NOŢIUNI DE FARMACOCINETICĂ

GENERALĂ ci

ti

ci+1

ti+1 t

NOŢIUNI INTRODUCTIVE

Definiţie: Farmacocinetica evaluează modificările cantitative si calitative, pe care le suferă în timp substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea de administrare în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolizare (biotransformare) şi eliminare.

• procesele din etapele ADME (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) presupun trecerea membranelor biologice

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (I)

• 1972 – Singer & Nicholson – structură bifosfolipidicăde 80-100 Å în “mozaic fluid”; • matrice pentru enzime, farmacoreceptori şi alte proteine funcţionale şi structurale.

• factori dependenţi de membrană • conţinutul lipidic, starea fiziologică sau patologică a

membranei, • prezenţa porilor, • existenţa unor, sisteme speciale de transport.

• factori dependenţi de medicamente • masa moleculară, • structura chimică • constanta de ionizare-pKa).

• factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale membranei

• pH-ul, • legarea de proteine, • vascularizaţia,

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (II) – procese de TRANSPORT PASIV

• intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate în apă şi trec prin pori (8Å) împreună cu apa (mecanism – diferenţa de presiune hidrostatică sau osmotică); • moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-80Å) - factor limitant: legarea de proteinele plasmatice

Filtrarea

•are loc datorită diferentei de concentraţie la nivelul celor două feţe ale membranei; • în sensul gradientului de concentraţie; • viteza de difuziune depinde de diferenţa de concentraţie;

Difuziunea simplă (pasivă)

! Depinde de : • LIPOSOLUBILITATE; • GRAD DE IONIZARE; • LEGARE DE PROTEINE

Difuziunea facilitată

(pasivă)

• implică un transportor specific, dar fără consum energetic;

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (III) – procese de TRANSPORT ACTIV

• are loc împotriva gradientului de concentraţie; • necesită consum energetic (hidroliza ATP); • are specificitate sterică; • exemple: hexozele şi aminoacizii (transportori specifici în SNC), pompa de iod (în tiroidă)

Transport activ (pompe)

ALTE PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT

Transport prin ioni pereche

• compuşii cuaternari de amoniu; • formare complexe (ioni pereche) cu compuşi endogeni (mucina) absorbabile prin difuziune;

Pinocitoza • înglobarea de către celule a unor picături care conţin substaţa dizolvată; • picătura este înconjurată de o porţiune de membrană formând o veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă; • ex: vitamine liposolubile;

PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE (I)

• Absorbţie • Distribuţie • Metabolizare • Eliminare

Absorbţia

• pătrunderea de la locul de administrare în mediul intern al organismului (procesul prin care substanţa activă ajunge în circulaţia sanguină); • depinde de 3 factori esenţiali care caracterizează medicamentul:

• LIPOSOLUBILITATE; • GRAD DE IONIZARE; • LEGARE DE PROTEINE

• LIPOSOLUBIL (coeficient de repartiţie octanol/apă); • NEIONIZAT (depinde de pH şi pKa); • NELEGAT de PROTEINE (condiţionează mărimea moleculei)

MEDICAMENT

ORGANISM • Calea de administrare; •Mărimea suprafeţei de contact cu medicamentul; •Circulaţia sangvină locală; •Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact; •Modificări patologice (inflamaţie, leziuni); •Timpul de contact cu membranele absorbante.

• pH acid (1-2); • enzime proteolitice (pepsina); • prezenţa alimentelor; • suprafaţă de absorbţie de cca. 0,15 m2;

• se absorb substanţele medicamentoase liposolubile şi cele neionizate (cu caracter acid); • administrarea de antiacide, alcalinizarea mediului reduc absorbţia substanţelor acide; • unele substanţe sunt degradate în mediu acid (ex: benzilpenicilina).

Condiţii existente:

ABSORBŢIA DIN STOMAC

ABSORBŢIA DIN INTESTIN

Condiţii existente:

• pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid în duoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) ; • suprafaţa mare de absorbţie (100 m2) • vascularizaţia bogată; • prezenţa unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare specializate; • enzime proteolitice, săruri biliare; • prezenţa alimentelor;

• se absorb substanţele medicamentoase liposolubile şi cele neionizate (atât cu caracter slab acid, cât şi slab bazic) ; • nu se absorb în formă nedegradată substanţele cu structură proteică; • absorbţia are loc la nivelul sistemului port hepatic efectul primului pasaj hepatic!!

ABSORBŢIA DIN RECT

• se absorb substanţele medicamentoase liposolubile şi cele neionizate (atât cu caracter slab acid, cât şi slab bazic) ; • forme farmaceutice specifice (supozitoare, clisme) • efecte sistemice sau locale;

• se pot administra medicamente când calea orală nu este disponibilă ; • evită parţial primul pasaj hepatic!!;

Avantaje:

Dezvantaje:

• absorbţie variabilă (inegală şi incompletă);

ABSORBŢIA BUCALĂ şi SUBLINGUALĂ

Condiţii existente:

• suprafaţa mică de absorbţie (0,02 m2) • vascularizaţia foarte bogată;

• se absorb substanţele medicamentoase foarte liposolubile şi neionizate şi active la doze mici; • efect prompt!; • evită efectul primului pasaj hepatic!!

• se pot administra: nitroglicerină, hormoni (metiltestosteron, izoprenalină etc.)

ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR pe piele şi

mucoase

• efecte locale sau sistemice; forme farmaceutice adecvate (unguente, loţiuni, TTS) • se administrează antibiotice, antimicotice, AINS, corticosteroizi, retinoizi de uz topic (efecte locale) • analgezice (fentanil), hormoni (testosteron), antianginoase (nitroglicerină) – efecte sistemice;

• efecte locale; forme farmaceutice adecvate (comprimate vaginale, ovule) • se administrează antibiotice, antimicotice, AINS, corticosteroizi, spermicide(efecte locale)

• uz terapeutic sau diagnostic; • forme farmaceutice adecvate (colire, unguente oftalmice, dispozitive speciale);

ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR prin inhalaţie

• uz local (antiastmatice, mucolitice); • uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)

CĂI ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

Căi intravasculare

Căi extravasculare

• calea intravenoasă (i.v.); • calea intraarterială (i.a).

• calea intramusculară (i.m.); • calea subcutanată (s.c); • calea intradermică (i.derm.); • calea intraarticulară; • calea intrarahidiană; • calea intraperitoneală; • calea intrapleurală etc.

PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE (II)

• Absorbţie • Distribuţie • Metabolizare • Eliminare

Distribuţia

• transportul medicamentelor în sânge şi difuziunea în ţesuturi;

FACTORII CARE CONDIŢIONEAZĂ

DISTRIBUŢIA:

0d c

QV =

• cantitatea de medicament administrată intravenos (Q) • concentraţia plasmatică în mg/l (c0);

•intravasculară: Vd≈ 3 l sau 0,041 l/kg; •extracelulară: Vd≈ 12 l sau 0,16-0,18 l/kg;

•intracelulară (Vd≈42 l sau 0,61l/kg);

• există substanţe care au un volum de distribuţie foarte mare (600-1200 l!) – afinitate superioară pentru proteinele tisulare faţă de cele plasmatice;

Raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide pH-ul local Procesele de transport activ Permeabilitatea capilară (capilare hepatice, capilare glomerulare)

Distribuţia M P MP+ k1

k2

M -moleculele libere de medicament; P -moleculele de proteină (albuminele serice, alfa1-acid glicoproteina, lipoproteinele); MP -complex format medicament-proteină; k1 - constanta de asociere; k2 - constanta de disociere.

LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE:

• Procentul de fixare - reprezintă raportul dintre fracţia liberă şi cantitatea totală de medicament din plasmă; fn – fracţia liberă sau nelegată (singura activă farmacodinamic); • Forma legată (de proteinele plasmatice) - este inactivă, deoarece moleculele de medicament în această formă nu vor putea trece prin membrane;

ia totalãconcentratnelegatuluimedicamentiaconcentratfn

=

Interacţiuni de deplasare; • la administrarea mai multor medicamente în procesul de legare de proteinele plasmatice, acestea pot intra în competiţie pentru acelaşi loc de legare, având loc "interacţiuni de deplasare“ creşterea acţiunii farmacodinamice; • ex. AINS + anticoagulante orale; AINS + antidiabetice orale

DISTRIBUŢIA în teritorii speciale:

• formată din celule endoteliale, puţin permeabile; •prezența joncțiunilor strânse și de adeziune •lipsa fenestrațiilor •lipsa vacuolelor de pinocitoză

• obstrucția spațiului intercelular; • caracteristica esenţială a substanţelor care trec BHE: LIPOFILIA; • sisteme de transport activ pentru hexoze, aminoacizi;

• membrană lipidică cu pori largi, care permite trecerea unor medicamente de la mamă la făt determinând apariţia unor nivele tisulare de medicament la făt care pot avea uneori consecinţe teratogene

Bariera hemato-encefalică (bariera sânge-creier)

Bariera feto-placentară

Metabolizarea (biotransformarea)

• o etapă prin care organismul transformă unii compuşi de provenienţă exogenă, printr-un lanţ de reacţii biochimice, catalizate enzimatic, în compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuată; • consecinţă:

• modificarea structurii chimice a moleculei medicamentoase (liposolubil hidrosolubil); • detoxifiere (compuşi mai uşor de eliminat)

LOCALIZARE: • ficat; • alte organe şi ţesuturi (perete intestinal, rinichi, sânge)

PROCESE METABOLICE: Metaboliţi primari

cu grupări hidrofile Medicament liposolubil

Metaboliţi finali conjugaţi, intens

hidrosolubili

Reacţiile fazei I

Hidrolize Oxidări Reduceri Conjugări Reacţiile fazei II

(sintetice)

(non- sintetice)

reacţiile non-sintetice (reacţiile fazei I) –apar sau sunt evidenţiate grupări funcţionale care conferă un grad de polaritate metabolitului primar reacţiile de sinteză (reacţiille fazei a II-a) –metaboliţii primari sunt conjugaţi cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare),

Metabolizarea (biotransformarea)

Factorii care influenţează metabolizarea :

• structura chimică a medicamentului; • specia; • starea fiziologică particulară; • vârsta; • fluxul sanguin hepatic; • inducţia şi inhibiţia enzimatică.

TIPURI DE ENZIME CARE metabolizează

medicamentele:

ENZIME MICROZOMIALE (OFMM –oxidaze cu funcţii mixte

microzomiale):

ENZIME NEMICROZOMIALE:

• localizare: microzomii hepatici (fac parte din sistemul enzimatic al citocromului P450); • specificitate: lipsa specificităţii de substrat (metabolizează xenobiotice cu structuri extrem de diferite); • sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lor creşte sub acţiunea unor inductori enzimatici); • catalizează mai ales reacţii de oxidare (dar şi reducere sau glucuronoconjugare)

• localizare: enzime libere (plasmă, ficat, alte ţesuturi); • specificitate: specificităţii de substrat (sunt enzime ale metabolismului intermediar – metabolizează compuşi endogeni şi substanţe cu structură asemănătoare acestora); • NU sunt inductibile; • catalizează mai ales reacţii de oxidare, hidroliză, decarboxilare.

• inactivarea substanţei;

• activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează un pro-drug (compus inactiv) care în organism se transformă într-un produs activ terapeutic

• creşterea efectului terapeutic;

• obţinerea unor metaboliţi activi din punct de vedere farmacodinamic;

• obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeutic;

• obţinerea metaboliţilor toxici ;

• obţinerea de compuşi toxici - când se administrează un compus inactiv care prin metabolizare duce la compus toxic (ex: parationul)

Metabolizarea (biotransformarea) CONSECINŢELE METABOLIZĂRII

MEDICAMENTELOR

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL PROCESULUI DE BIOTRANSFORMARE

INDUCŢIA ENZIMATICĂ INHIBIŢIA ENZIMATICĂ

• proces metabolic care constă în stimularea sintezei unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimatic;

• viteza de metabolizare a medicamentelor; • concentraţia plasmatică a acestora ineficacitate terapeutică, necesitatea măririi dozei de medicament pentru a obţine acelaşi efect terapeutic;

• caracteristici: • este dependent de specie; • este dependent de doza administrată a substanţei inductoare; • este variabil ca durată (lent reversibil);

• inductori enzimatici: barbituricele (fenobarbital), rifampicina, carbamazepina

• fenomen de sens opus inducţiei sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimatic (prin inhibitie competitivă sau necompetitivă);

• viteza de metabolizare a medicamentelor; • concentraţia plasmatică a acestora risc de toxicitate la doze teraputice ;

• inhibitori enzimatici: imidazolii antifungici (ketoconazol), eritromicina, cimetidina