COMPORTAMENTUL COMPORTAMENTUL ALIMENTARALIMENTAR

Dr. Diana PaunDr. Diana Paun

DEFINITIIDEFINITII

APETITULAPETITUL - reprezintă dorinţa de a mânca. - reprezintă dorinţa de a mânca.

Apetitul se află în strânsă corelaţie cu Apetitul se află în strânsă corelaţie cu FOAMEA FOAMEA - care este expresia necesităţii prin care - care este expresia necesităţii prin care organismul este solicitat să aducă din afară pe organismul este solicitat să aducă din afară pe cale digestivă alimente pentru satisfacerea cale digestivă alimente pentru satisfacerea nevoilor energetice şi plastice.nevoilor energetice şi plastice.– Foamea este condiţionată de doi centri hipotalamici Foamea este condiţionată de doi centri hipotalamici

(ventro-medial şi dorso-lateral) a căror funcţie este (ventro-medial şi dorso-lateral) a căror funcţie este influenţată de variaţiile glicemiei.influenţată de variaţiile glicemiei.

FactorFactor CNS EffectCNS Effect Peripheral EffectPeripheral Effect

-MSH (melanocortin)-MSH (melanocortin) satietysatiety increased energy increased energy expenditureexpenditure

Cocaine-and Cocaine-and amphetamine-regulated amphetamine-regulated transcript (CART)transcript (CART)

satiety satiety --------------

SerotoninSerotonin satiety satiety (and other (and other effects)effects)

--------------

CCK-PZCCK-PZ satietysatiety gallbladder contraction/ gallbladder contraction/ pancreatic enzyme pancreatic enzyme secretionsecretion

GLP-IGLP-I satietysatiety stimulates insulin stimulates insulin secretionsecretion

agoutiagouti-related peptide -related peptide (AGRP)(AGRP)

hungerhunger --------------

neuropeptide Y (NP-Y)neuropeptide Y (NP-Y) hungerhunger --------------

galaningalanin hunger hunger (for fatty food)(for fatty food)

--------------

orexins A and Borexins A and B hunger hunger --------------

Table I: Neural control of appetite

Satisfacerea foamei induce o senzaţie particulară de plăcere şi astfel perspectiva plăcerii, repetării sau exacerbării ei naşte

dorinţa de mâncare - apetitul.

Deci cele două fenomene, foamea şi apetitul, nu sunt identice dar sunt

intercondiţionabile şi interdeterminabile.

Apetitul şi foamea rezolvate prin aport alimentar voit şi selecţionat induce saţietate

care anulează de moment (aproximativ ritmic) necesitatea şi plăcerea.

Regulation of Food IntakeRegulation of Food IntakeBrainBrain

NPYAGRPgalanin

Orexin-ADynorphinECS/CB1

StimulateStimulateα-MSHCRH/UCNGLP-I

CARTNE5-HT

InibitInibit

Central SignalsCentral Signals

Glucose

CCK, GLP-1,Apo-A-IVVagal afferents

Insulin

Ghrelin

Leptin

Cortisol

Peripheral signalsPeripheral signals Peripheral organsPeripheral organs

+

+

Gastrointestinaltract

Adiposetissue

FoodIntake

Adrenal glands

External factorsEmotions, DrugsFood characteristicsLifestyle behaviors

MODIFICARI ALE APETITULUIMODIFICARI ALE APETITULUI

- - inapetenţă:inapetenţă: bolnavul acuză lipsa poftei de mâncare; bolnavul acuză lipsa poftei de mâncare;- - anorexie:anorexie: repulsia faţă de alimente; repulsia faţă de alimente;- - inapetenţă sau anorexie selectivăinapetenţă sau anorexie selectivă: foamea poate : foamea poate fiinţa dar nu şi apetitul, inapetenţa fiind totală sau fiinţa dar nu şi apetitul, inapetenţa fiind totală sau numai pentru anumite alimente;numai pentru anumite alimente;- - afamiaafamia - apetitul poate persista dar dispare foamea; - apetitul poate persista dar dispare foamea;- - parorexie parorexie - apetitul se poate perverti, bolnavul - apetitul se poate perverti, bolnavul consumând elemente care nu fac parte din meniu în consumând elemente care nu fac parte din meniu în mod normal.mod normal.

MODIFICARI ALE APETITULUIMODIFICARI ALE APETITULUI

hiperorexie:hiperorexie: apetitul şi foamea sunt apetitul şi foamea sunt intensificate având drept consecinţă: intensificate având drept consecinţă:

hiperfagia (ingestia crescută de hiperfagia (ingestia crescută de alimente), alimente),

polifagia (necesitatea de a mânca des), polifagia (necesitatea de a mânca des),

tahifagia (ritmul de ingestie rapid) tahifagia (ritmul de ingestie rapid)

bulimia (foame permanentă şi cantitativ bulimia (foame permanentă şi cantitativ nepotolitănepotolită); );

Bolile endocrine însoţite de diminuarea Bolile endocrine însoţite de diminuarea sau pierderea foamei şi a apetituluisau pierderea foamei şi a apetitului

sunt cele însoţite de diminuarea arderilor sunt cele însoţite de diminuarea arderilor şi creşterea pragului de excitabilitate a şi creşterea pragului de excitabilitate a centrilor hipotalamici responsabili de centrilor hipotalamici responsabili de reglarea foamei la care se pot asocia reglarea foamei la care se pot asocia modificările de secreţie (hipo-,aclorhidia) modificările de secreţie (hipo-,aclorhidia) sau chinetică (hipokinezie) gastrică.sau chinetică (hipokinezie) gastrică.

Exemple : hipotiroidia, boala Addison, Exemple : hipotiroidia, boala Addison, hiperparatiroidia, caşexia hipofizară, hiperparatiroidia, caşexia hipofizară, anorexia mentală.anorexia mentală.

Boli endocrine cu intensificarea sau Boli endocrine cu intensificarea sau exacerbarea foamei şi apetituluiexacerbarea foamei şi apetitului

boli endocrine în care domină catabolismul boli endocrine în care domină catabolismul intens (hipertiroidism, feocromocitom), intens (hipertiroidism, feocromocitom),

în care se produc variaţii mari ale glicemiei în care se produc variaţii mari ale glicemiei cu scăderi marcate ale acesteia cu scăderi marcate ale acesteia (hipertiroidism, hiperinsulinism, obezitate) (hipertiroidism, hiperinsulinism, obezitate)

boli cu incapacitatea glucozei de a fi boli cu incapacitatea glucozei de a fi utilizată în celule (diabet zaharat).utilizată în celule (diabet zaharat).

Apetitul capriciosApetitul capricios

are ca simptome particulare alternanţa de are ca simptome particulare alternanţa de inapetenţă sau anorexie cu senzaţie de inapetenţă sau anorexie cu senzaţie de plenitudine şi hiperfagie, uneori cu plenitudine şi hiperfagie, uneori cu preferinţe şi bizarerii alimentare. preferinţe şi bizarerii alimentare.

este caracteristic hiperestrogeniei şi este caracteristic hiperestrogeniei şi tulburărilor de climacteriu (faza hiper-tulburărilor de climacteriu (faza hiper-estrogenică).estrogenică).

ANOREXIA NERVOASĂANOREXIA NERVOASĂ

EEste un sindrom psihopatologic caracterizat prin ste un sindrom psihopatologic caracterizat prin restricţie alimentară voluntară cu pierdere restricţie alimentară voluntară cu pierdere ponderală importantă (cu peste 25% din ponderală importantă (cu peste 25% din greutatea corporeală ideală ), cu o imagine greutatea corporeală ideală ), cu o imagine deformată asupra propriului corp asociată cu deformată asupra propriului corp asociată cu frica de a nu deveni obezfrica de a nu deveni obez,, în absenţa altor boli în absenţa altor boli consumptive.consumptive.Boala apare de obicei la femeile albe tinere (sub Boala apare de obicei la femeile albe tinere (sub 25 de ani) din clasele sociale medii sau înalte şi 25 de ani) din clasele sociale medii sau înalte şi rareori la bărbaţi.rareori la bărbaţi.Anorexia nervoasă se însoţeşte de tulburări Anorexia nervoasă se însoţeşte de tulburări endocrine (cum este amenoreea) şi metabolice endocrine (cum este amenoreea) şi metabolice severe care netratate pot duce la moarte în 5-severe care netratate pot duce la moarte în 5-20% din cazuri.20% din cazuri.

Etiopatogenie:Etiopatogenie:Un rol important în apariţia sindromului îl au Un rol important în apariţia sindromului îl au factorii psihosociali; în dorinţa de a atinge un factorii psihosociali; în dorinţa de a atinge un ideal fizic femeia îşi modifică atitudinea faţă ideal fizic femeia îşi modifică atitudinea faţă de alimentaţie şi începe să slăbească.de alimentaţie şi începe să slăbească.

Sindromul este mai frecvent la sportivele de Sindromul este mai frecvent la sportivele de performanţă (gimnaste, atlete), la performanţă (gimnaste, atlete), la dansatoare precum şi la copiii proveniţi din dansatoare precum şi la copiii proveniţi din familii conflictuale sau crescuţi într-o familii conflictuale sau crescuţi într-o atmosferă de hiperprotecţie.atmosferă de hiperprotecţie.

Pacienţii cu anorexie nervoasă au frecvent Pacienţii cu anorexie nervoasă au frecvent asociat antigenul HLA BW16 şi pot prezenta asociat antigenul HLA BW16 şi pot prezenta şi un sindrom depresiv.şi un sindrom depresiv.

Etiopatogenie:Etiopatogenie:

Patogenia sindromului nu este cunoscută dar un Patogenia sindromului nu este cunoscută dar un rol important par a avea opioidele cerebrale care rol important par a avea opioidele cerebrale care cresc în lichidul cefalorahidian al anorecticilor, cresc în lichidul cefalorahidian al anorecticilor, creştere ce poate explica apariţia amenoreei în creştere ce poate explica apariţia amenoreei în unele cazuri chiar înainte de a se produce unele cazuri chiar înainte de a se produce pierderea ponderală. pierderea ponderală. În plus, cauzele psihopatologice duc la activarea În plus, cauzele psihopatologice duc la activarea sistemului serotoninergic cerebral (cu reducerea sistemului serotoninergic cerebral (cu reducerea apetitului), sistemul vasopresinei şi al apetitului), sistemul vasopresinei şi al corticoliberinei şi deprimă activitatea corticoliberinei şi deprimă activitatea norepinefrinei. norepinefrinei.

CLINICACLINICA

Anorexia nervoasă se caracterizează printr-un Anorexia nervoasă se caracterizează printr-un comportament alimentar anormal cu reducerea aportului comportament alimentar anormal cu reducerea aportului caloric şi scădere ponderală consecutivă până la caloric şi scădere ponderală consecutivă până la caşexie. caşexie. La femei apare constant amenoreea de tip hipotalamic, La femei apare constant amenoreea de tip hipotalamic, cu anovulaţie şi semne de deficit estrogenic iar la cu anovulaţie şi semne de deficit estrogenic iar la bărbaţi sunt prezente tulburări de dinamică sexuală. bărbaţi sunt prezente tulburări de dinamică sexuală. Pacienţii prezintă semne clinice de hipotiroidism iar Pacienţii prezintă semne clinice de hipotiroidism iar Denutriţia va determina apariţia de tulburări Denutriţia va determina apariţia de tulburări cardiovasculare (bradicardie , aritmii şi hipotensiune) cardiovasculare (bradicardie , aritmii şi hipotensiune) datorită scăderii masei miocardice şi tulburărilor datorită scăderii masei miocardice şi tulburărilor hidroelectrolitice (hipokalemie); hidroelectrolitice (hipokalemie); Scăderea motilităţii gastrointestinale explică senzaţia de Scăderea motilităţii gastrointestinale explică senzaţia de plenitutine epigastrică şi constipaţia prezente la aceşti plenitutine epigastrică şi constipaţia prezente la aceşti bolnavi .bolnavi .

Investigatii paracliniceInvestigatii paraclinice

Denutriţia se exprimă prin apariţia anemiei, leucopeniei Denutriţia se exprimă prin apariţia anemiei, leucopeniei şi trombocitopeniei precum şi a hipokalemiei şi şi trombocitopeniei precum şi a hipokalemiei şi hipofosforemiei .hipofosforemiei .Investigaţiile hormonale relevă :Investigaţiile hormonale relevă :

- nivelul STH– ului seric crescut iar al Somatomedinei C nivelul STH– ului seric crescut iar al Somatomedinei C săzut (caracteristic înfometării) ; săzut (caracteristic înfometării) ;

- gonadotropii serici diminuă la ambele sexe şi au un gonadotropii serici diminuă la ambele sexe şi au un model de secreţie prepubertar, fără pulsaţii sau cu model de secreţie prepubertar, fără pulsaţii sau cu pulsaţii în timpul somnului; pulsaţii în timpul somnului;

- funcţia tiroidei este afectată cu apariţia unui “euthyroid funcţia tiroidei este afectată cu apariţia unui “euthyroid sick syndrome”sick syndrome”

- cortizolemia şi 17OHCS urinari sunt crescuţi, ritmul - cortizolemia şi 17OHCS urinari sunt crescuţi, ritmul circadian al cortizolului este alterat, nu apare supresie circadian al cortizolului este alterat, nu apare supresie după administrarea Dexametazonei iar răspunsul ACTHdupă administrarea Dexametazonei iar răspunsul ACTH la testul cu CRH este diminuat.la testul cu CRH este diminuat.

Diagnosticul pozitivDiagnosticul pozitiv

Se pune pe baza următoarelor criterii:Se pune pe baza următoarelor criterii:refuzul de a-şi menţine o greutate corporeală normală; refuzul de a-şi menţine o greutate corporeală normală; slăbire cu peste 25% din greutatea iniţială;slăbire cu peste 25% din greutatea iniţială;imagine deformată a corpului;imagine deformată a corpului;frica de a deveni obez;frica de a deveni obez;absenţa altor boli care să ducă la slăbire.absenţa altor boli care să ducă la slăbire.

Diagnosticul diferenţialDiagnosticul diferenţial se face cu insuficienţa hipofizară şi se face cu insuficienţa hipofizară şi alte cauze de slăbire.alte cauze de slăbire.

Evoluţia Evoluţia este trenantă, cu refacere în timp îndelungat şi este trenantă, cu refacere în timp îndelungat şi uneori recidive sau poate fi progresivă spre caşexie şi uneori recidive sau poate fi progresivă spre caşexie şi deces.deces.

TratamentulTratamentul

Urmăreşte:Urmăreşte:readaptarea psihosocială cu ajutorul psihoterapiei;readaptarea psihosocială cu ajutorul psihoterapiei;combaterea anorexiei – folosind Ciproheptadina în doze combaterea anorexiei – folosind Ciproheptadina în doze mari (32mg./zi);mari (32mg./zi);combaterea depresiei cu antidepresive de tipul combaterea depresiei cu antidepresive de tipul imipraminei, amitriptilinei sau mianserinului;imipraminei, amitriptilinei sau mianserinului;tratamentul caşexiei (perfuzii cu soluţii glucozate sau tratamentul caşexiei (perfuzii cu soluţii glucozate sau aminoacizi);aminoacizi);tratamentul amenoreei cu estro-progestative iar al tratamentul amenoreei cu estro-progestative iar al impotenţei la bărbat cu testosteron im; pentru inducerea impotenţei la bărbat cu testosteron im; pentru inducerea ovulaţiei trebuie restabilită secreţia pulsatilă a LH ovulaţiei trebuie restabilită secreţia pulsatilă a LH administrând pulsatil gonadoliberina iv.administrând pulsatil gonadoliberina iv.

BULIMIABULIMIA Este definitã ca foame permanentã şi cantitativ Este definitã ca foame permanentã şi cantitativ nepotolitã. nepotolitã.

Aceastã tulburare a instinctului alimentar se Aceastã tulburare a instinctului alimentar se descrie în anumite leziuni organice cerebrale, în descrie în anumite leziuni organice cerebrale, în tumori diencefalice sau în unele endocrinopatii.tumori diencefalice sau în unele endocrinopatii.

BULIMIA NERVOASĂ

Afecţiune caracterizată prin episoade de alimentaţie exagerată , urmată de vărsături autoprovocate sau utilizare de laxative sau diuretice.

Greutatea corporeală se păstrează în jurul celei normale.

Etiopatogenie :Etiopatogenie :

Afecţiunea apare de obicei la femei tinere,în Afecţiunea apare de obicei la femei tinere,în special la cele cu instabilitate comportamentală, special la cele cu instabilitate comportamentală, obezitate sau care provin din familii conflictuale.obezitate sau care provin din familii conflictuale.

Mecanismele patogenice nu se cunosc dar par a Mecanismele patogenice nu se cunosc dar par a fi implicate sistemul noradrenergic hipotalamic şi fi implicate sistemul noradrenergic hipotalamic şi cel al opioidelor cerebrale (sisteme ce cel al opioidelor cerebrale (sisteme ce stimulează apetitul) şi scăderea activităţii stimulează apetitul) şi scăderea activităţii sistemului serotoninergic.sistemului serotoninergic.

Semiologie clinică :Semiologie clinică :

Episoadele bulimice debutează de obicei la Episoadele bulimice debutează de obicei la adolescente acestea ingeră pe ascuns cantităţi adolescente acestea ingeră pe ascuns cantităţi mari de alimente apoi îşi autoprovoacă mari de alimente apoi îşi autoprovoacă vărsături , purgaţie sau diureză.vărsături , purgaţie sau diureză.

Episodul bulimic este urmat de obicei de stare Episodul bulimic este urmat de obicei de stare de depresie.de depresie.

Greutatea corporeală poate să nu se modifice Greutatea corporeală poate să nu se modifice iar amenoreea apare rar.iar amenoreea apare rar.

Semiologia de laborator:Semiologia de laborator: este modificată numai în este modificată numai în cazul complicaţiilor cazul complicaţiilor

Diagnosticul pozitiv:Diagnosticul pozitiv:

Se stabileşte pe baza următoarelor criterii :Se stabileşte pe baza următoarelor criterii :- episoade repetate de ingestie lacomă de alimente;- episoade repetate de ingestie lacomă de alimente;- cel puţin trei din următoarele elemente:- cel puţin trei din următoarele elemente:

Consumă alimente cu valoare calorică mare, cu uşurinţă, Consumă alimente cu valoare calorică mare, cu uşurinţă, într-un episod ;într-un episod ;Termină episodul cu vărsături, dureri abdominale, somn.Termină episodul cu vărsături, dureri abdominale, somn.Mănâncă pe ascuns;Mănâncă pe ascuns;Încercări repetate să slăbească;Încercări repetate să slăbească;Fluctuaţii ale greutăţii cu peste 4,5 kg;Fluctuaţii ale greutăţii cu peste 4,5 kg;

- conştient de anomaliile în alimentaţie, se teme că nu le - conştient de anomaliile în alimentaţie, se teme că nu le poate corecta voluntar;poate corecta voluntar;

- deprimat după ingestie;- deprimat după ingestie;- absenţa bolilor fizice şi anorexiei nervoase; - absenţa bolilor fizice şi anorexiei nervoase;

Diagnosticul diferenţial:Diagnosticul diferenţial:

Se face cu :Se face cu :-tumori cerebrale care distrug nucleul -tumori cerebrale care distrug nucleul ventromedian hipotalamic, însoţite de ventromedian hipotalamic, însoţite de hiperfagie şi obezitate hipotalamică ;hiperfagie şi obezitate hipotalamică ;-polifagia din diabetul zaharat şi -polifagia din diabetul zaharat şi tireotoxicoză tireotoxicoză

Evoluţia este trenantă; frecvent apar Evoluţia este trenantă; frecvent apar complicaţii : esofagită şi rupturi complicaţii : esofagită şi rupturi esofagiene, dilataţie acută gastrică , esofagiene, dilataţie acută gastrică , diselectrolitemii;diselectrolitemii;

TratamentulTratamentul

Urmăreşte corectarea tulburării de Urmăreşte corectarea tulburării de comportament alimentar prin psihoterapie comportament alimentar prin psihoterapie (se preferă terapia comportamentală) şi (se preferă terapia comportamentală) şi combaterea stării depresive şi a anxietăţii combaterea stării depresive şi a anxietăţii cu antidepresive (imipramină , tianeptină ). cu antidepresive (imipramină , tianeptină ).

Ca anorexigen se poate folosi Ca anorexigen se poate folosi antagonistul opioid Naloxon.antagonistul opioid Naloxon.

OBEZITATEAOBEZITATEA

Organizatia Mondiala a Sanatatii defineste Organizatia Mondiala a Sanatatii defineste obezitatea ca o epidemie cronica globala obezitatea ca o epidemie cronica globala caracterizata prin tezaurizarea in exces de caracterizata prin tezaurizarea in exces de masa adipoasa, tezaurizare in trepte ce masa adipoasa, tezaurizare in trepte ce include hiperponderalitatea si obezitatea - include hiperponderalitatea si obezitatea - moderata, severa sau morbida.moderata, severa sau morbida.

Cum putem caracteriza obezitatea:Cum putem caracteriza obezitatea: a) a) o epidemie globala cu crestere in progresie geometrica, o o epidemie globala cu crestere in progresie geometrica, o

epidemie fara speranta de eradicare, dar cu posibilitati de epidemie fara speranta de eradicare, dar cu posibilitati de limitare.limitare.

b) intereseaza in medie 40% din populatia globului, cu variatii b) intereseaza in medie 40% din populatia globului, cu variatii intercontinentale, preponderenta pentru SUA 60%, in intercontinentale, preponderenta pentru SUA 60%, in procentaje diminuate dar in extensie rapida in continental procentaje diminuate dar in extensie rapida in continental african si asiatic. Tara noastra se situeaza aproximativ la african si asiatic. Tara noastra se situeaza aproximativ la 30% acoperind toate categoriile de varsta, indiferent de 30% acoperind toate categoriile de varsta, indiferent de sex, status cultural, o boala a tuturor claselor sociale, sex, status cultural, o boala a tuturor claselor sociale, predominant urbana;predominant urbana;

c) un generator de complicatii morbide viscerale, c) un generator de complicatii morbide viscerale, metabolice, hormonale, psihice, etc metabolice, hormonale, psihice, etc

d)d) rezultatulrezultatul interactiuniiinteractiunii si interconditionalitatii factorilor si interconditionalitatii factorilor genetici cu cei de mediu - a viciului alimentar si a genetici cu cei de mediu - a viciului alimentar si a diminuarii continue si profunde a efortului fizic si a diminuarii continue si profunde a efortului fizic si a miscarii;miscarii;

e) un stigmat psihologic si al pozitiei sociale, diminuarea e) un stigmat psihologic si al pozitiei sociale, diminuarea respectului pentru propria persoana, depresie, respectului pentru propria persoana, depresie, marginalizare.marginalizare.

IntegratedSignallingNetwork

ThyroidThyroid Hormone (T4/T3)

Pancreas

Insulin

Adipose

LEPTIN RECEPTOR

-MSH4 RECEPTOR (MC4-R)

SatietyCARTCCK-PZGLP-I-MSHSerotonin

HungerAGRPGalaninNPYOrexin AOrexin B

Hypothalamus

Biochemical factors thought to play a role in the control of body weight. AGRP, agouti-related peptide; CART, Cocaine-Amphetamine Regulated Transcript; -MSH, -Melanocyte Stimulating Hormone or melanocortin (MC); NP-Y, Neuropeptide-Y; PPAR, Peroxisome Proliferator Activated Receptor

LeptinMSH 1,2,3,5-receptors3-Adrenergic receptorResistin/Resistin receptorPPAR & RXR + ligandsUncoupling Protein (UCP)

Rolul hormonilor in patogenia obezitatii:Rolul hormonilor in patogenia obezitatii:

1. I1. INSULINANSULINA Obezitatea este caracterizata printr-un nivel crescut al Obezitatea este caracterizata printr-un nivel crescut al

insulinei plasmatice, nivel crescut datorita faptului ca insulinei plasmatice, nivel crescut datorita faptului ca pancreasul raspunde prompt la prezenta rezistentei la pancreasul raspunde prompt la prezenta rezistentei la insulina.insulina.La pacientii predispusi genetic raspunsul insulinic La pacientii predispusi genetic raspunsul insulinic diminua in timp, determinand aparitia diabetului zaharat diminua in timp, determinand aparitia diabetului zaharat de tip II.de tip II.

La nivel central insulina este transportata activ prinLa nivel central insulina este transportata activ prin bariera hemato-encefalica dar este si produsa local in bariera hemato-encefalica dar este si produsa local in hipotalamus, unde la normoponderali supreseaza NPY in hipotalamus, unde la normoponderali supreseaza NPY in nucleul paraventricular. nucleul paraventricular. Astazi se stie ca in obezitate aceasta actiune este Astazi se stie ca in obezitate aceasta actiune este deficitara - cu alte cuvinte exista o rezistenta la insulina- deficitara - cu alte cuvinte exista o rezistenta la insulina- prin mecanisme intricateprin mecanisme intricate..

2. L2. LEPTINAEPTINA (leptos =subtire)(leptos =subtire)

LEPTINA este un polipeptid format din 167 de aminoacizi, LEPTINA este un polipeptid format din 167 de aminoacizi, sintetizat si secretat de tesutul adipos, cu rol important in sintetizat si secretat de tesutul adipos, cu rol important in controlul greutatii corporale si metabolismului energetic. controlul greutatii corporale si metabolismului energetic. Deoarece nivelul seric al leptinei este crescut la pacientii cu Deoarece nivelul seric al leptinei este crescut la pacientii cu obezitate, comparativ cu normoponderalii s-a formulat ideea obezitate, comparativ cu normoponderalii s-a formulat ideea existentei in obezitate a unei rezistente la leptina.existentei in obezitate a unei rezistente la leptina.

Finalizarea semnalului intracelular este comuna pentru leptina si Finalizarea semnalului intracelular este comuna pentru leptina si insulina, finalizare in care insulina, finalizare in care suntsunt implicat implicate:e: protein-tprotein-tyyrosine-rosine-phosphatase-l b (PTP-Ib)phosphatase-l b (PTP-Ib) si si SOCS-3 SOCS-3 (Supressor of cytokine (Supressor of cytokine signaling 3) .Cele doua molecule PTP-lb si SOCS-3 - care isi signaling 3) .Cele doua molecule PTP-lb si SOCS-3 - care isi au expresia in hipotalamusau expresia in hipotalamus par sa constituie explicatia par sa constituie explicatia rezistentei hipotalamusului la leptina si insulina.rezistentei hipotalamusului la leptina si insulina.

In hipotalamus informatia transmisa prin leptina si insulina In hipotalamus informatia transmisa prin leptina si insulina stimuleaza neuronii din nucleul arcuat care produc un hormon stimuleaza neuronii din nucleul arcuat care produc un hormon anorexigenic anorexigenic alfa-melanocytic stimulating hormone (alfa-alfa-melanocytic stimulating hormone (alfa-MSH),MSH), si care actioneaza prin si care actioneaza prin melanocortin-4 receptor melanocortin-4 receptor (MC4R).(MC4R). S-a raportat prezenta unei mutatii la nivelul acestui S-a raportat prezenta unei mutatii la nivelul acestui receptor-care isi pierde astfel capacitatea anorexigena receptor-care isi pierde astfel capacitatea anorexigena determinand hiperfagie si obezitate masiva.determinand hiperfagie si obezitate masiva.

Leptina inhibă apetitul prin interacţiunea cu un receptor de tip citokinazic 2 la nivelul hipotalamusului, unde interacţionează cu: neuropeptidul y, anandamida, hormonul melanocitostimulator şi receptorul melanocortinic-4, Agouti-related protein.

Neuropeptidul Y (NPY) este cea mai puternica substanta orexigena, secretia lui crescand ca raspuns la insulinopenia provocata de foame sau de administrare de doze mari de corticoizi. Se pare ca actiunea insulinei asupra NPY este mediata de IGF2.

Hypothalamusarcuate nucleus

Leptinreceptor

JAK-STAT3

Appetite issuppressed

CNS

Adipose

Adipose storesare HIGH

Leptin

Periphery

+

Metabolic activity increases to burn fat

The leptin signaling system and its effects when adipose stores are "high"

MSHfrom POMC neurons

AGRP from hunger neuronsBlock MSH binding

Appetite isenhanced

CNS

Adipose

Adipose storesare low

Leptinreceptor

JAK-STAT3

Leptin

The leptin signaling system and its effects when adipose stores are “low"

Periphery

Metabolic activity decreases limiting fat

burning

+

Hypothalamus

MSH

3. ADIPONECTINA Adiponectina este un polipeptid alcătuit din 247 aminoacizi şi este produsă exclusiv în ţesutul gras.Adiponectina işi exercită efectele prin intermediul a doi receptori ADIPOR1 şi ADIPOR2 cu distribuţie diferită în ţesuturi. ADIPOR1 este în concentraţie mai mare la nivelul musculaturii scheletice unde creşte preluarea glucozei şi catabolizarea lipidelor.ADIPOR2 este în concentraţie mai mare la nivelul ficatului, răspunzătoare de homeostazia hepatică a glucozei.

Principalele acţiuni constau din :•creşterea sensibilităţii la insulină şi imbunătăţirea controlului glicemic;•scade eliberarea hepatică de glucoză;•scade remodelarea vasculară aterogenica;•scade diferenţierea macrofagelor în celule adipoase;•se corelează pozitiv cu HDL şi invers proporţional cu nivelul trigliceridelor şi PAI-1.

Există o contribuţie a adiponectinei la controlul adipozităţii. Studii pe şoareci lipoatrofici au demonstrat nivele scăzute atât de adiponectină cât şi leptină asociate cu insulinorezistenţa, ameliorată uşor de administrarea de adiponectină. Administrarea concomitentă de adiponectină şi leptină reinstalează prompt insulinosensibilitatea. Adiponectina este, de asemenea, un marker al sindromului metabolic, la subiecţii obezi fiind principalul predictor al insulinorezistenţei .

fluxul de acizi grasi liberiSecretia de substante

metabolic active

Supresia lipolizei

FFA

Rezistenta la insulina Dislipidemie

PAI-1

Adiponectina

IL-6

TNF

adipozitate intraabdominala

rezultate: rezistenta la insulina Inflamatia

Pro-aterogenic

.

4. REZISTINARezistina, o adipocitokină de 12.5 kDa, descoperită în

2001 de Steppan şi colaboratorii la şoareci prin screening-ul genelor implicate în diferenţierea adipocitelor. Este o proteină bogată în cisteină şi poate exista în forma cu greutate moleculară mică sau în cea cu greutate moleculară mare.

Studii efectuate pe şoareci au considerat iniţial că rezistina determină apariţia insulinorezistenţei prin antagonizarea acţiunilor insulinei şi intervenţie la nivelul căilor de semnalizare insulinică.

La om rolul exact nu este cunoscut, receptorii specifici nu au fost încă identificaţi şi nici mecanismul prin care antagonizează efectele insulinei. Unele studii demonstrează nivele scăzute de rezistină în condiţii asociate cu insulinorezistenţă. În mod normal insulina inhiba secreţia de rezistină.

5. TNFExpresia TNFα este crescută la nivelul ţesutului muscular şi adipos al

pacienţilor obezi corelându-se pozitiv cu gradul de obeziate. Mecanismul de inducere a insulinorezistenţei de către TNFα apare fie

prin acţiune directă pe celulele sensibile la insulină, fie indirect pe celule producătoare de interleukine.

Efectul direct se exercită prin scăderea activităţii catalitice a receptorului insulinic (scăderi ale autofosforilării receptorului insulinic şi scăderea fosforilării IRS1).Alături de IL1, TNFα determină creşterea acizilor graşi prin sinteză hepatocitară, stimulează fosfolipaza A cu creşterea produşilor de metabolism ai acidului arahidonic, creşterea sintezei de trigliceride.Alături de IL6 determină insulinorezistenţă musculară, creşterea sintezei hepatice de reactanţi de fază acută şi activarea macrofagelor în plăcile ateromatoase.Alături de IL2 determină inhibarea fosforilării tirozinei receptorului şi substratului insulinic, down-regulation pe transportorul GLUT-4 la nivel adipocitar.

6. PPAR Activarea receptorilor PPARα duce la creşterea catabolismului acizilor graşi liberi, activarea lipoproteinlipazei şi reducerea acumulărilor de trigliceride musculare.

7. CANABINOIZII – sintetizaţi la nivelul hipotalamusului, sistemului limbic şi terminaţiilor nervoase periferice în celulele postsinaptice acţionează ca mesageri retrograzi prin receptorii CB1 şi CB2 şi intervin în controlul apetitului – cresc aportul alimentar dar şi în reglarea metabolismului energetic periferic.

Receptorii CB1 sunt localizaţi în hipotalamus şi ţesutul adipos,dar şi în ficat, miocard, endoteliul vascular şi terminaţiile nervoase simpatice.

Receptorii CB2 se află în ţesutul limfoid şi macrofagele periferice.

Ambele tipuri de receptori funcţionează ca proteine G-transmembranare.

Moreover a demonstrat interacţiuni la nivelul hipotalamusului lateral între leptină şi endocanabinoizi –

administrarea i.v. de leptina într-o singură doză la şoareci a redus productia de endocanabinoizi.

Adipocitele exprimă receptori CB1, a căror stimulare poate afecta metabolismul în ţesutul adipos prin reglarea

nivelului de adiponectină sau prin creşterea activităţii lipoprotein-lipazei.

Hepatocitele exprimă CB1, a căror stimulare creşte sinteza de novo a acizilor graşi. Mecanismul contribuie la

dezvoltarea obezitaţii asociată cu nivele crescute ale endocanabinoizilor şi cu sinteza de acizi graşi mediată de CB1.

Prin urmare, canabinoizii au rol central în reglarea metabolismului şi compoziţiei corpului atât prin creşterea

lipogenezei periferice cât şi prin acţiune orexigenică centrală.

Tesutadipos

muschificatTract GI

Creste aportul alimentarCresc depozitele adipoase

Rezistenta la insulinaHDL-CTGCaptarea glucozeiAdiponectina

Hipotalamus:Creste apetitul

Nucleu acumbens:motivatia de a manca ^

^

^^

creier Tesuturi periferice

Efectele centrale si periferice ale endocanabinoizilor

8. Neuro-transmitatorii intervin in patogenia obezitatii.

Norepinefrina regleaza secretia de CRF, un inhibitor al aportului de hrana.

Pentru om este important de subliniat faptul ca prin administrarea unei medicatii antidepresive - in special antidepresive triciclice (care moduleaza activitatea alfa 2-adrenoreceptorilor in creier) - este stimulata ingestia (in special pentru carbohidrati). Receptorii noradrenergici din nucleul paraventricular moduleaza alimentatia. Receptorii serotoninei moduleaza atat cantitatea cat si selectia alimentelor.

9. Implicarea sistemului opioid In reglarea obiceiurilor alimentare si in aparitia obezitatii este sustinuta de multe cercetari atat pe animal cat si pe om. Astfel: - concentratii crescute de endorfina au fost gasite la pacienti cu obezitate; - administrarea de naloxona sau naltrexona - antagonisti ai receptorului B-endorfinei - reduce aportul de hrana la pacienti cu sindrom Prader- Willy si la femei hirsute cu obezitate; - la pacientii cu obezitate a fost descris un raspuns exagerat al celulelor B-pancreatice la stimularea de catre endorfina.

Modified from Marx, Science 2003 February 7; 299: 846-849. (in News)

Hormonii gastro-entero-pancreaticiHormonii gastro-entero-pancreatici

REGLAREA APORTULUI ALIMENTAR

DIGESTIE SI METABOLISM

Potential antiobezitate

Potential antidiabetic

Vagusnerve

Ghrelin

InsulinAmylin

Glucagon

Leptin

PYY

GLP-1

CCK

10.10. Semnele generate de Semnele generate de tractul gastrointestinaltractul gastrointestinal

sunt capabile sa regleze apetitul si sa influenteze sunt capabile sa regleze apetitul si sa influenteze greutatea, controland foamea si satietatea.greutatea, controland foamea si satietatea.

a) a) GH-relinaGH-relina este o peptida secretata de celulele oxintice din este o peptida secretata de celulele oxintice din stomac (regiunea fundica). Este un agonist al receptorului stomac (regiunea fundica). Este un agonist al receptorului secretogog al GH-ului. Concentratia sanguina a GH-relinei secretogog al GH-ului. Concentratia sanguina a GH-relinei creste in inanitie si scade dupa alimentare. La pacientii cu creste in inanitie si scade dupa alimentare. La pacientii cu obezitate s-a constatat lipsa supresiei GH-relinei dupa o obezitate s-a constatat lipsa supresiei GH-relinei dupa o masa, fapt care ar duce la cresterea consumului de hrana masa, fapt care ar duce la cresterea consumului de hrana si deci la implicarea GH-relinei in etiologia bolii.si deci la implicarea GH-relinei in etiologia bolii.

b) b) Peptidul YYPeptidul YY (PYY) (PYY) este secretat post-prandial, proportional este secretat post-prandial, proportional cu caloriile ingerate, de catre celulele L din regiunea distala cu caloriile ingerate, de catre celulele L din regiunea distala a intestinului subtire si colon. PYY scade aportul de hrana a intestinului subtire si colon. PYY scade aportul de hrana printr-o cale intestin - hipotalamica care implica inhibarea printr-o cale intestin - hipotalamica care implica inhibarea receptorilor NPY Y2 din nucleul arcuat.receptorilor NPY Y2 din nucleul arcuat.

c) c) GPL-lGPL-l reduce motilitatea gastrica si aportul alimentar pe reduce motilitatea gastrica si aportul alimentar pe termen scurt.termen scurt.

d) Cholecystokinina (CCK) - este un peptid hormon eliberat in duoden si jejun ca raspuns la prezenta intraluminala a produselor alimentare; CCK actioneaza ca un semnal de satietate, via CCK-A receptor prin fibrele vagale care merg la creier, determinand terminarea mesei.e) GIP (gastric inhibitory poly peptide): - este secretat de celulele K din duoden dupa absorbtia grasimilor si a glucozei; soarecii cu dieta crescuta de grasimi au hipersecretia de GIP, dezvolta rezistenta la insulina si obezitate; soarecii knock-out pentru receptorii pentru GIP sunt protejati de obezitate si rezistenta la insulina.Deci multe din peptidele produse de tractul intestinal au acces direct la nucleul arcuat din hipotalamus sau pot actiona si indirect influentand activitate a cailor neuronale aferente si a circuitelor cerebrale care ajung la nucleul arcuat.