1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI INTELENCE 100 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine etravirină 100 mg. Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză 160 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, gravat cu „T125” pe o faţă şi cu „100” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice INTELENCE, în asociere cu un inhibitor de protează potenţat şi alte medicamente antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul de tip 1 al imunodeficienţei umane (HIV-1), la pacienţii adulţi trataţi anterior cu antiretrovirale (vezi pct. 4.4, 4.5, şi 5.1). Această indicaţie are la bază analiza la 48 de săptămâni din 2 studii randomizate de fază III, dublu-orb, placebo-controlate, la pacienţi trataţi intensiv anterior, infectaţi cu tulpini virale ce conţineau mutaţii de rezistenţă la inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază şi la inhibitori de protează, în vreme ce INTELENCE a fost investigat în asociere cu o schemă de tratament de fond (OBR) optimizată ce a cuprins darunavir/ritonavir (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV. INTELENCE trebuie întotdeauna administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Adulţi Doza recomandată de INTELENCE este de 200 mg (două comprimate de 100 mg) administrate pe cale orală de două ori pe zi (b.i.d), după masă (vezi pct. 5.2). Pacienţii care sunt incapabili să înghită comprimatele de INTELENCE întregi pot să le dizolve într-un pahar de apă. Odată dizolvate, pacienţii trebuie să agite suspensia şi să o bea imediat. Paharul trebuie clătit cu apă de mai multe ori şi de fiecare dată lichidul rezultat trebuie înghiţit în întregime, pentru a se asigura că întreaga doză este administrată. Copii şi adolescenţi INTELENCE nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi datorită datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2). Vârstnici Sunt disponibile date limitate privind utilizarea INTELENCE la pacienţii cu vârsta > 65 ani (vezi pct. 5.2).

3

Din acestă cauză trebuie folosit cu precauţie la această populaţie. Insuficienţă hepatică Nu este sugerată o ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A sau B în clasificarea Child-Pugh); INTELENCE trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Farmacocinetica etravirinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh). Ca urmare, INTELENCE nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Dacă pacientul uită să ia o doză de INTELENCE în decurs de până la 6 ore faţă de ora la care este luată de obicei, pacientul trebuie să ia acesta, după masă, cât mai repede posibil, şi apoi să ia doza următoare după orarul obişnuit. Dacă pacientul uită o doză cu mai mult de 6 ore faţă de ora la care este luată de obicei, acesta nu va lua doza pierdută şi va urma programul obişnuit. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii trebuie avertizaţi că tratamentul antiretroviral actual nu vindecă infecţia cu HIV şi nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alte persoane prin sânge sau contact sexual. Trebuie utilizate în continuare măsuri adecvate de prevenire. INTELENCE trebuie să fie asociat în mod optim cu alte antiretrovirale care demonstrează că acţionează contra virusului pacientului (vezi pct. 5.1). Un răspuns virologic scăzut la etravirină a fost observat la pacienţii cu tulpini virale ce conţineau 3 sau mai multe din următoarele mutaţii V90 I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V şi G190A/S (vezi pct. 5.1). Concluziile privind relevanţa mutaţiilor particulare sau tipurilor de mutaţii fac obiectul modificărilor în funcţie de datele suplimentare şi se recomandă ca întotdeauna să se consulte sistemul de interpretare actuală pentru analiza testelor de rezistenţă. Nu sunt disponibile alte date în afara celor de interacţiune medicamentoasă (vezi pct. 4.5) când etravirina este asociată cu raltegravir sau maraviroc. Reacţii cutanate S-au raportat reacţii adverse cutanate severe cu INTELENCE; sindromul Stevens-Johnson şi eritemul polimorf au fost rareori (<0,1%) raportate. Tratamentul cu INTELENCE trebuie întrerupt dacă apare o reacţie cutanată severă. Reacţiile cutanate au fost cel mai frecvent uşoare până la moderate, au apărut cel mai frecvent în a doua săptămână de tratament, şi au fost ocazionale după săptămâna 4. Reacţiile cutanate au fost cel mai frecvent auto-limitante şi, în general, s-au remis în decurs de 1-2 săptămâni de tratament continuu (vezi pct. 4.8). Datele clinice sunt limitate şi nu poate fi exclus un risc crescut de reacţie cutanată la pacienţii cu antecedente de reacţii cutanate asociate cu INNRT. Prudenţa este necesară la astfel de pacienţi, în special în caz de antecedente de reacţie cutanată severă la medicament. La prescrierea de INTELENCE la femei, medicii trebuie să fie preveniţi că incidenţa reacţiei cutanate a fost mai mare la femei comparativ cu bărbaţii, în braţul de tratament cu INTELENCE din cadrul studiilor

4

DUET. Vârstnici Experienţa la pacienţii vârstnici este limitată: în studiile clinice de Fază III, 6 pacienţi în vârstă de 65 de ani şi peste şi 53 de pacienţi în vârstă de 56-64 de ani au fost trataţi cu INTELENCE. Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse la pacienţi > 55 ani au fost similare cu cele de la pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţi cu boli coexistente Insuficienţă hepatică Etravirina este metabolizată şi eliminată în principal de către ficat şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Sunt de aşteptat efecte ale expunerii la fracţiunea nelegată (nu a fost studiată); de aceea se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. INTELENCE nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) şi de aceea utilizarea sa nu este recomandată la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Infecţia concomitentă cu VHB sau VHC Este necesară prudenţă la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B sau virusul hepatitei C, datorită datelor limitate disponibile actual. Nu poate fi exclus un risc crescut potenţial de creştere a enzimelor hepatice. Redistribuirea grăsimii corporale Tratamentul antiretroviral combinat (TARC) a fost asociat cu redistribuirea grăsimii corporale (lipodistrofie) la pacientul infectat cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor reacţii nu sunt cunoscute în prezent. Cunoştinţele despre mecanismul de producere sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei conexiuni între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP), lipoatrofie şi inhibitorii de revers transcriptază (INRT). Un risc mai mare de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată şi cu factori legaţi de tratament cum sunt durata mai îndelungată a tratamentului antiretroviral şi perturbările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să cuprindă evaluarea semnelor clinice de redistribuire a grăsimii corporale (vezi pct. 4.8). Sindromul de reconstituire imunologică La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă gravă la instituirea TARC, poate apare o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, care poate fi cauza unor stări clinice grave sau de agravare a simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit când este necesar (vezi pct. 4.8). Osteonecroză Deşi etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indice crescut de masă corporală), cazuri de osteonecroză au fost raportate în special la pacienţi cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite consult medical dacă suferă de dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultăţi de mişcare. Interacţiuni medicamentoase Nu se recomandă asocierea etravirinei cu tipranavir/ritonavir, datorită unei interacţiuni farmacocinetice marcate (scădere cu 76% a ASC a etravirinei) care ar putea afecta semnificativ răspunsul virologic la etravirină. Pentru informaţii suplimentare despre interacţiuni medicamentoase, vezi pct. 4.5. Intoleranţa la lactoză şi deficitul de lactază

5

Fiecare comprimat conţine 160 mg de lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care influenţează expunerea la etravirină Etravirina este metabolizată de către CYP3A4, CYP2C9 şi CYP2C19, urmată de glucuronoconjugare a metaboliţilor prin intermediul uridin difosfat glucuronozil transferazei (UDPGT). Medicamentele care au rol inductor asupra CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2C19 pot creşte clearance-ul etravirinei, având ca rezultat concentraţii plasmatice scăzute ale etravirinei. Administrarea concomitentă a INTELENCE şi medicamentelor care inhibă CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2C19 poate să scadă clearance-ul etravirinei şi pot determina concentraţii plasmatice crescute de etravirină. Medicamente care sunt influenţate de utilizarea etravirinei Etravirina este un inductor slab al CYP3A4. Administrarea concomitentă de INTELENCE cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale acestor medicamente, ceea ce poate reduce sau scurta efectele lor terapeutice. Etravirina este un inhibitor slab al CYP2C9 şi CYP2C19. Etravirina este, de asemenea, un inhibitor slab al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 sau CYP2C19 sau care sunt transportate de către glicoproteina P poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ceea ce poate creşte sau prelungi efectul lor terapeutic sau altera profilul reacţiilor adverse ale acestora. În tabelul 1 sunt enumerate interacţiunile cunoscute şi cele teoretice cu medicamente antiretrovirale selectate şi non-antiretrovirale. Tabelul interacţiunilor În tabelul 1 sunt enumerate interacţiunile între etravirină şi medicamentele administrate concomitent (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio schimbare prin „↔”, nedeterminată prin „ND”, odată pe zi ca „q.d.”, de două ori pe zi ca „b.i.d.”, interval de încredere ca „IΔ).

TABELUL 1: INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL UTILIZĂRII CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate în funcţie de ariile terapeutice

Efectele asupra concentraţiilor de medicament Valoarea medie a raportului celor mai mici pătrate (90% IÎ; 1,00=Niciun efect)

Recomandări privind administrarea concomitentă

ANTI-INFECŢIOASE Antiretrovirale INRT Didanozină 400 mg q.d.

ASC didanozină ↔ 0,99 (0,79-1,25) Cmin didanozină ND Cmax didanozină ↔ 0,91 (0,58-1,42) ASC etravirină ↔ 1,11 (0,99-1,25) Cmin etravirină ↔ 1,05 (0,93-1,18) Cmax etravirină ↔ 1,16 (1,02-1,32)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai etravirinei şi didanozinei. INTELENCE şi didanozina pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

6

Tenofovir 300 mg q.d.

ASC tenofovir ↔ 1,15 (1,09-1,21) Cmin tenofovir ↑ 1,19 (1,13-1,26) Cmax tenofovir ↑ 1,15 (1,04-1,27) ASC etravirine ↓ 0,81 (0,75-0,88) Cmin etravirină ↓ 0,82 (0,73-0,91) Cmax etravirină ↓ 0,81 (0,75-0,88)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai tenofovirului şi etravirinei. INTELENCE şi tenofovir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

Alte INRT Nu au fost studiate, dar nu se aşteaptă interacţiuni, având în vedere eliminarea în principal pe cale renală a altor INRT (de exemplu abacavir, emtricitabină, lamivudină, stavudină şi zidovudină).

Etravirina poate fi utilizată cu aceste INRT fără ajustări ale dozei

INNRT Efavirenz Nevirapină

Asocierea a două INNRT nu s-a dovedit a fi benefică. Utilizarea concomitentă de INTELENCE cu efavirenz sau nevirapină poate determina o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de etravirină şi pierderea efectului terapeutic al INTELENCE

Nu se recomandă administrarea concomitentă a INTELENCE cu alt INNRT.

IP – nepotenţaţi (adică fără administrare concomitentă de ritonavir în doză mică) Nelfinavir Nu au fost studiate. Se aşteaptă ca INTELENCE să

crească concentraţiile plasmatice de nelfinavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă a INTELENCE cu nelfinavir.

Indinavir Utilizarea concomitentă de INTELENCE cu indinavir poate determina scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale indinavirului şi pierderea efectului terapeutic al indinavirului.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a INTELENCE cu indinavir.

IP – potenţate (cu doze mici de ritonavir) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg b.i.d.

ASC tipranavir ↑ 1,18 (1,03-1,36) Cmin tipranavir ↑ 1,24 (0,96-1,59) Cmax tipranavir ↑ 1,14 (1,02-1,27) ASC etravirină ↓ 0,24 (0,18-0,33) Cmin etravirină ↓ 0,18 (0,13-0,25) Cmax etravirină ↓ 0,29 (0,22-0,40)

Nu se recomandă administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir şi INTELENCE (vezi pct. 4.4).

Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg b.i.d.

ASC amprenavir ↑ 1,69 (1,53-1,86) Cmin amprenavir ↑ 1,77 (1,39-2,25) Cmax amprenavir ↑ 1,62 (1,47-1,79) ASC etravirină ↔a

Cmin etravirină ↔a Cmax etravirină ↔a

Amprenavir/ritonavir şi fosamprenavir/ritonavir pot necesita o reducere a dozei când sunt administrate concomitent cu INTELENCE. Pentru reducerea dozei poate fi luată în considerare utilizarea soluţiei orale

Atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d.

ASC atazanavir ↓ 0,86 (0,79-0,93) Cmin atazanavir ↓ 0,62 (0,55-0,71) Cmax atazanavir ↔ 0,97 (0,89-1,05) ASC etravirină ↑ 1,30 (1,18-1,44) Cmin etravirină ↑ 1,26 (1,12-1,42) Cmax etravirină ↑ 1,30 (1,17-1,44)

INTELENCE şi atazanavir/ritonavir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

Darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d.

ASC darunavir ↔ 1,15 (1,05-1,26) Cmin darunavir ↔ 1,02 (0,90-1,17) Cmax darunavir ↔ 1,11 (1,01-1,22) ASC etravirină ↓ 0,63 (0,54-0,73) Cmin etravirină ↓ 0,51 (0,44-0,61) Cmax etravirină ↓ 0,68 (0,57-0,82)

INTELENCE şi darunavir/ritonavir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei (vezi pct. 5.1)

7

Lopinavir/ritonavir (capsule moi) 400/100 mg b.i.d.

ASC lopinavir ↓ 0,80 (0,49-1,07) Cmin lopinavir ↓ 0,92 (0,15-1,68) Cmax lopinavir ↓ 0,85 (0,62-1,05) ASC etravirină ↑ 1,17 (0,96-1,43) Cmin etravirină ↑ 1,23 (0,98-1,53) Cmax etravirină ↑ 1,15 (0,94-1,41)

INTELENCE şi lopinavir/ritonavir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei

Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d.

ASC saquinavir ↔ 0,95 (0,64-1,42) Cmin saquinavir ↓ 0,80 (0,46-1,38) Cmax saquinavir ↔ 1,00 (0,70-1,42) ASC etravirină ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin etravirină ↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax etravirină ↓ 0,63 (0,53-0,75)

INTELENCE şi saquinavir/ritonavir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei

Antagonişti ai CCR5 Maraviroc 300 mg b.i.d. Maraviroc/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg b.i.d.

ASC maraviroc ↓ 0,47 (0,38-0,58) Cmin maraviroc ↓ 0,61 (0,53-0,71) Cmax maraviroc ↓ 0,40 (0,28-0,57) ASC etravirină ↔ 1,06 (0,99-1,14) Cmin etravirină ↔ 1,08 (0,98-1,19) Cmax etravirină ↔ 1,05 (0,95-1,17) ASC maraviroc ↑ 3,10* (2,57-3,74) Cmin maraviroc ↑ 5,27* (4,51-6,15) Cmax maraviroc ↑ 1,77* (1,20-2,60) * În comparaţie cu maraviroc 150 mg b.i.d.

Doza recomandată pentru maraviroc, când este asociat cu INTELENCE în prezenţa unor inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu IP potenţaţi), este de 150 mg b.i.d., cu excepţia fosamprenavir/ritonavir (doza de maraviroc este de 300 mg b.i.d.). Nu este necesară ajustarea dozei de INTELENCE. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Inhibitori ai fuziunii HIV Enfuvirtidă 90 mg b.i.d.

ASC etravirină* ↔a C0h etravirină* ↔a

Concentraţiile de enfuvirtidă nu au fost studiate, nu se aşteaptă niciun efect * pe baza analizei farmacocineticii populaţionale

Nu se aşteaptă nicio interacţiune, nici din partea INTELENCE, nici din partea enfuvirtidei, când sunt administrate concomitent

Inhibitorii transferului de integrază Raltegravir 400 mg b.i.d.

ASC raltegravir ↓ 0,90 (0,68-1,18) Cmin raltegravir ↓ 0,66 (0,34-1,26) Cmax raltegravir ↓ 0,89 (0,68-1,15) ASC etravirină ↔ 1,10 (1,03-1,16) Cmin etravirină ↔ 1,17 (1,10-1,26) Cmax etravirină ↔ 1,04 (0,97-1,12)

INTELENCE şi raltegravir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei

ANTIARITMICE Digoxină 0,5 mg în doză unică

ASC digoxină ↑ 1,18 (0,90-1,56) Cmin digoxin ND Cmax digoxină ↑ 1,19 (0,96-1,49)

INTELENCE şi digoxina pot fi utilizate fără ajustări ale dozei. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor de digoxină când digoxina este asociată cu INTELENCE

Amiodaronă Bepridil Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (în administrare sistemică) Mexiletină Propafenonă Chinidină

Nu au fost studiate. Se aşteaptă ca INTELENCE să scadă concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice

Se recomandă prudenţă şi monitorizarea concentraţiilor terapeutice ale antiartmicelor, dacă este posibil, când sunt administrate concomitent cu INTELENCE.

8

ANTIINFECŢIOASE Azitromicină Nu a fost studiată. Pe baza căii de eliminare biliare

a azitromicinei, nu se aşteaptă nicio interacţiune medicamentoasă între azitromicină şi INTELENCE

INTELENCE şi azitromicina pot fi utilizate fără ajustarea dozei.

Claritromicină 500 mg b.i.d.

ASC claritromicină ↓ 0,61 (0,53-0,69) Cmin claritromicină ↓ 0,47 (0,38-0,57) Cmax claritromicină ↓ 0,66 (0,57-0,77) ASC 14-OH-claritromicină ↑ 1,21 (1,05-1,39) Cmin 14-OH-claritromicină ↔ 1,05 (0,90-1,22) Cmax 14-OH-claritromicină ↑ 1,33 (1,13-1,56) ASC etravirină ↑ 1,42 (1,34-1,58) Cmin etravirină ↑ 1,46 (1,36-1,58) Cmax etravirină ↑ 1,46 (1,38-1,56)

Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etravirină; totuşi, concentraţia metabolitului activ, 14-OH-claritromicină, a fost crescută. Deoarece 14-OH-claritromicina şi-a redus activitatea faţă de complexul Mycobacterium avium (CMA), activitatea per ansamblu faţă de acest agent patogen poate fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative ale claritromicinei în tratamentul infecţiei cu CMA.

ANTICOAGULANTE Warfarina Nu a fost studiată. Se aşteaptă ca INTELENCE să

crească concentraţiile de warfarină. Se recomandă monitorizarea raportului internaţional normalizat (INR) când warfarina este asociată cu INTELENCE.

ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină Fenobarbital Fenitoină

Nu au fost studiate. Se aşteaptă ca fenobarbitalul, carbamazepina şi fenitoina să scadă concentraţia plasmatică de etravirină.

Asociere nerecomandată.

ANTIFUNGICE Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol

Nu au fost studiate. Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi fluconazolul este un inhibitor puternic al CYP2C9; ambele pot creşte concentraţiile plasmatice de etravirină. Itraconazolul şi ketoconazolul sunt inhibitori puternici, dar şi substraturi pentru CYP3A4. Utilizarea sistemică concomitentă a itraconazolului sau ketoconazolului şi a INTELENCE poate creşte concentraţiile plasmatice de etravirină. Simultan, concentraţiile plasmatice de itraconazol sau ketoconazol pot fi scăzute de INTELENCE. Voriconazolul este un substrat pentru CYP2C19 şi un inhibitor pentru CYP3A4 şi CYP2C. Utilizarea concomitentă de voriconazol şi INTELENCE poate creşte concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente.

INTELENCE şi antifungicele pot fi folosite fără ajustări ale dozei.

ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Rifapentină

Nu au fost studiate. Se aşteaptă ca rifampicina şi rifapentina să scadă concentraţia plasmatică a etravirinei. INTELENCE trebuie utilizat în asociere cu un inhibitor potenţat al proteazei (IP). Rifampicina este contraindicată în asociere cu IP potenţaţi.

Asocierea nu este recomandată

9

Rifabutină 300 mg q.d.

ASC rifabutină ↓ 0,83 (0,75-0,94) Cmin rifabutină ↓ 0,76 (0,66-0,87) Cmax rifabutină ↓ 0,90 (0,78-1,03) ASC 25-O-dezacetil-rifabutină ↓ 0,83 (0,74-0,92) Cmin 25-O-dezacetil –rifabutină ↓ 0,78 (0,70-0,87) Cmax 25-O-dezacetil-rifabutină ↓ 0,85 (0,72-1,00) ASC etravirină ↓ 0,63 (0,54-0,74) Cmin etravirină ↓ 0,65 (0,56-0,74) Cmax etravirină ↓ 0,63 (0,53-0,74)

Asocierea de INTELENCE şi rifabutină trebuie utilizată cu precauţie, datorită riscului de scădere a expunerii la etravirină şi rifabutină.

ANTIVIRALE Ribavirină Nu a fost studiată, dar nu se aşteaptă interacţiuni,

având în vedere eliminarea ribavirinei pe cale renală.

Asocierea de INTELENCE şi ribavirină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

BENZODIAZEPINE Diazepam Nu a fost studiată; se aşteaptă ca etravirina să

crească concentraţiile plasmatice de diazepam. Trebuie luate în considerare alternative la diazepam.

CORTICOSTEROIZI Dexametazonă (pe cale sistemică)

Nu a fost studiată. Se aşteaptă ca dexametazona să scadă concentraţiile plasmatice ale etravirinei.

Dexametazona pe cale sistemică trebuie utilizată cu precauţie sau trebuie luate în considerare căi alternative, în special în utilizarea cronică.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGENI Etinilestradiol 0,035 mg q.d. Noretindronă 1 mg q.d.

ASC etinilestradiol ↑ 1,22 (1,13-1,31) Cmin etilestradiol ↔ 1,09 (1,01-1,18) Cmax etinilestradiol ↑ 1,33 (1,21-1,46) ASC noretindronă ↔ 0,95 (0,90-0,99) Cmin noretindronă ↓ 0,78 (0,68-0,90) Cmax noretindronă ↔ 1,05 (0,98-1,12) ASC etravirină ↔a Cmin etravirină ↔a

Cmax etravirină ↔a

Asocierea de contraceptive pe bază de estrogeni şi/sau de progesteron şi INTELENCE poate fi utilizată fără ajustări ale dozei

PRODUSE DIN PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum)

Nu a fost studiată. Se aşteaptă ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice ale etravirinei

Asocierea nu este recomandată

INHIBITORI AI HMG Co-A REDUCTAZEI Atorvastatină 40 mg q.d.

ASC atorvastatină ↓ 0,63 (0,58-0,68) Cmin atorvastatină ND Cmax atorvastatină ↓ 1,04 (0,84-1,30) ASC 2-OH-atorvastatină ↑ 1,27 (1,19-1,36) Cmin 2-OH-atorvastatină ND Cmax 2-OH-atorvastatină ↑ 1,76 (1,60-1,94) ASC etravirină ↔ 1,02 (0,97-1,07) Cmin etravirină ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax etravirină ↔ 0,97 (0,93-1,02)

Asocierea de INTELENCE şi atorvastatină poate fi administrată fără ajustări ale dozei; totuşi, doza de atorvastatină poate necesita ajustări pe baza răspunsului clinic

10

Fluvastatină Lovastatină Pravastatină Rosuvastatină Simvastatină

Nu a fost studiată. Nu se aşteaptă nicio interacţiune între pravastatină şi INTELENCE. Lovastatina, rosuvastatina şi simvastatina sunt substraturi pentru CYP3A4 şi administrarea concomitentă cu INTELENCE poate determina concentraţii plasmatice mai mici ale inhibitorului de HMG Co-A reductază. Fluvastatina şi rosuvastatina sunt metabolizate de CYP2C9 şi administrarea concomitentă cu INTELENCE poate determina concentraţii plasmatice mai mari ale inhibitorului de HMG Co-A reductază.

Pot fi necesare ajustări ale dozei acestor inhibitori ai HMG Co-A reductazei.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 Ranitidină 150 mg b.i.d.

ASC etravirină ↓ 0,86 (0,76-0,97) Cmin etravirină ND Cmax etravirină ↓ 0,94 (0,75-1,17)

INTELENCE poate fi administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2, fără ajustări ale dozei

IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus

Nu au fost studiate. Se aşteaptă ca etravirina să scadă concentraţiile plasmatice de ciclosporină, sirolimus sau tacrolimus.

Administrarea concomitentă cu imusupresoare sistemice trebuie făcută cu precauţie, deoarece concentraţiile plasmatice de ciclosporină, sirolimus sau tacrolimus pot fi afectate când sunt administrate concomitent cu INTELENCE.

ANALGEZICE OPIOIDE Metadonă doze individuale variind de la 60 mg la 130 mg q.d.

ASC R(-) metadonă ↔ 1,06 (0,99-1,13) Cmin R(-) metadonă ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax R(-) metadonă ↔ 1,02 (0,96-1,09) S ASC (+) metadonă ↔ 0,89 (0,82-0,96) Cmin S(+) metadonă ↔ 0,89 (0,81-0,98) Cmax S (+) metadonă ↔ 0,89 (0,83-0,97) ASC etravirină ↔a

Cmin etravirină ↔a Cmax etravirină ↔a

Nu au fost necesare modificări în dozajul metadonei având în vedere starea clinică în cursul şi după perioada de administrare concomitentă cu INTELENCE.

INHIBITORII 5-FOSFODIESTERAZEI (PDE-5) Sildenafil 50 mg în doză unică Vardenafil Tadalafil

ASC sildenafil ↓ 0,43 (,36-0,51) Cmin sildenafil ND Cmax sildenafil ↓ 0,55 (0,40-0,75) ASC N-demetil-sildenafil ↓ 0,59 (0,52-0,68) Cmin N-demetil-sildenafil ND Cmax N-demetil-sildenafil ↓ 0,75 (0,59-0,96)

Utilizarea concomitentă de inhibitori ai 5-fosfodiesterazei cu INTELENCE poate necesita ajustarea dozei de inhibitor al 5-fosfodiesterazei pentru a atinge efectul clinic dorit

INHIBITORII POMPEI DE PROTONI Omeprazol 40 mg q.d.

ASC etravirină ↑ 1,41 (1,22-1,62) Cmin etravirină ND Cmax etravirină ↑ 1,17 (0,96-1,43)

INTELENCE poate fi administrat concomitent cu inhibitorii pompei de protoni, fără ajustări ale dozei.

INHIBITORII SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS) Paroxetină 20 mg q.d.

ASC paroxetină ↔ 1,03 (0,90-1,18) Cmin paroxetină ↓ 0,87 (0,75-1,02) Cmax paroxetină ↔ 1,06 (0,95-1,20) ASC etravirină ↔ 1,01 (0,93-1,10) Cmin etravirină ↔ 1,07 (0,98-1,17) Cmax etravirină ↔ 1,05 (0,96-1,15)

INTELENCE poate fi administrat concomitent cu paroxetină fără ajustări ale dozei.

11

a Comparaţie pe baza unui control anamnestic. Notă: În interacţiunile medicamentoase, au fost utilizate formulări şi/sau doze diferite de etravirină, ce au dus la expuneri similare şi, din acest motiv, interacţiunile relevante pentru o formulare sunt relevante şi pentru alta. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile studii adecvate şi controlate cu etravirină la femeile gravide. Transferul placentar a fost observat la femelele de şobolan gestante, dar nu se ştie dacă transferul placentar de INTELENCE apare, de asemenea, la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). INTELENCE trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Alăptarea Nu se ştie dacă etravirina este excretată în laptele uman. Datorită atât riscului potenţial de transmitere a virusului HIV, cât şi a riscului de reacţii adverse la sugari, mamele trebuie instruite să nu alăpteze dacă sunt tratate cu INTELENCE. Fertilitate Nu sunt disponibile date privind efectul etravirinei asupra fertilităţii la om. La şobolani, nu s-a observat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cursul tratamentului cu etravirină (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele INTELENCE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de folosi utilaje. Reacţii adverse cum sunt somnolenţă şi vertij au fost raportate la subiecţii trataţi cu INTELENCE cu o incidenţă similară celor cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8). Nu există date că INTELENCE poate afecta capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi nutilaje; totuşi, profilul reacţiilor adverse trebuie luat în considerare. 4.8 Reacţii adverse Evaluarea siguranţei are la bază datele obţinute de la 1203 pacienţi din studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, DUET-1 şi DUET-2, efectuate la pacienţi adulţi infectaţi cu virusul HIV-1, care au fost trataţi cu antiretrovirale, dintre care la 599 s-a administrat INTELENCE (200 mg b.i.d.) (vezi pct. 5.1). În aceste studii clinice coroborate, expunerea medie pentru pacienţii din braţul INTELENCE a fost de 52,3 de săptămâni. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa ≥ 10% în braţul INTELENCE), de toate intensităţile, care au apărut în studiile de Fază III au fost erupţia cutanată (19,2% în braţul INTELENCE versus 10,9% în braţul placebo), diareea (18,0% în braţul INTELENCE versus 23,5% în braţul placebo) greaţa (14,9% în braţul INTELENCE versus 12,7% în braţul placebo) şi cefaleea (10,9% în braţul INTELENCE versus 12,7% în braţul placebo). Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost de 7,2% la pacienţii trataţi cu INTELENCE şi de 5,6% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cea mai frecventă RA care a dus la întreruperea tratamentului a fost erupţia cutanată (2,2% în braţul INTELENCE versus 0% în braţul placebo). Erupţia cutanată a fost de intensitate uşoară la moderată, în general maculară până la maculopapulară sau eritematoasă, a apărut cel mai adesea în a doua săptămână de tratament, şi a fost rară după săptămâna 4. Erupţia cutanată a fost cel mai adesea auto-limitată şi, în general, s-a remis în decurs de 1-2 săptămâni de tratament continuu (vezi pct. 4.4). Incidenţa erupţiei cutanate a fost mai mare la femei comparativ cu bărbaţii în braţul INTELENCE din cadrul studiilor DUET. Nu au fost diferenţe în funcţie de sex în ceea ce

12

priveşte gravitatea sau întreruperea tratamentului determinate de erupţia cutanată. Datele clinice sunt limitate şi nu poate fi exclus un risc crescut de reacţii cutanate la pacienţii cu antecedente de reacţii cutanate asociate cu INNRT (vezi pct. 4.4). RAM de intensitate moderată sau mai gravă (≥ gradul 2) raportate la pacienţii trataţi cu INTELENCE sunt rezumate în tabelul 2 (tratamentul de fond este indicat ca „TF”). Valorile anormale ale investigaţiilor diagnostice considerate ca RAM sunt incluse într-un paragraf situat sub tabelul 2. RAM sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). RAM rare şi foarte rare nu pot fi detectate având în vedere numărul pacienţilor incluşi în studiile DUET.

Tabelul 2: Studiile clinice DUET-1 şi DUET-2 Clase de sisteme, aparate şi organe (CSOC)

Categorie de frecvenţă

RAM (INTELENCE + TF versus Placebo + TF)

frecvente infarct miocardic (1,3% vs 0,3%) Tulburări cardiace mai puţin frecvente fibrilaţie atrială (0,2% vs 0,2%), angină pectorală

(0,5% vs 0,3%) Tulburări hematologice şi limfatice

frecvente trombocitopenie (1,3% vs 1,5%), anemie (4,0% vs 3,8%)

frecvente neuropatie periferică (3,8% vs 2,0%), cefalee (3,0% vs 4,5%)

Tulburări ale sistemului nervos

mai puţin frecvente convulsii (0,5% vs 0,7%), sincopă (0,3% vs 0,3%), amnezie (0,3% vs 0,5%), tremor (0,2% vs 0,3%), somnolenţă (0,7% vs 0,5%), parestezie (0,7% vs 0,7%), hipoestezie (0,5% vs 0,2%), hipersomnia (0,2% vs 0%), tulburări de atenţie (0,2% vs 0,2%)

Tulburări oculare mai puţin frecvente vedere înceţoşată (0,7% vs 0%) Tulburări acustice şi vestibulare

mai puţin frecvente vertij (0,2% vs 0,5%)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

mai puţin frecvente bronhospasm (0,2% vs 0%), dispnee de efort (0,5% vs 0,5%)

frecvente boala de reflux gastroesofagian (1,8% vs 1,0%), diaree (7,0% vs 11,3%), vărsături (2,8% vs 2,8%), greaţă (5,2% vs 4,8%), durere abdominală (3,5% vs 3,1%), meteorism (1,5% vs 1,0%), gastrită (1,5% vs 1,0%)

Tulburări gastro-intestinale

mai puţin frecvente pancreatită (0,7% vs 0,3%), hematemeză (0,2% vs 0%), stomatită (0,2% vs 0,2%), constipaţie (0,3% vs 0,5%), distensie abdominală (0,7% vs 1,0%), gură uscată (0,3% vs 0%), eructaţii (0,2% vs 0%)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

frecvente insuficienţă renală (2,7% vs 2,0%)

foarte frecvente erupţie cutanată (10,0% vs 3,5%) frecvente lipohipertrofie (1,0% vs 0,3%), transpiraţii nocturne

(1,0% vs 1,0%)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

mai puţin frecvente edem facial (0,3% vs 0%), hiperhidroză (0,5% vs 0,2%), prurit (0,7% vs 0,5%), piele uscată (0,3% vs 0,2%)

13

frecvente diabet zaharat (1,3% vs 0,2%), hiperglicemie (1,5% vs 0,7%), hipercolesterolemie (4,3% vs 3,6%), hipertrigliceridemie (6,3% vs 4,3%), hiperlipidemie (2,5% vs 1,3%)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

mai puţin frecvente anorexie (0,8% vs 1,5%), dislipidemie (0,8% vs 0,3%) Tulburări vasculare frecvente hipertensiune arterială (3,2% vs 2,5%)

frecvente oboseală (3,5% vs 4,6%) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

mai puţin frecvente apatie (0,2 vs 0%)

Tulburări ale sistemului imunitar

mai puţin frecvente sindromul de reactivare imună (0,2% vs 0,3%), hipersensibilitate la medicament (0,8% vs 1,2%)

Tulburări hepatobiliare mai puţin frecvente hepatită (0,2% vs 0,3%), steatoză hepatică (0,3% vs 0%), hepatită citolitică (0,3% vs 0%), hepatomegalie (0,5% vs 0,2%)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

mai puţin frecvente ginecomastie (0,2% vs 0%)

frecvente anxietate (1,7% vs 2,6%), insomnie (2,7% vs 2,8%) Tulburări psihice mai puţin frecvente stare de confuzie (0,2% vs 0,2%), dezorientare (0,2%

vs 0,3%), coşmaruri (0,2% vs 0,2%), tulburări ale somnului (0,5% vs 0,5%), nervozitate (0,2% vs 0,3%), vise anormale (0,2% vs 0,2%)

RAM suplimentare de intensitate cel puţin moderată observate în alte studii clinice au cuprins lipodistrofia dobândită, edemul angioneurotic, eritemul polimorf şi accidentul vascular cerebral hemoragic, fiecare dintre acestea raportat la cel mult 0,5% din pacienţi. Sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (< 0,1%) în cursul dezvoltării clinice a INTELENCE. Valori anormale ale testelor de laborator Valorile anormale ale testelor de laborator (gradul 3 sau 4), emergente, considerate RAM, raportate la ≥ 2% din pacienţii înrolaţi în braţul INTELENCE comparativ cu cei din braţul placebo, au fost creşteri ale amilazei (8,9% vs 9,4%), creatininei (2,0% vs 1,7%), lipazei (3,4% vs 2,6%), colesterolului total (8,1% vs 5,3%), lipoproteinelor de joasă densitate (LDL) (7,2% vs 6,6%), trigliceridelor (9,2% vs 5,8%), glucozei (3,5% vs 2,4%), alanin amino transferazei (ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartat amino transferazei (AST) (3,2% vs 2,0%) şi scăderea neutrofilelor (5,0% vs 7,4%) şi numărului de leucocite (2,0% vs 4,3%). Lipodistrofia Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea grăsimii corporale (lipodistrofie) la pacienţii infectaţi cu HIV, incluzând pierderea grăsimii periferice şi faciale subcutanate, creşterea depozitelor de grăsime intra-abdominală şi viscerală, hipertrofierea sânilor şi acumularea de grăsime în zona dorsocervicală (ceafă de bizon) (vezi pct. 4.4). Sindromul de reactivare imunitară La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate, poate apare o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale (sindromul de reactivare imunitară) (vezi pct. 4.4). Osteonecroza S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţi cu factori de risc generali cunoscuţi, boală HIV în stadiu avansat şi expunere pe termen lung la tratamentul antiretroviral. Frecvenţa acesteia este necunoscută. Informaţii suplimentare despre grupuri speciale de pacienţi Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C

14

În analiza coroborată pentru DUET-1 şi DUET-2, incidenţa evenimentelor adverse hepatice a avut tendinţa să fie mai mare la subiecţii infectaţi concomitent trataţi cu INTELENCE, comparativ cu subiecţii infectaţi concomitent din grupul placebo. INTELENCE trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 5.2). 4.9 Supradozaj Nu există antidot specific pentru supradozajul de INTELENCE. Tratamentul supradozajului de INTELENCE constă în măsuri generale de susţinere, care cuprind monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este recomandată, eliminarea substanţei active neabsorbite se poate obţine prin inducerea emezei sau spălătură gastrică. De asemenea, administrarea de cărbune activat poate fi folosită pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece etravirina este legată în proporţie mare de proteine, este puţin probabil ca dializa să aibă ca rezultat îndepărtarea unei cantităţi semnificative din substanţa activă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică : INNRT (inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei), codul ATC : J05AG04 Mecanism de acţiune Etravirina este un INNRT al virusului de tip 1 al imunodeficienţei umane (HIV-1). Etravirina se leagă direct de revers transcriptază (RT) şi blochează ADN polimeraza ARN- şi ADN-dependentă, prin dezagregarea centrului catalitic al enzimei. Activitatea antivirală in vitro Etravirina este activă contra virusului HIV-1 sălbatic în liniile de celule T şi în celulele răspunsului imun primar cu valori medii ale CE50 între 0,9 şi 5,5 nM. Etravirina este activă contra izolatelor primare de HIV-1 grup M (subtipurile A, B, C, D, E, F şi G) şi de HIV-1 grup O, cu valori CE50 între 0,3 şi 1,7 nM, respectiv, între 11,5 şi 21,7. Deşi etravirina este activă in vitro pe tipul sălbatic de HIV-2 cu valori mediane ale CE50 între 5,7 şi 7,2 µM, tratamentul infecţiei cu HIV-2 cu etravirină nu este recomandat în absenţa datelor clinice. Etravirina îşi menţine acţiunea contra tulpinilor de HIV-1 rezistente la inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei şi/sau inhibitori de protează. În plus, etravirina demonstrează un raport între valoarea genei mutante şi valoarea genei sălbatice în CE50 ≤ 3 faţă de 60% din cele 6171 de izolate clinice rezistente la INNRT. Rezistenţă Eficacitatea etravirinei în relaţie cu rezistenţa la INNRT la momentul iniţial a fost analizată în special cu etravirina administrată în asociere cu darunavir/ritonavir (DUET-1 şi –2). Inhibitorii de protează potenţaţi, cum sunt darunavir/ritonavir, arată o limită mai mare a rezistenţei în comparaţie cu alte clase de antiretrovirale. Punctele critice pentru reducerea eficacităţii etravirinei (> 2 mutaţii asociate cu etravirina la momentul iniţial, vezi secţiunea rezultate clinice) se aplică atunci când etravirina este administrată în asociere cu un inhibitor de protează potenţat. Acest punct critic ar putea fi mai mic în terapia combinată antiretrovirală care nu conţine inhibitor de protează potenţat. În studiile clinice de Fază III DUET-1 şi DUET-2, mutaţiile care au apărut cel mai frecvent la pacienţii cu eşec virologic la regimurile de tratament care cuprindeau INTELENCE au fost V108I, V179F, V179I, Y181C şi Y181I, ce au apărut de obicei pe fundalul altor mutaţii multiple asociate cu rezistenţa la INNRT (RAM). În toate celelalte studii clinice efectuate cu INTELENCE la pacienţii infectaţi cu HIV-1, următoarele mutaţii au apărut cel mai frecvent: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C şi H221Y.

15

Rezistenţa încrucişată După eşecul virologic al unui regim de tratament care conţine etravirină, nu se recomandă tratarea pacienţilor cu efavirenz şi/sau nevirapină. Experienţa clinică Pacienţi care au fost trataţi anterior Studii pivot Datele despre eficacitatea INTELENCE au la bază datele rezultate la 48 de săptămâni din două studii clinice în desfăşurare, de Fază III, numite DUET-1 şi DUET-2. Aceste studii au avut un model identic şi în fiecare studiu s-a observat o eficacitate similară a INTELENCE. Rezultatele de mai jos sunt datele coroborate din cele două studii. Caracteristicile studiilor - Protocol: studii randomizate (1:1), dublu orb, placebo-controlate. - Tratament: INTELENCE vs. placebo, suplimentar unui tratament de fond care cuprinde

darunavir/ritonavir (DRV/rtv), IN(t)RT selectate de investigator şi opţional enfuvirtidă (ENF). - Criterii majore de includere: • încărcare virală plasmatică HIV-1 > 5.000 copii ARN HIV-1/ml la screening • 1 sau mai multe mutaţii asociate cu rezistenţa la INNRT (RAM) la screening sau de la analiza

genotipică anterioară (de exemplu, rezistenţă arhivată) • 3 sau mai multe mutaţii IP primare la screening • aflat în regim stabil de tratament antiretroviral de cel puţin 8 săptămâni. - Stratificare: randomizarea a fost stratificată prin utilizarea intenţionată a ENF în TF, utilizarea

anterioară de darunavir şi screeningul încărcării virale. - Răspunsul virologic a fost definit ca atingerea unei încărcări virale nedetectabile (< 50 copii ARN

HIV-1/ml). Rezumatul rezultatelor de eficacitate

Tabelul 3: Date coroborate la 48 de săptămâni din DUET-1 şi DUET-2 INTELENCE + TF

N=599 Placebo + TF

N=604 Diferenţa în tratament

(IÎ 95%) Caracteristici de bază Valori plasmatice mediane ale ARN HIV-1 4,8 log10 copii/ml 4,8 log10 copii/ml

Număr median de celule CD4

99 x 106 celule/l 109 x 106 celule/l

Rezultate Încărcătură virală nedetectabilă confirmată (< 50 ARN HIV-1 copii/ml)a n (%)

General 363 (60,6%) 240 (39,7%) 20,9% (15,3%; 26,4%)d

ENF de novo 109 (71,2%) 93 (58,5%) 12,8% (2,3%; 23,2%)f

ENF non de novo 254 (57,0%) 147 (33,0%) 23,9% (17,6%; 30,3%)f

16

< 400 ARN HIV-1 copii/mla n (%)

428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1% (18,7%; 29,5%)d

ARN HIV-1 log10 modificări medii de la valoarea iniţială (log10 copii/ml)b

-2,25 -1,49 -,0,6 (-0,8; -0,5)c

Media modificărilor faţă de numărul iniţial de celule CD4 (x 106/l)b

+98,2 +72,9 24,4 (10,4; 38,5)c

Orice boală definitorie pentru SIDA şi/sau deces n (%)

35 (5,8%) 59 (9,8%) -3,9% (-0,9%;-6,9%)e

a Atribuite conform algoritmului TLOVR (TLOVR=Time to Loss of Virologic Response, timpul până la pierderea răspunsului virologic) b Non-completarea este atribuită ca eşec (NC=F). c Diferenţele de tratament au la bază mediile celor mai mici pătrate dintr-un model ANCOVA ce cuprinde factorii de stratificare.

Valoarea p < 0,0001 pentru scăderea medie a ARN HIV-1; valoarea-p=0,0006 pentru media modificărilor în numărul de celule CD4. d Interval de încredere în jurul diferenţelor observate în rata răspunsurilor; valoarea p < 0,0001 din modelul de regresie logistică, ce

cuprinde şi factorii de stratificare.

e Interval de încredere în jurul diferenţelor observate ale ratelor de răspuns; valoarea p=0,0408. f Interval de încredere în jurul diferenţelor observate în rata de răspuns; valoarea p din testul CMH pentru controlul factorilor de

stratificare=0,0199 pentru de novo, şi <0,0001 pentru cei non de novo. Deoarece a existat o interacţiune semnificativă între tratament şi ENF, analiza principală a fost făcută pentru 2 straturi ENF (pacienţi care au reutilizat sau nu au utilizat ENF versus pacienţi utilizând ENF de novo). Rezultatele la 48 de săptămâni din cadrul analizei coroborate pentru studiile DUET-1 şi DUET-2 au demonstrat faptul că braţul INTELENCE a fost superior braţului placebo indiferent dacă ENF a fost utilizat de novo (p=0,0199) sau nu (p < 0,0001). Rezultatele acestei analize (cu date la 48 de saptămâni) în funcţie de stratificarea ENF sunt prezentate în tabelul 3. Un număr semnificativ mai mic de pacienţi din braţul INTELENCE au atins un criteriu final de evaluare (boală sau deces datorat SIDA) în comparaţie cu braţul placebo (p=0,0408). O analiză de subgrup a răspunsului virologic (definit ca încărcătură virală < 50 copii ARN HIV-1/ml) la săptămâna 48 în funcţie de valoarea iniţială a încărcării virale şi de numărul iniţial de celule CD4 (date coroborate din studiile DUET) este prezentată în tabelul 4.

Tabelul 4: Date coroborate din DUET-1 şi DUET-2 Proporţia subiecţilor cu < 50 copii/ml de ARN HIV-1 în săptămâna 48 Subgrupuri

INTELENCE + TF N=599

Placebo + TF N=604

Valori iniţiale ale ARN HIV-1 < 30000 copii/ml ≥ 30000 şi < 100000 copii/ml ≥ 100000 copii/ml

75,8% 61,2% 49,1%

55,7% 38,5% 28,1%

Număr iniţial de celule CD4 (x 106/l) < 50 ≥ 50 şi < 200 ≥ 200 şi 350 ≥ 350

45,1% 65,4% 73,9% 72,4%

21,5% 47,6% 52,0% 50,8%

Notă: Atribuite după algoritmul TLOVR (TLOVR=timpul până la pierderea răspunsului virologic)

17

Genotipul sau fenotipul iniţial şi analiza rezultatelor virologice În DUET-1 şi DUET-2, prezenţa la momentul iniţial a 3 sau mai multe din următoarele mutaţii: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A şi G190S (RAM INTELENCE) a fost asociată cu un răspuns virologic scăzut la INTELENCE (vezi tabelul 5). Aceste mutaţii individuale au apărut în prezenţa altor RAM INNRT. Mutaţia V179F nu a fost niciodată prezentă fără a fi însoţită de mutaţia Y181C. Concluziile privind relevanţa mutaţiilor particulare sau tiparelor de mutaţii fac obiectul modificărilor în funcţie de datele suplimentare şi se recomandă ca întotdeauna să se consulte sistemele de interpretare actuală pentru analiza rezultatului testelor de rezistenţă.

Tabelul 5: Proporţia de subiecţi cu < 50 copii/ml ARN HIV-1 la săptămâna 48 în funcţie de numărul iniţial de RAM INTELENCE în populaţia fără eşec viral, din studiile coroborate DUET-1 şi DUET-2

Număr iniţial de RAM INTELENCE *

Braţe cu etravirină N=549

ENF reutilizat/neutilizat ENF de novo Toate variaţiile 63,3% (254/401) 78,4% (109/139)

0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46) 1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51) 2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27) ≥ 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15)

Braţe cu placebo N=569

Toate variaţiile 37,1% (147/396) 64,1% (93/145) * RAM INTELENCE=V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Notă: tuturor pacienţilor din studiile clinice DUET li s-a administrat un tratament de fond constând din darunavir/rtv, INRT selectate de investigator şi, opţional, enfurvitidă. Prezenţa K103N singură, care a fost mutaţia INNRT cu cea mai mare prevalenţă în DUET-1 şi DUET-2 la momentul iniţial, nu a fost identificată ca o mutaţie asociată cu rezistenţa la INTELENCE. În plus, prezenţa acestei mutaţii nu a afectat răspunsul în braţul INTELENCE. Sunt necesare date suplimentare pentru a concluziona influenţa K103N când au fost asociate alte mutaţii INNRT. Datele din studiile DUET sugerează că valoarea iniţială a modificărilor în CE50 la etravirină a fost un factor de predicţie a rezultatului virologic, cu răspunsuri scăzând gradat, observate peste FC 3 şi FC 13. Aceste subgrupuri FC de etravirină au la bază populaţii selecţionate de pacienţi în studiile DUET-1 şi DUET-2 şi nu se intenţionează să reprezinte puncte critice definitive de sensibilitate clinică pentru INTELENCE. Studii exploratorii comparative cu inhibitori de protează la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează (studiul clinic TMC 125-C227) TMC125-C227 a fost un studiu clinic explorator, randomizat, controlat activ, deschis, care a investigat eficacitatea şi siguranţa INTELENCE într-o schemă de tratament care nu este aprobată în indicaţia curentă. În studiul TMC125, INTELENCE (N=59) a fost administrat cu 2 INRT selectate de investigator (de exemplu fără IP potenţat de ritonavir) şi comparat cu o asociere selectată de investigator, formată dintr-un IP cu 2 INRT (N=57). Populaţia inclusă în studiu a cuprins pacienţi netrataţi anterior cu IP şi pacienţi trataţi cu INNRT cu date de rezistenţă la INNRT. În săptămâna 12, răspunsul virologic a fost mai mare în braţul de control cu IP (-2,2 log10 copii/ml faţă de valoarea iniţială; n=53). Această diferenţă între braţele de tratament a fost semnificativă statistic. Pe baza acestor rezultate ale studiilor clinice, INTELENCE nu este recomandat pentru utilizare în asociere

18

cu IN(t)RT numai la pacienţii care au prezentat eşec virologic în cursul unei scheme de tratament cu INNRT şi IN(t)RT. Acest medicament a primit o “aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) va revizui în fiecare an informaţiile noi privind medicamentul şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale etravirinei au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1 şi care au fost trataţi. Expunerea la etravirină a fost uşor mai mică (35-50%) la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Absorbţie Deoarece o formulare intravenoasă de etravirină nu este disponibilă, biodisponibilitatea absolută a etravirinei este necunoscută. După administrarea orală cu alimente, concentraţia plasmatică maximă de etravirină este atinsă în general în decurs de 4 ore. La subiecţii sănătoşi, absorbţia etravirinei nu este afectată de administrarea orală concomitentă de ranitidină sau omeprazol, medicamente care cresc pH-ul gastric. Efectul alimentelor asupra absorbţiei Expunerea sistemică (ASC) la etravirină a scăzut cu aproximativ 50% când INTELENCE a fost administrat în condiţii de repaus alimentar, în comparaţie cu administrarea după o masă. În consecinţă, INTELENCE trebuie administrat după masă. Distribuţie In vitro, etravirina este legată în proporţie de 99,9% de proteinele plasmatice, în principal de albumină (99,6%) şi α1-glicoproteina acidă (97,66%-99,02%). Distribuţia etravirinei în alte compartimente decât plasma (de exemplu, lichidul cefalorahidian, secreţii din tractul genital) nu a fost evaluată la oameni. Metabolizare Experimentele in vitro cu microzomii hepatici umani (MHU) indică metabolizarea oxidativă a etravirinei în principal de către sistemul citocromului hepatic CYP450 (CYP3A) şi, într-o măsură mai mică, de către familia CYP2C, urmată de glucuronoconjugare. Eliminare După administrarea unei doze de etravirină marcată radioactiv cu 14C, 93,7% şi 1,2% din doza de 14C-etravirină administrată a fost regăsită în fecale, respectiv, în urină. Etravirina nemodificată regăsită în fecale a reprezentat între 81,2% şi 86,4% din doza administrată. Etravirina nemodificată din fecale este probabil medicamentul neabsorbit. Etravirina nemodificată nu a fost detectată în urină. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al etravirinei a fost de aproximativ 30-40 de ore. Grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica etravirinei la copii şi adolescenţi este în curs de investigare. Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea (vezi pct. 4.2). Vârstnici Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a demonstrat că farmacocinetica etravirinei nu este considerabil diferită în grupele de vârstă (18 la 77 de ani) studiate, cu 6 subiecţi în vârstă de 65 de ani şi peste (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

19

Sex Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice semnificative între bărbaţi şi femei. Un număr limitat de femei au fost incluse în aceste studii. Rasă Analiza farmacocineticii populaţiei de pacienţi infectaţi cu HIV nu a arătat nicio diferenţă aparentă în expunerea la etravirină între subiecţii de rasă caucaziană, hispanici sau de culoare. Farmacocinetica medicamentului la alte rase nu a fost evaluată suficient. Insuficienţă hepatică Etravirina este metabolizată şi eliminată în principal prin ficat. Într-un studiu ce a comparat 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) cu 8 subiecţi corespunzători de control, 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B din clasificarea Child-Pugh) cu 8 subiecţi de control, dispoziţia farmacocinetică a dozelor repetate de etravirină nu a fost modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Totuşi, nu au fost evaluate concentraţiile libere. Este de aşteptat ca expunerea la fracţiunea nelegată să fie crescută. Nu se sugerează ajustarea dozelor, dar se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. INTELENCE nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) şi de aceea nu este recomandat (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C Analiza farmacocinetică a populaţiei de pacienţi din studiile DUET-1 şi DUET-2 a demonstrat un clearance redus (conducând potenţial la o expunere crescută şi la alterarea profilului de siguranţă) pentru INTELENCE la pacienţii infectaţi cu HIV-1 şi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C. Datorită datelor limitate disponibile la pacienţi infectaţi concomitent cu hepatită Bşi/sau C, sunt necesare precauţii speciale la administrarea INTELENCE acestor pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Insuficienţă renală Farmacocinetica etravirinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Rezultatele unui studiu de echilibru al masei cu etravirină marcată radioactiv cu 14C a demonstrat că < 1,2% din doza administrată de etravirină este excretată în urină. Medicamentul nemodificat nu a fost decelat în urină, astfel încât impactul insuficienţei renale asupra eliminării etravirinei se aşteaptă să fie minim. Deoarece etravirina este legată în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că va fi îndepărtată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate a etravirinei la animale au fost efectuate la şoareci, şobolani, iepuri şi câini. La şoareci, organele ţintă identificate au fost ficatul şi sistemul hemostatic. Cardiomiopatia hemoragică a fost observată numai la şoarecii masculi şi a fost considerată secundară coagulopatiei severe mediată pe calea vitaminei K. La şobolan, organele ţintă identificate au fost ficatul, tiroida şi sistemul hemostatic. Expunerea la şoareci a fost echivalentă cu expunerea la om, în vreme ce la şobolani a fost sub expunerea clinică la doza recomandată. La câine, s-au observat modificări în ficat şi vezicula biliară la expuneri de aproximativ 8 ori mai mari decât expunerea la om, observată la doza recomandată (200 mg b.i.d.). Într-un studiu efectuat la şobolani, nu s-au constatat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii la niveluri de expunere echivalente cu cele de la om, la doza clinică recomandată. Nu s-au constatat efecte teratogene ale etravirinei la şobolani şi iepuri la expuneri echivalente cu cele observate la om, la doza clinică recomandată. Etravirina nu a avut niciun efect asupra dezvoltării puilor în cursul alăptării sau după înţărcare la expuneri materne echivalente cu cele observate la doza clinică recomandată.

20

Etravirina nu a avut efecte carcinogene la şobolani şi la şoarecii masculi. A fost observată o creştere a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare în cazul femelelor de şoareci. Rezultatele hepatocelulare observate în cazul femelelor de şoareci sunt considerate în general specifice rozătoarelor, asociate cu inducerea enzimelor hepatice, şi au o relevanţă limitată în cazul oamenilor. La cele mai mari doze testate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la etravirină au fost de 0,6-ori (şoareci) şi între 0,2- şi 0,7-ori (şobolani) mai mari, în comparaţie cu cele observate la om la doza terapeutică recomandată (200 mg b.i.d.). Studii in vitro şi in vivo cu etravirină nu au pus în evidenţă un potenţial mutagen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hipromeloză Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Lactoză monohidrat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în flaconul original. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. A nu se îndepărta plicurile cu desicant. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), care conţin 120 comprimate şi 3 pliculeţe cu desicant, prevăzute cu capace din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare cutie conţine un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse

21

Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/468/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI 28 august 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

22

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE

PIAŢĂ

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

23

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen 04010 Borgo San Michele Latina Italia B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE

DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa 1: Rezumatul caracteristicilor produsului, 4.2). • CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA

UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. • ALTE CONDIŢII Sistemul de farmacovigienţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum a fost descris în versiunea 4 (datată 8 mai 2008) prezentat în Modulul 1.8.1. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, există şi funcţionează înainte şi în timp ce produsul este pe piaţă. Planul de management al riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se angajează să desfăşoare studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum a fost agreat în versiunea 1.3 (datată 24 iunie 2008) a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi în orice actualizări ulterioare ale PMR agreate de CHMP. Conform Ghidului CHMP referitor la Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, un PMR actualizat va trebui depus concomitent cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS). În plus, un PMR actualizat va trebui depus:

• Când au fost primite informaţii noi care pot afecta Specificaţiile de siguranţă curente, Planul de farmacovigilenţă sau activităţile de reducere la minimum a riscului

• În interval de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă, de reducere la minimum a riscului)

• La solicitarea EMEA

24

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să finalizeze următorul program de studii în intervalul de timp specificat. Rezultatele acestora vor fi luate în considerare la compararea beneficii riscuri în timpul evaluării cererii de reautorizare. Domeniul Descriere Termen

Solicitantul va prezenta raportul final cu date coroborate la 48 de săptămâni din două studii pivot C206 şi C216 (DUET-1 şi DUET-2) pentru a susţine durabilitatea supresiei virale obţinute cu etravirină şi pentru a evalua în continuare profilul de siguranţă al compusului. În paralel, va fi furnizată o propunere de actualizare a RCP şi prospectului, pe baza datelor existente.

31 decembrie 2008 Clinic

Solicitantul se angajază că va desfăşura un studiu de confirmare cu obiectivul de a întări rezultatele studiului coroborat din cele două studii pivot (DUET-1 şi DUET-2) la utilizarea asociată a etravirinei cu inhibitori de protează potenţaţi alţii decât darunavir/ritonavir. Pentru a îndeplini acest obiectiv va fi creat un studiu cu suficientă putere pentru a permite o comparaţie statistică validă între terapia combinată incluzând etravirină + inhibitori de protează potenţaţi alţii decât darunavir/ritonavir şi terapia triplă standard. Protocolul studiului va trebui să indice rezistenţa la INNRT ca parte a criteriilor de includere, precum şi reguli de oprire individuală a tratamentului în cazul lipsei de răspuns şi eşecului terapeutic. Va trebui stabilită o DSMB. Solicitantul va furniza o schiţă a protocolului studiului la CHMP pentru aprobare, înainte de începerea studiului. Solicitantul va furniza informaţii actualizate periodic asupra evoluţiei studiului în cadrul RPAS. Va fi depus raportul final al studiului spre a fi evaluată atingerea obiectivului studiului. RCP şi prospectul vor fi actualizate pe baza rezultatelor studiului.

31 august 2008 (schiţă protocol) 30 iunie 2012 (RSC* final)

* Raportul studiului clinic

25

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

26

A. ETICHETAREA

27

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI INTELENCE 100 mg comprimate Etravirină 2. DECLARAREA SUBSTANŢELOR ACTIVE Un comprimat conţine etravirină 100 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 120 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în flaconul original. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. A nu se

28

îndepărta plicurile cu desicant. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE

SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/468/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE intelence 100 mg

29

INFORMAŢIILE CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI INTELENCE 100 mg comprimate etravirină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un comprimat conţine etravirină 100 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine lactoză monohidrat 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 120 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în flaconul original. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

30

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE

SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/08/468/001 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

31

B. PROSPECTUL

32

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

INTELENCE 100 mg comprimate Etravirină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi: 1. Ce este INTELENCE şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi INTELENCE 3. Cum să utilizaţi INTELENCE 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează INTELENCE 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE INTELENCE ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ INTELENCE este un medicament utilizat pentru tratamentul infecţiei cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV). Aparţine unei grupe de medicamente anti-HIV numite inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT). INTELENCE acţionează prin reducerea cantităţii de HIV din corpul dumneavoastră. Aceasta va îmbunătăţi sistemul dumneavoastră imunitar şi va reduce riscul de a dezvolta boli legate de infecţia cu HIV. INTELENCE este utilizat în asociere cu alte medicamente anti-HIV pentru tratamentul adulţilor infectaţi cu HIV şi care au utilizat anterior alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI INTELENCE Nu utilizaţi INTELENCE - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la etravirină sau la oricare dintre celelalte componente ale

INTELENCE. Aceste alte componente sunt enumerate la pct. 6. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi INTELENCE INTELENCE nu vindecă infecţia cu HIV; este parte a unei terapii ce reduce cantitatea de virus din sânge. INTELENCE nu reduce riscul de a transmite HIV la alte persoane prin contact sexual sau prin contaminare cu sânge. De aceea, trebuie să continuaţi să folosiţi măsuri de precauţie adecvate (prezervativ sau altă metodă „de barieră”) pentru a reduce şansa de contact sexual cu orice lichide biologice cum sunt sperma, secreţiile vaginale sau sângele. Persoanele ce iau INTELENCE pot să dezvolte infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să păstraţi un contact regulat cu medicul dumneavoastră.

33

INTELENCE nu este utilizat pentru copii şi adolescenţi, pentru că nu a fost suficient studiat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. INTELENCE a fost utilizat numai la un număr limitat de pacienţi cu vârstă de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestei grupe de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră privind utilizarea INTELENCE. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră Asiguraţi-vă că aţi verificat punctele de mai jos şi spuneţi medicului dacă unul din acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Spuneţi medicului dacă dezvoltaţi o erupţie pe piele. Dacă apare o reacţie pe piele, aceasta apare de

obicei curând după începutul tratamentului anti-HIV cu INTELENCE şi dispare adesea în decurs de 1 până la 2 săptămâni, chiar în condiţiile utilizării continue a medicamentului. Ocazional o erupţie pe piele poate deveni severă. Contactaţi medicul dumneavoastră dacă erupţia cutanată se agravează în timp.

- Spuneţi medicului dacă aveţi sau aţi avut probleme cu ficatul, inclusiv hepatită B şi/sau C. Medicul dumneavoastră va evalua cât de severă este boala hepatică înainte de a decide dacă dumneavoastră puteţi lua INTELENCE.

- Spuneţi medicului dacă observaţi modificări ale formei corpului sau în distribuţia grăsimii corporale. Dacă luaţi o asocieree de medicamente anti-HIV poate apare un câştig în greutate, pierderea sau redistribuirea grăsimii corporale.

- Spuneţi imediat medicului dacă observaţi orice simptom de infecţie. La unii pacienţi cu infecţie HIV în stadiu avansat şi cu infecţii cu germeni oportunişti în trecut, semne şi simptome de inflamaţie provenind de la infecţii anterioare pot apare curând după începutul tratamentului anti-HIV. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imunitar al organismului, ce permite acestuia să lupte cu infecţiile ce puteau fi prezente, dar fără simptome evidente.

Utilizarea altor medicamente INTELENCE poate interacţiona cu alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În cele mai multe cazuri, INTELENCE poate fi asociat cu medicamente anti-HIV ce aparţin unei alte clase. Totuşi, unele asocieri nu sunt recomandate. În alte cazuri, poate fi necesară o monitorizare mai atentă şi/sau o modificare a dozei de medicament. De aceea, spuneţi întotdeauna medicului dumneavoastră ce alt medicament anti-HIV luaţi. În plus, este important să citiţi cu atenţie prospectele care însoţesc aceste medicamente. Urmaţi cu atenţie recomandările medicului dumneavoastră despre medicamentele care pot fi asociate. Nu se recomandă să asociaţi INTELENCE cu oricare din următoarele medicamente: - tipranavir/ritonavir (medicamente anti-HIV) - carbamazepină, fenobarbital, fenitoină (medicamente ce previn crizele convulsive) - rifampicină, pentru că este contraindicată cu inhibitori de protează potenţaţi, şi rifapentină

(medicamente pentru tratamentul unor infecţii, cum este tuberculoza) - produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (un produs din plante folosit în tratamentul

depresiei). Dacă luaţi oricare medicament din cele de mai sus, cereţi sfatul medicului dumneavoastră. Efectele INTELENCE sau ale altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi INTELENCE împreună cu oricare din medicamentele de mai jos. Spuneţi medicului dacă luaţi: - amiodaronă, bepridil, digoxină, disopiramidă, flecainidă, lidocaină, mexiletină, propafenonă şi

34

chinidină (medicamente pentru tratamentul unor boli de inimă, de exemplu ritm cardiac anormal) - warfarină (un medicament utilizat pentru a reduce coagularea sângelui). Medicul dumneavoastră va

trebui să recomande analize ale sângelui - fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol (medicamente pentru tratamentul

infecţiilor fungice) - claritromicină, rifabutină (antibiotice) - diazepam (medicamente pentru tratamentul tulburărilor de somn şi/sau anxietăţii) - dexametazonă (un corticosteroid utilizat într-o varietate de situaţii clinice, cum sunt inflamaţii sau

reacţii alergice) - atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, rosuvastatină, simvastatină (medicamente care scad nivelul

de colesterol) - ciclosporină, sirolimus, tacrolimus (imunosupresoare) - sildenafil, vardenafil, tadalafil (medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile). Utilizarea INTELENCE cu alimente şi băuturi Este important să luaţi INTELENCE după masă. Dacă îl luaţi pe stomacul gol, este absorbită numai jumătate din cantitatea de INTELENCE. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 3 „CUM SĂ UTILIZAŢI INTELENCE”. Sarcina şi alăptarea Spuneţi imediat medicului dacă sunteţi gravidă. Femeile gravide nu trebuie să ia INTELENCE, cu excepţia cazului în care medicul recomandă în mod special. Mamele infectate cu HIV nu trebuie să alăpteze, deoarece există posibilitatea infectării cu HIV a sugarului. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu au fost efectuate studii privind efectele INTELENCE asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi,nu trebuie să conduceţi vehicule şi să folosiţi utilaje dacă sunteţi somnolent sau ameţit după ce aţi luat acest medicament. Informaţii importante privind unele componente ale INTELENCE Comprimatele de INTELENCE conţin lactoză. Dacă medicul v-a spus că aveţi intoleranţă la unele

categorii de glucide (lactoză), contactaţi-l înainte de a lua acest medicament. Probleme osoase Unii pacienţi cărora li se administrează terapie antiretrovirală combinată pot dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos cauzată de lipsa de alimentare cu sânge a osului). Unii dintre multiplii factorii de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata mare a terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut. Semne ale osteonecrozei sunt articulaţie rigidă, dureri în special la nivelul şoldului, genunchiului şi umărului şi dificultăţi în mişcare. Dacă observaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să vă informaţi medicul. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI INTELENCE Utilizaţi întotdeauna INTELENCE exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. Instrucţiuni pentru utilizarea corectă Doza uzuală de INTELENCE este de două comprimate de două ori pe zi. Dimineaţa, luaţi două comprimate de INTELENCE de 100 mg, după masă. Seara, luaţi două comprimate de INTELENCE de 100 mg, după masă.

35

Este important să luaţi INTELENCE după masă. Dacă luaţi INTELENCE pe stomacul gol, numai jumătate din cantitatea de INTELENCE este absorbită. Comprimatele se înghit întregi, cu un pahar de apă. Nu mestecaţi comprimatele. Dacă nu puteţi înghiţi comprimatele de INTELENCE întregi, puteţi dizolva comprimatele într-un pahar cu apă. Agitaţi bine până când lichidul devine lăptos, apoi beţi imediat suspensia. Clătiţi paharul cu apă de mai multe ori şi înghiţiţi lichidul rezultat după fiecare spălare, pentru a fi siguri că aţi luat întreaga doză. Îndepărtarea capacului cu sistem de închidere securizat pentru copii

Flaconul din plastic este livrat cu un sistem de închidere securizat pentru copii şi trebuie deschis după cum urmează: - Apăsaţi în jos capacul din plastic în timp ce îl rotiţi în sens invers acelor de

ceasornic. - Îndepărtaţi capacul deşurubat.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din INTELENCE Contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau farmacistul. Dacă uitaţi să luaţi INTELENCE Dacă observaţi în decurs de 6 ore de la momentul când luaţi INTELENCE în mod obişnuit, trebuie să luaţi comprimatele cât mai curând posibil. Luaţi întotdeauna comprimatele după masă. Luaţi apoi următoarea doză în mod normal. Dacă observaţi faptul după 6 ore, atunci treceţi peste doza uitată şi luaţi-o pe următoarea ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Nu încetaţi să luaţi INTELENCE fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră Tratamentul anti-HIV poate creşte senzaţia dumneavoastră de bunăstare. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi INTELENCE sau celelalte medicamente anti-HIV. Acţionând astfel, creşteţi riscul ca virusul să dezvolte rezistenţă. Discutaţi mai întâi cu medicul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, INTELENCE poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvenţa reacţiilor adverse posibile enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: - foarte frecvente: afectează mai mult de 1 din 10 utilizatori; - frecvente: afectează 1 până la 10 din 100 de utilizatori; - mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 din 1000 de utilizatori; - rare: afectează 1 până la 10 din 10000 de utilizatori; - foarte rare: afectează mai puţin de 1 din 10000 de utilizatori; - cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile. Reacţii adverse foarte frecvente - erupţie pe piele. Erupţia pe piele este de obicei de intensitate uşoară până la moderată. De

asemenea, o erupţie pe piele poate fi un simptom al unei stări severe (erupţie cu pustule tipice pe buze, gură, ochi, uneori cu descuamarea pielii). De aceea este important să contactaţi medicul dumneavoastră dacă apare o erupţie pe piele. Medicul vă va sfătui cum să trataţi simptomele pe care le prezentaţi şi dacă tratamentul cu INTELENCE trebuie întrerupt.

36

Reacţii adverse frecvente - modificări ale unor valori ale celulelor sângelui sau biochimice. Acestea pot fi reflectate în

rezultatele analizelor sângelui. Medicul dumneavoastră vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr scăzut de globule roşii, număr scăzut de trombocite, valori mari sau anormale ale grăsimilor din sânge, valori mari ale colesterolului, valori mari ale zahărului din sânge

- durere de cap, furnicături sau durere la nivelul mâinilor sau picioarelor, amorţeală, oboseală, insomnie, anxietate

- diaree, greaţă, vărsături, arsuri în capul pieptului, durere abdominală, gastrită, flatulenţă - insuficienţă renală, tensiune arterială crescută, infarct miocardic, diabet zaharat - acumularea de grăsime, transpiraţii nocturne. Reacţii adverse mai puţin frecvente: - angină pectorală, ritm cardiac neregulat - pierderea sensibilităţii cutanate, somnolenţă, tremurături, leşin, insomnie, pierderea memoriei, crize

convulsive, accident vascular cerebral, tulburări de atenţie - vedere înceţoşată, ameţeli, apatie - dificultăţi de respiraţie - gură uscată, inflamaţii ale mucoasei bucale, eructaţii, constipaţie, distensia abdomenului, inflamaţia

pancreasului, vărsături cu sânge, scăderea apetitului alimentar - transpiraţii excesive, mâncărime, piele uscată, umflarea feţei şi/sau a gâtului - reacţii alergice (hipersensibilitate), simptome de infecţie (de exmplu mărirea ganglionilor limfatici

şi febră) - probleme cu ficatul, cum ar fi hepatită - umflarea sânilor la bărbaţi - tulburări de somn, vise anormale, confuzie, dezorientare, nervozitate - modificări ale formei corpului asociate redistribuirii grăsimii corporale. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ INTELENCE A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi INTELENCE după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Comprimatele de INTELENCE trebuie păstrate în ambalajul original. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul conţine 3 pliculeţe (desicanţi) pentru a păstra comprimatele uscate. Aceste pliculeţe trebuie să stea în flacon tot timpul şi nu sunt comestibile. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine INTELENCE - Substanţa activă este etravirina. Fiecare comprimat de INTELENCE conţine etravirină 100 mg. - Celelalte componente sunt hipromeloză, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru,

croscarmeloză sodică, stearat de magneziu şi lactoză monohidrat.

37

Cum arată INTELENCE şi conţinutul ambalajului Comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „T125” pe o faţă şi cu „100” pe cealaltă faţă. Flacon din plastic care conţine 120 comprimate şi 3 pliculeţe pentru a menţine comprimatele uscate. Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgia Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

38

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o. Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Strada Tipografilor nr. 11-15, Clădirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

39

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB „Johnson & Johnson“ Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA} Acest medicament a primit o “aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) va revizui în fiecare an informaţiile noi privind medicamentul şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.