BOALA CROHN

Tudorel Ciurea, Dan Ionuţ Gheonea

DefiniţieBoala Crohn este o afecţiune cronică inflamatorie idiopatică localizată la nivelul

tractului digestiv, produsă probabil de răspunsul imun inadecvat la antigenele microorganismelor comensale, la indivizii susceptibili genetic [1].

EpidemiologieIncidenţa Bolii Crohn este de 5-10/100.000 locuitori pe an iar prevalenţa este de

50-100/100000 în ţările Europei de Vest şi Americii de Nord, în creştere în ultima perioadă [2]. În România, un studiu recent condus de Societatea Română de Gastroenterologie şi Hepatologie [3] a indicat incidenţa şi prevalenţa bolii la 0.50/100.000 şi, respectiv 1.51/100.000 cu o uşoară predominenţă la sexul masculin. Aceste diferenţe între diferite regiuni geografice sunt explicate de originea etnică şi stilurile de viaţă distincte. De asemenea, la 2-5% dintre pacienţi a fost evidenţiată agregarea familială, fapt ce sugerează posibilă implicare a factorilor ereditari în apariţia modificărilor patologice.

Boala Crohn este diagnosticată cel mai frecvent la persoane între 15 şi 30 de ani, deşi vârsta la care poate debuta boala poate fi varia foarte larg. Există studii care identifică un al doilea vârf al incidenţei bolii situat în decada a 7-a [4].

EtiopatogenieFactorul declanşator al bolii Crohn este încă necunoscut. Au fost incriminaţi

factori genetici, infecţioşi, imunologici şi psihologici.Factorii genetici Rolul predispoziţiei ereditare a fost evidenţiat în apariţia mai frecventă a bolii în

familiile în care există membri afectaţi. Studii statistice au demonstrat incidenţa crescută a bolii la anumite populaţii (rasa albă şi în special la evrei) şi la gemenii monozigoţi. De asemenea, cercetările recente au adus progrese remarcabile în identificarea unei gene specifice situată cromozomul 16 (NOD2/CARD15) concordantă cu apariţia bolii [5,6]. Variaţia alelică a acestei gene a fost asociată cu debutul bolii la vârste mai mici, cu afectarea ileală şi probabilitatea formării de stricturi.

Factori infecţioşiDeşi nu s-au evidenţiat cu certitudine până în prezent microorganismele implicate

în apariţia bolilor inflamatorii intestinale majoritatea autorilor aduc în discuţie fie rolul bacteriilor florei intestinale endogene sau al diferiţilor agenţi infecţioşi (Chlamidia, Listeria monocytogenes, Pseudomonas, Mycobacterium paratuberculosis, virusuri). Rolul virusurilor în declanşarea puseelor inflamatorii intestinale este susţinut de acutizarea bolii la copii după infecţii virale sau cu mycoplasme. Cultivarea în mediu hiperton a filtratelor de ţesut intestinal de la pacienţii afectaţi a dus la dezvoltarea unor microrganisme asemănătoare cu Pseudomonas aeruginosa fapt ce demonstrează posibila implicare şi a

1

acestui agent în apariţia bolii. Totuşi, cercetările recente efectuate pe animale cu boala Crohn modificate genetic susţin ipoteza implicării florei intestinale endogene la organismele susceptibile genetic, fără necesitatea intervenţiei unui agent patogen suplimentar [7].

Factori imunologiciDezechilibrele în imunitatea umorală sau celulară pot determina apariţia bolii. Un

argument în acest sens îl constituie apariţia la aceşti pacienţi a manifestărilor extradigestive cu caracter autoimun (artrită, colangită etc.) care se remit sub tratament cortizonic sau cu imunosupresoare, corelate cu creşterea nivelului seric al complexelor imune circulante [8].

Factori de mediu şi psihologici Numeroase studii epidemiologice au examinat factorii de risc implicaţi în apariţia

bolii. Este unanim acceptat că alăptatul la sân este un factor protector în declanşarea bolii, probabil datorită programării timpurii a tractului digestiv pentru un răspuns imun adecvat. De asemenea, ocupaţiile care presupun munca în aer liber, consumul de fructe şi legume proaspete sunt considerate factori protectori, în timp ce statusul socio-economic ridicat este implicat în declanşarea bolii la indivizii susceptibili [9]. Ingestia de anticoncepţionale orale şi antiinflamatoare nonsteroidiene predispun la exacerbarea bolii şi apariţia de cazuri noi [10]. Fumatul, unul dintre factorii de risc intens studiaţi, este mult mai frecvent în rândul pacienţilor care dezvoltă boala şi în special la cei care sunt supuşi intervenţiilor chirurgicale.

Intervenţia factorilor psihologici în apariţia bolilor inflamatorii intestinale a fost sugerată de corelaţia între stres, şocuri psihice sau emoţionale şi declanşarea puseelor acute [11]. S-a constatat de asemenea că aceste afecţiuni sunt mai frecvent întâlnite la su-biecţi cu imaturitate afectivă sau cu stări depresive.

Anatomie patologicăBoala Crohn poate să afecteze orice segment al tubului digestiv pe o porţiune

variabilă ca dimensiuni, dar cel mai frecvent se localizează la nivelul intestinului subţire. MacroscopicAfectarea este discontinuă, segmentele interesate fiind separate de zone de aspect

normal. Zonele intestinale interesate sunt îngroşate şi pot atinge o grosime de până la 1 cm, prin congestie, hemoragie şi edem. Lumenul intestinal este îngustat pe distanţe variabile. Plăcile Peyer se îngroaşă şi apare adenopatie mezenterică.

În faza acută a bolii apar ulceraţiile focale, care cu timpul capătă aspecte serpinginoase şi pot ajunge la nivelul seroasei. Diametrul lor este variabil, până la câţiva cm şi sunt orientate cu axul lung în axul lung intestinal. Mucoasa dintre ulceraţii este normală şi datorită alternanţei zonelor lezate cu zone normale se realizează aspectul de „pietr de pavaj”.

În faza cronică peretele intestinal se îngroaşă, devine rigid, cu lumenul îngust, asemănător unui furtun. Mezenterul din jur este scleros şi retractil, iar ganglionii mezenterici sunt măriţi de volum. Extensia procesului inflamator prin fistule în organele din jur, realizează conglomerate pseudotumorale.

MicroscopicÎn faza acută a bolii apare edem şi infiltrat inflamator în toate tunicile peretelui.

Ţesutul limfoid local prezintă hiperplazie marcată. Infiltratele inflamatorii sunt iniţial

2

formate din polimorfonucleare şi dispuse subepitelial, apoi infiltrează criptele cu formare de microabcese. Prin evacuarea microabceselor, se formează ulceraţiile, considerate semn de activitate al bolii. Ulceraţiile pot fi superficiale şi profunde, putând atinge toate straturile peretelui intestinal [8]. Cele profunde se însoţesc de formarea de fistule deschise în alte anse intestinale, în vezica urinară, la tegument, ombilic sau perineu. În multe cazuri fistulele nu se mai deschid în alt organ cavitar, ci se termină orb cu formarea de abcese nedureroase localizate în cavitatea peritoneală sau în spaţiul retroperitoneal.

În faza cronică apar infiltrate inflamatorii caracteristice, cu aspect de granuloame tuberculoide, ce interesează toată grosimea peretelui intestinal. Granuloamele se pot localiza în toate straturile intestinului şi sunt întâlnite la 40-60% dintre pacienţi. Aceste granuloame sunt formate din limfocite, plasmocite, eozinofile, epitelioide şi celule gigante multinucleate. Aspectul este asemănător cu cel al granuloamelor din sarcoidoză: în centru sunt situate celule histiocitare cu aspect epiteloid şi celule gigante tip Langhans iar la periferie limfocite dispuse în coroană. Necroza de cazeificare este absentă. În timp se formează stricturi fibroase ce pot implica mucoasa, submucoasa şi tunica musculară.- Fig. 1, 2.

Tablou clinicTabloul clinic al bolii Crohn este heterogen, tipic incluzând dureri abdominale,

diaree şi scădere ponderală. Debutul Bolii este extrem de variabil, de obicei lent, insidios, cu manifestări nespecifice care pot întârzia diagnosticul cu luni sau ani de zile. De asemenea, pacienţii se pot prezenta cu generală alterată, febră (38-39oC) şi astenie fizică. Ocazional, când boala este mai extinsă la nivelul intestinului subţire sunt prezente manifestări de malabsorbţie care, asociate anorexiei şi efectelor catabolice ale procesului inflamator cronic, determină scăderea ponderală marcată. În interesarea gastrică sau duodenală pacienţii pot prezenta un sindrom clinic ulceros cu epigastralgii postprandiale sau dureri în etajul superior care pot mima o suferinţă pancreatică [8]. În unele situaţii debutul BC poate fi brutal printr-o complicaţie care domină tabloul clinic şi necesită dife-renţierea de afecţiuni chirurgicale:

debutul acut cu febră, dureri în fosa iliacă dreaptă şi leucocitoză poate mima apendicita acută (la aceşti pacienţi laparatomia evidenţiază ileonul terminal tumefiat, de culoare roşie şi consistenţă moale cu ganglionii regionali hipertrofiaţi);

la 20-30 % din pacienţi debutul se face prin ocluzie intestinală determinată de inflamaţia şi edemul segmentului intestinal afectat;

la unii pacienţi boala poate fi relevată prin fistulă cutanată, abces perianal, sau fistulă enterovezicală cu infecţie urinară secundară;

în foarte rare cazuri debutul poate fi brutal cu semne de peritonită generalizată cauzată de perforaţia intestinală.Fistulele şi abceseleSunt manifestări comune ale caracterului transmural al bolii. Fistulele perianale

sunt cele mai comune, estimate la 15-35% dintre pacienţi [13]. De cele mai multe ori acestea sunt autolimitate şi se pot vindeca fie de la sine, fie prin îngrijirea locală a pacientului, ceea ce poate întârzia mult diagnosticul. Există şi situaţia când multiple traiecte fistuloase se unesc formând o reţea cu mai multe deschizături la nivelul regiunii perianale incluzând labiile sau scrotul. Fistulele entero-enterice, entero-colice sau colo-

3

colice sunt de cele mai multe ori asimptomatice. Dacă traiectul fistulos interceptează duodenul sau stomacul pacienţii pot prezenta vărsături cu aspect fecaloid. Fistulele recto-vaginale pot apărea prin inflamaţia excesivă a peretelui anterior al rectului. Sunt mai frecvente la femeile care au suferit histerectomie in antecedente. Clinic pot fi observate scurgeri vaginale sau chiar emisie de scaun transvaginal. De asemenea, fistule entero-vezicale sau colo-vezicale pot fi evidenţiate la pacienţii cu infecţii urinare polimicrobiene persistente sau chiar fecalurie. Fistulele entero-cutanate care se deschid la nivelul abdomenului anterior apar de obicei după intervenţiile chirurgicale, o situaţie aparte constituind-o fistula postapendicectomie, atunci când diagnosticul de boală Crohn este confundat cu o apendicită acută. Studiile clinice estimează faptul că aproximativ un sfert dintre pacienţi vor prezenta un abces intra-abdominal pe parcursul evoluţiei bolii. Simoptomatologia clasică include febra, durerea abdominală cu sensibilitate la palpare sau semne de iritaţie peritoneală localizată. Din nefericire, majoritatea pacienţilor cu risc de abcese sunt în tratament cortizonic ceea ce maschează mult simptomatologia, îngreunând diagnosticul precoce.

StricturileStricturile fac parte din tabloul clinic al bolii Crohn, putând apărea în orice

segment în care inflamaţia a fost suficient de puternică şi îndelungată. De obicei se localizează la nivelul anastomozelor la pacienţii care au suferit rezecţii intestinale, fiind foarte multă vreme asimptomatice. Când lumenul este suficient de îngust apar dureri colicative postprandiale, balonare şi în final ocluzie completă. Diagnosticul diferenţial al stricturilor permanente, fibroase faţă de cele produse de inflamaţie, edem şi spasm se face cu dificultate. Administrarea de glucagon care relaxează temporar musculatura striată poate fi utilă [13].

Manifestări extraintestinale cutaneo mucoase:

o eritem nodos, stomatită aftoasăo leziuni nodulare ulcerate localizate mai frecvent pe extremităţi

oculare:o irită, uveită, episclerită

osteoarticulare:o artrite enteropaticeo hippocratism digitalo osteomielită pelvină în urma fistulelor intestinaleo osteomalacie prin sindrom de malabsorbţie cu deficit de calciu şi vitamina

D hepatobiliare:

o hepatită cronică autoimunăo colangită sclerozantă

Explorări paracliniceExplorările biologice sunt nespecifice şi exprimă severitatea sângerării şi a

procesului inflamator [8]. Anemia se datorează inflamaţiei cronice, pierderilor repetate de sânge care antrenează deficit de fier sau malabsorbţiei vitaminei B12 (obiectivată prin testul Schiling). Leucocitoza cu devierea la stânga a formulei leucocitare şi creşterea VSH se întâlnesc în formele grave, febrile de boală. În puseele de activitate se poate asocia

4

trombocitoză, eozinofilie şi monocitoză. Tulburările electrolitice (hipokaliemia, hipomagneziemia) se datorează pierderilor prin scaune diareice. Hipocalcemia este secundară atrofiei mucoasei intestinale şi tulburărilor în absorbţia vitaminei D. În formele severe, extinse de boală se întâlneşte hipoalbuminemie determinată de malabsorbţia aminoacizilor şi de enteropatia cu pierdere de proteine. Tulburările în absorbţia şi recircu-larea sărurilor biliare datorate mucoasei intestinale inflamate pot antrena grade variabile de steatoree. În formele cu manifestări extraintestinale hepatobiliare pot apare creşteri moderate ale nivelului enzimelor de colestază. Gamaglobulinele şi imunoglobulinele serice cresc în fazele de acutizare şi revin la normal în perioadele de acalmie a bolii [8].

Examenul scaunului este util atât pentru diagnosticul pozitiv (evidenţiază polimorfonuclearele neutrofile, eozinofile şi hematii), cât şi pentru diferenţierea de infestările parazitare sau de enterocolitele infecţioase (sunt necesare coproculturi pentru Salmonella, Shigella, Campylobacter, Clostridium, Yersinia).

Tuşeul rectal este necesar pentru excluderea unei patologii locale (hemoroizi, cancer anorectal) care poate evolua cu simptomatologie asemănătoare bolilor inflamatorii intestinale.

Examenul radiologic este util pentru aprecierea severităţii şi extinderii leziunilor intestinale. Irigografia cu dublu contrast evidenţiază prezenţa leziunilor în focare, ca mici ulceraţii transverse sau longitudinale care se pot prelungi în grosimea peretelui intestinal cu apariţia de fistule [8]. Peretele intestinal este îngroşat datorită edemului iar lumenul este îngustat (“semnul coardei”). În stadiile iniţiale segmentele îngustate sunt extensibile la insuflarea cu aer, ulterior devin rigide şi nu mai pot fi destinse prin această manevră. Refluxul bariului în ileonul terminal poate evidenţia modificările caracteristice enteritei regionale. În formele de boală cu interesarea intestinului subţire examenul radiologic evidenţiază dispariţia lizereului mucoasei, rigiditatea segmentelor afectate (prin edem şi stenoze) şi aspectul caracteristic de “pietre de pavaj” prin interesarea submucoasei în procesul inflamator. La pacienţii cu evoluţie îndelungată a bolii apar deformări importante ale intestinului subţire şi colonului, zone de stenoză care alternează cu dilataţii supraiacente, pseudoverticuli situaţi frecvent pe versantul mezenteric al colonului, dilataţii sacciforme care dau un aspect asimetric al lumenului intestinal [8].

Colonoscopia combinată cu ileoscopie şi biopsie este explorarea care stabileşte diagnosticul de certitudine. În boala Crohn, rectosigmoidoscopia poate fi normală la 75% dintre pacienţi. Criteriul endoscopic esenţial pentru diagnostic este prezenţa zonelor de mucoasă intactă între ulceraţii cu aspect de “pietre de pavaj”. Leziunile sunt segmentare, nu cuprind întreaga circumferinţă a intestinului afectat şi nu se întâlnesc la nivelul rectului (aspect esenţial pentru diferenţierea de colita ulcerativă). Se pot evidenţia ulceraţii de dimensiuni mici, eroziuni aftoide, fisuri profunde sau longitudinale, iar la pacienţii cu evoluţie îndelungată depresiuni pseudodiverticulare, stenoze şi pseudo-polipi. Sunt necesare biopsii endoscopice etajate care permit diferenţierea de colita ulcerativă şi evidenţiază la 30-50% dintre pacienţi granuloame asemănătoare celor întâlnite în sarcoidoză. Biopsiile profunde sunt necesare chiar în prezenţa unei mucoase aparent normale deoarece permit decelarea leziunilor granulomatoase localizate în submucoasă.

Cromoendoscopica şi tehnicile endoscopice noi (endoscopia în mod Narrow Band Imaging, autofluorescenţa endoscopică etc) au rolul unei mai bune detecţii şi caracterizări a leziunilor. Endomicroscopia confocală laser permite evaluare detaliilor microscopice în

5

timp real, în momentul efectuării endoscopiei atât pentru un diagnostic de certitudine, cât şi pentru supravegherea pacienţilor pentru detecţia precoce a cancerului colorectal.

Endoscopia digestivă superioară este utilă în evaluare pacienţilor cu boală Crohn. Implicarea tractului digestiv superior (esofag, stomac şi duoden) apare la aproximativ 13% dintre pacienţi [14,15]. Biopsia efectuată din zonele afectate evidenţiază mult mai frecvent granuloamele decât în cazul leziunilor colonice. De asemenea, la pacienţii cu colită nedeterminată, implicarea tractului digestiv superior stabileşte diagnosticul de boală Crohn [16]. Cel mai frecvent apariţia leziunilor la acest nivel nu este izolată, fiind însoţită de localizarea ileală sau colonică. Din acest motiv endoscopia digestivă superioară nu este obligatorie la toţi pacienţii cu boală Crohn.

Enteroscopia are un rol limitat în managementul pacienţilor, în special odată cu apariţia capsulei endoscopice. Avantajul asupra acesteia constă în posibilitatea aplicării de terapii locale şi prelevarea de biopsii.

Capsula endoscopică permite examinarea minim invazivă a mucoasei intestinului subţire în scopul diagnosticului iniţial, detecţiei recurenţelor, stabilirii extensiei bolii a răspunsului la tratament şi diferenţierii de colita ulcerativă cu sensibilitate şi specificitate superioare celorlalte metode imagistice [13,17]. Cele mai importante limitări ale metodei sunt considerate lipsa criteriilor uniforme de diagnostic, imposibilitatea prelevării tisulare sau manevrelor terapeutice şi riscul de impactare la nivelul stenozelor. De aceea, în prezenţa semnelor şi simptomelor de boală stenozantă examinarea intestinului utilizând capsula endoscopică este contraindicată.

Endoscopia ultrasonografică este utilizată recent pentru diagnosticul afectării transmurale, fistulelor, abceselor şi adenopatiilor regionale în special în boala perianală [18,19]. De asemenea, poate fi urmărit răspunsul la terapiile aplicate.

Tomografia computerizată poate evidenţia îngroşarea peretelui anselor intestinale şi permite diferenţierea acestora de colecţiile localizate intraabdominal (abcese sau flegmoane).

Diagnostic pozitiv şi încadrarea boliiDiagnosticul bolii Crohn se bazează pe acuzele persistente (scaune diareice cu

mucus, puroi şi sânge, dureri abdominale difuze) coroborate cu aspectul endoscopic şi rezultatul examenului anatomopatologic al biopsiei colonice.

Activitatea bolii Crohn poate fi evaluată utilizând scorul CDAI (Crohn`s Disease Activity Index) [20] sau clasificarea clinică a American College of Gastroenterology. CDAI, obţinut prin sumarea celor opt variabile multiplicate corespunzător, poate fi cuprins între 0 şi peste 600. Un scor sub 150 reflectă remisiunea bolii, iar peste 450 identifică boală severă.

Tabel 1: Scorul CDAI [20]

Variabilă Mod de calcul Coeficient

Scaune lichide sau foarte moi Numărul de scaune zilnic (însumat pe 7 zile) 2x

Durerea abdominală Suma pe 7 zile a scorului fiecărei zi (0-absentă, 1-uşoară, 2-moderată, 3-severă) 5x

Starea generală Suma pe 7 zile a scorului fiecărei zi 7x

6

(0-bună, 1,2,3-stări intermediare, 4-alterată extrem)

Complicaţii extraintestinale

Existenţa unei complicaţii pe parcursul a 7 zile:o artrită sau artralgieo cutaneo-mucoaseo irită sau uveităo fisuri anale, fistule sau abcese

perianale

20x

Utilizarea opioidelor pentru diaree 0-da, 1-nu 30x

Masă abdominală 0-nu, 2-probabil, 5-sigur 30x

HematocritDiferenţa faţă de standard:o bărbaţi: 47% - Ht paciento femei: 42% - Ht pacientă

10x

Masa corporală 100 x [1-(masa corporală/masa standard)] 1x

Tabel 2: Clasificarea clinică a ACGFormă de

boală Caracteristici

Remisiune Pacient asimptomatic

Uşoară-moderată

Pacient ambulatoriuToleranţă alimentară bună pentru lichide, solide, fără semne de

deshidratare3-4 scaune/zi, cu/fără produse patologice

Scădere ponderală < 10% din greutatea iniţialăFără anemie, febră, frisoane sau mase abdominale palpabile

Moderat-severă

>4 scaune/zi, cu/fără produse patologiceDurere abdominală

Greaţă/vărsături intermitentScădere ponderală > 10% din greutatea iniţială

Anemie, febră, frisoane sau mase abdominale palpabile

Severă-fulminantă

Pacienţii care satisfac criteriile de mai sus devenite mai severe şi persistente, asociază alterarea stării generale, caşexie, nu răspund la

terapia convenţională maximală şi, în opinia medicului curant, necesită intervenţie chirurgicală sau au risc vital

7

Localizarea şi forma clinico-evolutivă a bolii Crohn se realizează conform clasificării Montreal (Tabel 3).

Tabel 3: Clasificarea Montreal [21]

Vârsta pacientului la debutul bolii

A1: <16 aniA2: 17-40 aniA3: >40 ani

Localizarea bolii

L1: ilealăL2: colonicăL3: ileocolonicăL4: tub digestiv superior (se adaugă la L1-L3 când afectările coexistă)

Forma clinico-evolutivă

B1: nestricturizantă, nepenetrantăB2: stricturizantăB3: penetrantăP: se adaugă formelor B1-B3 atunci când coexistă boala perianală

Diagnostic diferenţialImpune în primul rând diferenţierea bolii Crohn de colita ulcerativă pe baza

criteriilor clinice, anatomo-patologice şi imagistice. Implicarea intestinului subţire tranşează clar diagnosticul în favoarea bolii Crohn.

În formele atipice şi în pancolita cu afectarea şi a intestinului subţire diagnosticul diferenţial se face cu:

Tuberculoza intestinală poate mima boala Crohn atât clinic, cât şi endoscopic. Se localizează preferenţial la nivelul cecului şi colonului ascendent. În prezenţa tuberculozei pulmonare diagnosticul nu ridică probleme majore. Examenul histologic este cel care poate tranşa diagnosticul diferenţial între cele două afecţiuni [22].

Colitele infecţioase (Campylobacter enterocolitis, Salmonella, E. Coli). Tabloul clinic cuprinde diaree cu mucus şi sânge, dureri abdominale, febră. Anamneza evidenţiază factorul declanşator (alimente contaminate), manifestările dispar în câteva zile iar examenul endoscopic nu evidenţiază ulceraţiile caracteristice bolii Crohn. La homosexuali infecţiile pot fi determinate de virusul herpetic, gonococ sau limfogranulomatoza veneriană [8].

Colita amoebiană evoluează cu diaree sanguinolentă apărută brusc la subiecţi cu călătorii recente în străinătate (contact infectant). La examenul coprologic se evidenţiază Entamoeba histolitica, iar în sânge se constată un titru crescut al anticorpilor antiamoebi-eni.

Colita pseudomembranoasă apare mai frecvent după abuzuri de medicamente (antibiotice, laxative, neuroleptice, anticoncepţionale). Este determinată de o toxină necrotizantă sintetizată de Clostridium difficile în condiţiile alterării echilibrului ecologic normal al florei intestinale. Clinic se manifestă prin scaune diareice apoase sau sanguinolente, iar endoscopic se constată ulceraţii acoperite de fibrină, material necrotic

8

şi pseudomembrane. Diagnosticul etiologic se stabileşte prin detectarea toxinei microbiene în scaun.

Colita ischemică este o afecţiune vasculară cu debut acut prin dureri intense, localizate de obicei în fosa iliacă stângă, tenesme şi diaree mucosanguinolentă. Apare mai frecvent la vârstnici cu afecţiuni cardiovasculare (ateroscleroză, HTA). Leziunile sunt localizate în majoritatea cazurilor pe colonul ascendent şi flexura splenică fără afectarea rectului.

Colita radică poate debuta la intervale variabile de timp (luni sau ani) de la iradierea pelvină practicată la femei cu cancer în sfera genitală. Tabloul clinic cuprinde diaree mucoasă, tenesme şi crampe abdominale. Endoscopia evidenţiază mucoasă intestinală atrofiată friabilă şi cu telangiectazii.

Cancerul colorectal poate evolua cu scaune sanghinolente, dar aspectul endoscopic şi radiologic este caracteristic.

Polipoza rectocolică difuză se manifestă prin dureri abdominale şi diaree sanghinolentă. Irigografia evidenţiază imagini lacunare de dimensiuni mici diseminate, iar endoscopia cu biopsie stabileşte diagnosticul.

Alte cauze de sângerări intestinale (malformaţii vasculare, hemoroizi, fisuri anale, diverticuli colonici) sunt excluse prin colonoscopie

Colonul iritabil poate evolua cu dureri abdominale şi scaune diareice. Starea generală a pacienţilor nu este însă influenţată, iar examenul endoscopic este normal.

În plus, boala Crohn trebuie diferenţiată şi de alte afecţiuni care determină inflamaţie intestinală segmentară (limfoame intestinale, jejunoileita negranulomatoasă, actinomicoza sau aspergilloza intestinală) prin colonoscopie cu biopsie şi examen histopatologic.

ComplicaţiiLocaleStenozele intestinale apar mai frecvent în BC şi se datoresc îngustării lumenului

intestinal prin fibroză şi edem. Iniţial stenoza poate fi parţială şi intermitentă; ulterior devine completă şi trebuie diferenţiată endoscopic de stenozele maligne [8]. Clinic pacienţii acuză dureri abdominale intense sub formă de colică, cu caracter intermitent sau prezintă tabloul clasic al ocluziei intestinale.

Perforaţia intestinală se traduce prin simtomatologia abdomenului acut chirurgical.

Fistulele cu traiect orb sau cu deschidere în organele cavitare învecinate sunt caracteristice bolii Crohn. Fistulele între diverse anse intestinale agravează malabsorbţia prin by-pass intestinal şi reducerea suprafeţei absorbtive.

Supuraţiile perianorectale apar spontan sau pot fi consecinţa traumatizării mucoasei anorectale în timpul examenului endoscopic sau irigoscopic. Clinic pacienţii prezintă febră, alterarea stării generale, dureri locale, scaune cu mucus şi puroi. Diagnosticul este stabilit în urma tuşeului rectal.

Hemoragia digestivă este o complicaţie rară dar care poate pune în pericol viaţa pacientului dacă se instalează brusc şi este semnificativă cantitativ.

Dilataţia acută a colonului (megacolonul toxic) este o complicaţie severă care poate apărea încă de la primul puseu în formele fulminante ale bolii. Tabloul clinic este dramatic, de abdomen acut chirurgical, cu dureri abdominale intense, meteorism, febră şi

9

alterarea rapidă a stării generale. Irigografia sau endoscopia cu insuflaţie mare de aer sunt contraindicate deoarece pot precipita perforaţia intestinală. Tratamentul este chirurgical în majoritatea cazurilor.

Cancerul de colon are o incidenţă mai mare la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale comparativ cu restul populaţiei. Riscul apariţiei se corelează cu vârsta tânără, evoluţia îndelungată a inflamaţiei cronice şi extensia procesului inflamator intestinal (frecvenţă mai mare în pancolitele cu evoluţie de peste 10 ani). La pacienţii cu proctită riscul carcinogenezei este de 7 ori mai mic comparativ cu cei care au leziuni extinse pe întreg colonul. Cancerul grefat pe boală Crohn este de obicei adenocarcinom multicentric, se localizează mult mai rar la nivelul rectului (comparativ cu cancerul apă-rut spontan) şi are o evoluţie mult mai agresivă. Frecvenţa mare de apariţie a cancerului de colon la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale mai ales la cei cu displazia epiteliului colonic (mucoasă atrofiată cu depleţia celulelor caliciforme, pseudostratificarea şi hipertrofia nucleilor, creşterea activităţii mitotice) impune controlul periodic endoscopic sau radiologic (la interval de 6-12 luni) pentru depistarea precoce a leziunilor canceroase.

GeneraleCutaneo-mucoase

Eritemul nodos apare în puseele de activitate a bolii sau este indus prin tratamentul cu sulfasalazină.

Pioderma gangrenusum este rară (1-2% dintre pacienţi) şi se corelează cu activitatea bolii deşi uneori poate persista şi în perioadele de acalmie. Erupţia cutanată constă în papule şi pustule localizate pe trunchi sau membre care se sparg, se ulcerează şi pot deveni coalescente. Ulceraţiile au imagini neregulate şi se însoţesc în evoluţie de necroza epidermului adiacent şi a dermului subjacent. Anatomopatologic, pioderma are aspect de abces steril cu infiltraţie de polimorfonucleare neutrofile. Cauza este necunoscută.

Stomatita aftoasă apare la 6-8% dintre pacienţi şi se poate complica cu suprainfecţii cu Candida albicans.

Musculo-scheletice Artritele periferice apar la 10-15% dintre pacienţii cu colite active.

Interesează articulaţiile mari (genunchi, şold, gleznă, umăr), au caracter fluxionar şi asimetric. Articulaţiile afectate sunt tumefiate, calde şi dureroase. Artrita este neerozivă, cedează în perioadele de acalmie a bolii intestinale şi frecvent se însoţeşte de tenosinovită.

Sacroileita se întâlneşte la 12-15% dintre pacienţi. Este asimetrică, unilaterală şi se traduce clinic prin dureri spontane sau la palparea profundă a articulaţiilor sacroiliace. Examenul radiologic şi scintigrama osoasă evi-denţiază pensarea spaţiului articular şi neregularitatea interliniei articulare.

Spondilita anchilozantă se întâlneşte la un procent mic dintre pacienţii care au antigenul HLA-B27 prezent. Predomină la bărbaţi, dar raportul B/F este mai mic decât în spondilita anchilozantă neasociată cu boală intestinală. Durerile articulare pot precede sau pot să apară după manifestările digestive. Evoluţia afecţiunii reumatismale este independentă de cea a bolii inflamatorii intestinale.

10

Complicaţii oculare Leziunea cea mai comună este uveita care apare în 5-10% din cazuri.

Pacienţii acuză dureri oculare, fotofobie şi vedere înceţoşată. Criza acută de uveită poate fi urmată de atrofia irisului cu depozite de pigment în cristalin. În 50% din cazuri uveita poate fi bilaterală.

Alte complicaţii oculare mai rar întâlnite sunt: episclerita, irita şi keratita cu blefarită.

Complicaţii hepatobiliare Steatoza hepatică este complicaţia hepatică cea mai frecvent întâlnită la

pacienţii cu boli inflamatorii intestinale. Se corelează cu activitatea infla-maţiei intestinale şi este însoţită de creşteri moderate ale nivelului seric al transaminazelor şi fosfatazei alcaline.

Colangita sclerozantă este o complicaţie severă apărută în urma inflmaţiei căilor biliare intra- şi extrahepatice. Anataomopatologic se constată fibroză concentrică în jurul ductelor biliare, apariţia unui infiltrat inflamator cronic în spaţiile porte, uneori cu infiltrat important cu limfocite care poate duce la piecemeal necrosis cu apariţia hepatitei cronice active.

Pericolangita este complicaţia hepatobiliară în care se constată histologic inflamaţie canaliculară, alterări ale ţesutului periportal, zone de necroză hepatocitară.

Hepatita cronică şi ciroza hepatică sunt complicaţii rare, dar severe care pot influenţa evoluţia pacienţilor.

Complicaţii hematologice Boala tromboembolică. Incidenţa emboliilor pulmonare şi a trombozelor

viscerale este mai mare la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale. Starea de hipercoagulabilitate se datorează creşterii factorului V, VIII, a fibrinogenului şi scăderii antitrombinei 3. Anomaliile fibrinolizei constau în scăderea activităţii activatorului tisular al plasminogenului (t-PA) şi creşterii nivelului activatorului plasmatic al urokinazei.

Complicaţii metabolice Scădere ponderală, reducerea masei musculare, tulburări de creştere la

copii. Tulburări electrolitice (scăderea nivelului seric al Ca2+, Mg2+ şi K+ ). Hipoalbuminemie (prin nutriţie deficitară sau enteropatie cu pierdere de

proteine). Steatoree prin tulburări în metabolismul acizilor biliari Creşterea absorbţiei intestinale a oxalaţilor cu apariţia litiazei oxalice

renale. Creşterea litogenităţii bilei cu riscul apariţiei litiazei veziculare.

Complicaţii rare Pericardita cu sau fără epanşament Amiloidoza hepatică sau renală

TratamentRepausul la pat este indicat în formele de activitate ale bolii.

11

Regimul igienodietic strict trebuie să evite alimentele faţă de care pacientul prezintă intoleranţă şi să asigure un aport caloric şi proteic crescut.

Vor fi excluse din alimentaţie produsele care stimulează activitatea motorie a colonului (băuturi reci sau dulci, cafea, ciocolată, alcool) şi alimentele care pot declanşa diaree de fermentaţie (laptele).

Pentru corectarea stării de denutriţie este necesar un aport proteic de 3000 calorii/zi şi o raţie proteică de 100-140 g/zi. La pacienţii cu toleranţă digestivă redusă alimentaţia şi la cei cu sindrom de malabsorbţie nutriţia se va realiza parenteral cu preparate perfuzabile care conţin aminoacizi esenţiali şi vitamine a căror absorbţie se face independent de secreţiile biliare sau pancreatice (Kabiven). Dezechilibrele electrolitice se corectează prin perfuzii cu ser fiziologic (1-3 l/zi), clorură de potasiu, bicarbonat de sodiu, calciu, magneziu [8].

Tratamentul simptomatic vizează combaterea diareei şi calmarea durerilor abdominale. Ca medicaţie antidiareică se folosesc loperamida (Imodium) şi anti-colinergicele. Corectarea sindromului anemic se face cu transfuzii de sânge izogrup în caz de anemie severă prin sângerare continuă sau prin administrarea preparatelor de fier pe cale parenterală la pacienţii cu anemie feriprivă secundară sângerărilor mici şi repetate.

Combaterea anxietăţii şi stărilor depresive este importantă mai ales la pacienţii cu tulburări de personalitate sau psihonevroze la care se va încerca psihoterapia combinată cu sedative, tranchilizante sau antidepresive triciclice (amitriptilină, imipramină).

Tratament patogenicDerivaţii de acid 5-aminosalicilic (5-ASA)Preparatele de 5-ASA se clasifică în derivaţi sulfataţi (salazopirina) şi non-

sulfataţi (mesalamina, olsalazina etc) [22]. Sulfasalazina (salazopirina) este formată dintr-o sulfamidă cu acţiune antibacteriană (sulfapiridina) şi un antiinflamator (5-aminosalicilatul). Este condiţionată sub formă de comprimate de 500 mg, se absoarbe la nivelul jejunului şi ileonului şi parcurge circuitul entero-biliar după care ajunge la nivelul colonului. Acţiunea farmacodinamică a salazopirinei se datorează în principal 5-aminosalicilatului care se fixează pe colagenul mucoasei colonice şi inhibă sinteza prostaglandinelor implicate în procesul inflamator [8]. Doza terapeutică uzuală este de 4-6 g/zi. Medicamentul poate determina o serie de efecte adverse: cefalee, febră, erupţii cutante, anemie hemolitică care pot duce la întreruperea tratamentului. Majoritatea efectelor adverse se datoresc sulfopiridinei şi din acest motiv preparatele mai noi (Salofalk, Pentasa) conţin numai 5 aminosalicilat (mesalamină). Se administrează pe cale orală în doză de 2-4 g/zi sau pe cale rectală (supozitoare, clisme terapeutice) şi sunt utilizate mai ales în tratamentul de întreţinere pentru prevenirea recidivelor în formele medii şi severe de boală, în formele necomplicate.

AntibioterapiaAntibioticele au un rol clar definit în tratamentul complicaţiilor infecţioase ale

bolii. Deşi dovezile ştiinţifice ale implicării unui germen în declanşarea şi menţinerea bolii lipsesc, antibioticele sunt utilizate cu succes şi pentru tratamentul fistulelor perineale, stricturilor şi bolii active. Cel mai studiat este Metronidazolul în doze de 20mg/kgc/zi cu efecte favorabile [13]. Ciprofloxacina (1g/zi) este folosită pe scară tot mai largă. Studii recente au demonstrat efectul său benefic, comparabil cu mesalazina în

12

inducerea remisiunii [23]. De asemenea, combinaţia Metronidazol + Ciprofloxacină a dovedit efecte apropiate metilprednisolonului pentru tratamentul bolii active [24].

Terapia cortizonică Se foloseşte în formele medii şi severe de boală sau la pacienţii care nu au răspuns

la administrarea 5-ASA. Doză utilizată în practica curentă este de 40-60 mg (echivalent prednison) urmând apoi reducerea sa treptată pe o perioadă de 6-12 săptămâni. Aproximativ 80% dintre pacienţi răspund în prima lună de tratament [25]. În formele severe se preferă calea de administrare parenterală (metilprednisolon 60 mg/zi pentru 5-7 zile) după care se continuă cu prednison per os 40-60 mg/zi timp de 4 săptămâni cu scădere ulterioară treptată. Terapia cortizonică nu este adecvată tratamentului pe perioade lungi datorită numeroaselor efecte adverse, cele mai frecvente fiind cele neuropsihice (tulburări emoţionale, insomnie) sau cosmetice (acnee, facies cushingoid, hirsutism etc) [13]. Budesonidul, un nou glucocorticoid cu aceleaşi efecte digestive locale ca şi prednisonul în doză de 9 mg/zi, dar cu mult mai puţine reacţii adverse datorită fenomenului de primă trecere hepatică este utilizat cu succes în terapia de durată a bolii Crohn [26,27].

Terapia imunomodulatoareLa pacienţii cu pusee severe de acutizare la care dozele mari de glucocorticoizi nu

reuşesc stăpânirea procesului inflamator se pot asocia droguri imunosupresoare (azathioprina, 6-mercaptopurina, metotrexat, ciclosporina). Azathioprina şi 6-mercaptopurina se utilizează în doze de 2-2,5 mg/Kgc/zi, respectiv 1-1,5 mg/Kgc/zi dar au frecvente efecte adverse (febră, artralgii, mielodepresie) [28]. Metotrexatul (25mg/săptămână) este considerat o alternativă eficientă pentru pacienţii care nu au răspuns sau nu au tolerat tratamentul cu analogi tiopurinici atât în inducerea cât şi menţinerea remisiunii. Ciclosporina (4 mg/kgc/zi) este un imunosupresor puternic care poate fi utilizat în boala Crohn deşi efectele adverse şi apariţia de noi medicamente imunomodulatoare (Tacrolimus, Mycophenolate mofetil) îi limitează mult utilizarea actuală [29,30].

Terapia biologicăIndicaţiile actuale [31] includ pacienţii cu boală Crohn, formă inflamatorie, care

nu au răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional în doze adecvate sau acest tratament este contraindicat sau a produs reacţii adverse care au impus întreruperea sa. Studiile recente au conturat profiluri ale pacienţilor cu probabilitate de răspuns favorabil la terapia biologică (tineri, nefumători, cu durată redusă a afecţiunii, naivi la agenţi biologici şi imunosupresoare, cu activitate inflamatorie crescută reflectată de valorile crescute ale PCR şi VSH, leziuni endoscopice active) sau nefavorabil (vârstnici, fumători, pacienţi operaţi pentru boala Crohn, afectare ileală izolată, boală perianală).

Infliximab (Remicade) este primul agent biologic demonstrat eficient în inducerea remisiunii în bolile inflamatorii intestinale. Este un agent anti TNF-alfa himeric, constituit din anticorpi monoclonali de tip IgG1 (25% murini şi 75% umani). Inducţia remisiunii se realizează cu trei doze (5mg/kg în perfuzie intravenoasă) administrate la 0, 2 şi 6 săptămâni, iar menţinerea remisiunii cu doze administrate la 8 săptămâni.

Adalimumab (Humira) este un agent anti TNF-alfa complet umanizat de tip IgG1. Inducţia remisiunii se realizează cu două doze (80-160 mg subcutanat) administrate la 0 şi 2 săptămâni iar menţinerea cu doze administrate din două în două săptămâni.

13

Tratament chirurgicalSe aplică în formele complicate de boală. Peste 75% dintre pacienţii cu boală

Crohn vor necesita pe parcursul evoluţiei timp de 20 de ani cel puţin o intervenţie operatorie [298].

Indicaţiile tratamentului chirurgical în BC sunt: stenozele intestinale persistente sau fixe care duc la ocluzie intestinală; fistulele vezicale, vaginale sau cutanate; fistulele sau abcesele perianale care nu răspund la tratamentul medical; colecţiile localizate intraabdominal.

Se practică rezecţii segmentare în funcţie de extensia procesului inflamator dar recidivele bolii sunt frecvente în amonte de anastomozele chirurgicale. Apariţia complicaţiilor ulterioare necesită reintervenţii operatorii care cresc procentul de mortalitate. Majoritatea deceselor se datoresc complicaţiilor infecţioase (peritonite sau septicemii).

Bibliografie

1. Baumgart DC. The diagnosis and treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis. Dtsch Arztebl Int. 2009;106:123-33

2. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2004;53:V1-16

3. Gheorghe C, Pascu O, Gheorghe L, Iacob R, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults who refer to gastroenterology care in Romania: a multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16):1153-9

4. Andres PG, Friedman LS. Epidemiology and the natural course of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 1999;28:255-81

5. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001;411:603-6

6. Hruz P, Zinkernagel AS, Jenikova G, et al. NOD2 contributes to cutaneous defense against Staphylococcus aureus through alpha-toxin-dependent innate immune activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:12873-8

7. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology. 1998;115:182-205

8. Ciurea T, Săftoiu A: Bolile inflamatorii intestinale, în Bolile aparatului digestiv. Sub redacţia Paulina Ciurea, Tudorel Ciurea. Editura Didactică şi Pedagogică Bucureşti 1999, 239-258

9. Sonnenberg A. Occupational distribution of inflammatory bowel disease among German employees. Gut. 1990 ;31:1037-40

10. Zamora SA, Hilsden RJ, Meddings JB, Butzner JD, Scott RB, Sutherland LR Intestinal permeability before and after ibuprofen in families of children with Crohn's disease. Can J Gastroenterol. 1999;13:31-6

14

11. Addolorato G, Capristo E, Stefanini GF, Gasbarrini G.Inflammatory bowel disease: a study of the association between anxiety and depression, physical morbidity, and nutritional status. Scand J Gastroenterol. 1997;32:1013-21

12. Heuschkel RB, MacDonald TT, Monteleone G, Bajaj-Elliott M, Smith JA, Pender SL. Imbalance of stromelysin-1 and TIMP-1 in the mucosal lesions of children with inflammatory bowel disease. Gut. 2000;47:57-62

13. Sands BE: Crohn’s Disease, in Gastrointestinal Disease, Vol. II, 8th ed., Sleisenger MH and Fordtran JS eds., WB Saunders 1996, 2459-2498

14. Witte AM, Veenendaal RA, Van Hogezand RA, et al. Crohn’s disease of the upper gastrointestinal tract: the value of endoscopic examination. Scand J Gastroenterol 1998;225:100-5.

15. Wagtmans MJ, van Hogezand RA, Griffioen G, et al. Crohn’s disease of the upper gastrointestinal tract. Neth J Med 1997;50:S2-7

16. Kundhal PS, Stormon MO, Zachos M, et al. Gastral antral biopsy in the differentiation of pediatric colitides. Am J Gastroenterol 2003; 98:557-61

17. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:133-41

18. Dagli U, Over H, Tezel A, et al. Transrectal ultrasound in the diagnosis and management of inflammatory bowel disease. Endoscopy 1999;31:152-7

19. Hildebrandt U, Kraus J, Ecker KW, et al. Endosonographic differentiation of mucosal and transmural nonspecific inflammatory bowel disease. Endoscopy 1992;24:359-63

20. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F Jr. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology. 1976;70:439-44

21. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005;19(Suppl A):5–36

22. Gheorghe L, Gheorghe C: Bolile inflamatorii intestinale idiopatice, în Gastroenterologie şi Hepatologie. Actualităţi 2003. Sub redacţia Ciurea T, Pascu O, Stanciu C. Editura Medicală Bucureşti 2003, 201-234

23. Colombel JF, Lémann M, Cassagnou M, Bouhnik Y, Duclos B, Dupas JL, Notteghem B, Mary JY. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol. 1999;94:674-8

24. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, Berto E, Andreoli A, Kohn A, Luzi C An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin.Am J Gastroenterol. 1996;91:328-32

25. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut. 1994;35:360-2

26. Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, Wright JP, Winter T, Veloso FT, Vatn M, Persson T, Pettersson E. A comparison of budesonide and mesalamine for active

15

Crohn's disease. International Budesonide-Mesalamine Study Group. N Engl J Med. 1998;339:370-4. Erratum in: N Engl J Med 2001;345:1652

27. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, Sutherland LR, Thomson AB, Williams CN, Nilsson LG, Persson T. Oral budesonide as maintenance treatment for Crohn's disease: a placebo-controlled, dose-ranging study. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. Gastroenterology. 1996;110:45-51

28. Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass JL, Sachar DB, Pasternack BS. Treatment of Crohn's disease with 6-mercaptopurine. A long-term, randomized, double-blind study. N Engl J Med. 1980;302:981-7

29. Feagan BG, McDonald JW, Rochon J, Laupacis A, Fedorak RN, Kinnear D, Saibil F, Groll A, Archambault A, Gillies R, et al. Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease. The Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Investigators. N Engl J Med. 1994;330:1846-51

30. Gerber DA, Bonham CA, Thomson AW. Immunosuppressive agents: recent developments in molecular action and clinical application. Transplant Proc. 1998;30:1573-9

31. Monitorul Oficial al României, Partea I, Nr 386 bis / 10.06.201032. Mekhjian HS, Switz DM, Watts HD, Deren JJ, Katon RM, Beman FM. National

Cooperative Crohn's Disease Study: factors determining recurrence of Crohn's disease after surgery. Gastroenterology. 1979;77:907-13

16

Figura 1. Boală Crohn. Col. HE, 40x (Colecţia Dr. Foarfă)

Figura 2. Boală Crohn. Col. HE,100x (Colecţia Dr. Foarfă)

17