor acute, când agentul etiologic nu este distrus în totalitate de reac ia inflamatorie

inflama ii primar cronice, în caz de: virulen redus a agentului patogen;

persisten a agentului lezional (la nivelul cailor biliare/renale = prezen a calculilor) boli autoimune Clasificare: a) Inflama ie cronic nespecific (ex., glomerulonefrita cronica) b) Inflama ie cronic granulomatoas , ce apare ca r spuns la persisten a Ag (ex. TBC, lepra, sifilis, sarcoidoza) - caracteristic granulomul inflamator, alc tuit din:

miez format din: - celule epiteloide (macrofage tranformate sub ac iunea citokinelor) - celule gigante multinucleate (formate prin fuzionarea celulelor epiteloide)

coroan de limfo-plasmocite capsul de fibrobla ti i esut fibros