5

C U P R I N S

Prefaţă la ediţia I................................................................................................................17 Prefaţă la ediţia a II-a ........................................................................................................19 1. FARMACOLOGIE GENERALĂ. NOŢIUNI INTRODUCTIVE.............................21

1.1. Ramurile farmacologiei.........................................................................................21 1.1.1. Ramurile principale........................................................................................21 1.1.2. Alte ramuri în dezvoltare ...............................................................................22

1.2. Ştiinţe de graniţă cu farmacologia .......................................................................23 1.3. Utilitatea practică a farmacologiei .......................................................................23 1.4. Fazele evoluţiei medicamentului în organism, de la administrare

până la apariţia efectului terapeutic.....................................................................24 1.4.1. Faza biofarmaceutică .....................................................................................24 1.4.2. Faza farmacocinetică .....................................................................................24 1.4.3. Faza farmacodinamică ...................................................................................26

2. NOŢIUNI DE BIOFARMACIE GENERALĂ ............................................................27

2.1. Biodisponibilitatea medicamentelor.....................................................................27 2.1.1. Aspecte generale............................................................................................27 2.1.2. Tipurile de biodisponibilitate şi modalităţile de determinare ........................29

2.2. Factorii care influenţează biodisponibilitatea .....................................................38 2.2.1. Aspecte generale............................................................................................38 2.2.2. Factorii fizico-chimici ce influenţează dizolvarea şi biodisponibilitatea.......40 2.2.3. Factorii dependenţi de organism, ce influenţează absorbţia

şi biodisponibilitatea......................................................................................44 2.2.4. Modificări ale absorbţiei şi ale biodisponibilităţii, per os..............................49

3. FARMACOCINETICĂ GENERALĂ .........................................................................58

3.1. Transferul prin membranele biologice ................................................................58 3.1.1. Aspecte generale............................................................................................58 3.1.2. Tipuri de transfer prin membranele biologice ...............................................61

3.2. Absorbţia medicamentelor în organism...............................................................67 3.2.1. Aspecte generale............................................................................................67 3.2.2. Absorbţia pe căi naturale ...............................................................................72 3.2.3. Absorbţia pe căi artificiale (injectabile).........................................................89

3.3. Distribuirea medicamentelor în organism...........................................................95 3.3.1. Transportul medicamentelor în sânge............................................................96 3.3.2. Difuzarea medicamentelor în ţesuturi..........................................................103 3.3.3. Distribuirea propriu-zisă a medicamentelor în ţesuturi................................109 3.3.4. Fixarea medicamentelor în ţesuturi..............................................................114

3.4. Epurarea medicamentelor din organism ...........................................................117 3.4.1. Clearance .....................................................................................................117 3.4.2. Biotransformarea (metabolizarea) medicamentelor.....................................119 3.4.3. Eliminarea medicamentelor .........................................................................156

6

3.5. Variabilitatea profilului farmacocinetic ............................................................168 3.5.1. Farmacocinetica compuşilor chirali. Stereoizomeria în farmacocinetică ..........168 3.5.2. Influenţa interacţiunilor medicamentoase....................................................170 3.5.3. Influenţa unor variabile fiziologice..............................................................170 3.5.4. Influenţa stării patologice ............................................................................186 3.5.5. Alimentaţia ..................................................................................................189 3.5.6. Variabilitatea interindividuală în farmacocinetică .......................................190 3.5.7. Profilul farmacocinetic şi clasificarea farmacocinetică a medicamentelor........192

3.6. Analiza matematică farmacocinetică. Exprimarea cantitativă a proceselor farmacocinetice ...............................................................................195

3.6.1. Tipuri de procese cinetice, în cadrul fazelor biofarmaceutică şi farmacocinetică ........................................................................................195

3.6.2. Analiza matematică farmacocinetică. Calculul parametrilor farmacocinetici ..........................................................................................200

4. FARMACODINAMIE GENERALĂ .........................................................................214

4.1. Acţiunea farmacodinamică .................................................................................214 4.1.1. Etapele fazei farmacodinamice....................................................................214 4.1.2. Parametrii definitorii ai acţiunii farmacodinamice ......................................214 4.1.3. Tipurile de acţiune farmacodinamică ..........................................................224

4.2. Factorii care influenţează acţiunea farmacodinamică .....................................226 4.2.1. Factorii ce influenţează acţiunea farmacodinamică, dependenţi

de medicament .............................................................................................226 4.2.2. Factorii dependenţi de organism..................................................................236 4.2.3. Factorii dependenţi de mediu şi de alte condiţii ..........................................251 4.2.4. Bioritmurile (Elemente de cronofarmacologie) ...........................................253 4.2.5. Asocierea medicamentelor. Interacţiuni medicamentoase...........................259

4.3. Variabilitatea farmacologică inter- şi intraindividuală....................................273 4.3.1. Mecanismele variabilităţii farmacologice....................................................274 4.3.2. Tipurile de variabilitate farmacologică ........................................................275 4.3.3. Manifestările clinice ale variabilităţii farmacologice...................................276

4.4. Exprimarea cantitativă a acţiunii farmacodinamice. Relaţii doză-efect şi concentraţie-efect .............................................................................................276

4.4.1. Parametrii cantitativi ai acţiunii farmacodinamice ......................................276 4.4.2. Tipurile de relaţii doză - efect......................................................................277 4.4.3. Efectul mediat de receptori (R)....................................................................279 4.4.4. Variabilitatea relaţiilor doză-efect, într-o populaţie.

Curbele frecvenţă-distribuţie .......................................................................286 5. FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ ..............................................................291

5.1. Efecte secundare...................................................................................................293 5.2. Efecte toxice ..........................................................................................................294

5.2.1. La nivelul SNC ...........................................................................................294 5.2.2. La nivelul aparatului cardiovascular...........................................................295 5.2.3. La nivel sanguin..........................................................................................296 5.2.4. La nivelul aparatului digestiv ....................................................................296 5.2.5. La nivelul ficatului......................................................................................296 5.2.6. La nivelul rinichiului ..................................................................................297 5.2.7. La nivelul aparatului respirator ..................................................................298

7

5.2.8. La nivelul urechii........................................................................................298 5.2.9. La nivelul ochiului......................................................................................298 5.2.10. La nivelul muşchilor şi al ţesutului conjunctiv ...........................................299 5.2.11. La nivelul pielii............................................................................................301

5.3. Efecte adverse cancerigene ..................................................................................302 5.4. Efecte adverse mutagene .....................................................................................303 5.5. Intoleranţa ............................................................................................................303

5.5.1. Intoleranţa congenitală. Idiosincrazia ..........................................................303 5.5.2. Intoleranţa dobândită ..................................................................................310

5.6. Efecte adverse imunosupresive...........................................................................315 5.6.1. Agranulocitoza.............................................................................................316 5.6.2. Deficienţa imunitară latentă.........................................................................317 5.6.3. Gravitatea efectelor adverse imunosupresive ..............................................319 5.6.4. Măsurile de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive.........................319

5.7. Toleranţa ..............................................................................................................320 5.7.1. Toleranţa înnăscută .....................................................................................320 5.7.2. Toleranţa dobândită ....................................................................................320

5.8. Farmacodependenţa ............................................................................................322 5.8.1. Farmacodependenţa psihică ........................................................................322 5.8.2. Farmacodependenţa fizică ..........................................................................322

5.9. Toxicomania („Drug addiction”)........................................................................323 5.10. Reacţii adverse la întreruperea farmacoterapiei ............................................325

5.10.1. Tipurile de reacţii adverse la întreruperea bruscă a farmacoterapiei ..........325 5.10.2. Medicamente incriminate în RA, la întreruperea farmacoterapiei ..............328

5.11. Efecte adverse asupra procesului reproducerii...............................................329 5.11.1. Efecte adverse asupra gametogenezei.........................................................329 5.11.2. Efecte adverse asupra blastogenezei...........................................................329 5.11.3. Efecte adverse asupra embriogenezei .........................................................330 5.11.4. Efecte adverse asupra fetogenezei ..............................................................332 5.11.5. Efecte adverse, în perioadele prenatală şi obstetricală................................333

5.12. Efecte adverse asupra sugarului.......................................................................334 6. FARMACODINAMIE FUNDAMENTALĂ (CELULARĂ ŞI MOLECULARĂ) .....337

6.1. Locul acţiunii farmacodinamice .........................................................................337 6.1.1. Locul de acţiune asupra microorganismelor ................................................337 6.1.2. Locul de acţiune asupra macroorganismului ...............................................337

6.2. Mecanismele acţiunii farmacodinamice.............................................................338 6.2.1. Mecanismele acţiunii farmacodinamice asupra microorganismelor ............339 6.2.2. Mecanismele acţiunii farmacodinamice asupra macroorganismului ...........340

6.3. Acţiunea farmacodinamică la nivel molecular, biochimic ...............................342 6.3.1. Acţiunea asupra farmacoreceptorilor (R).....................................................342 6.3.2. Acţiunea asupra enzimelor (E) ....................................................................345 6.3.3. Acţiunea asupra mediatorilor şi a mesagerilor celulari................................347 6.3.4. Acţiunea asupra altor substraturi biochimice şi metaboliţi ..........................349 6.3.5. Mecanismul de tip antimetabolit..................................................................350

6.4. Acţiunea în metabolismul radicalilor liberi ai oxigenului ................................351 6.4.1. Funcţia microbicidă a radicalilor liberi ai oxigenului ..................................351 6.4.2. Patologia radicalilor liberi ai oxigenului......................................................352

8

6.4.3. Mecanismele fiziologice de protecţie contra agresiunii radicalilor liberi ai oxigenului ................................................................................................352

6.4.4. Farmacologia metabolismului radicalilor liberi ai oxigenului .....................353 6.5. Acţiunea farmacodinamică la nivel celular .......................................................353

6.5.1. Acţiunea la nivelul membranei celulare.......................................................353 6.5.2. Acţiunea la nivelul veziculelor şi al granulelor intracitoplasmatice ............356 6.5.3. Acţiunea la nivelul organitelor celulare.......................................................357 6.5.4. Acţiunea la nivel de nucleu..........................................................................357

6.6. Acţiunea farmacodinamică asupra canalelor ionice dependente de voltaj ..........357 6.6.1. Canalele de sodiu, dependente de voltaj ......................................................359 6.6.2. Canalele de calciu, dependente de voltaj .....................................................360 6.6.3. Canale de potasiu.........................................................................................360

6.7. Farmacoreceptorii (R).........................................................................................361 6.7.1. Definiţia farmacoreceptorilor ......................................................................361 6.7.2. Structura biochimică a R .............................................................................361 6.7.3. Formarea complexului medicament - receptor (M-R). Tipuri de legături.........362 6.7.4. Rezerva de receptori ....................................................................................363 6.7.5. Factorii care influenţează numărul şi funcţionalitatea R .............................363 6.7.6. Situarea R ...................................................................................................365 6.7.7. Tipuri de sisteme R. Structura generală a sistemelor R ...............................366 6.7.8. Mecanismul intim al funcţionării R .............................................................367 6.7.9. Clasificarea receptorilor (R) ........................................................................371

6.8. Acţiunea farmacodinamică la nivel sinaptic......................................................371 6.8.1. Sinapsa electrică ..........................................................................................372 6.8.2. Sinapsa chimică ...........................................................................................372 6.8.3. Mecanisme de acţiune farmacodinamică asupra transmisiei

sinaptice chimice .........................................................................................379 6.9. Acţiunea farmacodinamică la nivelul sistemelor de transmisie

(farmacologia transmisiilor)................................................................................380 6.9.1. Clasificarea transmisiilor .............................................................................380 6.9.2. Transmisia colinergică.................................................................................384 6.9.3. Transmisia adrenergică ................................................................................394 6.9.4. Transmisia dopaminergică ...........................................................................406 6.9.5. Transmisia serotoninergică ..........................................................................410 6.9.6. Transmisia histaminergică ...........................................................................415 6.9.7. Transmisia GABA-ergică ............................................................................419 6.9.8. Transmisia glutamatergică ...........................................................................424 6.9.9. Transmisia opioidergică...............................................................................428 6.9.10. Transmisia icosanoidergică .........................................................................437 6.9.11. Transmisia canabinoidergică .......................................................................453 6.9.12. Transmisia purinergică ................................................................................462

7. FARMACOGRAFIE GENERALĂ............................................................................472

7.1. Noţiuni generale de farmacografie .....................................................................472 7.1.1. Medicamentul ..............................................................................................472 7.1.2. Denumirea medicamentului.........................................................................472 7.1.3. Formele farmaceutice ..................................................................................473 7.1.4. Reţeta (prescripţia) medicală .......................................................................473

9

7.1.5. Reglementări privind prescrierea şi eliberarea medicamentelor ..................473 7.1.6. Stabilirea schemelor farmacografice ..........................................................474

7.2. Noţiuni generale de posologie .............................................................................476 7.2.1. Doza.............................................................................................................477 7.2.2. Concentraţia plasmatică şi zona terapeutică ................................................477 7.2.3. Metaboliţii activi de importanţă clinică .......................................................481 7.2.4. Posologia standard.......................................................................................482 7.2.5. Scheme posologice ......................................................................................482

7.3. Individualizarea posologiei .................................................................................483 7.3.1. Adaptarea dozelor în funcţie de factorii fiziologici biometrici ....................484 7.3.2. Individualizarea dozelor în insuficienţa renală ............................................488 7.3.3. Individualizarea dozelor în enzimopatii.......................................................490

7.4. Supravegherea terapeutică şi optimizarea posologiei.......................................491 7.4.1. Supravegherea pe criteriul clinic..................................................................492 7.4.2. Supravegherea pe criteriul biochimic...........................................................492 7.4.3. Supravegherea pe criteriul farmacocinetic (Monitorizarea farmacografiei) ......492

7.5. Monitorizarea farmacografiei ............................................................................492 7.5.1. Metodele analitice ........................................................................................494 7.5.2. Eşantionul recoltat........................................................................................494 7.5.3. Momentul prelevării eşantionului ................................................................495 7.5.4. Metodologia de monitorizare şi de optimizare a farmacografiei..................495 7.5.5. Metode de monitorizare a farmacografiei, pe baza „dozei-test” ..................496

8. FARMACOTERAPIE GENERALĂ..........................................................................503

8.1. Noţiuni generale de farmacoterapie ...................................................................503 8.1.1. Locul farmacoterapiei în terapeutică ...........................................................503 8.1.2. Metode farmacoterapeutice alternative .......................................................504 8.1.3. Tipuri de farmacoterapie..............................................................................505 8.1.4. Medicamente esenţiale.................................................................................506 8.1.5. Clasificarea ATC a medicamentelor............................................................507 8.1.6. Produse farmaceutice cu asocieri fixe de medicamente...............................507 8.1.7. Selectivitatea clinică ....................................................................................509 8.1.8. Tendinţe privind administrarea medicamentelor. Farmacomania

şi farmacofobia ............................................................................................511 8.1.9. Medicamente OTC ......................................................................................512

8.2. Principii pentru o farmacoterapie ştiinţifică şi raţională.................................513 8.3. Aspecte privind încetarea farmacoterapiei .......................................................516 8.4. Supravegherea terapeutică şi optimizarea farmacoterapiei ............................518

8.4.1 Etapele optimizării farmacoterapiei, prin mecanismul de feed-back al supravegherii terapeutice...........................................................................518

8.4.2. Particularităţile supravegherii terapeutice .....................................................519 8.4.3 Tipurile de supraveghere terapeutică ............................................................521

9. FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALĂ..........................................................524

9.1. Noţiuni introductive ............................................................................................524 9.2. Statistica reacţiilor adverse şi a morbidităţii medicamentoase .......................525 9.3. Procesul farmacoepidemiologic..........................................................................525

9.3.1. Etapele .........................................................................................................526 9.3.2. Formele de manifestare................................................................................529 9.3.3. Factorii farmacoepidemiologici...................................................................529

10

9.4. Activitatea de farmacoepidemiologie .................................................................530 9.4.1. Activitatea de profilaxie .............................................................................530 9.4.2. Activitatea de combatere ............................................................................533

9.5. Farmacovigilenţa (FV) ........................................................................................534 9.5.1. Definiţie şi obiective....................................................................................534 9.5.2. Sistemul de FV ............................................................................................534 9.5.3. Sursele de informaţie asupra RA .................................................................535

10. FARMACOLOGIE INFORMAŢIONALĂ

SAU FARMACOINFORMATOLOGIE (FI) ..........................................................536 10.1. Sinteze de farmacologie informaţională .........................................................536

10.1.1. Necesitatea apariţiei farmacologiei informaţionale (FI)..............................536 10.1.2. Bazele cibernetice - informaţionale ale farmacologiei informaţionale........537 10.1.3. Farmacodinamia informaţională .................................................................541 10.1.4. Farmacotoxicologia informaţională ............................................................550 10.1.5. Implicaţii practice ale farmacologiei informaţionale ..................................552

10.2. Analize de farmacologie informaţională ..........................................................553 10.2.1. Medicamentul ca semnal ............................................................................553 10.2.2. Cauzalitatea informaţională a efectului medicamentului ............................556 10.2.3. Farmacologia informaţională a dozelor ......................................................560 10.2.4. Izo-, homeo-, alo- şi enantio-reglarea farmacologică a sistemului

biocibernetic uman. Noţiuni de farmacocibernetică ...................................566 10.2.5. Natura informaţională a reacţiilor adverse..................................................569

Bibliografie specifică pentru capitolul 10.......................................................................573 Index ..................................................................................................................................577 Bibliografie selectivă ........................................................................................................587

11

C O N T E N T

Foreword to 1st Edition ......................................................................................................17 Foreword to 2nd Edition .....................................................................................................19 1. GENERAL PHARMACOLOGY. INTRODUCTION................................................21

1.1. Subdivisions of Pharmacology..............................................................................21 1.1.1. Main Subdivisions ..........................................................................................21 1.1.2. Other Developing Subdivisions ......................................................................22

1.2. Border Sciences......................................................................................................23 1.3. The Practical Usefulness of Pharmacology..........................................................23 1.4. Phases of Drug Evolution in the Body, from Administration until Time

of Therapeutic Effect ............................................................................................24 1.4.1. Biopharmaceutic Phase ...................................................................................24 1.4.2. Pharmacokinetic Phase ...................................................................................24 1.4.3. Pharmacodynamic Phase.................................................................................26

2. INTRODUCTION IN GENERAL BIOPHARMACY ................................................27

1.1. Drug Bioavailability ..............................................................................................27 2.1.1. General Aspects ..............................................................................................27 2.1.2. Types of Bioavailability and Ways of Determining........................................29

2.2. Factors Influencing Bioavailability ......................................................................38 2.2.1. General Aspects ..............................................................................................38 2.2.2. Physicochemical Factors Influencing Dissolution and Bioavailability...........40 2.2.3. Organism-Related Factors Influencing Absorption and Bioavailability .........44 2.2.4. Changes in per os Absorption and Bioavailability..........................................49

3. GENERAL PHARMACOKINETICS..........................................................................58

3.1. Drug Transport Across Biological Membranes (Biotransport) .........................58 3.1.1. General Aspects ..............................................................................................58 3.1.2. Types of Biotransport......................................................................................61

3.2. Drug Absorption ....................................................................................................67 3.2.1. General Aspects ..............................................................................................67 3.2.2. Absorption in Enteral and Other Natural Routes ............................................72 3.3.3. Absorption in Parenteral Routes .....................................................................89

3.3. Drug Distribution ..................................................................................................95 3.3.1. Drug Transport into the Blood Stream............................................................96 3.3.2. Drug Diffusion into the Tissues ....................................................................103 3.3.3. Drug Distribution into the Tissues ................................................................109 3.3.4. Drug Tissue Binding .....................................................................................114

3.4. Drug Elimination .................................................................................................117 3.4.1. Clearance.......................................................................................................117 3.4.2. Drug Biotransformation (Drug Metabolism) ................................................119 3.4.3. Drug Excretion..............................................................................................156

12

3.5. The Variability of the Pharmacokinetic Profile ................................................168 3.5.1. Pharmacokinetics of Chiral Compounds.......................................................168 3.5.2. Influence of Drug Interactions ......................................................................170 3.5.3. Influence of Some Physiological Variables ..................................................170 3.5.4. Influence of Pathological State .....................................................................186 3.5.5. Influence of Food ..........................................................................................189 3.5.6. Interindividual Variability in Pharmacokinetics ...........................................190 3.5.7. Pharmacokinetic Profile and Pharmacokinetic Drug Classification..............192

3.6. Mathematical Analysis of Pharmacokinetic Data. Quantitative expression of pharmacokinetic processes .............................................................................195

3.6.1. Types of Kinetic Processes in Biopharmaceutic and Pharmacokinetic Phases .........................................................................195

3.6.2. Pharmacokinetics – Mathematical Analysis. Calculation of Pharmacokinetic Parameters.....................................................................200

4. GENERAL PHARMACODYNAMICS .....................................................................214

4.1. Pharmacodynamic action....................................................................................214 4.1.1. Stages of Pharmacodynamic Action .............................................................214 4.1.2. Fundamental Parameters of Pharmacodynamic Action ................................214 4.1.3. Types of Pharmacodynamic Action ..............................................................224

4.2. Factors Influencing Pharmacodynamic Action.................................................226 4.2.1. Drug-Related Factors ....................................................................................226 4.2.2. Organism-Related Factors.............................................................................236 4.2.3. Environmental Factors and Others................................................................251 4.2.4. Biorhythms (Elements of chronopharmacology) ..........................................253 4.2.5. Associated Drug Administration. Drug Interactions .....................................259

4.3. Inter- and Intraindividual Pharmacological Variability..................................273 4.3.1. Mechanisms of Pharmacological Variability ................................................274 4.3.2. Types of Pharmacological Variability...........................................................275 4.3.3. Clinical Manifestations of Pharmacological Variability ...............................276

4.4. Quantitative Expression of Pharmacodynamic Action. Dose-Effect and Concentration-Effect relationships .............................................................276

4.4.1. Quantitative Parameters of the Pharmacodynamic Action............................276 4.4.2. Types of Dose-Effect Relationships..............................................................277 4.4.3. Receptor-Mediated Drug Effect ....................................................................279 4.4.4. Variability of Dose-Effect Relationships in Populations. Frequency-

distribution curves ........................................................................................286

5. GENERAL PHARMACOTOXICOLOGY ...............................................................291 5.1. Secondary Side Effects ........................................................................................293 5.2. Toxic Side Effects.................................................................................................294

5.2.1. Nervous system Toxic Side Effects ..............................................................294 5.2.2. Cardio-vascular Toxic Side Effects ..............................................................295 5.2.3. Blood Toxic Side Effects ..............................................................................296 5.2.4. Gastrointestinal Toxic Side Effects...............................................................296 5.2.5. Hepatic Toxic Side Effects ..........................................................................296 5.2.6. Renal Toxic Side Effects..............................................................................297 5.2.7. Respiratory Toxic Side Effects .....................................................................298 5.2.8. Ear Toxic Side Effects ..................................................................................298

13

5.2.9. Eye Toxic Side Effects..................................................................................298 5.2.10. Musculoskeletal and Connective Tissue Toxic Side Effects......................299 5.2.11. Skin Toxic Side Effects...............................................................................301

5.3. Carcinogenic Side Effects....................................................................................302 5.4. Mutagenic Side Effects ........................................................................................303 5.5. Drug Intolerance..................................................................................................303

5.5.1. Inborn (congenital) Intolerance. Idiosyncrasy...............................................303 5.5.2. Acquired Intolerance.....................................................................................310

5.6. Immunosuppressive Side Effects ........................................................................315 5.6.1. Agranulocytosis ............................................................................................316 5.6.2. Delayed Immune Deficiency. Acquired Immune Deficiency Syndrome

(AIDS)...........................................................................................................317 5.6.3. Severity of Immunosuppressive Side Effects................................................319 5.6.4. Prophylaxis of Immunosuppressive Side Effects..........................................319

5.7. Drug Tolerance ....................................................................................................320 5.7.1. Inborn (congenital) Tolerance.......................................................................320 5.7.2. Acquired Tolerance.......................................................................................320

5.8. Pharmacodependence..........................................................................................322 5.8.1. Psychic Pharmacodependence ......................................................................322 5.8.2. Physiological Pharmacodependence .............................................................322

5.9. Drug Addiction ....................................................................................................323 5.10. Side Effects after Discontinuation of Therapy ................................................325

5.10.1. Side Effects after Sudden Withdrawal of Pharmacotherapy .......................325 5.10.2. Drugs Inducing Side Effects after Discontinuation of Therapy ..................328

5.11. Side Effects on the Reproductive Process ........................................................329 5.11.1. Side Effects in Gametogenesis....................................................................329 5.11.2. Side Effects in Blastogenesis .....................................................................329 5.11.3. Side Effects in Embryogenesis....................................................................330 5.11.4. Side Effects during Fetal Development ......................................................332 5.11.5. Side Effects during the Prenatal and Obstetrical Period .............................333

5.12. Side Effects in Nursing Period..........................................................................334 6. FUNDAMENTAL PHARMACODYNAMICS

(CELLULAR AND MOLECULAR) ..........................................................................337 6.1. Sites of Pharmacodynamic Action......................................................................337

6.1.1. Sites of Drug Action In Microorganisms ......................................................337 6.1.2. Sites of Drug Action In Macroorganisms .....................................................337

6.2 Mechanisms of Pharmacodynamic Action .........................................................338 6.2.1. Mechanisms of Drug Action on Microorganisms .........................................339 6.2.2. Mechanisms of Drug Action on Macroorganisms ........................................340

6.3. Pharmacodynamic Action in Molecular and Biochemical Level.....................342 6.3.1. Drug Effect on Receptors..............................................................................342 6.3.2. Drug Effect on Enzymes ...............................................................................345 6.3.3. Drug Effect on Mediators and Cellular Messengers .....................................347 6.3.4. Drug Effects on Other Biochemical Substrates and Metabolites ..................349 6.3.5. Mechanism of Action Antimetabolite like ...................................................350

6.4. Effects on the Metabolism of Oxygen Free Radicals ........................................351 6.4.1. Microbicidal Function of Oxygen Free Radicals ..........................................351 6.4.2. Oxygen Free Radicals Pathology ..................................................................352

14

6.4.3. Physiological Mechanisms of Protection against Oxygen Free Radicals ................................................................................................352

6.4.4. Pharmacology of Oxygen Free Radicals Metabolism...................................353 6.5. Pharmacodynamic Action in Cellular Level .....................................................353

6.5.1. Effect on Cell Membranes ............................................................................353 6.5.2. Effect on Intracitoplasmatic Granules and Vesicles......................................356 6.5.3. Effect on Intracellular Organelles .................................................................357 6.5.4. Effects on Cell Nucleus.................................................................................357

6.6. Pharmacodynamic Effect on Voltage-Gated Ion Channels .............................357 6.6.1. Voltage-Dependent Sodium Channels ..........................................................359 6.6.2. Voltage-Dependent Calcium Channels .........................................................360 6.6.3. Potassium Channels ......................................................................................360

6.7. Pharmacoreceptors (R) .......................................................................................361 6.7.1. Definition ......................................................................................................361 6.7.2. Biochemical Structure...................................................................................361 6.7.3. The Drug-Receptor Complex. Types of Drug-Receptor Binding .................362 6.7.4. Receptor Reserve ..........................................................................................363 6.7.5. Factors Influencing the Receptors Number and Function.............................363 6.7.6. Pharmacoreceptor Localization.....................................................................365 6.7.7. Types of Receptor-Effector Systems. General Structure ..............................366 6.7.8. Intimate Mechanism of Action of the Receptor-Effector System .................367 6.7.9. Receptor Classification .................................................................................371

6.8. Pharmacodynamic Action at Synaptic Level ....................................................371 6.8.1. Electrical synapse..........................................................................................372 6.8.2. Chemical synapse..........................................................................................372 6.8.3. Mechanisms of pharmacodynamic action on chemical synapses..................379

6.9. Pharmacodynamic Action on Transmission Systems (Pharmacology of Transmissions).................................................................................................380

6.9.1. Classification of Transmissions ....................................................................380 6.9.2. Cholinergic Transmission .............................................................................384 6.9.3. Adrenergic Transmission ..............................................................................394 6.9.4. Dopaminergic Transmission .........................................................................406 6.9.5. Serotoninergic Transmission.........................................................................410 6.9.6. Histaminergic Transmission..........................................................................415 6.9.7. GABA-ergic Transmission............................................................................419 6.9.8. Glutamatergic Transmission .........................................................................424 6.9.9. Opioidergic Transmission .............................................................................428 6.9.10. Eicosanoid System ......................................................................................437 6.9.11. Cannabinoid Transmission..........................................................................453 6.9.12. Purinergic Transmission .............................................................................462

7. GENERAL PHARMACOGRAPHY ..........................................................................472

7.1. General Aspects of Pharmacography ................................................................472 7.1.1. Pharmaceutical Drug.....................................................................................472 7.1.2. Name of Pharmaceutical Drug ......................................................................472 7.1.3. Pharmaceutical Forms...................................................................................473 7.1.4. Medical Prescription .....................................................................................473 7.1.5. Legal Considerations regarding Drug Prescription and Delivery .................473 7.1.6. Determination of Pharmacographic Schemes ...............................................474

15

7.2. General Notions of Posology ...............................................................................476 7.2.1. Dose ..............................................................................................................477 7.2.2. Plasma Concentration and Therapeutic Range..............................................477 7.2.3. Active Metabolites of Clinical Significance .................................................481 7.2.4. Standard Posology ........................................................................................482 7.2.5. Posologic Scheme .........................................................................................482

7.3. Dosage Individualization.....................................................................................483 7.3.1. Dosage Individualization based on Physiological

Biometrical Factors.......................................................................................484 7.3.2. Dosage Individualization in Renal Failure....................................................488 7.3.3. Dosage Individualization in Enzymopathies.................................................490

7.4. Therapeutic Surveillance and Dosage Optimization ........................................491 7.4.1. Clinical Criterion ..........................................................................................492 7.4.2. Biochemical Criterion ...................................................................................492 7.4.3. Pharmacokinetics Criterion (Pharmacography Monitoring) .........................492

7.5. Pharmacography Monitoring .............................................................................492 7.5.1. Analytical Methods .......................................................................................494 7.5.2. Samplings......................................................................................................494 7.5.3. Samplings Intervals.......................................................................................495 7.5.4. Pharmacography Monitoring and Dosage Optimization Methods ................495 7.5.5. Pharmacography Monitoring Based on “Test–Dose” Method......................496

8. GENERAL PHARMACOTHERAPY ........................................................................503

8.1. General Aspects of Pharmacotherapy ...............................................................503 8.1.1. The Role of Pharmacotherapy in Therapeutics .............................................503 8.1.2. Alternative Pharmacotherapeutic Methods ...................................................504 8.1.3. Types of Pharmacotherapy............................................................................505 8.1.4. Essential Drugs .............................................................................................506 8.1.5. Anatomical Therapeutical Chemical (ATC)

Classification System of Drugs ....................................................................507 8.1.6. Fixed Drug Combinations .............................................................................507 8.1.7. Clinical Selectivity........................................................................................509 8.1.8. Trends in Drug Administration. Pharmacomania and Pharmacophobia .......511 8.1.9. OTC Drugs....................................................................................................512

8.2. Principles of a Rational and Scientific Pharmacotherapy................................513 8.3. Abrupt Drug Withdrawal Aspects .....................................................................516 8.4. Therapeutic Surveillance and Pharmacotherapy Optimization......................518

8.4.1. Stages of Pharmacotherapy Optimization Based on the Feed-Back Mechanism of Therapeutic Surveillance.......................................................518

8.4.2. Specific Features of Therapeutic Surveillance..............................................519 8.4.3. Types of Therapeutic Surveillance................................................................521

9. GENERAL PHARMACOEPIDEMIOLOGY (DRUGS EPIDEMIOLOGY) ........524

9.1. Introductive Aspects............................................................................................524 9.2. Side Effects and Drug Morbidity Statistics .......................................................525 9.3. Pharmacoepidemiological Process .....................................................................525

9.3.1. Stages ............................................................................................................526 9.3.2. Types.............................................................................................................529 9.3.3. Pharmacoepidemiological factors .................................................................529

16

9.4. Pharmacoepidemiology Activities ......................................................................530 9.4.1. Prophylactic Activity ....................................................................................530 9.4.2. Combating Activity.......................................................................................533

9.5. Pharmacovigilance (FV)......................................................................................534 9.5.1. Definition and Objectives .............................................................................534 9.5.2. Pharmacovigilance system............................................................................534 9.5.3. Sources of Information on Side Effects (Undesired Effects) ........................535

10. INFORMATIONAL PHARMACOLOGY ..............................................................536

10.1. Informational Pharmacology Synthesis ...........................................................536 10.1.1. The Necessity of the Development of Informational Pharmacology ..........536 10.1.2. Cybernetic–Informational Basis of Informational Pharmacology...............537 10.1.3. Informational Pharmacodynamics ..............................................................541 10.1.4. Informational Pharmacotoxicology.............................................................550 10.1.5. Practical Involvements of Informational Pharmacology.............................552

10.2. Informational Pharmacology Analysis ............................................................553 10.2.1. Drug as a Signal ..........................................................................................553 10.2.2. Informational Causality of the Drug Effect.................................................556 10.2.3. Informational Pharmacology of Dosages ....................................................566 10.2.4. Pharmacological Iso-, Homeo-, Allo- and Enantio-regulation of the

Human Biocybernetic System. Notions of Pharmacocybernetics ...............566 10.2.5. Informational Nature of Side Effects (Undesired Effects) ..........................569

140

Metabolizatorii rapizi (cu genă CYP2D6*2 duplicată sau multiduplicată) sunt reprezentaţi diferit în diferite populaţii. De exemplu: procentul înregistrat este de 1% printre suedezii de tip caucazian, 3,6% în Germania, 7 – 10% în Spania, 20% în Arabia Saudită. Frecvenţa maximă de metabolizatori rapizi a fost înregistrată la negrii etiopieni, fiind 29%.

● Polimorfismul CYP2C19

Deficienţa de CYP2C19 (cunoscută ca deficienţa de „mefenitoin hidroxilază”) este semnificativă la populaţia asiatică, fiind identificată la un procent de aproxi-mativ 20% dintre indivizi şi existând într-un procent sub semnificaţia statistică (3 – 5%) la populaţia caucaziană.

Deficienţa de CYP2C19 este moştenită ca o trăsătură autosomal recesivă şi au fost identificate, până în prezent, patru allele deficiente (defective).

3.4.2.3.7.2. Polimorfismul sintetazelor

Activitatea unor enzime ale fazei a II-a de metabolizare a medicamentelor la indivizii umani este exprimată polimorfic.

● Polimorfismul la N-Acetiltransferaza-2 (NAT-2)

Mutaţiile enzimei N-acetiltransferaza-2 (NAT-2) sunt frecvente. Ele induc variabilitate farmacocinetică, dar până în prezent nu au fost evidenţiate consecinţe importante asupra efectului farmacodinamic.

Fenotipul acetilator lent este asociat cu moştenirea a două allele nefuncţionale NAT-2.

Proporţia de indivizi acetilatori NAT-2 lenţi şi respectiv rapizi într-o populaţie variază, în funcţie de originea etnică şi geografică, pe o scară foarte extinsă. Astfel, procentul de acetilatori NAT-2 lenţi variază de la numai 1 – 5% la eschimoşii canadieni, la cca 7% la polinezieni şi 15 – 22% la chinezi, la 42 – 55% la americanii de origine caucaziană şi africană şi la 49 – 57% la africani, crescând până la 33 – 70% la europeni şi la americanii de origine europeană şi la 55 – 75% la populaţiile mediteraneene (evrei israelieni etc.), atingând 82% la egipteni [9].

Variabilitatea frecvenţei de distribuţie a fenotipului acetilator rapid, în grupurile populaţionale cu diferite origini etnice, este sintetizată în continuare (sinteză după Avery’s, 1997):

− Grupurile etnice de origine asiatică au frecvenţa distribuţiei = 40 – 100%;

− Grupurile etnice de origine africană au frecvenţa distribuţiei = 20 – 59%;

− Grupurile etnice de origine europeană au frecvenţa distribuţiei = 30 – 67%;

− Grupurile etnice de origine mediteraneeană au frecvenţa distribuţiei = 18 – 45%.

● Polimorfismul la Tiopurin S-metil transferază (TPMT) Polimorfismul a fost evidenţiat la mai multe metil transferaze, între care:

Topurin S-metiltransferază (TPMT) şi catecol O-metil transferază (COMT).

204

Fig. 3.17. Cinetica în modelul bicompartimentat, după administrare intravasculară: faza α = distribuţia în compartimentul periferic; faza β = eliminarea din compartimentul central.

3.6.2.1.2.3. Reprezentarea grafică: vezi figurile 3.16 b şi 3.17. În cazul medicamentelor ce se fixează şi se depozitează în organul de

eliminare, în etapa de eliminare apare şi o a treia fază, faza γ de eliminare tardivă din compartimentul profund.

Acestei faze γ îi corespunde un timp de înjumătăţire lung. Exemplu: aminoglicozidele (tip streptomicină) care se fixează în cortexul renal. În consecinţă, aminozidele au doi timpi de înjumătăţire în etapa de eliminare: T 1/2 scurt (al fazei β) = 1,5 – 2,5 ore; T 1/2 lung (al fazei γ) = 50 – 120 ore. Faza γ este responsabilă pentru nefrotoxicitatea aminoglicozidelor. În cazul în care medicamentele se administrează oral, modelul compartimental

farmacocinetic se complică prin procesul de absorbţie. Apare un compartiment suplimentar, cuprinzând volumul din care se face absorbţia (fig. 3.18 şi 3.19).

Fig. 3.18. Curba, în modelul monocompar-timentat, după administrare extravasculară.

Fig. 3.19. Curba, în modelul bicomparti-mentat, după administrare extravasculară.

299

– Cataractă, nistagmus, diplopie provoacă fenitoina; – Glaucom cu unghi deschis prin creşterea presiunii intraoculare pot provoca

glucocorticosteroizii administraţi sistemic sau aplicaţi topic la nivelul ochiului, pe fondul unei boli genetice. Frecvenţa în populaţia SUA este sub 5%.

5.2.10. LA NIVELUL MUŞCHILOR ŞI AL ŢESUTULUI CONJUNCTIV

Un număr considerabil de medicamente este incriminat în tulburările musculare şi ale ţesutului conjunctiv (tabelul 5.6) [37, 55], de tip:

– tremor; – sindrom miastenic; – miopatii şi neuropatii însoţite sau nu de mialgii; – rabdomiolize (distrucţii musculare); – hipertermia malignă; – colagenoze (cu manifestare de lupus sau de poliartrită reumatoidă).

Tabelul 5.6

Miopatii şi rabdomiolize medicamentoase Tulburări musculare Medicamente (exemple)

1 2 MIOPATII Miopatii fără mialgie Miopatii cu mialgie Polimiozite cu mialgie Miastenii (anomalii de transmisie neuromusculară)

Corticoizi, β-blocante Fluoroquinolone, ciclosporine, acid nalidixic Antihistaminice-H2 (cimetidina, ranitidina), piritinol D-penicilamina Aminoglicozide, polimixine, β-blocante, piritinol

NEUROPATII Neuropatii fără mialgie Neuropatii cu mialgie

Antimalarice (clorochina, hidroxiclorochina) Hipokaliemiante, hipofosfatemiante

RABDOMIOLIZE Anestezice generale (halotan) Analgezice (paracetamol, salicilaţi) Antibiotice (peniciline) Antidepresive (IMAO, litiu) Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (ibuprofen) Antiinflamatoare steroidiene (AIS) (fluoroprednisolon) β-blocante Curarizante Diuretice (furosemid) Hormoni (vasopresina, insulina) Simpatomimetice Neuroleptice anti-D2

Opiacee Statine hipocolesterolemiante inhibitori de HMG-CoA reductază, la doze mari şi în asociere cu fibraţi (gemfibro-zil); cerivastatin – Baycol®, Lypobay® retrasă în 2001 Precauţii: monitorizarea funcţiei musculare; sistarea tratamentului la primele semne

312

5.5.2.5. Tipurile de RA alergice

RA alergice sunt de patru tipuri, după mecanismul imunologic implicat (tabelul 5.10).

Tabelul 5.10 Tipurile de RA alergice

Tipul de RA alergică Agentul Mecanism

Reacţii imediate TipI

anafilactic

Tip II citotoxic Tip III

mediat prin complexe imune

IgE reactiv

IgG, IgM

IgG, IgM

– reacţia antigen-IgE, la nivelul mastocitelor sau al bazofilelor, cu eliberare de histamină şi de alte substanţe tisular-active

– reacţia între IgG şi celulele sanguine purtătoare de antigen, cu efect citotoxic

– complexele circulante antigen-IgG, depuse în vasele mici, mediază inflamaţia

Reacţii întârziate

Tip IV mediat celular

(tip tuberculină)

Limfocite T sensibilizate

– limfocitele T sensibilizate eliberează limfokine, ce mediază infiltrate monocelulare perivenulare

Medicamentele alergizante produc diferite tipuri de RA, cu diferite mani-festări clinice alergice. Medicamentele cu potenţial mare alergizant pot declanşa mai multe tipuri de RA alergice (tabelele 5.11 → 5.14) [37].

Tabelul 5.11 Medicamente ce declanşează RA alergice de tip I anafilactic

Manifestări clinice Medicamente alergizante

Şoc anafilacticx, astm bronşic alergic, edem glotic, edem Quincke, conjunctivită şi rinită alergice, erupţii cutanate (prurit, urticarie)

Peniciline (penicilina G inj.x, ampicilina etc.), cefalosporine, dextrani, substanţe iodate radiografice de contrast, anestezice locale i.v., acid acetilsalicilic, metamizol, procaină, antihipertensive IEC

Tabelul 5.12 Medicamente ce declanşează RA alergice de tip II citotoxic

Manifestări clinice Medicamente alergizante

Anemie hemolitică imună Peniciline, sulfonamide, rifampicina, PAS, izoniazida, fenacetina, chinidina

Granulocitopenie imună Peniciline, sulfonamide, fenilbutazona, metamizol, izoniazida, sulfoniluree hipoglicemiante, tiouracili

Trombocitopenie imună Sulfonamide, rifampicina, tiouracili, chinina, chinidina, tiazide diuretice, izoniazida

323

Evidenţierea se face prin apariţia sindromului de abstinenţă, sau de retragere („withdrawal syndrom”), manifestat prin simptome caracteristice psihice, vege-tative şi somatice, opuse acţiunilor farmacodinamice ale substanţei. De ex., în sindromul de abstinenţă la morfinomimetice apar simptome de tip adrenergic.

Farmacodependenţa fizică reclamă necesitatea continuării administrării sub-stanţei, pentru a evita tulburările şi simptomele neplăcute, şi uneori grave, ale sindromului de abstinenţă.

Mecanismul instalării sindromului de abstinenţă constă în sensibilizarea unui sistem, a cărui activitate este modulată de sistemul asupra căruia acţionează drogul.

Exemple

– În cazul morfinomimeticelor se instalează sensibilizarea receptorilor adrenergici („up-regulation”), sistemul adrenergic fiind modulat de către sistemul opioid endogen, la nivelul căruia acţionează morfinomimeticele, în sensul diminuării eliberării de neuromediator adrenergic;

– În cazul barbituricelor (fenobarbital) se sensibilizează receptorii glutamat-ergici, deoarece eliberarea neuromediatorului specific – acidul glutamic – este inhibată de un tratament îndelungat cu barbiturice, prin stimularea activităţii transmisiei inhibitoare GABA-ergice.

5.9. TOXICOMANIA („DRUG ADDICTION”)

Este o stare de intoxicaţie cronică, ce totalizează trei efecte adverse: − farmacodependenţa psihică; − farmacodependenţa fizică; − toleranţa (obişnuinţa).

► Tipuri de toxicomanii În funcţie de numărul drogurilor, există: – monotoxicomanii – politoxicomanii. În funcţie de drog, sunt: – toxicomanii minore (de ex.: la barbituricele hipnotice, tranchilizante, alcool); – toxicomanii majore (de ex.: la morfină, heroină, canabis, LSD).

► Substanţe capabile să producă farmacodependenţa Sunt: – deprimante SNC (alcool, hipnotice precum barbituricele, sedative,

tranchilizante, ca diazepamul şi meprobamatul); – morfinomimetice (tip morfină şi heroină); – stimulente SNC (tip amfetamină, tip cocaină şi tip khat); – halucinogene (tip indol, precum dietilamida acidului lisergic – LSD –, şi

tip mescalină); – cannabis (marijuana, haşiş, tetrahidrocanabinol); – solvenţi organici volatili (acetonă, tetraclorură de carbon, toluen);

386

Tabelul 6.8 Subtipuri de R colinergici

R Agonist definitoriu

Nicotinici (N) N1–N2

nicotină (alcaloid din Nicotiana tabacum)

Muscarinici (M) M1–M5

muscarina (alcaloid din Amanita muscaria)

� Receptorii nicotinici: − sunt împărţiţi în două tipuri: N1 (neuronali = NSNC; şi ganglionari = NN) şi

N2 = NM (joncţiune neuromusculară); − sunt receptori ionotropici, pentameri, alcătuiţi din 17 subunităţi (subu-

nităţile α2-α7 şi β2-β4 au fost identificate la om, restul au fost identificate la galinacee şi şobolani); subunităţile au fost împărţite în 4 subfamilii (I-IV); familia III a fost împărţită în 3 triburi (vezi tabelul 6.9) [142].

Tabelul 6.9

Subunităţile, subfamiliile şi triburile receptorilor nicotinici

N1 (neuronal) N2 (muscular) Familia I Familia II Familia III Familia IV

Tribul 1 Tribul 2 Tribul 3 α9, α10

α7, α8 α2, α3, α4, α6 β2, β4 β3, α5

α1, β1, δ, γ/ε

Receptorul N2 (joncţiunea neuromusculară) este alcătuit din două subunităţi α, o

subunitate β, o subunitate δ şi o subunitate γ sau ε. În stadiul embrional receptorul N2 are subunitatea γ, care după naştere este înlocuită cu subunitatea ε [211].

Localizarea, efectul şi liganzii farmacologici sunt prezentaţi în tabelul 6.10.

Tabelul 6.10 Subtipuri de R nicotinici, localizare, efecte şi liganzii farmacologici selectivi

(după Rang H.P., 2003, completat)

Tip de receptor

Localizare Efect Agonişti Antagonişti

1 2 3 4 5 NM (muscular) (α1)2β1δε sau (α1)2β1δγ

joncţiune neuromusculară

potenţial excitator postsinaptic, creşte permeabilitatea pentru K+ şi Na+

Acetilcolina Carbacol Suxametoniu

α-bungarotoxina α-conotoxina Tubocurarina Pancuronium

NN (ganglionar) (α3)2(β4)3

ganglioni vegetativi

potenţial excitator postsinaptic, creşte permeabilitatea pentru K+ şi Na+

Acetilcolina Carbacol Nicotina Epibatina Vareniclina

α-bungarotoxina Hexametoniu Bupropion Dextrometorfan

453

Acizii graşi polinesaturaţi se află în competiţie în special în privinţa desaturării. În special acizii omega 3 sunt capabili să inhibe ∆-6-desaturarea şi ∆-5-desaturarea. De exemplu, dacă se doreşte creşterea concentraţiei de acid dihomo γ-linolenic din care se sintetizează icosanoizi cu efecte benefice, atunci se recomandă administrarea precursorului (acidul γ-linolenic) împreună cu acidul eicosapentaenoic pentru a se bloca conversia (prin ∆-5-desaturază) către acidul arahidonic.

Suplimentarea dietei cu acizi graşi omega 3 (ulei de peşte, ulei de seminţe de in, ulei de nucă, ulei de rapiţă), concomitent cu administrarea de aspirină, creşte producţia de rezolvine cu efecte antiinflamatorii.

6.9.11. TRANSMISIA CANABINOIDERGICĂ

Sistemul semnalizator cannabinoid endogen (SCBE) este clasificat ca sistem lipidergic, în raport cu structura biochimică a mediatorilor chimici. Mediatorii chimici, denumiţi endocannabinoide, au fost sintetizaţi din lipidele membranelor celulare, ca şi eicosanoidele, cu care au similitudine de structură chimică, derivând de la acidul arahidonic. Receptorii cannabinoizi CB1 şi CB2 au fost identificaţi prin clonare moleculară, respectiv din creier, în 1990, şi din splină, în 1993 [60].

Sistemul endocannabinoid a fost evidenţiat nu numai la vertebrate, ci şi la nevertebrate, dar nu la toate, iar receptorii şi funcţiile fiziologice ale acestora prezintă diferenţe. Sistemul cannabinoid endogen (sau o parte dintre componentele sale) pare să fie conservat la aproape toate speciile animale, de la Hydra sp. la Homo sapiens [61]. Endocannabinoidele au fost identificate în cantităţi mici şi în cacao (seminţe fermentate de Theobroma cocoa) şi în ciocolată.

SCBE oferă ţinte noi farmacologice pentru dezvoltarea medicaţiei [104]. Există însă o largă dezbatere în lumea ştiinţifică, referitoare la următoarea dilemă: prezintă sau nu siguranţă, pentru pacient, introducerea în terapeutică a cannabinoidelor (de sinteză sau semisinteză) sau/şi a unor compuşi ce pot creşte nivelurile de cannabinoide endogene? Pericolul principal este reprezentat de potenţialul de abuz şi de riscul bolilor psihiatrice, cunoscute a fi induse la utilizarea pe termen lung a fitocannabinoidelor din cannabis (produsele rezultate din Cannabis indica – cânepa indiană –, cunoscute sub numele generic de cannabis, sunt: marijuana = frunzele şi inflorescenţa; şi haşiş = rezina). Acest potenţial de efecte adverse psihotrope este declanşat prin activarea receptorilor canabinoizi CB1.

6.9.11.1. Neuromediatorii

Sunt cunoscute următoarele endocannabinoide: – arahidonoyletanolamida (AEA), denumită anandamidă; – 2- arahidonoylglicerol (2- AG); – 2-arachidonoylglicerol eter (noladin eter).

536

10

FARMACOLOGIE INFORMAŢIONALĂ

SAU FARMACOINFORMATOLOGIE (FI)

Farmacologia informaţională – sau farmacoinformatologia* – este o ramură a farmacologiei, care studiază natura informaţională a medicamentului şi a proceselor farmacologice. În forma actuală, prezentată în carte, farmacologia informaţională este fundamentată pe baza unui concept de farmacologie cibernetică - informaţională, elaborat şi dezvoltat teoretic şi experimental (Cristea, A., 1985 – 1998).

Având în vedere noutatea şi dificultatea de abordare a farmacologiei ciber-netice-informaţionale, din punct de vedere didactic, capitolul 10 este împărţit în două mari părţi:

10.1. Sinteze de farmacologie informaţională; 10.2. Analize de farmacologie informaţională.

10.1. SINTEZE DE FARMACOLOGIE INFORMAŢIONALĂ

10.1.1. NECESITATEA APARIŢIEI FARMACOLOGIEI INFORMAŢIONALE (FI)

Farmacologia, similar cu alte ştiinţe înrudite (biologie, medicină), a evoluat de la farmacologia clasică, la nivel fiziologic (organe, aparate, sisteme), la farmacologia modernă, la nivel biochimic (celular şi molecular), cu un imens câştig în detaliu şi profunzime (a se vedea la cap. 6).

Farmacologia modernă şi-a însuşit noţiunile de semnal (biologic sau farma-cologic), informaţie, receptor, acceptând faptul, evident la nivelul actual de cunoaş-tere, că medicamentul acţionează prin informaţia transmisă sistemului receptor specific.

Evoluţia firească a farmacologiei moderne este spre o farmacologie ultra-modernă informaţională, cu un câştig în regăsirea conexiunilor, a principiilor şi a legilor, la nivel sistemic cibernetic - informaţional (fig. 10.1).

Necesitatea introducerii în farmacologie a concepţiei informaţionale (a teoriei generale a sistemelor, a teoriei generale a informaţiei, a legilor informaţiei şi ale cauzalităţii informaţionale) a fost semnalată [4]. * Informatologia = ştiinţa generală a informaţiei (Restian, A., 1983).

538

– Traductorii: baro- şi chemoreceptorii, aparatul juxta-glomerular renal, receptorii presinaptici modulatori etc.

Componentele sistemului informaţional uman sunt: – Sursele de semnale: nucleul cu acizii nucleici (ADN şi ARN), depozitele de

mediatori chimici (vezicule presinaptice, granule mastocitare, glande endocrine etc.); – Canalele de comunicaţie a informaţiei: nervoase (fibre, sinapse) şi umorale

(sânge, limfă); – Sistemele receptoare: receptorii celulari (membranari, citoplasmatici, nucleici). Mecanismele de reglare cibernetică a organismului uman sunt: – mecanismul de feed-back (mecanism de retrocontrol): ex.: feed-back

endocrin şi feed-back sinaptic; – mecanismul de feed-before (mecanism de anticipare): ex.: feed-before de

stres şi reflexele condiţionate alimentare [46].

10.1.2.2. Sistemul mesager informaţional al organismului uman

Se bazează pe triada substanţă–energie–informaţie, triadă metodologică descrisă de Norbert Wiener (1948), care a arătat că informaţia se deosebeşte de substanţă şi de energie, informaţia nefiind nici substanţă şi nici energie [56].

Informaţia este foarte greu de definit. Se poate accepta următoarea definiţie: informaţia reprezintă expresia ordinii şi a organizării sau a noutăţii pe care o poate aduce o reorganizare sau o altă ordine.

Informaţia reprezintă un alt aspect al realităţii, care are alte legi de transformare şi conservare [47].

Astfel, trebuie reţinut că: – Informaţia poate trece foarte uşor de pe un substrat pe altul; de aceea, ea nu

trebuie şi nu poate să fie confundată cu substanţa sau cu energia care o poartă; – Informaţia poate suferi modificări importante, prin simpla reorganizare,

chiar dacă substanţa şi energia rămân perfect conservate. Informaţia are şi alte unităţi de măsură, faţă de substanţă şi energie (tabelul 10.1).

Tabelul 10.1 Exprimarea substanţei, a energiei şi a informaţiei

Substanţă Energie Informaţie MASĂ FORŢĂ ORDINE

VOLUM CÂMP ORGANIZARE

GRAM (MOL) CALORIE BIT

Mărimea informaţiei (I) pe care o aduce un eveniment, în cazul în care feno-

menele sunt echiprobabile, este dată de următoarea ecuaţie (după Hartley R. V., 1928) [35]:

I = log2n,

unde: n = numărul de evenimente posibile.

569

10.2.5. NATURA INFORMAŢIONALĂ A REACŢIILOR ADVERSE [7, 14, 15, 25]

10.2.5.1. Conceptul de farmacotoxicologie informaţională

Conceptul de „farmacologie informaţională”, dezvoltat ca un concept de bază în farmacologie şi farmacoterapie [18], conform legilor cauzalităţii informaţionale, evidenţiază faptul că: atât efectele biologice benefice terapeutic, cât şi reacţiile adverse (RA) – sunt de natură informaţională.

Dezvoltând farmacotoxicologia informaţională, conceptul relevă faptul că M poate fi şi nociv, nu prin cantitatea (doza) de substanţă în sine, ci tocmai prin infor-maţia purtată de aceasta, informaţie ce poate deveni agresivă pentru biologic, în anumite condiţii, în corelaţie cu cantitatea sa, dar mai ales cu semnificaţia pe care i-o acordă substratul receptor şi organismul, într-un context spaţio-temporal. Pe această bază, se susţine importanţa tratării aspectului farmaco-toxicologic, ca un fenomen informaţional şi nu substanţial, pentru a înţelege întreg pericolul pe care M îl poate constitui în anumite situaţii pentru organism, nu numai la doze mari, dar posibil şi la doze mici şi chiar infinitezimale de substanţă.

Pentru că, dacă se poate spune, cu o anumită certitudine, că o creştere în anumite limite a cantităţii de substanţă medicamentoasă produce o creştere atât a intensităţii efectului terapeutic cât şi a incidenţei şi a gravităţii RA, corolarul nu este întotdeauna valabil. Adică, o cantitate foarte mică de substanţă nu este o garanţie a absenţei sau reducerii RA.

Exemple numeroase pot susţine această afirmaţie. Astfel, gravitatea RA de tip alergic nu este dependentă gradat crescent de doza de substanţă medicamentoasă. Un exemplu concludent îl reprezintă RA alergice foarte grave, ca şocul anafilactic, ce pot fi declanşate şi de o doză foarte mică de substanţă medicamentoasă, cauza fiind – evident – de natură informaţională, imunologică.

De asemenea, M cele mai toxice acţionează asupra biologicului la dozele cele mai mici.

Or, dacă între gravitatea RA sau toxicitatea M şi mărimea dozei de substanţă (în grame sau moli) nu există întotdeauna un raport direct proporţional, rezultă că acestea depind direct de mărimea informaţiei (în biţi) adusă de M.

Pe de altă parte, conform legilor cauzalităţii informaţionale, efectul informaţiei farmacologice este dependent nu numai de calitatea şi de cantitatea de semnal, ci mai ales de semnificaţia pe care o acordă, mesajului decodificat, un anumit tip sau subtip de sistem receptor, în funcţie de programul şi de particularităţile sale. Aşa se întâmplă, de exemplu, cu efectul proagregant plachetar al acidului acetilsalicilic (AAS), ce apare la doze mari, antiinflamatoare, şi este responsabil de accidentele trombotice cum sunt accidentele ischemice cerebrale şi oculare sau infarctul miocardic, semnalate mai ales la bolnavii cu factori de risc. Este evident că nu doza mare de substanţă este cauza acestei RA a AAS, ci specificitatea informaţională a acestei doze mari de informaţie pentru un anumit substrat receptor, reprezentat de ciclooxigenaza situată în endoteliul vascular. Tot astfel se explică şi efectul, în sens opus, al AAS, asupra agregării plachetare. Adică, efectul terapeutic antiagregant plachetar al AAS se datorează specificităţii informaţionale a dozelor mici de AAS pentru ciclooxigenaza din plachetele sanguine.