CAPITOLUL I ANATOMIA SI FIZIOLOGIA SANGELUI

CAPITOLUL I ANATOMIA SI FIZIOLOGIA SANGELUI

1.1 Sngele este esut lichid care irig toate organele i esuturile. Cantitatea de snge din organism este de 4 - 5 1, din care o parte este sngele circulant, iar restul de depozit, care va fi aruncat n circulaie la nevoie. Sngele este alctuit din plasm i elemente figurate: eritrocite, granulocite, limfocite, plasmocite, monocite i trombocite.

Elementele figurate sunt elaborate de organele hematopoietice, noiunea de hematopoiez referindu-se la procesele biologice care duc, n final, la formarea celulelor sanguine mature. n trecut, s-au emis mai multe teorii n legtur cu acest proces de formare, n funcie de numrul celulelor precursoare: monofiletic, dualist, pluralist. Astzi este cunoscut faptul c celulele sanguine deriv din mezenchim. Pe aria vascular a sacului vitelin apar precoce insule de celule, dintre care cele periferice formeaz vasele sanguine, iar cele centrale, celulele stem-hematopoietice. Iniial, aceste celule migreaz, de pe suprafaa sacului vitelin, n ficat, splin, mduv i timus, unde formeaz rezervoare secundare. Din luna a Ii-a incepe faza hepatosplenic a hematopoiezei, iar din luna a V-a, faza medular. Celulele au dou proprieti de baz: diferenierea spre un tip celular sau altul i autore-producerea, care face ca rezervorul de celule stern s se menin intact, dei diferenierea este continu. Se pot deosebi celule stern pluripotente (capabile s se diferenieze) pentru toate sistemele celulare, pluripotente pentru anumite sisteme celulare i celule stern uni-potente, pentru un anumit sistem celular. La ultimul nivel acioneaz stimulii specifici (eritropoietina, granulopoietina, trombopoietina), pentru difereniere in celule adulte.

Un rol important in hematopoiez l are mduva osoas (torace, vertebre, craniu, pelvis). La adult mduva este rezervorul activ de celule stern pentru toate tipurile de celule sanguine, att pentru cele care se difereniaz intramedular (eritrocite, granulocite, trombocite i monocite), ct i pentru limfocite i plasmocite, care se difereniaz extrame-dular. Acest fenomen se realizeaz prin migrarea celulelor stern, care persist n tot timpul vieii adulte. Fiecare celul ndeplinete funcii specifice: eritrocitele transport gazele respiratorii (O2 i CO2), trombocitele iau parte la hemostaz, granulocitele (neu-trofile, eozinofile i bazofile) i macrofagele asigur fagocitoza, limfocitele i plasmocitele produc anticorpi i formeaz sistemul imun. Fagocitoza i imunitatea sunt mecanismele de baz prin care organismul lupt mpotriva a aceea ce este strin (non seif). Tradiional, sub denumirea de leucocite sunt cuprinse celulele sanguine care ndeplinesc funcia de aprare (granulocite, monocite, limfocite, plasmocite). n drumul lor de la stadiul de stern spre cel adult, celulele sanguine se difereniaz, prolifereaz i se matureaz. ntre distrugerea i producerea celulelor sanguine exist un echilibru, care face ca numrul elementelor figurate din sange s fie constant la individul normal.

Cercetarea hematopoiezei se face cu ajutorul mielogramei, splenogramei i adeno-gramei. n practic se folosete, mai ales, mielograma (prin puncie sternal). Mielograma sternal prezint: hemocitoblati 1 - 2%; mieloblati 0,5%; promielocite 1 - 8%; mielocite: neutrofile 5 -14%; eozinofile 0,3 - 3%; metamielocite: neutrofile 13 - 30%; eozinofile 0 - 4%; bazofile 0-1%; normoblati 7 -32%; macroblati 1 - 8%; limfocite 3 -20%; megacariocite 0 - 3%; celule reticulare 0 - 2%. Pe lang elementele figurate, sangele mai conine ap (90%), substane organice i anorganice. Dup ndeprtarea elementelor figurate din snge (prin centrifugare) rmane plasma.

ERITROCITELE (hematii sau globule roii)

Fig.1

Eritropoieza are loc in mduva osoas. Convenional, se descriu urmtoarele stadii de dezvoltare: proeritroblast, eritroblast, bazofil, eritroblast policromatofil, eritroblast oxifil i eritrocit. Eritropoieza este reglat de un hormon (eritropoietina), in formarea creia joac un rol anoxia renal. Eritrocitul este o soluie concentrat de hemoglobina situat in interiorul unei membrane. Hb este alcuit din globin o protein condiionat genetic, din protoporfirin i din fier. Durata de via a eritrocitului este in medie 120 de zile, hemoliza fiziologic producndu-se n splin (filtrul cel mai sensibil pentru eritrocitele mbtrnite) i foarte puin n sange. Rolul eritrocitului const n transportul gazelor (O2 i CO2). Noile elemente care intr n circulaie dup pierderea nucleului se numesc reticulocite. Acestea sunt hepatii tinere i n mod normal reprezint 1% din hematiile circulante. Mrimea unei hematii adulte este de 7,5m. In stri patologice se pot intalni hematii mici de 3 - 6m (microcite) i hematii mari, de peste 10m (macrocite). Numrul hematiilor este la brbat de 4,5 - 5 milioane/mm iar la femeie de 4 - 4,5 milioane. Creterea numrului acestora poart denumirea de poliglobulie iar scderea de anemie. Raportul dintre masa de hematii i volumul plasmatic se numete hematocrit i are ca valori medii la brbat 46%, iar la femei 42?/0. Hematocritul crete in poliglobulie i plasmoragii i scade in anemii i hidremii.

Hemoglobulina - constituentul principal al hematiei - se determin cu hemoglobi-nometrul Sahli pe baza aprecierii colorimetrice, cu un tub-etalon sau prin metoda fotome-tric. Normal, la brbat se gsesc 16 g/100 ml snge iar la femeie 14 g/100 ml snge. Hemoglobina scade n anemii. Relaia dintre numrul de hematii/mm i coninutul n hemoglobina se numete valoare globular sau indice de culoare (coninutul fiecrui eritrocit n Hb) i se calculeaz mprind coninutul hemoglobina (Hb) exprimat n procente fa de normal (100%) prin dublul primelor dou cifre ale numrului de hematii dintr-un milimentru cub. De exemplu: dac Hb este de 16 g, ceea ce inseamn 100%, iar hematiile 5 000 000, valoarea globular este egal cu 1.

Concentraia medie n hemoglobina pe hematie, innd seama de volumul acesteia, exprim concentraia mijlocie la sut a hemoglobinei pe hematie i se calculeaz mprind gramele de Hb la 100 ml sange prin hematocrit. Normal: 32 - 38%; scade in anemia feripriv. Rezistena globular - valoare care apreciaz fragilitatea eritrocitelor - se cerceteaz investignd rezistena osmotic, adic rezistena eritrocitelor ia soluii hipotone de clorur de sodiu. Normal, hemoliza (distrugerea hematiilor cu eliberarea Hb) ncepe la concentraie de 4,4, g%o NaCl i este complet la 3,4 g%o. n sindroamele hemolitice scade rezistena globular 5%o) i crete hemoliza.

Viteza de sedimentare a hematiilor (V.S.H.) este o constant biologic de mare interes n patologie. Dac se adaug un anticoagulant (citrat de sodiu) sngelui recoltat intr-o mic eprubet metoda Westergreen), globulele se depun pe fundul tubului, datorit greutii lor specifice care este superioar celei a plasmei. Valorile normale la o or sunt de 6-12 mm la brbat i de 10 - 16 mm la femeie. Creterea V.S.H. indic un proces evolutiv, a crui intensitate este cu atat mai mare, cu cat valorile sunt mai mari. V.S.H. depinde de proteinele sanguine i indeosebi de fibrinogen i de a-globuline.

Pentru aprecierea gradului de distrugere a hematiilor se dozeaz urobilina in materiile fecale. Eliminri crescute apar in anemiile hemolitice i in anemia pernicioas (Piermer). n unele stri patologice, n sangele periferic apar i hematii anormale: megalocite i megaloblati, n anemia Biermer; eritroblati, in anemia hemolitic; reticulocite depind valoarea normal de 1%, in hemoragii, criza hemolitic, tratamentul cu fier sau extracte hepatice. n strile patologice pot aprea diferite anomalii ale hematiilor: variaii anormale ale dimensiunilor (anizocitoz cu prezena macrocitelor sau microcitelor), deformri ale globulelor - "in par", "in virgul", "in bastona" (poikilocitoz) -, anomalii de coloraie (policromatofilie) etc.

GRANULOCITELE

Formarea granulocitelor are loc tot n mduva osoas, din celule stem. Etapele de dezvoltare sunt: mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit nesegmentat i segmentat. Dup tipul de granulaie se deosebesc granulocite neutrofile, eozinofile i bazofile. Aceste celule au via scurt, in medie 10 ore i sunt dispuse in vase, n dou sectoare: circulant i marginal. Neutrofilele (4 200/mm3) au nucleul polilobat, granulaii fine, bogate in enzime hidrolitice i au un rol important n fagocitoz. Eozinofilele (200/mm3) au nucleul bilobat, granulaii mari ca icrele de Manciuria -, funcii fagocitare i inglobeaz complexele antigen-anticorp.

Bazofilele (50/mm3) prezint granulaii mari, neregulate, negre; sunt bogate in sero-tonin, heparin i histamin i joac rol n hipersensibilitatea intarziat. Mastocitele sunt bazofile tisulare. Mduva este bogat n granulocite(65%) iar raportul eritro-cite/granulocite este de 1/3. Scderea granulocitelor (granulocitopenia) intereseaz de obicei neutrofilele i apar in febra tifoid, bruceloz, hepatita viral, paludism. Scderea eozinofilelor se ntalnete n unele boli infecioase. Creterea granulocitelor se numete granulocitoz. Neutrofilia nsoete, aproape ntotdeauna, o infecie bacterian: supuraii colectate, tuberculoz pulmonar, tumori maligne etc.

Eozinofilie se intalnete in bolile alergice, parazitoze, limfogranulomatoza malign. Bazofilia este caracteristic pentru polycythemia vera i leucemia granulocitar cronic. Cand granulocitoz este foarte pronunat i n snge apar elemente tinere, starea se numete leucemoid. Granulocitele maligne sunt boli medulare primitive. n practic, granulocitele, limfocitele i monocitele sunt denumite leucocite. Numrul lor este de 5 000 - 8

000/mm3. Numrtoarea lor (formula leucocitar sau leucograma) se face citind frotiul sanguin. Valorile normale sunt:

Granulocite neutrofile - 60 - 70% 3 000 - 6 000/mm3

- segmentate 40 - 65%

- nesegmentate 2 - 5%

- eozinofile 1 - 4% 50-300 mm3

- bazofile 0 - 1% 0 - 50/mm3

Limfocite 20 - 30% 1 000 - 3 000/mm3Monocite 2 - 6% 100-600/mm3

Creterea numrului de leucocite peste 9 000 - 10 000 se numete leucocitoz (sau hiperleucocitoz) iar scderea sub 4 000 - 5 000, leucopenie.

LIMFOCITELE l PLASMOCITELE

Fig.2

n trecut erau considerate dou sisteme celulare distincte. Astzi se tie c sunt strns inrudite, plasmocitele fiind ultima faz de specializare a unor limfocite. Plasmocitele, limfocitele i macrofagele alctuiesc sistemul imunologic. Dei limfocitopoieza la adult are loc in splin i ganglionii limfatici, rezervorul de celule stern se afl tot in mduva osoas. Organele limfatice se impart in centrale (timusul i bursa epitelial) i periferice (ganglioni limfatici, splin i limfocitele circulante). Timusul, care joac un rol capital n limfocitopoieza n timpul vieii embrionare, i menine importana i n timpul vieii adulte. Dup locul unde iau natere, limfocitele se impart in limfocite T (timodependente), localizate n zonele paracorticale din ganglionii limfaticii pulpa alb splenic, cu rol n imunitatea celular (hipersensibilitatea ntarziat, imunitatea de transplant, reacia gref contra gazd) i limfocite B (bursodependente), localizate in centrii germinativi, care se transform n plasmocite i au deci rol in imunitatea umoral (plasmocitele secret anticorpi, care sunt imunoglobuline).

Convenional, etapele de dezvoltare in seria limfatic sunt: limfoblast, prolimfocit, limfocit, mare, mijlociu i mic, iar n seria plas-mocitar: plasmoblast, proplasmocit, plasmocit. Sistemul imunologic, format din limfocite, plasmocite i macrofage apr organismul de agresiuni externe. Imunitatea este celular mediat de limfocite i umoral mediat de plasmocite. Acestea din urm secret anticorpi, care sunt imunoglobuline (Ig.G, Ig.A, Ig.D, Ig.M, Ig.E). Ptrunderea in organism a unui antigen duce la incorporarea acestuia de ctre macrofage. Antigenul prelucrat de ctre macrofag sensibilizeaz fie plasmocitele, cu producere de imunoglobuline (imunitate umoral), fie limfocitele, cu declanarea reaciilor de imunitate celular.

Limfocitele circulante sunt in numr de 2 500/mm3. Creterea limfocitelor (limfo-citoz) se intalnete n parotidita epidemic, varicel, hepatita viral, tuea convulsiv, neoplasme, limfoleucoz. Scderea imunoglobulinelor (deficit imun) apare in boala Hod-gkin, sarcoidoz, mielomul multiplu, leucemia limfocitar cronic. Sistemul imunologic deine inventarul antigenic al esuturilor proprii. Dereglarea acestei funcii duce la nerecunoaterea antigenelor proprii de ctre sistemul imunologic; astfel apar autoanticorpii (anemia hemolitic autoimun, lupusul eritematos diseminat etc.).

MONOCITELE l MACROFAGELE

Etapele de dezvoltare in seria monocitar sunt: monoblast, promonocit, monocit i macrofag. Locul de formare este mduva osoas prin celule sterm. Nu exist rezervor de monocite in mduv. Durata de via in sange este de 32 de ore. Monocitele sunt celule imature, ele devenind mature in esuturi, unde poart denumirea de macrofage. Deci, monocitele i macrofagele sunt stadii funcionale ale aceluiai tip de celul. Macrofagele poart diferite denumiri, dup locul unde se gsesc: microglie, macrofag alveolar, splenic, celul Kupffer, melanofag, osteoclast etc. Durata lor de via este de cateva luni. Monofagele au trei funcii importante: fagocitoza eritrocitelor lezate imunologic, component a sistemului imunologic i rol n aprarea impotriva tuberculozei, brucelozei etc. Monocitele se gsesc in sange in numr de 400/mm3. Monocitoza se ntalnete in tuberculoz, bruceloz, febra tifoid, endocardita lent, iar scderea numrului n insuficienele medulare. Macrofagele incrcate cu lipide joac rol activ in ateroscleroz, hipercolesterolemie, boala Gaucher, histiocitoza X.

TROMBOCITELE

Fig.3

Etapele de evoluie a trombocitelor sunt: megacarioblast, promegacariocit, megacariocit granulat i megacariocit trombocitogen. Trombocitele sunt fragmente granulate de megacariocite, iar viaa lor dureaz 10 zile.

Trombocitopoieza are loc n mduv (celule stem) i se afl sub controlul trombocitopoietinei. 2/3 din trombocite se afl in sange i 1/3 in splin. Trombocitele sunt mici celule anucleate, cu granulaii i echipamente enzimatic bogat. Ele joac un rol important n hemostaz, protejeaz endoteliul vascular, formeaz cheagul alb primar, contribuie i la coagularea plasmatic i produc retracia cheagului (trombostenina). Se gsesc n numr de aproximativ 250 000/mm3. Scderea numrului apare in leziuni medulare, splenomegalii, factorii imunologici iar creterea n trombocitoze i trombocitemie. Exist i alterri calitative ale trombocitelor (trom-bastenii).

PLASMA SANGUIN

Dup ndeprtarea elementelor figurate ale sngelui, rmne un lichid vscos, glbui, numit plasm reprezetnd 55% din volumul sngelui. Proprietile plasmei sunt similare cu ale sngelui, difer doar valorile i culoarea (plasma este incolor). Plasma este un lichid glbui cu o constituie extrem de complex, coninnd un mare numr de ioni, substane organice i anorganice, n tranzit de la sau spre esuturi. Volumul plasmatic reprezint cca 4 5% din greutatea corporal (41 ml/kg corp). Un adult de 70 kg va avea o cantitate de plasm de cca 3.000 3.500 ml. Plasma conine 90% ap i 10% reziduu uscat, constituit din numeroase substane organice i anorganice.

Substanele organice reprezint 9% din reziduul uscat i sunt constituite din:

Proteinele plasmatice (8%) reprezint constituientul principal al substanelor organice plasmatice i sunt alctuite dintr-un amestec foarte complex care include att proteine simple, ct i proteine complexe de tipul glicoproteinelor i al lipoproteinelor.

Substanele organice neproteice sunt: ureea (0,20 0,30 mg%), acidul uric (5 mg%), creatina i creatinina (0,8 2 mg%), amoniacul (40 70 g%), aminoacizii i polipeptidele. Unele dintre aceste substane sunt produi finali ai catabolismului proteic (ureea, creatinina) sau nucleoproteic (acidul uric). Altele sunt substane de metabolism intermediar, n tranzit sanguin (aminoacizii, polipeptidele etc.).

Alte substane organice plasmatice sunt reprezentate de: corpii cetonici (1,5 6 mg% ml), pigmenii biliari (bilirubina indirect sau prehepatic reprezentnd 4/5 din totalul bilirubinemiei), urobilinogenii (0 0,5 mg%).

Substanele organice neazotate sunt reprezentate de diveri produi metabolici: glucoz (100 mg%), acid lactic (10 20 mg%), acid piruvic (1 mg%), acid oxalic, acid fumaric, lipidele plasmatice (n medie 700 mg% ml) alctuite din: fosfolipide (35%) gliceride, mai ales trigliceride (10 25%), colesterol liber (7,5%) i esterificat (30,1%) i acizii grai (2,5%) .

Substanele anorganice. Reprezint 1% din reziduul uscat al plasmei i sunt constituite din: cloruri, sulfai, fosfai de Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu etc. Unele dintre ele se gsesc n concentraii mari (sodiu), altele n cantiti extrem de reduse, ceea ce a fcut s fie denumite oligoelemente (iodul, florul, zincul, cobaltul etc.). Cele mai multe substane anorganice plasmatice se gsesc sub form disociat n particule cu ncrctur electric pozitiv (cationi) sau negativ (anioni), concentraia plasmatic a electroliilor fiind 310 mEq/l (suma anionilor fiind egal cu cea a cationilor).

HEMOSTAZA l COAGULAREA SANGELUI

Hemostaza este mecanismul care permite oprirea hemoragiei in cazul unei leziuni vasculare. in hemostaza intervin 3 factori: vascular, trombocitar i plasmatic (coagularea), intr-un prim timp, sub influena serotoninei (factor vascular eliberat prin distrugerea trombocitelor), se produce vasoconstricia capilar in zona traumatizat, ceea ce determin ingustarea plgii vasculare. ntr-un al doilea timp trombocitele ader de suprafaa lezat i se aglutineaz, formand trombul plachetar, Al treilea timp, care reprezint i etapa principal a hemostazei i apare cand trombocitele nu au reuit s opreasc hemoragia, este coagularea propriu-zis.

Coagularea este un fenomen complex, in care intervin un numr de treisprezece factori: I (fibrinogenul); II (protrombina); III (tromboplastin tisular); IV (calciul); V (pro-accelerina); VI (accelerina); VII (proconvertina); VIII (factorul antihemofilic A; IX (factorul antihemofilic B); X (factorul Stuart-Prower); XI (globulina antihemofilic C); XII (factorul Hegemann); XIII (factorul stabilizator al fibrinei). n mecanismul coagulrii se disting doi timpi eseniali: formarea trombinei i transformarea fibrinogenului n fibrin. Punctul-cheie este reprezentat de factorii X, V i IV, asupra crora acioneaz dou sisteme. Primul denumit intrinsec, pornete de la factorul XII activat i, prin transformri enzimatice, activeaz pe rand factorii XI, IX i VIII, formand in final un complex, capabil s activeze factorii X i V in prezena ionilor de calciu. Rezultatul este protrombinaza, care cliveaz molecula de protrombin, eliberand cea mai puternic enzim a coagulrii - trombin. in acelai sens acioneaz i sistemul extrinsec, in care tromboplastina tisular joac rolul cel mai important. Al doilea timp const in transformarea fibrinogenului in fibrin. Fibrinogenul este o globulin elaborat mai ales n ficat se transform, sub influena trombinei (enzim proteolitic ce apare numai in cursul coagulrii), in fibrin - stadiul final al coagulrii.

Sub influena trombosteninei trombocitare, dup 2-3 ore, cheagul de fibrin se retracta. Este esenial ca procesul de coagulare s rman localizat. Exist dou mecanisme prin care eventualii activatori sunt eliminai din circulaie: antitrombinele i celulele macrofage, care indeprteaz compuii intermediari. in final, cheagul de fibrin este lizat (distrus) de fibrinolizin (plasmin), proteinaz care rezult dintr-un precursor - plasminogenul

(prifibrinolizina). intre formarea i distrugerea fibrinei exist un echilibru dinamic; de asemenea i ntre coagulare i fibrinoliz. Dereglarea acestui sistem poate produce boli grave. Coagularea este inhibat de heparin i derivaii si, care blocheaz transformarea protrombinei in trombin, i de substanele dicumarinice, care inhib sinteza protrombinei.

Antidotul heparinei este sulfatul de protamin. Tulburrile coagulrii constau in coagulri excesive (tromboze) sau insuficiente (diateze hemoragice). Acidul e-aminocaproic (EACA) este un agent antifibrinolitic.

Pentru explorarea unei diateze hemoragice se practic urmtoarele examene: timpul de sangerare, care const n provocarea unei mici hemoragii (de obicei prin ineparea lobului urechii) i msurarea timpului pan la oprirea acestuia; normal este sub 5 minute, creterea inregistrandu-se in trombopenii; fragilitatea capilar se cerceteaz prin compresiune cu ajutorul aparatului de tensiune arterial, aplicat deasupra plicii cotului i meninut 5 minute, la o presiune de 100 mm Hg; normal nu trebuie s apar decat cateva peteii sub nivelul manetei aparatului; reacia cheagului, care se cerceteaz dup 4 ore, este intarziat in bolile trombocitului (trombopenie, trombastenie); retracia cheagului, care se cerceteaza dup 4 ore, este intarziat in bolile trombocitului (trombopenie, trom-bostenie); timpul de coagulare, care normal nu depete 6-10 minute, fiind foarte prelungit n hemofilie; timpul de protrombin sau timpul Quick care constat in studierea coagulrii plasmei oxalatate i recalcifiate, in prezena unui exces de tromboplastin i se exprim in procente fa de martor; normal este de 10 - 12 secunde 85 - 100%). Timpul Quick scade in hipoprotrombinemii i constituie testul clasic in tratamentul anticoagulant cu derivai dicumarinici.

HEMOLIZA

Hematiile conin substane numite aglutinogene, iar plasma substane numite agluti-nine, care sunt anticorpi naturali, denumii i izoanticorpi. Dup repartiia aglutinoge-nelor i aglutininelor se deosebesc patru grupe sanguine.

Cei din grupa 0 (I) se numesc donatori universali, iar cei din grupa AB (IV) primitori universali. in afara acestor antigene se mai cunoate i factorul Rhesus, antigen care se gsete la aproximativ 85% din oameni. Dac nu se respect grupele sanguine, in cursul transfuziilor pot aprea accidente de hemoliz, uneori mortale. Accidente hemolitice mai pot aprea i la nou-nscutul al crui tat este Rh-pozitiv, i mama Rh-negativ. Hemoliza este ns i un fenomen normal. Durata vieii unei hematii fiind de 120 de zile, in fiecare zi se distruge aproximativ o sutime din numrul total al eritrocitelor, eliberandu-se hemoglobina. in strile patologice, hemoliz se exagereaz. Cand hemoliz este brutal, apar anemii acute i tubulonefrite acute; cand este lent, apar anemie i icter: icter hemolitic sau anemie hemolitic.

1.2 FUNCIILE SNGELUI.

Funcia circulatorie prin volumul i proprietile sale fizicochimice, sngele contribuie la meninerea i reglarea presiunii sanguine.

Funcia respiratorie. Sngele realizeaz transportul de gaze de la plmni la esuturi, asigurnd aportul de oxigen necesar desfurrii normale a proceselor energetice tisulare. La nivel tisular, cedarea oxigenului este nsoit de preluarea bioxidului de carbon rezultat din respiraie i transportarea sa ctre zona de eliminare alveolocapilar.

Funcia excretorie se realizeaz prin faptul c sngele este principalul transportor al cataboliilor de la nivel tisular la nivel de organe excretoare.

Funcia nutritiv. Sngele reprezint principalul mijloc de legtur ntre esuturile i organele de absorbie a principiilor alimentare.

Funcia de meninere a echilibrului hidroelectrolitic. Una din condiiile fundamentale ale homeostaziei organismului meninerea echilibrului hidroelectrolitic ntre cele trei compartimente ale mediului intern se realizeaz cu intervenia sngelui.

Funcia de termoreglare. Meninerea temperaturii constante a organismului (homeotermia) reprezint un element de baz al homeostaziei generale, condiionnd viteza i randamentul reaciilor metabolice.

Funcia de aprare. Sngele reprezint o important barier n calea agresiunii antigenice. Aceast funcie se realizeaz prin intermediul unor proteine specifice (anticorpi), precum i prin intermediul elementelor figurate specializate (leucocitele).

Funcia de reglare a principalelor funcii a organismului. Sngele intervine, prin proprietile sale fizicochimice i prin substanele active coninute, n reglarea funciilor circulatorii, digestive, excretorii, etc. Asigurarea unitii organismului realiznd o cale de legtur direct ntre cele mai diferite sisteme i esuturi, sngele reprezint, un mijloc de asigurare a simultaneitii de aciune a organelor i sistemelor, simultaneitate ce conioneaz adaptarea la condiiile mediului ambiant.

HEMATOPOIEZA - reprezint ansamblul mecanismelor care asigur producia tuturor elementelor figurate sanguine pornind de la celula stem.

Celulele sanguine sunt in cea mai mare parte difereniate, de elemente terminale si functionale ale liniilor celulare medulare. Aceste celule au posibilitati foarte reduse sau absente de sinteza proteica si diviziuni celulare (hematiile si trombocitele sunt celule anucleate). Durata de viata este scurta: cateva ore pentru neutrofile, cateva zile pentru trombocite si cateva saptamani (120 zile) pentru eritrocite. In acelasi timp, numarul acestor celule circulante este crescut si mentinut relativ constant.

Hematopoieza asigura deci o productie celulara foarte importanta din punct de vedere cantitativ: in fiecare zi se produc aproximativ 1013 celule sanguine ceea ce corespunde la peste 2 milioane de hematii/sec.

Aceasta activitate productiv este asigurata de o mica populatie de celule din maduva osoasa numite celule surse hematopoietice. Hematopoieza trebuie controlata foarte strict pentru a asigura men]inerea constanta a numarului de celule sanguine in ciuda variatiilor consumurilor importante legate de contexte patologice (hemoragii, infectii ...). Aceasta reglare se bazeaza pe mecanisme celulare si umorale (factori de crestere) care pot fi stimulatori sau inhibitori ai hematopoiezei

Hematopoieza cuprinde cteva etape importante :

autorennoirea celulelor stem ;

angajarea celulelor stem n procesul de difereniere i orientare spre o anumit linie celular, trecnd prin etapa celulelor progenitoare ;

proliferarea, diferenierea i maturarea celulelor progenitoare conducnd spre un anumit tip celular matur.

CAPITOLUL II LEUCEMIA MIELOIDA

2.1 Definitie

Leucemiaeste o afectiune neoplazica care apare prin transformarea maligna a celulelor precursoare hematopoetice (celule din care se formeaza elementele figurate alesangelui).Celulele maligne leucemice circula prinsangesi pot infiltra orice tesut din organism.Leucemiile apar prin proliferarea unei singure celule, celula stem limfoida sau celula stem mieloida - din acest motiv sunt denumite boli clonale.

Leucemiile pot apare prin transformarea maligna fie a celulelor sursa - acele celule capabile sa genereze toate liniile celulare - fie prin proliferarea unor celule precursoare mult mai mature, care au posibilitati de diferentiere restranse la cateva linii celulare.

Prin proliferarea clonei maligne se formeaza o populatie de celule care nu au capacitatea de a se matura. Acest fenomen se numeste blocare a maturatiei.Celulele leucemice au capacitati de a produce factori de crestere proprii.Celulele leucemice au avantaje de crestere fata de celulele normale, datorita factorilor hematopoetici pe care ii sintetizeaza.2.2 Etiologie

Factori genetici, a cror implicare este demostrat de: activarea unor gene cancerigene (oncogene) secundar unor anomalii cromozomiale (deleii, translocaii, inversiuni) incidena crescut a leucemiilor la gemenii monozigoi, rudele de gradul I alepacienilor cu LMA i la pacienii cu:

= defecte cromozomiale ereditare:

- sindromul Down (trisomia 21)

- sindromul Patau (trisomia 13)

- sindromul Klinefelter (XXY)

= afectiuni cu fragilitate excesiv a cromatinei:

- sindromul Bloom

- anemia aplastic Fanconi 6

o factori chimici:

expunere cronic la solveni organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide

tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) i imunosupresoare pot

induce LMA la 3-5 ani dupa tratament

cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) LMA

factori virali (virusul HTLV - Human T cell Lymphotropic Virus LLA tip L2,

virusul Epstein-Barr LLA tip L3)

Leucemiamieloida cronica are drept cauza un proces complex de mutatii cromozomiale. Procesul incepe prin crearea cromozomului Philadelphia, numit dupa orasul in care a fost descoperit la inceputul anilor '60. Aceasta anomalie consta intr-o translocatie reciproca de material genetic intre cromozomii 9 si 22. Un fragment din cromozomul 22 este transferat pe cromozomul 22, si viceversa. Rezultatul este o scurtare a bratului lung al cromozomului 22. Acest cromozom anormal poarta denumirea de cromozom Philadelphia. Fragmentul translocat din cromozomul 22 formeaza o gena numita BCR-ABL. La randul ei, aceasta gena produce o proteina anormala numita tirozin kinaza, care duce la cancer deoarece determina producerea anarhica de celule sangvine. Celulele sangvine sunt produse in maduva osoasa. In conditii normale, maduva osoasa produce celule imature (stem) in mod controlat. Acestea se maturizeaza si se specializeaza, transformandu-se intr-un anumit tip de celula sangvina (globule rosii, globule albe sau plachete sangvine). Atunci cand imbatranesc, aceste celule mor in mod natural si sunt inlocuite de altele noi, intr-un ciclucontinuu.In leucemia mieloida cronica, producerea de celule sangvine devine anarhica, necontrolata. Tirozin kinaza determina o producere excesiva de globule albe de catre maduva osoasa. Dintre acestea, numeroase sunt considerate celule leucemice, deoarece contin cromozomul Philadelphia.

La inceput, aceste globule albe functioneaza n mod normal. Dar ele nu se maturizeaza complet si in timp, se acumuleaza, suprimand in cele din urma productia de celule sangvine normale. Astfel, pacientii cu LMC sunt vulnerabili la infecii, hemoragii i la alte probleme potenial fatale. n stadii avansate, evoluia LMC devine mai complex, cuprinznd noi mutaii cromozomiale. Cauza apariiei cromozomului Philadelphia ramne necunoscut.

EvolutiaLeucemiamieloida cronica (LMC) evolueaza in sensul agravarii bolii, cu oboseala, stari febrile, crestere importanta a nivelului de leucocite, apoi trecere spre forma acuta, marcata de diseminarea celulelor imature (blati) 2.3 Clasificare

Leucemii mieloide [granulocitare]

-acute

-cronice

Leucemia mieloda acuta - neoplazie hematopoetic care implic dezvoltarea liniei celulare mieloide.

Este o proliferare clonal a precursorilor mieloizi cu reducerea capacitii de difereniere n celule mature.

Rezultat: acumularea de forme leucemice n mduv, snge periferic i alte esuturi cu o reducere marcat de hematii, trombocite i neutrofile.

Epidemiologie: cea mai frecvent leucemie la aduli: 3-5%ooo, B/F- 5:3, vrst de dg.60-65 aniLeucemia mieloida cronica -Leucemia mieloida cronica (LMC) apartine grupului sindroamelor mieloproliferative. LMC reprezinta o proliferare monoclonala datorata unei mutatii survenite la nivelul unei celule stem pluripotente. Celulele leucemice rezultate pastreaza capacitatea de diferentiere si maturare cat si capacitatea functionala (cel putin partial), dar au o capacitate proliferativa crescuta, predominant pe linia granulocitara. Rezulta cresterea numarului lor n maduva si trecerea lor n sangele periferic. Boala se caracterizeaza prin cresterea importanta a seriei granulocitare, n toate stadiile de maturatie2.4 Fiziopatologie-apare cu predilectie intre 30 si 40 de ani

-90% din pacienti prerzinta cromozomul Philadelphia la nivelul precursorilor medulari

-anomalie de proliferare

Etiologie

-radiatiile ionizante [pe primul loc]

-factorii chimici

Faze evolutive:

1. Faza cronica [mieloproliferativa]

a.proliferarea medulara excesiva pe seria mieloida cu:

-mieloblasti [ sub 10% in sangele periferic elemente intermediare [mielocite si metamielocite] si granulocite = 15.000 - 500.000/mm3

b.supraproductia celulelor mieloide cu:

-infiltrarea organelor: intestinul, rinichii, plamanii, ganglionii limfatici

-cresterea vitezei metabolismului -> febra si scaderea poinderala

-crestrea distructiei celulelor leucemice -> hiperuricemie cu risc de guta calculoza renala

c.amenie si trombiocitopenie progresiva prin infiltrarea maduvei cu seria mieloida

d.modificari biochimice caracteristice:

-fal scazut sau absent

-nivel seric al vitaminei B12 si al transcobalaminei cescut

2.Faza acuta [blastica]

-transformarea blastica cu pierderea diferentierii elementelor leucemice->

.mieloblasti si promielociti - peste 50% din elementele medulare

-apar si alte modificari cromozomiale [aneuplidia]

-prezinta complicatiile LMA

-este refractara la tratament si duce la exitus in circa 2 luni

2.5 Anatomie patologica Proteina himerica, de fuziune, BCR-ABL, are o activitate tirozin-kinazica mult crescuta (net superioara echivalentei sale normale, c-abl) si o capacitate crescuta de autofosforilare. Datorita activitatii sale, este capabila sa fosforileze cateva substrate, activand o serie de cascade de semnale intracelulare ce influenteaza procesul de crestere si diferentiere celulara.

Consecintele prezentei BCR-ABL, prin intermediul afectarii proliferarii si diferentierii celulare cat si a apoptozei vor fi :

proliferare si expansiune anormala si necontrolata a celulelor progenitoare si precursoare posesoare de Ph1 cu inhibitia apoptozei;

expansiunea afecteaza predominant linia mieloida dar, si cu implicarea liniilor eritroida si limfoida ;

eliberarea prematura in circulatie a celulelor precursoare si dirijarea lor spre situs-uri extramedulare ;

tendint de a achizitiona, in evolutie, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza accelerata si, in final, cea blastica2.6 Localizare Cauzele dezvoltrii leucemiei mieloide cronice nu sunt bine identificate. Iradierea (n specialn doze mari) pare s reprezinte un factor favorizant. Argumentele sunt de ordin statistic:incidena crescut la personalul medical din radioterapie / radiologie care au activat fr protecie

adecvat, la pacienii tratai cu radioterapie i n populaia din Hiroshima i Nagasaki dup

explozia bombei atomice. Nu sunt evideniate dovezi demonstrative i argumentate precum c

agenii chimici sau virusuri ar reprezenta factori favorizani ai LMC.Leucemia survine atunci cand afectarea ADN-ului determina activarea oncogenelor sau inactivarea genelor supresoare tumorale. In aceasta situatie, producerea de celule devine anarhica, necontrolata. Maduva osoasa produce celule imature care se transforma in celule leucemice numite mieloblasti. Celulele anormale nu pot functiona in mod corect, se pot acumula, suprimand productia de celulele sanatoase.Mutatiile care provoaca leucemia sunt in general dobandite - si nu mostenite dar cauza acestor mutatii nu a fost pe deplin deslusita. In unele cazuri, afectarea ADN-ului este rezultatul unei expuneri la substante cancerigene, sau al sedintele anterioare de chimioterapie pentru tratarea altor cancere. Poate evolua si din alta boala de sange sau din leucemii cronice (leucemie mieloida cronica), mielodisplazie sau alte afectiuni ce determina producerea excesiva de celule de catre maduva osoasa (sindroame mieloproliferative)2.7 Tablou clinic

Cel mai frecvent, copiii se prezint cu simptome nespecifice precum astenie fizic progresiv,scdere ponderal, dureri abdominale. 23% sunt asimptomatici fiind diagnosticai ntmpltor dup efectuarea unei hemoleucograme de rutin.

Majoritatea pacienilor prezint splenomegalie, n timp ce hepatomegalia i limfadenopatia sunt mai rare i se ntlnesc mai ales n faza accelerat i blastic.Semnele de leucostaz(hemoragie retinian,edem papilar,priaprism) se observ la valori mari ale leucocitelor(300.000/mm3).

adesea descoperit accidental, cu ocazia unor investigatii de rutina

simptome nespecifice : astenie, transpiratii, stare subfebrila (prin hipermetabolism), scadere ponderala;

simptome correlate cu spleno-hepatomegalia : senzatie de discomfort in etajul superior abdominal sau in hipocondrul stg. accentuate de efort etc.

Aceasta este modalitatea de debut in faza cronica a LMC;

in faza accelerata, se accentueaza fenomenele de hipermetabolism, organomegalia si apare tabloul caracteristic acestei faze in m.o.si in sangele periferic ( a se vedea mai sus) ,

iar in faza acuta (sau criza blastica), tabloul clinic este dominat de aspectul caracteristic leucemiei acute : febra-infectii, anemie, hemoragii, organomegalie ( a se vedea mai sus aspectul din m.o. si sangele periferic).

Examenul fizic :

Splenomegalia : constatarea cea mai frecventa in cazul LMC :

La >50 % din cazuri, splina se palpeaza >= 5 cm sub rebordul costal in momentul diagnosticului;

In general, dimensiunea splinei se coreleaza direct proportional cu numarul leucocitelor din sangele periferic:

Hepatomegalia : se constata in special in cazurile avansate in general, dimensiunea hepatomegaliei se coreleaza cu splenomegalia. Hepatomegalia este de asemenea secundara hematopoiezei extramedulare, ca si splenomegalia;

Semne fizice care releva leucostaza and hiperviscozitatea: se constata in special la valori ale leucocitelor peste 200.000 600.000 /mmc. : la examenul fundului de ochi se remarca edem papilar, obstructii venoase, hemoragii. .

2.8 Forme clinice