capitolul 13 bolile multifactoriale

8/18/2019 Capitolul 13 Bolile Multifactoriale

1/18

Mulţi medici consideră că domeniul geneticii clinice este rezervat specialiştilor care seocupă de boli rare, monogenice sau cromosomice. Acest concept este însă profund greşit şitinde să se schimbe rapid deoarece, spre exemplu, în anul 2000, în nouă din primele 10 cauzede mortalitate, printre care bolile cardiace şi cancerul, au fost identificate componentegenetice importante. Toate aceste afecţiuni sunt considerate astăzi ca fiind bolimultifactoriale.

Bolile multifactoriale sunt determinate de interacţiunea complexă dintre factoriigenetici şi diferiţi factori din mediu care declanşează, accelerează sau exacerbează procesul

patologic. Aceste afecţiuni sunt comune (frecvente) la copil şi adult, interesând mai mult de5% din populaţie, şi determină o proporţie importantă din morbidiatatea şi mortalitateagenerală.

Contribuţia factorilor genetici în producerea acestor boli a fost demonstrată deagregarea familială, studiile efectuate pe gemeni, studiile de adopţie sau asocierea cu anumiţimarkeri genetici (vezi capitolul 5.E); mai mult, această contribuţie a fost şi cuantificată prindeterminarea heritabilităţii, ce exprimă proporţia factorilor genetici în etiologia bolii (vezitabelul 5.16). Şi totuşi, nu se este cunoscut încă numărul genelor implicate în producerea

bolii, natura lor şi mai ales modul în care un anumit genotip prin combinaţie cu anumiţifactori de risc din mediu determină boala. Se consideră că factorii genetici determină o

predispoziţie genetică la boală care va duce la îmbolnăvire numai dacă asupra individului

vulnerabil acţionează anumiţi factori nocivi din mediu. S-au elaborat diferite modele teoreticeexplicative (de exemplu, modelul susceptibilităţii cu prag, descrise în secţiunea 5.E.4.2)

precum şi reguli privind calcularea riscului empiric de recurenţă în familie (vezi capitolul9.C.5).

Numai aplicarea unor tehnici de analiză moleculară a polimorfismelor genicecombinată cu noi strategii de epidemiologie genetică va permite, foarte probabil, identificareagenelor sau mai exact a variantelor alelice implicate în bolile multifactoriale, înţelegereaetiopatogeniei lor, evaluarea corectă a riscului şi mai ales stabilirea unor mijloace adecvate de

prevenţie.Reamintim că o genă poate prezenta mai multe variante alelice care atunci când depăşesc o frecvenţă

populaţională de 1% realizează un polimorfism genic. Studiul polimorfismelor este important deoarece

anumite alele se corelează cu un risc crescut pentru o anumită boală (vezi capitolul 6.D). Printre polimorfismele genetice aproximativ 90% sunt reprezentate de polimorfismele mononucleotidice – SNPs (de la single nucleotide polymorphism; se pronunţă „snips”) – cu o distribuţie de circa 1 per 1000

pb şi localizate inclusiv în regiunile codante (exoni) şi reglatoare; de aceea, se crede că ele pot fiimplicate în procesul de boală. În felul acesta SNPs reprezintă o nouă generaţie de markeri genetici utilă

pentru identificarea locilor asociaţi cu boli comune ale adultului precum şi cu răspunsul la medicamente Cert este că acest domeniu va fi intens cercetat în viitor datorită frecvenţei şi consecinţelormedicale importante ale bolilor multifactoriale.

Bolie multifactoriale cuprind două mari categorii de afecţiuni: bolile comune aleadultului (boala coronariană, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, astmul bronşic, ulcerul

peptic, schizofrenia, obezitatea, cancerul ş.a) – cu o prevalenţă de 1-5% – şi malformaţiilecongenitale izolate la copil (defectele de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine,

malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţiacongenitală de şold ş.a) – cu o incidenţă de 1-8‰ de nou născuţi. Vom preciza că unele dintreaceste entităţi (cu etiologie heterogenă) pot include şi forme monogenice, cu transmitere

CAPITOLUL 13

BOLILE MULTIFACTORIALE


2/18

mendeliană, mai mult sau mai puţin rare. Astfel circa 5% din cazurile de boală coronariană,sunt produse de hipercolesterolemia familială (AD) iar circa 5% din cazurile de cancer de sân,apar la femei purtatoare ale unor mutatii germinale ale genelor BRCA1 sau BRCA2 (AD).

Deci un set de bolnavi cu boli comune vor avea un determinism monogenic şi riscuri derecurenţă mult mai mari decât cele calculate empiric. Acest lucru este foarte important dereţinut pentru practica sfatului genetic.

A. BOLILE COMUNE ALE ADULTULUI

1. BOALA CORONARIANĂ.

Boala coronariană reprezintă una din principalele cauze de morbiditate (3%) şimortalitate în ţările dezvoltate, fiind expresia leziunilor aterosclerotice de la nivelul arterelorcoronare.

Aceste leziuni încep să se producă f oarte precoce în cursul vieţii prin acumularea de lipoproteine în intimaarterelor coronare şi evoluează formând o placă de aterom ce conţine ţesut fibros, fibre musculare netede şilipide; aceasta îngustează lumenul arterelor coronare, reducând fluxul sanguin; uneori placa de aterom se

poate rupe producând obstrucţia vasului (infarct miocardic acut) Riscul de producere a bolii coronariene este crescut de către o serie de factori de mediu:grăsimile din alimentaţie, fumatul, consumul de alcool şi inactivitatea, precum şi de o serie de

boli ca hipertensiunea, diabetul zaharat, hiperlipidemiile. Numeroase studii efectuate înultimele 3-4 decenii au arătat însă că factorii genetici au o contribuţie importantă în etiologia

bolii. Astfel agregarea familială este crescută iar concordanţa bolii la gemenii MZ estesemnificativ mai mare decât la gemenii DZ. Rudele de gradul întâi ale bolnavilor au un risc de5-7 ori mai mare de a face boală coronariană1 comparativ cu populaţia generală.

Un element care pledează pentru ereditatea multifactorială a bolii coronariene îl reprezintă faptul că bărbaţiisunt mai frecvent afecataţi şi fac forme mai grave (decesele prin IMA sunt mai frecvente); rudele de gradulîntâi ale unei femei bolnave (sexul mai rar afectat) au un risc mai mare de boală coronariană comparativ curudele bărbaţilor bolnavi.

Pornind de la aceste constatări s-au cercetat genele2 şi produşii lor proteici care ar putea influenţa dezvoltarea şi progresia aterosclerozei coronariene. În această categorie seinclud gene ce codifică proteine implicate în transpotul şi metabolismul lipidelor 3, sistemulrenină-angiotensină, citokinele şi moleculele de adeziune, sistemul de coagulare şi fibrinolizăiar, mai recent, genele implicate în producerea oxidului nitric, în metabolismul homocisteineişi în inflamaţie (tabelul 11.2). Deşi rolul multor polimorfisme nu a fost încă unanimconfirmat, genele implicate în metabolismul lipidelor, cum ar fi apolipoproteina E (APOE)sau unele variante ale genei pentru receptorul LDL au un rol cauzal atât asupra nivelului

plasmatic al LDL-colesterolului cât şi asupra fenotipului clinic al bolii coronariene. Deasemenea, varianta B2/B2 a genei pentru proteina de transfer a esterilor de colesterol (CETP)

se asociază cu un nivel crescut al HDL-C care protejează persoana de boală coronariană. S-amai stabilit că indivizii cu alela D (genotip DD sau DI) a genei pentru enzima de conversie aangiotensinei (ACE) au o activitate ACE mai mare şi un prognostic mai rău. Au fostevidenţiate şi o serie de polimorfisme genetice care ar putea avea efect protectiv împotrivadezvoltării bolii coronariene, precum alelele mai rare ale polimorfismelor T715P la nivelulselectinei P sau V34L la nivelul factorului XIII al coagulării (alela cu prolină în cazulselectinei P şi alela cu leucină în cazul factorului XIII al coagulării asociază o reducere ariscului de dezvoltare a infarctului miocardic acut).

1 Riscul este şi mai mare dacă boala apare la o vârsta mai tânără, înainte de 55 de ani la bărbat şi 65 de ani la

femeie2 Se estimează că peste 250 de gene intervin în patogenia bolii coronariene (Gambaro et al, 2000).

3 În boala coronariană se întâlneşte deobicei un nivel crescut al LDL-colesterolului, ApoB (fracţia majoră a

LDL), Lp(a) şi un nivel scăzut al HDL


3/18

Tabelul 13.1 Principalele gene implicate în boala coronariană

Genă Localizare

cromoso

mică

EFECTE

LDLR

(receptorul pentru

LDL)

19p32 Gena codifică o proteină receptor care îndepărtează LDL din sânge; s-audescris peste 350 de mutaţii, responsabile de hipercolesterolemia familială.Circa o persoană la 500 are o mutaţie a acestei gene care duce la funcţionarea

deficitară a proteinei; LDL nu este îndepărtat eficient din circulaţie,concentraţia sa plasmatică creşte şi se produce boală coronariană la o vârstătânără

APOA1

(apolipoproteina

A1)

11q23 Gena codifică APOA1 – o proteină care este legată de colesterol în HDL.Unele variante ale genei produc niveluri scăzute de APOA1. Rezultă oscădere a nivelului plasmatic de HDL şi secundar, boală coronariană precoce.

APOB

(apolipoproteina

B)

2p24 Gena codifică APOB – o proteină care este legată de colesterol în LDL.Unele mutaţii ale genei produc niveluri crescute de LDL-C şi secundar, boalăcoronariană precoce.

APOE(apolipoprotein E)

19q13.2 Gena codifică o proteină care este implicată în îndepărtarea LDL din sânge.Unele variante (în special E4) duc la niveluri crescute de LDL, în special dacăalimentaţia este bogată în colesterol.

LPA

apolipoproteina(a)

6q27 Gena codifică o proteină care se combină cu colesterolul şi formează particulenumite "Lp(a)". Anumite alele se asociază cu niveluri crescute de Lp(a) şicresc riscul de producere a bolii coronariene.

CETP

(proteina de

transfer a esterilor

de colesteril)

16q21 Gena codifică o proteină care ajută la degradarea HDL. Anumite variante alegenei se asociază cu o degradare mai puţin eficientă a HDL şi nivelul

plasmatic creşte, nu este cert că purtătorii acestor variante sunt protejaţi de boală coronariană.

ITGB3(integrina beta 3)

17a21 Gena codifică o proteină localizată pe suprafaţa plachetelor care au un rolcritic în coagulare. Unele variante ale genei sunt prezente la jumătate din

pacienţii sub 60 de ani ce fac boală coronariană. ELN

(elastin)

7q11.2 Gena codifică elastina, o componentă a fibrelor elastice din structuraarterelor. Deficitul în elastină se asociază cu îngroşarea pereţilor arteriali şiîngustarea lumenului, fenomene ce favorizează ateroscleroza. Pierderea de

elastină se produce o dată cu înaintarea în vârstă dar nu se ştie încă dacă acest proces se corelează cu dezvoltarea bolii coronariene. PTGIS

(prostaglandinaI2

sintetaza)

20q13.11 Gena codifică o proteină, prostaciclina, care împiedica adeziunea unorcomponente chimice ale sângelui la pereţii arteriali.

ACE

(enzima de

conversie a

angiotensinei)

17q23 Gena codifică angiotensina, o proteină ce acţionează asupra rinichilor,miocardului şi pereţilor arteriali. Anumite variante ale genei au fost corelatecu un risc crescut de boală coronariană dar rezultatele investigaţiilor nu suntîncă foarte clare.

O atenţie particulară s-a acordat interacţiunilor dintre factorii de mediu şi gene în producerea bolii coronariene. Astfel s-a evidenţiat o interacţiune semnificativă între fumat

(care prin produşii de combustie alterează endoteliul vascular, favorizând ateroscleroza şitromboza) şi polimorfismul genelor APOE şi lipoprotein lipazei (Humphries et al., 2001): persoanele cu alela E4 a genei4 pentru apolipoproteina E sau cu alela D9N a genei pentru

lipoprotein lipază sunt foarte vulnerabile la efectele adverse ale fumatului şi au un risc foartemare pentru boala coronariană. Aceeaşi corelaţie a fost identificată între aceste alele şiactivitatea fizică (care scade concentraţia plasmatică de lipoproteine). De asemenea s-a stabilitcă persoanele cu anumite genotipuri (E2/E3 pentru gena APOE sau B2/B2 pentru genaCETP) nu răspund la modificările dietei (reducerea grăsimilor).

În sfârşit trebuie să subliniem faptul că unii factori genetici influenţează şi răspunsulindividual la tratament. Astfel răspunsul pacienţilor la tratamentul cu statine este mai mare laindivizii ce au genotipuri APOE şi CETP asociate cu un prognostic mai defavorabil (alela E4

APO şi alela B1 CETP). Bolnavii coronarieni cu genotipul D/D al genei ACE beneficiază mai

4 E de la epsilon

http://cg_chromimg_click%28%2219%22%29/http://cg_gpic%28%2711_apoa1%27%2C%27107680%27%2C%27apoa1%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2211%22%29/http://cg_gpic%28%2719_apo_e%27%2C%27107741%27%2C%27apoe%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2219%22%29/http://cg_gpic%28%276_apoa%27%2C%27152200%27%2C%27apo%28a%29%27%29/http://cg_chromimg_click%28%226%22%29/http://cg_gpic%28%2716_cetp%27%2C%27118470%27%2C%27cetp%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2216%22%29/http://cg_gpic%28%2717_itgb3%27%2C%27173470%27%2C%27itgb3%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2217%22%29/http://cg_gpic%28%277_eln%27%2C%27130160%27%2C%27eln%27%29/http://cg_chromimg_click%28%227%22%29/http://cg_gpic%28%2720_ptgis%27%2C%27601699%27%2C%27ptgis%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2220%22%29/http://cg_gpic%28%2717_ace%27%2C%27106180%27%2C%27ace%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2217%22%29/http://cg_chromimg_click%28%2217%22%29/http://cg_gpic%28%2717_ace%27%2C%27106180%27%2C%27ace%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2220%22%29/http://cg_gpic%28%2720_ptgis%27%2C%27601699%27%2C%27ptgis%27%29/http://cg_chromimg_click%28%227%22%29/http://cg_gpic%28%277_eln%27%2C%27130160%27%2C%27eln%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2217%22%29/http://cg_gpic%28%2717_itgb3%27%2C%27173470%27%2C%27itgb3%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2216%22%29/http://cg_gpic%28%2716_cetp%27%2C%27118470%27%2C%27cetp%27%29/http://cg_chromimg_click%28%226%22%29/http://cg_gpic%28%276_apoa%27%2C%27152200%27%2C%27apo%28a%29%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2219%22%29/http://cg_gpic%28%2719_apo_e%27%2C%27107741%27%2C%27apoe%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2211%22%29/http://cg_gpic%28%2711_apoa1%27%2C%27107680%27%2C%27apoa1%27%29/http://cg_chromimg_click%28%2219%22%29/


4/18

mult de pe urma tratamentului cu beta- blocante decât indivizii cu genotipurile I/I sau I/D.Deşi aceste date vor trebui mai amplu confirmate înainte de a le utiliza în practică, ele ne aratăcă în viitorul apropiat un tratament individualizat, bazat pe structura genetică a pacientului, ar

putea să am plifice eficacitatea şi să reducă toxicitatea potenţială a medicamentelor. Odată ceun polimorfism este cert corelat cu răspunsul la un anumit medicament, pacienţii vor fievaluaţi genetic înaintea începerii unui tratament individualizat.

2. HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

Hipertensiunea arterială (HTA) esenţială (primară) este o boală frecventă (15% din populaţia ţărilor dezvoltate) şi o problemă importantă de sănătate publică (factor major de risc pentru boli cardiace, renale şi accidente vasculare cerebrale). De aceea era firesc ca acestdomeniu să fie amplu analizat pentru a stabili etiopatogenia HTA şi, pe această bază, pentru aidentifica cele mai bune soluţii terapeutice.

Existenţa unei componente ereditare în producerea HTA a fost sugerată de incidenţafamilială a bolii, chiar în condiţiile în care diferiţi membri ai aceleeaşi familii trăiesc în mediidiferite, cu factori de risc variaţi. Ereditatea HTA a fost mulţi ani un subiect de confruntare

între două ipoteze: Pickering (1959) considera că tensiunea (presiunea) arterială (TA) – la fel ca şi alte

caractere umane (talia, inteligenţa, ş.a) – este un caracter cantitativ, cu o distribuţiecontinuă în populaţie, şi un determinism poligenic; HTA (valori mai mari de 140 mmH

pentru TA sistolică) ar reprezenta variaţia extremă (+2,5DS) a acestei distribuţii; Platt (1947) credea că TA are o distribuţie bimodală şi un determinsim monogenic.În timp s-a dovedit că distribuţia bimodală a TA era un artefact şi că HTA esenţială are oetiologie multifactorială (ca şi multe alte boli comune ale adultului), fiind produsă deintervenţia mai multor gene de susceptibilitate al căror efect este modulat de interacţiunidintre diferite gene şi dintre gene şi mediu. Trebuie însă să precizăm că unele forme familialede HTA sunt monogenice dar ele afectează o proporţie mică din populaţie.

După stabilirea unui model etiologic multifactorial s-a încercat determinareacontribuţiei relative a genelor şi a factorilor de mediu în determinismul bolii. Mai multe studiiau stabilit că heritabilitatea (fracţia genetică din totalul variabilităţii interindividuale) HTAeste de 30-60% iar rudele de gr adul întâi ale bolnavilor au un risc de 3-4 ori mai mare de aface HTA comparativ cu populaţia generală. Totuşi factorii de mediu (ingestia mai mare desodiu, activitate fizică scăzută, stress psihoemoţional, obezitate, ş.a) au un rol cauzalimportant.

Pr oblema esenţială a eredităţii HTA rămâne identificarea multiplelor gene desusceptibilitate şi efectul diferitelor variante alelice în modularea TA. În principiu, anumitealele ale unor gene implicate în dezvoltarea HTA trebuie să fie mai frecvent prezente la

hipertensivi decât la normotensivi şi trebuie să segrege/ să se transmită în familie împreună cuHTA.La om, s-au realizat două tipuri de cercetări: studii de înlănţuire bazate pe o alelă prezentă la perechi derude afectate (de obicei fraţi) sau studii de asociaţie, comparând frecvenţele genice între grupuri dehipertensivi şi subiecţi normali. În ambele cazuri se folosesc fie gene candidat specifice (sugerate defiziopatologia bolii) fie markeri ADN anonimi cu care se scanează genomul uman (se folosesc mai multe

sute de markeri distribuiţi la intervale egale în întreg genomul). Selecţia genelor candidat s-a făcut pe baza cunoştinţelor recente privind mecanismele şimoleculele implicate în reglarea TA; rolul fundamental îl au rinichii, suprarenalele, sistemulnervos care participă la mecanismul presiune-natriureză controlat de sistemul renină-angiotensină (SRA)(figura 13.1).

Au fost identificate şi localizate genele ce codifică diferite componente ale sistemului:

gena ADD1 (α-adducină, sensor al modificările presiunii hidrostatice), gena AGT (pentruangiotensinogen, situată pe cromosomul 1q42-q43), gena pentru renină (pe cromosomul1q32), gena ACE (pentru enzima de conversie a angiotensinei, pe 17q23), gena AT1R (pentru


5/18

receptorul angiotensinei, pe 3q21), gena CYP11B2 (pentru aldosteron-sintetază pecromosomul 8q21), gena SCNN1B (pentru subunitatea-β a canalului de sodiu non-voltajdependent tip 1 pe cromosomul 16p13-p12). Pentru fiecare dintre aceste gene s-au identificat

mai multe variante alelice şi s-a studiat efectul lor asupra concentraţiei plasmatice a produsului, asupra reabsorbţiei tubulare de sodiu sau asupra TA. Rezultatele obţinute până în prezent – mai ales în studiul AGT şi ACE – nu sunt totuşi concludente iar atunci când există

o asociaţie semnificativă cu HTA – de exemplu gena pentru angiotensinogen5

– riscul atribuitgenei este modest. Datele actuale permit totuşi câteva concluzii (Barlassina et al., 2002): este puţin probabil ca o genă majoră să fie implicată în genetica HTA primare; intervin mai multe gene polimorfice, fiecare cu o contribuţie de 2-5% din variaţia genetică,

în funcţie de caracteristicile (fondul) genetic şi ecologic al unei anumite populaţii; între aceste gene există interacţiuni epistatice – organizate într -o reţea – ce duce la

creşterea TA fără a se evidenţia o anomalie evidentă a parametrilor umorali, hormonali saustructurali; prin urmare impactul unei anumite variante alelice asupra TA trebuie să fieevaluat în contextul interacţiunilor cu alte gene;

efectul unor variante alelice ale unor gene implicate în SRA depinde de vârstă şi de uniifactori de mediu (de exemplu, alimentaţia, aportul de sodiu);

efectul unor medicamente antihipertensive noi (inhibitori de ACE, blocanţi de receptoriAT) poate fi influenţat de polimorfismul genelor dar pentru moment nu există consecinţe

practice imediate ( de exemplu, stabilirea „profilului alelic” al genelor pacientului); aceastanu înseamnă că ele nu vor fi identificate în viitorul apropiat.

În acest context a revenit în actualitate studiul unor cazuri de HTA produse de bolimonogenice rare6; bazele moleculare ale unora dintre aceste forme de HTA au fost elucidate

şi sunt sintetizate în tabelul 13.2;Tabelul 13.2 Forme monogenice de hipertensiune arterială

Sindromul OMIM Gene

implicate

Localizare

cromosomică

Funcţia normală a genei/ Mecanismul bolii

Deficienţa de cortisol

11-beta-ketoreductaza218030

HSD11B2 16q22 Pierderea funcţiei 11--hidroxisteroid

dehidrogenazei tip 2 permite activarea de cătrecortisol a receptorilor mineralocorticoizi renali

Hiperaldosteronismulfamilial tip I

103900

CYP11B1CYP11B2

8p21 Fuziunea genelor CYP11B2 si CYP11B1 plaseaza producţia aldosteronului sub controlulACTH

Deficienţa 17-alfa-hidroxilazei

202110

CYP17A1 10q24.3 17--hidroxilaza este necesar ă pentru sintezacortisolului. Deficienţa sa determină creştereanivelului ACTH şi a sintezei de deoxicortico-steron şi corticosteron ce produc hipertensiune.

Sindromul Liddle

(pseudohipo-

aldosteronismul tip I)

177200

SCNN1B

SCNN1G

16p13-p12 Reabsorbţia excesivă a sodiului la nivel renaleste consecinţa activării constitutive a canaluluiepitelial de sodiu datorită unor mutaţii cutrunchierea proteinei fie la nivelul subunităţii ,fie a subunităţii a acestui canal.

Pseudohipoaldostero-

nismul tip II

145260

WNK1

WNK4

12p13

17q21-q22

Aceste gene codifică protein-kinaze careinfluenţează reabsorbţia paracelulară a ionilor înnefronii distali

Hipertensiunea AD cu

debut precoce cuexacerbare sever ă încursul sarcinii 605115

NR3C2 4q31.1 Gena codifică receptorul nuclear pentrumineralocorticoizi; mecanismul bolii esteincomplet definit

Sindromul Bardet-Biedl

tipurile 2 si 4600374

BBS2

BBS4

16q21

15q22.3-q23

Genele codifică proteine din clasa noua achaperoninelor; mecanismul bolii nu este bine

5 Gena AGT are două variante (T235M şi T174M, în care treonina este înlocuită cu metionina în poziţiile 235şi174) care se asociază semnificativ cu HTA; asocierea a fost demonstrată numai în anumite populaţii şi nu a fostconfirmată în alte populaţii datorită probabil unei diversităţi genetice ale acestor populaţii 6 Cu certitudine, multe cazuri (mai ales prin mutaţii cu efecte mai puţin evidente) nu sunt diagnosticate în prezent


6/18

Sindromul OMIM Gene

implicate

Localizare

cromosomică

Funcţia normală a genei/ Mecanismul bolii

cunoscut

Au fost identificate peste 10 gene ce influenţează reabsorbţia apei şi sodiului în rinichi şi ,firesc, a început studiul intervenţiei posibile a acestor gene în HTA esenţială poligenică.

Studiul genelor multiple care modifică TA va cunoaşte cu certitudine în anii următori progrese majore ce vor creşte eficienţa diagnosticului, tratamentului şi prevenţiei HTA.

3. DIABETUL ZAHARAT

Diabetul zaharat (DZ) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizat prinhiperglicemie cronică; afectează (în ţările dezvoltate) circa 6% din populaţie. Are o etiologiecomplexă şi neclară, care implică acţiunea concomitentă a unor gene multiple – ce determinăsusceptibilitatea la diabet – şi a unor factori de mediu care declanşează apariţia bolii la

bolnavii susceptibili; DZ este un prototip de boală multifactorială şi un factor major de risc

pentru boli cardio-vasculare, accidente cerebrale, nefropatie, cecitate.Există două tipuri majore de DZ: tipul I – numit şi diabetul insulino-dependent (IDDM) sau diabetul juvenil; tipul II – numit şi diabetul nonisulino-dependent (NIDDM) sau diabetul adultului, de 6-10

ori mai frecvent decât tipul I. Caracteristicile celor două tipuri de DZ sunt sintetizate în tabelul 13.3 Menţionăm faptul cămai există un diabet secundar în diferite sindroame genetice sau în alcoolism, în care evidentdiabetul nu reprezintă unica manifestare a bolii; de asemenea există un diabet gestaţional pecare unii autori îl consideră o formă de manifestare a riscului de a dezvolta un DZ ulterior,atât la mamă cât şi la copil7.

Tabelul 13.3 Caracteristicile majore ale DZ de tipul I şi de tipul II Caracteristici DZ tipul I DZ tipul II

Prevalenţă 1 la 200 persoane 3 la 100 persoane% din toate cazurile de DZ 15-25% 75-85%

Vârsta de debut Deobicei sub 40 de ani Deobicei peste 40 de ani(excepţie tipul MODY)

Secreţia de insulină Zero Prezentă dar redusă Rezistenţa la insulină NU DAAutoimunitate DA NU

Asocierea cu HLA DA NU

Obezitate Foarte rar Frecventă Concordanţa la gemenii MZ 35-50% ≥ 90%

Risc de recurenţă în fratrie 1-6% 10-15%

Diabetul zaharat tipul I

DZ tipul I este produs de către o deficienţă absolută în secreţia de insulină, ca rezultatal distrugerii autoimune a celulelor beta insulare ale pancreasului; prevalenţa DZ tipul I estede circa 1 la 200 persoane, fiind mai frecvent la copii şi adolescenţi.

În ultimii ani s-au acumulat probe convingătoare care demonstrează că DZ tipul I esteo boală autoimună (sau cel puţin are o componentă autoimună importantă) produsă prindistrugerea (autoimună) a celulelor beta ale pancreasului. Dintre acestea menţionăm:

– prezenţa unui infiltrat inflamator (insulită) în insulele Langerhans ale pancreasului;

7 Expunerea in utero la hiperglicemie creşte de circa 8 ori riscul ca noul-născut să facă, la adolescenţă, un DZ


7/18

– prezenţa unor anticorpi8 ce reacţionează cu autoantigenele din celulele insulare (GAD65, IA-2, insulină);

– asociere puternică cu unele alele HLA de clasă II (DR3 şi/sau DR4, DQ – prezente lacirca 95% din bolnavii cu DZ tipul I din populaţiile europene).

Procesele autoimune sunt declanşate de un factor de mediu (foarte probabil o infecţie virală9)la persoane cu o anumită susceptibilitate

Există o componentă genetică certă, demonstrată de agregarea familială, concordanţade 35-50% la gemenii MZ şi riscul crescut la rudele de gradul I ale bolnavilor (tabelul 13.4)

Tabelul 13.4 Riscul de DZ al rudelor bolnavilor diabetici.

Bolanav de DZ

(tipul I sau tipul II)

Rude cu risc Risc

(în cazul DZ tipul I)

Risc

(în cazul DZ tipul II)

Mama Copii 3% 15%

Tatăl Copii 6-9% 15%Ambii părinţi Copii 30% 75%Alt membru al familiei Fraţii sau surorile sale 6-10% 10%

Frate geamăn MZ Frtae geamăn DZ

35-50%

20%

90%

10%

Fraţii sau surorile saledacă sunt HLA DR3/DR4

20% -

Copii săi 10% 33%

Surse: Jorde et al, 1999, NHS (USA) 2002

Cel puţin 20 de gene au fost asociate cu DZ tipul I dar cu excepţia genelor HLA de clasă I I(DR3 şi/sau DR4, DQ-beta10) – care realizezază circa 40% din agregarea familială – celelalteasociaţii sunt slabe; de menţionat totuşi polimorfismul genei pentru insulină (localizată pe

braţul scurt al cromosomului 11) Diabetul zaharat de tipul IIDZ de tipul II este produs printr-un dublu defect: secreţia inadecvată de insulină de

către celulele beta şi rezistenţa la acţiunea insulinei atât în ţesuturile periferice (muşchi,adipocite) cât şi în celulele beta determinată de modificări ale receptorilor de insulină sau alealtor molecule implicate în fixarea, transpotul intracelular şi metabolizarea glucozei.

Factorii de risc pentru DZ de tipul II sunt vârsta, alimentaţia, obezitatea, inactivitateafizică precum şi greutatea mică la naştere ş.a. Există însă şi o vulnerabilitate genetică maiimportantă decât în DZ de tipul I, demonstrată mai ales de concordanţa ≥ de 90% a DZ lagemenii MZ şi riscul crescut de recurenţă la rudele de gradul I ale bolnavului ( tabelul 13.4).Studiile genetice în DZ tipul II au relevat câteva elemente importante Existenţa unor diferenţe etnice în prevalenţa DZ tipul II precum şi a unor genotipuri

diferite de vulnerabilitate în populaţii diferite (selectate ca răspuns la diferite presiunievolutive).

Astfel s-a identificat într -o po pulaţie de mexicani din America o genă de susceptibilitate, NIDDM1,localizată pe braţul lung al cromosomului 2 ce interacţionează cu o genă de pe cromosomul 15; în

populaţiile finice din Nordul Europei s-au identificat genele NIDDM2 (pe cromosomul 12) şi NIDDM3(pe cromosomul 20).

Un procent mic de cazuri de DZ tipul II este produs prin mutaţii monogenice; este vorba deDZ cu debut la maturitate (MODY – de la Maturity-Onset Diabetes of Youth) şi alte forme

produse prin defecte genetice ale funcţiei celulelor beta sau acţiunii insulinei;

8 Autoanticorpii apar cu mulţi ani înaintea simptomelor clinice şi sunt un marker util pentru identificarea

indivizilor cu risc de a face DZ tipul I9 In anumite cazuri pot interveni şi alţi factori din mediu sau structura individului; de ex., intoleranţa la laptele de

vacă în copilărie. 10

De exemplu, haplotipul HLA DRB1*0302-DQA1*0301, în special când este combinat cu haplotipulDRB1*0201-DQA1*0501 creşte de 10-20 de ori susceptibilitatea la dezvoltarea DZ tip 1.


8/18

MODY este responsabil de 2-5% din toate cazurile de DZ tipul II; se transmite autosomal dominant şieste produs prin defecte primare în sinteza de insulină. Au fost descrise 5 tipuri de mutaţii: în gena

pentru glucokinază (7p13) - MODY 2; în genele ce codifică factorii de transcripţie hepatică cestimulează celulele beta: HNF-1α (MODY 3), HNF-1β (MODY 5), HNF-4α (MODY 1); în gena pentrufactorul de transcripţie pancreatică ce stimulează celulele beta: IPF-1 (MODY 4). Studiile de geneticămoleculară în MODY au permis elucidarea funcţiei celulelor beta şi înţelegerea patogeniei altor formede DZ.

Preponderenţa maternă a DZ tipul II s-ar putea explica printr-o formă particulară de diabetmitocondrial produs de modificări ale ADNmt, moştenite sau câştigate, calitative (deleţiisau mutaţii11) sau cantitative (scăderea nivelului plasmatic al ADNmt prin reducerea

biogenezei mitocondriilor; mamele cu nivel scăzut al ADNmt nasc frecvent copii cugreutate mică şi cu risc crescut de DZ ti pul II)

La bolnavii cu DZ tipul II există o susceptibilitate individuală clară la anumite complicaţii(nefropatie diabetică, neuropatii, retinopatii sau boli cardio-vasculare).

Heterogenitatea genetică a DZ tipul II contrastează cu patogenia asemănătoare a DZ tipul II în populaţii diferite, ce implică – aşa cum am arătat – rezistenţa la acţiunea insulinei (înţesuturile ţintă) şi secreţia inadecvată de insulină. Rezistenţa la insulină poate fi produsă demutaţii sau polimorfisme ale genelor pentru receptorii de insulină sau pentru alte molecule

implicate în calea de semnalizare (de exemplu IRS-1, molecula ce primeşte semnalul de lareceptorul de insulină). Recent a fost implicată şi gena pentru amilină, peptid cosecretat cuinsulina de către celulele beta.

Studiile genetice în DZ au adus date preţioase pentru înţelegerea bolii şi identificarea persoanelor cu risc dar nu au elucidat toate aspectele eredităţii bolii. Ele continuă şi vor aducecu siguranţă elemente noi.

4. ASTMUL BRONŞIC

Astmul bronşic este o boală pulmonară obstructivă reversibilă care se asociază cuhiperactivitate bronşică (bronhospasm) şi cu inflamaţia căilor aeriene. Incidenţa astmuluivariază în diferite populaţii între 5-10% ) fiind mai frecvent la copii).

Etiologia astmului bronşic este multifactorială: factorii de mediu (alergeni, poluanţi,infecţii virale) declanşează boala la persoane susceptibile. Participarea unor factori geneticicare determină predispoziţia la astm şi atopie, în general, este susţinută de caracterul familialfr ecvent al bolii (astm sau alergie sau niveluri crescute de IgE), riscul crescut de boală larudele pacientului (de 2-5 ori mai mare ca în populaţia generală) şi incidenţa mai mare lagemenii MZ comparativ cu gemenii DZ (heritabilitatea bolii a fost estimată, în diferite

populaţii, qa se situa între 30% şi 70%). De menţionat că atopia (predispoziţie de a dezvoltaun răspuns mediat de IgE) este cel mai puternic factor predispozant în astm iar nivelurilecrescute de IgE se corelează cu expresia clinică a alergiei şi astmului.

Identificarea genelor de risc – pentru astm sau fenotipurile intermediare (nivelul deIgE, hiperreactivitatea bronşică, atopie) – a fost şi este dificilă deoarece genele responsabilede iniţierea bolii pot fi diferite de genele responsabile de progresia şi/sau severitatea ei. Prinstudii de scanare a genomului uman (cu markeri ADN polimorfici) sauprin analiza genelor

candidat s-au identificat cîteva regiuni cromosomice (5q23-31, 6p, 11q, 12q) ce conţin genece sunt implicate în patogenia astmului. Dintre acestea menţionăm genele pentru citokine (înspecial IL-4 şi IL-9) şi receptorii lor, adrenoreceptorul 2, glucocorticoid receptorul – toate pe5q – receptorul pentru IgE (pe 11q) precum şi unele gene ale complexului HLA şi TNF, pecromosomul 6p.

11 MIDD (de la Maternally Inherited Diabetes and Deafness) este o formă pariculară de diabet mitocondrial

prezentă la 1-3% din pacienţii cu DZ tipul II caracterizat prin deficienţă în secreţia de insulină, surditate,transmisie maternă.


9/18

Efectul medicaţiei anti-astmatice poate fi influenţat de polimorfismul genelor pentrureceptorul adrenergic2 şi receptorul pentru glucocorticoizi sau al genei pentru lipoxigenază;anumite variante alelice determină un răspuns redus la medicaţie.

5. BOLILE NEURODEGENERATIVE:

BOALA ALZHEIMER ŞI BOALA PARKINSON

Bolile neurodegenerative sunt afecţiuni neurologice cronice produse prin pierderea progresivă a neuronilor. În funcţie de regiunea SNC afectată şi de prezenţa unor markericelulari şi moleculari se deosebesc mai multe tipuri, care au o etiologie multifactorială şi/saumonogenică. Cele mai frecvente afecţiuni sunt boala Alzheimer şi boala Parkinson; alte formemai rare sunt boala Huntington, ataxiile spinocerebeloase, scleroza laterală amiotrofică ,atrofia musculară spinală ş.a.

BOALA ALZHEIMER

Boala Alzheimer (5% din persoanele peste 65 de ani) se caracterizează prin atrofie

corticală (pierderea neuronilor) şi deteriorare intelectuală lentă dar progresivă (pierdereamemoriei, afazie, agnozie, dezorientare temporo-spaţială), până la demenţă. Aceste fenomenese asociază cu o disfuncţie a neurotransmiţătorilor (în special o deficienţă marcată deacetilcolină). Modificările anatomopatologice specifice sunt plăcile senile de amiloid extra-neuronale şi agregatele neurofibrilare. Se cunosc şi bazele moleculare ale acestor modificări.Amiloidul din plăcile senile se formează prin clivarea unei proteine mai mari ( β -amyloid

precursor protein sau, pe scurt APP) de către γ-secretază într -un peptid mai mic, insolubil, – peptidul amiloid A42 – care se acumulează în plăci. Agregatele miofibrilare sunt formate prinhiperfosforilarea proteinei microtubulare tau.

Boala Alzheimer este o afecţiune cu heterogenitate genetică. Circa 6-10% din cazuridebutează precoce, înainte de 65 de ani, şi sunt familiale; o parte dintre ele sunt determinate

de mutaţii (transmise autosomal dominant) în genele APP – de pe cromosomul 2112

, presenilină 1 (PSEN1)13 – de pe cromosomul 14 şi presenilină 2 – de pe cromosomul 1.Studiul acestor forme a permis înţelegerea unor mecanisme patogenice ale bolii Alzheimer.

Majoritatea pacienţilor cu boală Alzheimer sunt însă cazuri sporadice, cu determinismmultifactorial; paradoxal, nu s-au identificat mutaţii ale genelor APP, PSEN sau TAU (decâtîn cazuri rare) deşi mecanismul patogenic pare acelaşi ca şi în formele precoce. În schimb s -a

pus în evidenţă un alt factor de risc: APOE 4 – o alelă a genei pentru apolipoproteina E(constituent al LDL); aceasta este prezentă la 50-60% din bolnavi şi dublează riscul

purtătorilor de a face boală Alzheimer; printr-un mecanism necunoscut, APOE 4 modificăvârsta de debut cu 5-10 ani mai devreme (la heterozigoţi) şi 10-20 de ani (la homozigoţi).Utilitatea determinării APOE 4 este limitată deoarece aproape 50% din bolnavii cu leziuni

certe de boală Alzheimer nu au APOE 4. Descifrarea patogeniei moleculare a bolii Alzheimercontinuă şi sunt speranţe de identificarea a unor molecule terapeutice care ar putea incetinievoluţia bolii. Un exemplu îl constituie inhibitorii de secretază care scad producţia şidepozitele de amiloid.

BOALA PARKINSON.

Boala Parkinson (0,5-1% din persoanele peste 65 de ani) este, ca frecvenţă, a doua boală neurodegenerativă după boala Alzheimer. Se caracterizează prin distrugerea progresivă a neuronilor din sistemul extrapiramidal (în special substanţa neagră şi corpii striaţi), asociată

12 Aşa cum am mai precizat la bolnavii cu trisomie 21 prezenţa unei copii suplimentare a genei APP duce la

instalrea precoce a boli Alzheimer.13

Ar putea fi secretaza sau un cofactor al acestei enzime.


10/18

cu prezenţa unor depozite de proteine ubicuitinate14 în citoplasma neuronilor (corpi Lewy) sau prelungirile lor (neurite Lewy) şi depleţie de dopamină. Boala Parkinson se manifestă clinic prin: tremurături lente, caracteristice, ale mâinilor şi capului (persistând în repaus), hipertonieextrapiramidală, bradikinezie, rigiditate, instabilitate posturală ş.a.

Studiul unor forme familiale cu debut precoce (autosomal dominante) a permis

identificarea unor mutaţii în gena sinucleinei, o proteină cu funcţie necunoscută, care se

acumulează în corpii Lewy. Alte studii în sindromul arkinsonismului juvenil (autosomalrecesiv) au pus în evidenţă mutaţii în gena parkinei (6q25), o proteină (din familia E3ubicuitin-ligazei) sintetizată în SNC şi implicată în metabolismul sinucleinei. În alte formefamiliale rare s-au evidenţiat mutaţii în alte gene (de ex., ubicuitin-C-hidrolaza)

Studiul acestor forme rare, monogenice, de boală Parkinson a adus date interesante pentru descifrarea etiopatogeniei formelor adultului; astfel, la circa 5% din aceste cazuri s-au

identificat mutaţii în gena parkinei. Totuşi, mecanismele acestei boli nu sunt încă elucidate.Singurul beneficiu concret este utilizarea unei terapii substitutive cu levo-dopa.

5. PSIHOZELE .

Numeroase studii genetice au demonstrat fără echivoc existenţa unei componentegenetice importante în două dintre psihozele majore – schizofrenia şi boala (psihoza) afectivă

bipolară – cu determinism multifactorial şi, foarte probabil, heterogenitate genetică.

SCHIZOFRENIA.

Schizofrenia (1% din populaţia generală) se caracterizează (după DSM-IV, 1994) prin:ideaţie incoerentă şi delirantă, halucinaţii, disocierea personalităţii, izolarea socială şi autism(repliere în sine însăşi), comportament catatonic sau dezorganizat. Riscul empiric de recurenţăla rudele de gradul I ale bolnavului este de circa 9-12% (deci aproape de 10 ori mai mare ca în

populaţia generală), creşte cu numărul bolnavilor şi scade la rudele de gradul II (circa 3%).

(Kiney, 1997). Concordanţa bolii la gemenii MZ este de 50% iar la gemenii DZ de numai12% iar heritabilitatea a fost calculată la 17%. Toate acestea demonstrează existenţa uneicomponente genetice importante. Dar, în ciuda a numeroase studii moleculare şi a identificăriiunor regiuni cromosomice (pe 6p, 8p şi 10p) în care ar putea fi localizate genele schizofreniei,nu au fost încă identificate şi clonate gene specifice.

PSIHOZA AFECTIVĂ BIPOLARĂ Psihoza afectivă bipolară sau psihoza maniaco-depresivă (0,5% din populaţia

generală) se caracterizează prin episoade alternative de alterare a dispoziţiei şi niveluluiglobal de activiate, fie în sensul unei dispoziţii euforice şi a hiperactivităţii (manie), fie însensul unei depresii. Riscul empiric al rudelor de gradul I ale bolnavului este de 5-10%,

concordanţa la gemenii MZ este de 79% iar heritabilitatea (70%) arată o componentă genetică puternică. În unele familii, în care boala se transmite autosomal dominant, studiile deînlănţuire au arătat ca boala segregă împreună cu un marker polimorfic de pe cromosomul11p. Totuşi nu au fost încă identificate gene specifice.

6. CANCERUL

Cancerul este a doua cauză de mortalitate în ţările dezvoltate, după bolile cardio-vasculare. Etiologia bolii canceroase (la care ne vom referi în detalii în capitolul 17) estemultifactorială implicând factori de mediu (fumatul, alimentaţia, diferiţi cancerigeni chimici,

unele infecţii virale ş.a) care produc mutaţii somatice, precum şi factori genetici care14

Ubicuitina este o proteină prezentă în toate celulele, cu rol în reglarea procesului de degradare proteolitică aaltor proteine („marcate” prin fixarea ubicuitinei) într -un proteazom


11/18

determină susceptibilitatea la unele forme de cancer. Cele mai multe cazuri de cancer (circa80%) se produc sporadic. Totuşi, este bine stabilit că multe din formele principale de cancer(de sân, colon, prostată, ovarian) pot avea o agregare familială şi riscul de recurenţă este de2-3 ori mai mare la rudele de gradul I ale bolnavilor (comparativ cu populaţia generală); elcreşte cu numărul de bolnavi din familie şi atunci când cancerul apare la o vârstă mai tânără.În majoritatea cancerelor s-au identificat gene specifice care, uneori (de exemplu în cancerul

de colon sau de sân), determină şi forme ereditare, monogenice. De aceea medicul practiciantrebuie să fie deosebit de atent la istoricul familial precum şi la o serie de semne ce pot evocao formă familială/ereditară de cancer. Acest lucru este important pentru sfatul genetic,supravegherea persoanelor cu risc şi diagnosticul presimptomatic. Toate aceste date vor fiexemplificate prin prezentarea, succintă, a trei forme de cancer, care într -o proporţie de 5-10% din cazuri, au o agregare familială şi/sau sunt ereditare. Alte elemente vor fi discutate încapitolul 17.

Cancerul de sân afectează 10-12% din femeile care trăiesc până la 85 de ani. Poate prezenta o agregar e familială rudele de gradul I având un risc dublu de a dezvolta un cancerde sân. Au fost identificate mai multe gene ce predispun femeile la apariţia unui cancer desân; cele mai importante sunt BRCA1 şi BRCA2, două gene implicate în repararea ADN,

gena p53 (ce determină sindromul Li-Fraumeni), gena PTEN (ce produce sindromul Cowden)şi altele. Totuşi, mai mult de 90% din toate cancerele de sân nu sunt ereditare, fiind produsede mutaţii somatice multiple.

Cancerul colorectal (CCR) afectează circa 5% din populaţie şi prezintă deseori uncaracter familial. Formele familiale (10%) rezultă – cel mai frecvent – prin mutaţii ale geneisupresoare a creşterii tumorale APC (pentru CCR polipozic) sau în genele de reparare aerorilor de împerechere a ADN (pentru CCR nonpolipozic ereditar sau HNPCC). Formeleneereditare de cancer de colon (90%) sunt produse de mutaţii somatice multiple, determinatede factori de mediu, deseori în aceleaşi gene implicate în formele ereditare.

Cancerul de prostată este unul din cele mai frecvente tipuri de cancer diagnosticate

la bărbat. Interevenţia unor factori genetici este susţinută de existenţa unor forme ereditare,monogenice (5-10% din toate cancerele de prostată) precum şi de polimorfismul unor genesituate pe cromosomul 1q sau pierderea heterozigozităţii pentru alte regiuni genomice. Până în

prezent nu au fost identificate gene specifice implicate în patogenia acestei forme comune decancer.

7. OBEZITATEA

Obezitatea (5-15% din populaţie) este o anomalie metabolică manifestată princreşterea masei ţesutului adipos şi un exces ponderal de peste 20% în raport cu valorilenormale pentru vârstă şi sex. Obezitatea este mai curând un simptom decât o boală dar

reprezintă un factor de risc major pentru mai multe boli comune, în s pecial cardio-vasculare şidiabet zaharat tipul II. Obezitatea are un determinism multifactorial, în care alături de factoriexogeni (supraalimentaţie, inactivitate) sau endogeni (tulburări metabolice sau endocrine)intervin şi factori genetici predispozanţi. Studiile efectuate pe copii adoptaţi au arătat căgreutatea corpului acestora se corelează semnificativ cu greutatea corpului părinţilor naturaliiar studiile pe gemeni au evidenţiat o concordanţă mai mare la MZ şi o heritabilitate de 60-80%.

Recent au fost identificate la animale şi om câteva gene care prin produşii lor suntimplicate în controlul apetitului şi în susceptibilitatea la obezitate. Pe primul plan se situeazăgena pentru leptină, un hormon secretat de adipocite, care se fixează pe receptori înhipotalamus şi reglează apetitul; nivelurile crescute de leptină produc saţietate şi pierderea

apetitului. Din păcate, în obezitatea umană nu au fost identificate (decât foarte rar, în obezităţiextreme, numite şi morbide) mutaţii ale genelor pentru leptină şi nici ale genei pentrureceptorul leptinei. Probabil că există mutaţii ale altor gene (încă neidentificate) ce codifică


12/18

diferite molecule (neuropeptidul Y, receptorul pentru melanocortina-4) care intervin, încombinaţie cu leptina, în controlul apetitului.

8. ALCOOLISMUL

Alcoolismul cronic (3-10% din populaţie, de 2-3 ori mai frecvent la bărbaţi) reprezintă

un complex de tulburări (psihice, nervoase, organice) provocat de ingestia repetată (ani dezile) a unor doze excesive de alcool. Se deosebesc două tipuri majore de alcoolism: Tipul I – (2/3 din cazuri) cu debut peste 25 de ani şi mare dependenţă psihologică de

alcool; profil psihologic introvertit, băutor solitar. Tipul II – (1/3 din cazuri) cu debut sub 25 de ani, predomină la bărbaţi şi tinde să implice

indivizi extrovertiţi, cheflii, impulsivi/agresivi. Alcoolismul este o boală care implică, obligatoriu, o cauză de mediu dar este posibil

să intervină şi o susceptibilitate genetică la alcoolism. Studiile familiale au evidenţiat oagregare familială evidentă (mai mare în tipul II) şi un risc de a dezvolta alcoolismul pentruindivizii cu un părinte afectat de 3.5 ori mai mare decât al celor fără părinţi afectaţi. Pentru aexclude mediul şi obiceiurile comune favorizante dintr -o familie, s-au efectuat studii pe copiiadoptaţi; aceste studii au arătat că urmaşii unor părinţi alcoolici crescuţi de părinţi nealcooliciau un risc de 4 ori mai mare de a deveni alcoolici. În sfârşit studiile concordanţeialcoolismului la gemenii MZ şi DZ au permis calcularea unei heritabilităţi de 21% pentrutipul I şi de 60-80% pentru tipul II, care are evident o susceptibilitate genetică mai mare.

B. MALFORMAŢIILE CONGENITALE MULTIFACTORIALE

Anomaliile congenitale sunt modificări morfologice ale unui organ sau al uneiregiuni anatomică produse de tulburări în dezvoltarea prenatală (erori demorfogeneză), prezente la naştere. Din punct de vedere patogenic se clasifică în

malformaţii, disrupţii, deformaţii şi displazii congenitale (vezi capitolul 14.B). Malformaţiile congenitale sunt produse printr-un proces primar şi intrinsec de morfogenezăanormală. Pot fi izolate (unice) sau multiple (asociate cu alte anomalii congenitale).

Malformaţiile congenitale izolate sunt considerate boli multifactoriale deoarece pot

avea o agregare familială, concordanţa la gemenii MZ este mai mare decât la gemenii DZ iarrudele de gradul I ale bolnavilor au un risc de recurenţă mai mare decât în populaţia generală.Cele mai frecvente malformaţii congenitale multifactoriale sunt menţionate în tabelul 13.5 şila unele dintre acestea ne vom referi în continuare; alte probleme despre malformaţiilecongenitale sunt prezentate în capitolul 14.

Tabelul 13.5. Incidenţa la nou-născuţi, heritabilitatea şi riscul empiric de recurenţă aunor malformaţii congenitale izolate, multifactoriale

Tipul de malformaţie Incidenţa (‰)

la naştere

Heritabilitatea

(%)

Riscul de

recurenţă (%)

Defectele de tub neural

Anencefalia

Spina bifida

2-10

variabilă variabilă

60 5#

Hidrocefalia 0,7 42 2-4

Malformaţiile congenitale de cordDefectul septal ventricular

Persiatenţa canalului arterialDefectul septal atrial

Stenoza aortică

4-8

1,7

0,5

1,0

0,5

35 1-4

Despicăturile labialecu sau fără despicături palatine

Despicături palatine

0,4-1,7

0,4

76 4

2


13/18

Stenoza pilorică 1,5-3 75 2-10*Luxaţia congenitală de şold 1-5 60 2-11*Piciorul strâmb congenital 1-3 68 3

Surse: Kingston, 2002; Nussbaum et al, 2001

*Riscul de recurenţă depinde de sexul bolnavului şi a rudei sale de gradul I Ca şi în alte boli multifactoriale riscul empiric de recurenţă al malformaţiilor

congenitale izolate este specific fiecărei boli în parte, dependent de frecvenţa bolii în populaţie şi aproximativ egal cu rădăcina pătrată a incidenţei generale în populaţie (vezicapitolele 5.E.4 şi 9.C). Astfel, pentru malformaţiile congenitale izolate, care au o incidenţă în

populaţie de circa 1/1000, dacă doi părinţi sănătoşi, fără alte antecedente familiale, au un copilafectat, riscul de recurenţă la sarcinile următoare este de 1 la 32 sau 3%; acelaşi risc îl au şidescendenţii unui bolnav. Riscul la descendenţi creşte peste 5% dacă în familie sunt maimulte persoane afectate sau bolnavul prezintă o formă mai gravă de boală; în cazul în careunul din sexe este mai frecvent afectat (ex. sexul masculin pentru stenoza congenitală de pilorsau sexul feminin pentru luxaţia de şold), riscul de recurenţă este mai mare după naşterea unuicopil care aparţine sexului mai rar afectat Astfel, în stenoza de pilor dacă tatăl a fost afectat,riscul de recurenţă este de 5,5% la băieţi şi de 2,4% la fete; dacă mama a fost afectată, riscul

este de 19,4% pentru băieţi şi de 7,3% pentru fete. În acordarea sfatului genetic trebuie să ţinem cont de faptul că în anumite malformaţiicongenitale izolate există şi forme rare monogenice (de exemplu, unele cazuri de hidrocefalie

pot fi recesive legate de X, autosomal dominante sau recesive) şi mai ales trebuie să neconvingem – prin anamneză şi evaluarea atentă şi minuţioasă a pacientului – că anomalia esteizolată şi nu se asociază cu alte anomalii congenitale, uneori minore, într -un sindrom

plurimalformativ specific (de exemplu, peste 40% din despicăturile palatine sunt sindromice);în această situaţie etiologia este heterogenă (cromosomică, monogenică, teratogenă) şi risculde recurenţă este diferit de la un caz la altul.

1. DEFECTELE DE TUB NEURAL

Defectele de tub neural (DTN) – anencefalia şi spina bifida – au o patogenie comună15 şi, în cazurile familiale, se pot întâlni fiecare la diferiţi membri ai familiei. Incidenţa estevariabilă, 0,2-1% în diferite populaţii.

În anencefalie se produce un defect de închidere a polului anterior al tubului neural şiencefalul, meningele, calota craniană şi pielea capului sunt absente; se asociază frecvent cuanomalii faciale şi auriculare, secundare. Malformaţia este letală, înainte sau imediat dupănaştere.

Meningoencefalocelul se produce printr-o herniere a conţinutului cranian datoritălipsei de dezvoltare (breşă) a unor porţiuni din oasele craniului. Localizarea cea mai frecventăeste occipitală (figura 13.2) sau fronto-nazală (figura 13.3). Când hernierea interesează numaimeningele şi LCR denumirea este de meningocel , când herniază atât meningele cât şi creierul

poartă denumirea de meningoencefalocel . Tratamentul este chirurgical, precoce. prognosticuldepinde de gradul de afectare a encefalului.

În spina bifida se produce un defect de fuziune a arcurilor vertebrale, cel mai frecventîn regiunea lombară. Există grade variate de severitate, de la spina bifida oculta, în caredefectul interesează numai arcurile vertebrale, la spina bifida aperta (deschisă), în caredefectul osos se asociază cu meningocel (protruzia meningelui) sau meningomielocel (hernierea elementelor neurale şi a meningelui) (figura 13.4). Când interesează întreagacoloană vertebrală poartă denumirea de rahischizis. Formele deschise se pot asocia frecventcu hidrocefalie, picior strâmb congenital, paralizie a membrelor inferioare şi incontinenţă

15 O malformaţie înrudită cu DTN este encef alocelul posterior (occipital) produs printr-o herniere a meningelui(meningocel) şi uneori a ţesutului cerebral (meningoencefalocel) datorită lipsei de dezvoltare (breşă) a unor

porţiuni din oasele craniului.


14/18

sfincteriană. Prognosticul este destul de sever: după tratament chirurgical 1/3 din cazurile despina bifida deschisă supravieţuiesc cel puţin 5 ani, dar 85% dintre acestea vor avea unhandicap neurologic grav şi doar 5% vor fi fără handicap.

Majoritatea cazurilor de DTN sunt multifactoriale dar sunt şi cazuri rare produse printeratogeni (valproat, diabet matern), prin anomalii cromosomiale (trisomia 18) sau prin

anomalii monogenice pleiotrope (sindromul Meckel, autosomal recesiv)

În cazurile multifactoriale, determinate de factori genetici şi de mediu, s-a constat căun rol major îl are deficienţa maternă de acid folic: scăderea concentraţiei serice a acesteivitamine sub un prag de 200 μg/L creşte semnificativ riscul de a se produce la făt un DTN.Concomitent cu reducerea nivelului sanguin de folaţi, creşte nivelul de homocisteină şi scadeconcentraţia metioninei; acest fapt a sugerat existenţa unei anomalii biochimice în reciclareatetrahidrofolaţilor şi metilarea homocisteinei în metionină. Astfel s-a descoperit că aportulalimentar redus de acid folic are efecte mai ample la persoanele heterozigote pentru mutaţiaC677T a genei MTHFR (metilentetrahidrofolatreductaza) care înlocuieşte alanina din poziţia222 cu o valină şi determină reducerea eficienţei enzimei; circa 5 -10% din populaţie estehomozigotă pentru această mutaţie.

Important este faptul că introducerea unei suplimentări de 400-800 μ g/zi de acid folic periconcepţional (o lună înainte de concepţie şi două luni după aceea) scade incidenţa DTNcu peste 75%. Această măsură preventivă poate fi asociată (mai ales în familiile cu risccrescut de recurenţă, datorită altor cauri de DTN) cu screeningul ecografic al gravidelor şidozarea alfa-fetoproteinei (AFP) în sângele matern şi/sau lichidul amniotic (în sarcinile încare fătul are un DTN se găsesc valori foarte crescute ale AFP).

2. HIDROCEFALIA

Hidrocefalia (0,7‰ nou-născuţi) reprezintă acumularea excesivă de lichid cefalo-

rahidian în spaţiile intracraniene, asociată cu creşterea presiunii intracraniene. Se datoreazăunor tulburări de producere sau/şi de circulaţie a lichidului cefalo-rahidian, determinate decauze diferite (spina bifida, hemoragii intracraniene, infecţii fetale sau factori genetici).

Aspectul clinic este caracteristic: mărime enormă, uneori gigantă a creierului, îndisproporţie evidentă cu dimensiunile faciale şi corporale, fontanelele foarte lărgite şidehiscenţa oaselor craniene, privirea în "apus de soare" (figura 13.5), circulaţie colaterală lanivelul calotei craniene, atrofia nervului optic cu cecitate, retard psiho-motor important.

Tratamentul chirurgical prin efectuarea unui şunt permanent între craniu şi peritoneu sau venacavă superioară dă rezultate bune, inteligenţa şi comportamentul neurologic fiind normale în80% din cazuri.

Majoritatea cazurilor de hidrocefalie izolată sunt determinate multifactorial şi riscul

de recurenţă este mic, de 2-4%. Există însă şi forme monogenice de hidrocefalie – autosomaldominate sau recesive, precum şi recesive legate de X16 – care de obicei se asociază cu alteanomalii congenitale (10% din cazuri). În aceste cazuri examenul clinic atent şi ananmnezafamilială pot contribui decisiv la evitarea unor erori de sfat genetic.

Diagnosticul prenatal este uneori posibil prin ecografie.

3. MALFORMAŢIILE CONGENITALE DE CORD

Malformaţiile congenitale de cord (MCC) sunt foarte frecvente (4-8‰ nou-născuţi) şivariate ca tip de defect, manifestare clinică şi gravitate; oricum ele reprezintă o cauză majoră

16 Formele de hidrocefalie legate de X – HSAS sau for ma clasică, sindromul MASA şi parapareza spastică

complicată de tipul1 (SPG1) – sunt determinate de mutaţii diferite în gena LICAM de pe Xq28, ce codificămolecula de adeziune L1.


15/18

de morbiditate şi mortalitate infantilă. MCC reprezintă un grup heterogen de malformaţii putând fi produse de mutaţii monogenice, anomalii cromosomice sau expunerea gravidelor lateratogeni (infecţia rubeolică, alcoolismul, diabetul matern). Majoritatea cazurilor izolate suntînsă de origine multifactorială. Există totuşi o agregare familială redusă iar copiii afectaţi nuau exact acelaşi tip de MCC, ci mai curând anomalii care au un mecanism de produceresimilar.

Riscul de recurenţă la rudele de gradul I variază între 2% şi 4% în funcţie de tipul deMCC; la rudele de gradul II riscul se reduce foarte mult la niveluri apropiate de populaţiagenerală. Multe MCC pot fi în prezent evidenţiate prenatal prin ecocardiografie.

Malformaţiile congenitale de cord pot apare ca o componentă clinică majoră în cadrulunor sindroame genetice (precum tetralogia Fallot în cadrul sindromului velocardiofacial,defectul septal atrial în sindromul Holt-Oram determinat de mutaţii ale genei TBX5 saudefectul atrioventricular în cadrul sindromului Down) ori ca boli monogenice (precum stenozaaortică supravalvulară determinată de mutaţii ale genei pentru elastină). Au fost însăidentificate şi mutaţii ale unor gene care predipun la apariţia unor malformaţii de cord izolate,nonsindromice, precum mutaţiile JAG1 şi NKX2E (ce determină tetralogie Fallot) saumutaţiile CRELD1 (implicate în producerea defectelor septale atrioventriculare izolate). De

asemeni, studii de înlănţuire au evidenţiat prezenţa unui locus major de susceptibilitate pentru persistenţa canalului arterial la nivelul cromosomului 12q24.

4. DESPICĂTURILE LABIALE ŞI DESPICĂTURILE PALATINE

Despicăturile labiale (uni- sau bilaterale) cu sau fără despicătură palatină – DL(P) – sunt malformaţii congenitale frecvente, cu o incidenţă medie de 1‰ de nou-născuţi. Din punctde vedere patogenic DL(P) – produse (cam în a 35-a zi de gestaţie) printr -un defect de fuziunea mugurelui frontal cu mugurii maxilari – se deosebesc de despicăturile palatine (DP) fărădespicături labiale, care rezultă printr -un defect de fuziune a lamelor palatine a oaselormaxilare. Ambele tipuri, DL(P) şi DP, se prezintă ca malformaţii izolate sau se pot asocia cualte anomalii congenitale; formele izolate sunt de regulă multifactoriale iar cele asociate (circa2-11% din DLP şi 20-50% din DP) formează peste 250 de sindroame monogenice,cromosomice sau teratogene. În aceste condiţii evaluarea unui copil cu DL(P) şi mai ales cuDP trebuie să fie completă şi minuţioasă pentru a identifica posibile asocieri cu alte anomaliicongenitale, fapt ce ar modifica prognosticul şi sfatul genetic.

Au fost identif icate o serie de mutaţii genice care pot creşte riscul apariţiei DL(P).Astfel, mutaţiile TGFA (factorul de creştere tumorală alfa) au fost primele asociate cucreşterea riscului pentru DL(P), dar rezultatele a numeroase studii au fost inconsistente. Se

pare ca aceste mutaţii au rol numai în cazurile în care există o agregare familială evidentă.Alte mutaţii genice asociate cu creşterea riscului pentru apariţia unor despicături labiopalatine

interesează genele MSX1, TGFB3, GABRB3 şi PVRL1.Riscul de recur enţă a formelor izolate de DL(P) sau DP – considerate „prototipuri” de boli multifactoriale – creşte o dată cu severitatea afectării, de la DL unilaterale (4%) la DL bilaterale (6,7%) şi de la DL la DLP (8%); de asemenea riscul de recurenţă la rudele de gr adulI creşte paralel cu numărul persoanelor afectate în familie, de la 3 -4% atunci când există un

bolnav (un părinte sau un copil) la 12-14% când există doi bolnavi (un părinte şi un copil saudoi copii afectaţi). În toate aceste cazuri izolate riscurile sunt „acceptabile” având în vederemărimea, rezultatele foarte bune ale corecţiilor chirurgicale şi posibilităţile de diagnostic

prenatal, prin ecografie.

5. ALTE ANOMALII CONGENITALE IZOLATE

Stenoza pilorică hipertrofică infantilă


16/18

SPH a reprezentat pentru Carter (1960) modelul folosit pentru elaborarea conceptului

de boală poligenică, multifactorială. Incidenţa medie în populaţia Europeană este 1:200 pentru băieţi şi 1:1000 pentru fete, deci malformaţia este de 4-5 ori mai frecventă la sexul masculindecât la cel feminin. Riscul de recurenţă depinde de sexul probandului, fiind mai mare atuncicând sunt afectate persoane de sex feminin (tabel 13.6 ). Unele variante alelice ale genei

NOS1 (care codifică oxidaza nitrică neuronală) par a creşte riscul pentru apariţia hipertrofiei

pilorice izolate.

Tabel 13.6 Riscul genetic în familiile cu stenoză pilorică (după Carter, 1983)

Risc

(%)

Cazul index

Sex

masculin

Sex

feminin

Rude de gradul I

Faraţi Surori

Fii

Fiice

6,5

2,8

5,5

2,4

10,8

3,8

18,9

7,0Rude de gradul II

De sex masculin

De sex feminin

2,2

4,3

0,5

1,7

Populaţia generală 0,5 0,1

Luxaţia congenitală de şold Luxaţia congenitală de şold (LCS) reprezintă deplasarea capului femural în afara

acetabulei, produsă înaintea sau în timpul naşterii. LCS are o incidenţă de 4-7:1000 nounăscuţi vii pentru formele temporare, instabile, (subluxaţii) şi de 1:1000 pentru luxaţiile

propriu-zise. Sex-ratio este de 6F:1M.

LCS este de fapt o deformaţie congenitală cu determinism multifactorial; factoriigenetici controlează conformaţia acetabulei şi laxitatea articulară. Alţi factori de risc sunt poziţia intrauterină şi prezentaţia pelvină, primiparitatea şi, desigur , sexul fătului (se crede că producţia de estronă de către ovarul fetal şi relaxina de către uterul fetal produc o creştere alaxităţii articulare).

Riscul de recurenţă în fratrie este, în medie, de 5% fiind puţin mai mare dacă probandul este de sex masculin.

Piciorul strâmb congenital Piciorul strâmb congenital (PSC) este o anomalie congenitală relativ frecventă (1-3‰

nou-născuţi). PSC poate fi o anomalie izolată sau o componentă a mai multor sindroame cuafectare nervoasă sau a ţesutului conjunctiv. În formele izolate determinismul este cel mai

probabil multifactorial deoarece studiile genetice relevă o agregare familială; în unelecazuri/familii se observă o segregare Mendeliană. Studiile mai vechi nu prea sunt valabiledeoarece astăzi se ştie cu certitudine că sub denumirea de PSC sunt incluse trei entităţidiferite: piciorul equinovarus (abducţia şi flexia plantară a labei piciorului), piciorulcalcaneovalgus (flexia dorsală a labei piciorului; suprafaţa plantară priveşte lateral) şimetatarsus varus (adducţia şi inversia labei piciorului). În practica sfatului genetic se folosescîncă riscurile empirice – de 1:50 pentru probandul de sex masculin şi de 1:20 pentru

probandul de sex feminin; pentru un părinte afectat de orice sex, riscul la urmaşi este de 1:33.

C. RETARDUL MENTAL


17/18

Retardul mental (RM)este definit17 ca o incapacitate de a dobândi capacităţile

cognitive (QI sub 70) şi adaptative corespunzătoare vârstei. Prevalenţa RM este de circa 2-3%; De fapt sub denumirea de RM sunt cuprinse numeroase boli cu etiologie diferită care

produc oprirea dezvoltării mentale sau o dezvoltare mentală incompletă, în care este afectatăinteligenţa în ansamblul ei. Asupra acestui subiect ne vom referi în detalii în capitolul 15;deoarece inteligenţa este un caracter poligenic, este firesc ca şi cele mai multe din cazurile de

RM uşor (QI=50-70) nespecific să aibe un determinism multifactorial ; în formele severe deRM (QI sub 50) cauzele specifice (deseori genetice) sunt mult mai frecvente.Coeficientul de inteligenţă al urmaşilor este probabil în jurul mediei parentale. De

aceea dacă unul sau ambii dintre părinţi au un RM uşor riscul unor copii cu RM este maimare. Riscul de recurenţă depinde de diagnostic dar în RM nespecific (fără o cauzăidentificată) este de circa 3% pentru rudele de gradul I. Riscul de recurenţă creşte însă dupănaşterea a doi copii cu RM (25%), părinţii sunt consanguini (15%) sau dacă probandul este desex masculin (4-5%) (unele cazuri ar putea fi RMLX) .

BIBLIOGRAFIE CAPITOL 13

INTERNET

1. Geneclinics – bază de date despre bolile genetice : (http://geneclinics.org) 2. OMIM – catalogul bolilor mendeliene la om: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/ 3. Orphanet – bază de date pentru boli genetice(http://orphanet.infobiogen.fr ) 4. Programul HELIX (sfat şi teste genetice) al Universităţii şi Spitalului de copii din Washington:

http://www.healthlinks.washington.edu/helix/ 5. Institutul naţional de cardiologie şi pneumologie (USA): http://www.nhlbi.nih.gov/ 6. Web site MedlinePlus web pentru boala coronariană: http://www.nlm.nih.gov/ 7. Web site al universităţii din Michigan: http://www.med.umich.edu/

Bibliografie specifică selectivă

1. Aitman TJ- Genetic medicine and obesity - N. Engl. J. Med. 2003 348(21):2138-2139.

2. Blumenthal JB, Blumenthal MN - Genetics of asthma - Med. Clin. North Am, 2002, 86:

937-950.

3. Cambien F, Tiret L. – Genetique et pathologie coronarienne – in “Principes de genetiquehumaine”, ed. Feingold, Fellous, Solignac,Herman ed. Paris, 1998, pp 359-374.

4. Dick DM, Foroud T, Flury L, Bowman ES, Miller MJ et al.- Genomewide Linkage

Analyses of Bipolar Disorder: A New Sample of 250 Pedigrees from the National Institute

of Mental Health Genetics Initiative - Am. J. Hum. Genet., 2003, 73 (in press).

5.

Gambaro G, Anglani F, D`Angelo A. - Association studies of genetic polymorphisms andcomplex disease - Lancet. 2000;355:308-11

6. Harrison PJ, Owen MJ – Genes for schizophrenia? Recent findings and their pathophysiological implications – Lancet. 2003 Feb 1;361(9355):417-419.

7. Heilig M, Thorsell A: Brain neuropeptide Y (NPY) in stress and alcohol dependence. Rev.

Neurosci. 2002,13: 85-94.

8. Humma L.M,Terra S.G. - Pharmacogenetics and cardiovascular disease:i mpact on drug

response and applications to disease management – Am. J. Health Syst. Pharm, 2002;

59:1241-1252.

9. Kinney D.K. – Schizofrenia - in “Emery and Rimoin’s Principles and practice og Medicalgenetics”, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 1827-1840

17 American Association of Menral Retardation, 1992.

http://geneclinics/orghttp://geneclinics/orghttp://geneclinics/orghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/http://orphanet.infobiogen.fr/http://orphanet.infobiogen.fr/http://orphanet.infobiogen.fr/http://www.healthlinks.washington.edu/helix/http://www.healthlinks.washington.edu/helix/http://cg_exo%28%27http//www.nhlbi.nih.gov/')http://cg_exo%28%27http//www.nhlbi.nih.gov/')http://cg_exo%28%27http//www.nhlbi.nih.gov/')http://cg_exo%28%27http//www.nlm.nih.gov/medlineplus/coronarydisease.html')http://cg_exo%28%27http//www.nlm.nih.gov/medlineplus/coronarydisease.html')http://cg_exo%28%27http//www.nlm.nih.gov/medlineplus/coronarydisease.html')http://cg_exo%28%27http//www.med.umich.edu/1libr/heart/artery02.htm')http://cg_exo%28%27http//www.med.umich.edu/1libr/heart/artery02.htm')http://cg_exo%28%27http//www.med.umich.edu/1libr/heart/artery02.htm')http://cg_exo%28%27http//www.med.umich.edu/1libr/heart/artery02.htm')http://cg_exo%28%27http//www.nlm.nih.gov/medlineplus/coronarydisease.html')http://cg_exo%28%27http//www.nhlbi.nih.gov/')http://www.healthlinks.washington.edu/helix/http://orphanet.infobiogen.fr/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/http://geneclinics/org


18/18

10. Kuivenhoven J.A, Jukema J.W, Zwinderman, A.H., et al.- The role of a common variant

of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary

atherosclerosis. The Regression Growth Evaluation Statin Study Group – N. Engl. J.Med.,1998;338:86-93.

11. McInnis MG, DePaulo JR – Major mood disorders - in “Emery and Rimoin’s Principles and practice og Medical genetics”, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 1843-1849

12. Robinson SW, Morris CD, Goldmuntz E, Reller MD, Jones MA, Steiner RD, Maslen CL. – Missense mutations in CRELD1 are associated with cardiac atrioventricular septaldefects – Am. J. Hum. Genet. 2003, 72: 1047-1052.

13. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, et al. – Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia – Am J Hum Genet. 2002 Oct;71(4):877-892.

14. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus W.E., et al. - Genetics of coronary heart disease:

current knowledge and research principles – Am. Heart J. 2000;140:S11-26.

capitolul 13 bolile multifactoriale

Documents