1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI YERVOY 5 mg/ml concentrat pentru soluie perfuzabil 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare ml de concentrat conine ipilimumab 5 mg. Un flacon de 10 ml conine ipilimumab 50 mg. Un flacon de 40 ml conine ipilimumab 200 mg. Ipilimumab este un anticorp monoclonal anti-CTLA-4 complet uman (IgG1) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant. Excipieni cu efect cunoscut: Fiecare ml de concentrat conine sodiu 0,1 mmol, adic sodiu 2,30 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Concentrat pentru soluie perfuzabil (concentrat steril) Lichid cu aspect limpede pn la uor opalescent, incolor pn la galben pal, care poate conine particule mici (cteva), cu pH de 7,0 i osmolaritate de 260-300 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice YERVOY este indicat n tratamentul melanomului n stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la pacienii aduli. 4.2 Doze i mod de administrare Tratamentul trebuie iniiat i monitorizat de medici specialiti cu experien n tratamentul cancerului. Doze Regimul de inducie recomandat pentru YERVOY este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 sptmni, n total 4 doze. Pacienilor trebuie s li se administreze regimul complet de inducie (4 doze) n funcie de tolerabilitate, indiferent dac apar leziuni noi sau dac leziunile existente progreseaz. Evaluarea rspunsului tumoral trebuie efectuat doar dup finalizarea terapiei de inducie. Testele funciei hepatice (TFH) i testele funciei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniial i naintea fiecrei doze de YERVOY. n plus, orice semne sau simptome de reacii adverse mediate imun, inclusiv diaree i colit, trebuie evaluate n timpul tratamentului cu YERVOY (vezi tabelele 1A, 1B i pct. 4.4).

3

ntreruperea definitiv a tratamentului sau reinerea dozelor Conduita terapeutic n cazul reaciilor adverse mediate imun poate necesita reinerea unei doze sau ntreruperea definitiv a terapiei cu YERVOY i iniierea corticoterapiei sistemice n doze mari. n unele cazuri, poate fi luat n considerare asocierea altei terapii imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Nu se recomand reducerea dozelor. Recomandrile pentru ntreruperea definitiv sau reinerea dozelor sunt prezentate n tabelele 1A i 1B. Recomandrile detaliate privind conduita terapeutic n cazul reaciilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4.

Tabelul 1A Recomandri privind ntreruperea definitiv a administrrii YERVOY

Administrarea YERVOY va fi ntrerupt definitiv la pacienii cu urmtoarele reacii adverse. Conduita terapeutic n cazul acestor reacii adverse poate necesita i corticoterapie sistemic n doze mari cnd se demonstreaz sau se suspecteaz a fi mediate imun (vezi pct. 4.4 pentru recomandri detaliate privind conduita terapeutic).

Reacii adverse severe sau care pun viaa n pericol Gradul INC-CTCEA v3a

Gastrointestinale: Simptome severe (durere abdominal, diaree sever sau modificarea semnificativ a numrului defecaiilor, scaune sanguinolente, hemoragie gastrointestinal, perforaie gastro-intestinal)

Diaree sau colit de grad 3 sau 4

Hepatice: Creteri severe ale aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale sau simptome de hepatotoxicitate

AST sau ALT > 8 x LSVN sau Bilirubina total > 5 x LSVN

Cutanate: Erupie cutanat care pune viaa n pericol (incluznd sindrom Stevens-Johnson sau necroliz epidermic toxic) sau prurit generalizat sever care interfereaz cu activitile zilnice uzuale sau care necesit intervenie medical

Erupie cutanat de grad 4 sau prurit de grad 3

Neurologice: Neuropatie motorie sau senzitiv sever nou aprut sau agravat

Neuropatie motorie sau senzitiv de grad 3 sau 4

Reacii adverse la nivelul altor sisteme i organeb: (de exemplu nefrit, pneumonit, pancreatit, miocardit neinfecioas)

Reacii mediate imun de grad 3c

tulburri oculare de grad 2, mediate imun, care NU rspund la terapie imunosupresoare topic

a Gradele de toxicitate sunt n conformitate cu Criteriile de Terminologie Comun pentru evenimente adverse ale Institutului Naional de Cancer, Versiunea 3.0 (INC-CTCEA v3).

b Toate celelalte reacii adverse demonstrate sau suspectate a fi mediate imun trebuie clasificate n conformitate cu CTCEA. Decizia de ntrerupere a terapiei cu YERVOY trebuie s se bazeze pe severitate.

c La pacienii cu endocrinopatie sever (grad 3 sau 4) controlat cu terapie de substituie hormonal este posibil continuarea terapiei.

LSVN = limita superioar a valorilor normale

4

Tabelul 1B Recomandri privind reinerea dozei de YERVOY

Se va reine dozaa de YERVOY la pacienii cu urmtoarele reacii adverse mediate imun. Vezi pct. 4.4 pentru recomandri detaliate privind conduita terapeutic.

Reacii adverse uoare pn la moderate Aciune

Gastrointestinale: Diaree sau colit de severitate moderat, fie necontrolate prin tratament medical fie persistente (5-7 zile) sau recurente

1. Se reine doza pn la rezoluia reaciei adverse pn la grad 1 sau grad 0 (sau revenirea la gradul iniial).

2. n cazul n care se obine rezoluia, se reia terapia.d

3. n cazul n care rezoluia nu se obine, se continu reinerea dozelor pn la rezoluie, ulterior se reia administrarea.d

4. Se ntrerupe administrarea YERVOY n cazul n care nu se obine rezoluia pn la gradul 1 sau gradul 0 sau revenirea la gradul iniial.

Hepatice: Creteri moderate ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor (AST sau ALT > 5 i 8 x LSVN) sau bilirubinei totale (> 3 i 5 x LSVN) Cutanate: Erupii cutanate moderate pn la severe (grad 3)b sau prurit generalizat/sever indiferent de cauz

Endocrine: Reacii adverse severe la nivelul glandelor endocrine, cum ar fi hipofizit i tiroidit care nu sunt suficient controlate cu terapie de substituie hormonal sau terapie imunosupresoare n doze mari

Neurologice: Neuropatie motorie moderat (grad 2)b de cauz neexplicat, slbiciune muscular sau neuropatie senzitiv (care persist mai mult de 4 zile)

Alte reacii adverse moderatec a Nu se recomand reducerea dozei de YERVOY. b Gradele de toxicitate sunt n conformitate cu Criteriile de Terminologie Comun pentru Evenimente Adverse ale

Institutului Naional de Cancer, Versiunea 3.0 (INC-CTCEA v3). c Toate celelalte reacii adverse la nivelul altor sisteme i organe considerate a fi mediate imun trebuie clasificate n

conformitate cu CTCEA. Decizia de reinere a unei doze trebuie s se bazeze pe severitate. d Pn la administrarea tuturor celor 4 doze sau 16 sptmni de la prima doz, oricare dintre acestea are loc mai

devreme. LSVN = limita superioar a valorilor normale Grupe speciale de pacieni Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea YERVOY la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. YERVOY nu trebuie utilizat la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani. Vrstnici Per ansamblu, nu s-au raportat diferene n ceea ce privete sigurana sau eficacitatea ntre pacienii vrstnici ( 65 ani) i cei mai tineri (< 65 ani). Nu sunt necesare ajustri specifice de doz la acest grup de pacieni. Insuficien renal Sigurana i eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienii cu insuficien renal. Pe baza rezultatelor de farmacocinetic populaional, nu sunt necesare ajustri specifice de doz la pacienii cu disfuncie renal uoar pn la moderat (vezi pct. 5.2). Insuficien hepatic Sigurana i eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienii cu insuficien hepatic. Pe baza rezultatelor de farmacocinetic populaional, nu sunt necesare ajustri specifice de doz la pacienii

5

cu insuficien hepatic uoar (vezi pct. 5.2). Administrarea YERVOY se va efectua cu precauie la pacienii cu concentraii plasmatice ale transaminazelor 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN nainte de iniierea tratamentului (vezi pct. 5.1). Mod de administrare YERVOY se administreaz intravenos. Perioada recomandat de administrare a perfuziei este de 90 de minute. YERVOY poate fi folosit pentru administrare intravenoas fr diluare sau poate fi diluat cu soluie de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluie de glucoz 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile pn la concentraii ntre 1 i 4 mg/ml. YERVOY nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus intravenos. Pentru instruciuni privind manipularea medicamentului nainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Reacii mediate imun Ipilimumab este asociat cu reacii adverse inflamatorii care sunt rezultatul activitii imune crescute sau excesive (reacii adverse mediate imun), corelat cel mai probabil cu mecanismul su de aciune. Reaciile adverse mediate imun, care pot fi severe sau care pun viaa n pericol, pot aprea la nivelul aparatului digestiv, la nivel hepatic, cutanat, al sistemului nervos, endocrin sau la nivelul altor sisteme i organe. Dei majoritatea reaciilor adverse mediate imun au aprut n perioada de inducie, s-a raportat i debutul acestora la cteva luni dup administrarea ultimei doze de ipilimumab. Cu excepia cazurilor n care se identific o alt cauz, diareea, creterea frecvenei scaunelor, scaunele sanguinolente, creterile valorilor TFH, erupiile cutanate tranzitorii i endocrinopatia trebuie considerate inflamatorii i corelate cu terapia cu ipilimumab. Diagnosticul precoce i tratamentul adecvat sunt eseniale pentru minimizarea complicaiilor care pun viaa n pericol. Poate fi necesar iniierea corticoterapiei sistemice cu doze mari n asociere sau nu cu o alt terapie imunosupresoare pentru controlul reaciilor adverse severe mediate imun. Recomandrile de tratament specific pentru ipilimumab n cazul apariiei reaciilor adverse mediate imun sunt prezentate n continuare. Reacii gastrointestinale mediate imun Ipilimumab este asociat cu reacii gastrointestinale grave mediate imun. n studiile clinice, s-au raportat cazuri de deces din cauza perforaiei gastrointestinale (vezi pct. 4.8). ntr-un studiu de faz 3 la pacieni cu melanom n stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) (MDX010-20, vezi pct. 5.1), sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie, timpul median pn la apariia reaciilor gastrointestinale mediate imun severe sau letale (grad 3-5) a fost de 8 sptmni (interval 5 13 sptmni) de la momentul iniierii tratamentului. n urma aplicrii recomandrilor privind conduita terapeutic specificate n protocol, rezoluia (definit ca ameliorarea pn la grad uor [grad 1] sau mai redus sau pn la gradul iniial de severitate) s-a obinut n majoritatea cazurilor (90%), cu un interval median de la debut pn la rezoluie de 4 sptmni (interval 0,6 22 sptmni). Pacienii trebuie monitorizai pentru semne i simptome gastrointestinale care ar putea fi sugestive pentru colit sau perforaie gastro-intestinal mediate imun. Tabloul clinic poate include diaree, creterea frecvenei defecaiilor, dureri abdominale sau hematochezie, cu sau fr febr. Diareea sau colita aprute dup iniierea terapiei cu ipilimumab trebuie evaluate imediat pentru a exclude cauzele

6

infecioase sau alte tipuri de cauze. n studiile clinice, colita mediat imun a fost asociat cu apariia semnelor de inflamaie a mucoaselor, cu sau fr ulceraii, i infiltrat inflamator compus din limfocite i neutrofile. Recomandrile privind conduita terapeutic n caz de diaree sau colit, se bazeaz pe severitatea simptomelor (pe baza clasificrii gradului de severitate conform INC-CTCEA v3). Pacienii cu diaree uoar pn la moderat (grad 1 sau 2) (o cretere de pn la 6 defecaii pe zi) sau suspiciune de colit uoar pn la moderat (de exemplu durere abdominal sau scaune sangvinolente) pot continua terapia cu ipilimumab. Se recomand tratamentul simptomatic (de exemplu loperamid, substituie volemic) i monitorizarea atent. n cazul n care simptomele uoare pn la moderate reapar sau persist timp de 5-7 zile, trebuie reinut doza planificat de ipilimumab i trebuie iniiat corticoterapia (de exemplu prednison 1 mg/kg administrat oral o dat pe zi sau un echivalent). Dac se obine rezoluia pn la gradele 0-1 sau revenirea la gradul iniial, poate fi reluat terapia cu ipilimumab (vezi pct. 4.2). Ipilimumab trebuie ntrerupt definitiv la pacienii cu diaree sau colit sever (grad 3 sau 4) (vezi pct. 4.2) i trebuie iniiat imediat corticoterapia sistemic n doze mari cu administrare intravenoas. (n studiile clinice, s-a utilizat metilprednisolon 2 mg/kg i zi). Dup obinerea controlului diareei i al altor simptome, iniierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie s se bazeze pe judecata clinic. n studiile clinice, reducerea rapid a dozelor (ntr-un interval de timp < 1 lun) a dus la reapariia diareei sau colitei la unii pacieni. Pacienii trebuie evaluai pentru depistarea semnelor de perforaie gastro-intestinal sau de peritonit. Datele provenite din studii clinice privind conduita terapeutic n cazul diareei sau colitei refractare la corticoterapie sunt limitate. Cu toate acestea, se poate avea n vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie. n studiile clinice, o singur doz de infliximab 5 mg/kg a fost adugat n absena contraindicaiilor. Infliximab nu trebuie utilizat n cazul n care se suspecteaz perforaie gastro-intestinal sau sepsis (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru infliximab). Hepatotoxicitate mediat imun Ipilimumab este asociat cu hepatotoxicitate grav mediat imun. n studiile clinice, s-a raportat insuficien hepatic letal (vezi pct. 4.8). La pacienii tratai cu ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie n studiul MDX010-20, timpul pn la apariia hepatotoxicitii mediate imun moderat pn la sever sau letal (grad 2-5) a variat ntre 3 i 9 sptmni dup iniierea tratamentului. n urma aplicrii recomandrilor privind conduita terapeutic specificate n protocol, timpul pn la rezoluie a variat ntre 0,7 i 2 sptmni. Concentraiile plasmatice ale transaminazelor hepatice i bilirubinei trebuie evaluate nainte de administrarea fiecrei doze de ipilimumab, deoarece modificrile incipiente ale valorilor analizelor de laborator pot indica apariia hepatitei mediate imun (vezi pct. 4.2). Valorile crescute ale TFH pot aprea n absena simptomatologiei clinice. Creterea concentraiilor plasmatice ale AST i ALT sau bilirubinei totale trebuie evaluat pentru a se exclude alte cauze de leziuni hepatice, incluznd infecii, progresia tumorii sau efectul medicaiei concomitente i monitorizat pn la rezoluie. Rezultatele biopsiilor hepatice efectuate la pacienii care au prezentat hepatotoxicitate mediat imun au demonstrat semne de inflamaie acut (neutrofile, limfocite i macrofage). n cazul pacienilor cu concentraii plasmatice crescute ale AST sau ALT n intervalul > 5- 8 x LSVN sau ale bilirubinei totale n intervalul > 3- 5 x LSVN suspectate a fi corelate cu ipilimumab, doza planificat de ipilimumab trebuie s se rein, iar rezultatele TFH trebuie monitorizate pn la rezoluie. Dup ameliorarea valorilor TFH (AST i ALT 5 x LSVN i bilirubina total 3 x LSVN), terapia cu ipilimumab poate fi reluat (vezi pct. 4.2). n cazul pacienilor cu concentraii plasmatice crescute ale AST sau ALT > 8 x LSVN sau ale bilirubinei > 5 x LSVN suspectate a fi corelate cu ipilimumab, tratamentul trebuie ntrerupt definitiv (vezi pct. 4.2) i trebuie iniiat imediat corticoterapia sistemic n doze mari administrat intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg i zi sau un echivalent). La aceti pacieni, rezultatele TFH

7

trebuie monitorizate pn la normalizare. Dup rezoluia simptomatologiei i mbuntirea susinut sau revenirea la valorile iniiale ale TFH, iniierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie s se bazeze pe judecata clinic. Reducerea dozei trebuie efectuat pe durata a minimum 1 lun. Controlul creterilor valorilor TFH n timpul perioadei de reducere a dozei se poate efectua prin creterea dozei de corticosteroid i reducere mai lent a dozei. n cazul pacienilor cu creteri semnificative ale TFH refractari la corticoterapie, se poate avea n vedere asocierea la aceasta a altui medicament imunosupresor. n studiile clinice, micofenolat mofetil a fost utilizat la pacienii fr rspuns la corticoterapie sau care au prezentat o cretere a valorilor TFH pe durata perioadei de reducere a dozei de corticosteroid, care nu a rspuns la creterea dozei de corticosteroid (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru micofenolat mofetil). Reacii adverse cutanate mediate imun Ipilimumab este asociat cu reacii adverse cutanate grave posibil mediate imun. n studiile clinice i n timpul utilizrii dup punerea pe pia, au fost raportate necroliz epidermic toxic (inclusiv cazuri letale) i reacie medicamentoas cu eozinofilie i simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi pct. 4.8). Sindromul DRESS se manifest sub forma unei erupii cutanate cu eozinofilie, asociat cu una sau mai multe dintre urmtoarele caracteristici: febr, limfadenopatie, edem facial i implicare a organelor interne (hepatic, renal, pulmonar). Sindromul DRESS se poate caracteriza printr-o laten lung (dou pn la opt sptmni) ntre expunerea la medicament i debutul bolii. Este necesar pruden atunci cnd se ia n considerare utilizarea Yervoy la un pacient care a avut anterior o reacie advers cutanat sever sau care a pus viaa n pericol n condiiile administrrii anterioare a unei terapii imunostimulatoare pentru cancer. Erupia cutanat i pruritul determinate de ipilimumab au fost predominant uoare sau moderate (grad 1 sau 2) i au rspuns la tratamentul simptomatic. La pacienii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie n studiul MDX010-20, timpul median pn la apariia reaciilor adverse cutanate moderate pn la severe sau letale (grad 2-5) a fost de 3 sptmni (interval 0,9-16 sptmni) dup iniierea tratamentului. n urma aplicrii recomandrilor specificate n protocol privind conduita terapeutic, rezoluia s-a obinut n majoritatea cazurilor (87%), cu un interval median de la debut la rezoluie de 5 sptmni (interval 0,6-29 sptmni). Conduita terapeutic n cazul erupiei cutanate i al pruritului determinate de ipilimumab trebuie s se bazeze pe severitate. Pacienii cu o reacie advers cutanat uoar pn la moderat (grad 1 sau 2) pot continua tratamentul cu ipilimumab n condiiile iniierii tratamentului simptomatic (de exemplu antihistaminice). n cazul erupiei cutanate tranzitorii sau pruritului uoare pn la moderate, care persist timp de 1 - 2 sptmni i care nu se amelioreaz n urma corticoterapiei topice, trebuie iniiat corticoterapia oral (de exemplu, prednison 1 mg/kg o dat pe zi sau un echivalent). Pentru pacienii care prezint o reacie advers cutanat sever (grad 3), doza planificat de ipilimumab trebuie reinut. n cazul n care simptomele iniiale se amelioreaz pn la stadiu uor (grad 1) sau se obine rezoluia, terapia cu ipilimumab poate fi reluat (vezi pct. 4.2). Ipilimumab trebuie ntrerupt definitiv la pacienii cu erupie cutanat foarte sever (grad 4) sau prurit sever (grad 3) (vezi pct. 4.2) i trebuie s se iniieze imediat corticoterapie sistemic n doze mari administrat intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg i zi). Dup obinerea controlului erupiei cutanate sau pruritului, iniierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie s se bazeze pe judecata clinic. Reducerea dozei trebuie s se efectueze pe durata a minimum 1 lun. Reacii neurologice mediate imun Ipilimumab este asociat cu reacii adverse neurologice grave mediate imun. n studiile clinice, a fost raportat sindromul Guillain-Barr letal. S-au raportat i simptome similare miasteniei gravis (vezi

8

pct. 4.8). Este posibil ca pacienii s se prezinte cu slbiciune muscular. Poate aprea i neuropatie senzitiv. Neuropatia motorie de cauz neexplicat, slbiciunea muscular sau neuropatia senzitiv cu durat > 4 zile trebuie evaluate i trebuie excluse cauzele non-inflamatorii cum ar fi progresia bolii, infeciile, sindroamele metabolice i efectele medicaiei concomitente. n cazul pacienilor cu neuropatie moderat (grad 2) (motorie nsoit sau nu de neuropatie senzitiv) posibil corelat cu ipilimumab, trebuie s se rein doza planificat. Dac simptomatologia neurologic revine la nivelul observat iniial, pacientul poate relua administrarea ipilimumab (vezi pct. 4.2). Ipilimumab trebuie ntrerupt definitiv la pacienii cu neuropatie senzitiv sever (grad 3 sau 4) n cazul creia se suspecteaz o corelaie cu ipilimumab (vezi pct. 4.2). Pacienii trebuie tratai conform recomandrilor instituionale privind conduita terapeutic n caz de neuropatie senzitiv i trebuie iniiat imediat corticoterapia administrat intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg i zi). Semnele progresive de neuropatie motorie trebuie considerate mediate imun i se va aplica conduita terapeutic corespunztoare. Ipilimumab trebuie ntrerupt definitiv la pacienii cu neuropatie motorie sever (grad 3 sau 4) indiferent de cauza acesteia (vezi pct. 4.2). Endocrinopatie mediat imun Ipilimumab poate determina inflamaie la nivelul organelor sistemului endocrin, manifestat prin hipofizit, hipopituitarism, insuficien suprarenalian i hipotiroidism (vezi pct. 4.8), iar pacienii se pot prezenta cu simptome nespecifice, care ar putea fi similare altor cauze, precum metastazele cerebrale sau boli subiacente. Tabloul clinic cel mai frecvent include cefalee i fatigabilitate. Simptomele pot include i tulburri ale cmpului vizual, modificri comportamentale, dezechilibre electrolitice i hipotensiune arterial. Trebuie exclus criza suprarenalian drept cauz a simptomelor pacientului. Experiena clinic privind endocrinopatia asociat tratamentului cu ipilimumab este limitat. La pacienii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie n studiul MDX010-20, timpul pn la debutul endocrinopatiei mediate imun de la moderat pn la foarte sever (grad 2-4) a variat ntre 7 i aproximativ 20 sptmni de la iniierea tratamentului. Endocrinopatia mediat imun observat n studiile clinice a fost n general controlat cu terapie imunosupresoare i terapie de substituie hormonal. n cazul n care exist semne de criz suprarenalian cum ar fi deshidratare sever, hipotensiune arterial sau oc, se recomand administrarea imediat de corticosteroizi intravenos cu aciune mineralocorticoid, iar pacientul trebuie evaluat pentru a se depista prezena sepsisului sau infeciilor. n cazul n care exist semne de insuficien suprarenalian, ns pacientul nu este n criz suprarenalian, trebuie s fie avute n vedere investigaii suplimentare, inclusiv evaluri de laborator i imagistice. Evaluarea rezultatelor analizelor de laborator pentru evaluarea funciei endocrine poate fi efectuat nainte de iniierea corticoterapiei. n cazul constatrii unor anomalii ale investigaiilor imagistice ale glandei pituitare sau ale analizelor de laborator ale funciei endocrine, se recomand un ciclu terapeutic scurt cu corticosteroizi n doz mare (de exemplu dexametazon 4 mg la fiecare 6 ore sau un echivalent) pentru tratamentul inflamaiei glandei implicate, iar doza planificat de ipilimumab trebuie reinut (vezi pct. 4.2). n prezent, nu se cunoate dac terapia cu corticosteroizi determin regresia disfunciei glandulare. Trebuie iniiat i terapia de substituie hormonal adecvat. Poate fi necesar terapie de substituie hormonal pe termen lung. Dup obinerea controlului simptomatologiei sau anomaliilor analizelor de laborator i a mbuntirii evidente a statusului general al pacientului, tratamentul cu ipilimumab poate fi reluat i iniierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie s se bazeze pe judecata clinic. Reducerea dozelor trebuie s se efectueze timp de minimum 1 lun.

9

Alte reacii adverse mediate imun Urmtoarele reacii adverse suplimentare suspectate a fi mediate imun au fost raportate la pacienii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie n studiul MDX010-20: uveit, eozinofilie, creterea concentraiei plasmatice a lipazei i glomerulonefrit. n plus, irita, anemia hemolitic, creterea concentraiei plasmatice a amilazelor, insuficiena multipl de organ i pneumonita au fost raportate la pacienii sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg + vaccin polipeptidic tip gp100 n studiul MDX010-20. Dup punerea pe pia au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (vezi pct. 4.8). n cazul n care sunt severe (grad 3 sau 4), aceste reacii pot necesita iniierea imediat a corticoterapiei sistemice n doze mari i ntreruperea administrrii ipilimumab (vezi pct. 4.2). n cazul uveitei, iritei sau episcleritei asociate cu ipilimumab, corticoterapia topic sub form de picturi oftalmice trebuie avut n vedere conform indicaiilor medicale. Grupe speciale de pacieni Pacienii cu melanom ocular, melanom primar la nivelul SNC i pacienii cu metastaze cerebrale active nu au fost inclui n studiul clinic pivot (vezi pct. 5.1). Reacii asociate administrrii n perfuzie n studiile clinice, s-au raportat cazuri izolate de reacii severe asociate administrrii n perfuzie. n cazul apariiei unei reacii adverse severe asociate perfuziei, trebuie ntrerupt perfuzia cu ipilimumab i se va administra terapie medicamentoas adecvat. Pacienii cu reacii asociate administrrii n perfuzie, uoare sau moderate, pot primi ipilimumab sub monitorizare atent. Premedicaia cu medicamente antipiretice i antihistaminice poate fi luat n considerare. Pacieni cu boli autoimune Pacienii cu antecedente de boli autoimune (altele dect vitiligo i cu deficite endocrine adecvat controlate, precum hipotiroidismul), inclusiv cei care necesit terapie imunosupresoare sistemic pentru bolile auto-imune active preexistente sau pentru meninerea grefei n transplantul de organ, nu au fost evaluai n studiile clinice. Ipilimumab este un stimulator al limfocitelor T care mediaz rspunsul imun (vezi pct. 5.1) i poate interfera cu terapia imunosupresoare, ducnd la exacerbarea afeciunii subiacente sau la creterea riscului de rejet al grefei. Administrarea ipilimumab trebuie evitat la pacienii cu boli auto-imune active severe n care activarea imun suplimentar se asociaz cu potenial iminent de a pune viaa n pericol. La ali pacieni cu antecedente de boli autoimune, ipilimumab trebuie utilizat cu precauie dup o analiz atent a raportului risc potenial-beneficiu n mod individual. Pacieni cu diet cu restricie de sodiu Fiecare ml de medicament conine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea n vedere acest aspect n tratamentul pacienilor care respect o diet cu restricie de sodiu. Administrare concomitent cu vemurafenib ntr-un studiu de faz 1, s-au raportat creteri asimptomatice, de grad 3, ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSVN) i bilirubinei (bilirubina total > 3 x LSVN) la administrarea concomitent de ipilimumab (3 mg/kg) i vemurafenib (960 mg de dou ori pe zi sau 720 mg de dou ori pe zi). Pe baza acestor date preliminare, administrarea concomitent de ipilimumab i vemurafenib nu este recomandat. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

10

Ipilimumab este un anticorp monoclonal uman nemetabolizat pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP) sau a altor enzime cu rol n metabolizarea medicamentelor. Un studiu privind interaciunile medicamentoase ale ipilimumab administrat n monoterapie sau n asociere cu chimioterapie (dacarbazin sau paclitaxel/carboplatin) a fost realizat pentru evaluarea interaciunilor cu izoenzimele CYP (n special CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) la pacieni cu melanom n stadii avansate netratai anterior. Nu au fost observate interaciuni medicamentoase farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic ntre ipilimumab i paclitaxel/carboplatin, dacarbazin sau metabolitul su, 5-amino-imidazol-4-carboxamid (AIC). Alte forme de interaciune Corticosteroizi Administrarea corticoterapiei sistemice nainte de iniierea terapiei cu ipilimumab trebuie evitat din cauza potenialului de interaciune cu activitatea i eficacitatea farmacodinamic a acestuia din urm. Cu toate acestea, corticoterapia sistemic sau terapia cu alte imunosupresoare poate fi utilizat dup iniierea ipilimumab pentru tratamentul reaciilor adverse mediate imun. Utilizarea corticoterapiei sistemice dup iniierea terapiei cu ipilimumab nu pare s diminueze eficacitatea ipilimumab. Anticoagulante Se tie c administrarea anticoagulantelor crete riscul de hemoragie digestiv. Deoarece hemoragia digestiv este o reacie advers asociat terapiei cu ipilimumab (vezi pct. 4.8), pacienii care necesit terapie anticoagulant concomitent trebuie monitorizai cu strictee. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Nu exist date privind utilizarea ipilimumab la gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). IgG1 uman traverseaz bariera placentar. Nu se cunoate riscul potenial al tratamentului asupra dezvoltrii fetale. YERVOY nu este recomandat n timpul sarcinii sau la femei aflate la vrsta fertil care nu utilizeaz msuri contraceptive eficace, cu excepia cazurilor n care beneficiile clinice depesc riscul potenial. Alptarea S-a demonstrat c ipilimumab este prezent n concentraii foarte mici n laptele maimuelor cynomolgus tratate n timpul gestaiei. Nu se cunoate dac ipilimumab se excret n laptele uman. Excreia IgG n laptele uman este n general limitat i IgG au o biodisponibilitate oral redus. Nu se ateapt expunere sistemic semnificativ a sugarului i nu se anticipeaz apariia de efecte asupra nou-nscuilor/sugarilor alptai. Cu toate acestea, din cauza potenialului de a determina reacii adverse la copiii alptai, trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea, fie de a ntrerupe tratamentul cu YERVOY avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii pentru a evalua efectul ipilimumab asupra fertilitii. Astfel, nu se cunoate efectul ipilimumab asupra fertilitii la femei i brbai. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje YERVOY are influen mic asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Din cauza reaciilor adverse poteniale cum ar fi fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienii trebuie sftuii s fie precaui atunci cnd conduc vehicule sau folosesc utilaje pn au certitudinea c ipilimumab nu are un impact nociv.

11

4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran Ipilimumab a fost administrat la aproximativ 10000 pacieni ntr-un program clinic care a evaluat utilizarea acestuia cu doze i tipuri tumorale diferite. Cu excepia cazurilor n care se specific altfel, datele prezentate mai jos redau expunerea la ipilimumab n doz de 3 mg/kg folosit n studiile clinice la pacieni cu melanom. n studiul de faz 3 MDX010-20, (vezi pct. 5.1), pacienilor li s-a administrat un numr median de 4 doze (interval 1-4). Ipilimumab este cel mai frecvent asociat cu reacii adverse care sunt rezultatul activitii imune crescute sau excesive. Majoritatea acestora, inclusiv reaciile severe, au disprut dup iniierea terapiei medicamentoase adecvate sau dup oprirea administrrii ipilimumab (vezi pct. 4.4 pentru recomandri privind conduita terapeutic n cazul reaciilor adverse mediate imun). La pacienii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie n studiul MDX010-20, reaciile adverse raportate cel mai frecvent ( 10% dintre pacieni) au fost diaree, erupii cutanate tranzitorii, prurit, fatigabilitate, grea, vrsturi, reducerea apetitului alimentar i dureri abdominale. Majoritatea au fost uoare pn la moderate (grad 1 sau 2). Terapia cu ipilimumab a fost ntrerupt din cauza reaciilor adverse la 10% dintre pacieni. Lista tabelar a reaciilor adverse Reaciile adverse raportate la pacieni cu melanom n stadii avansate aflai sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg n studiile clinice (n=767) sunt prezentate n tabelul 2. Aceste reacii sunt prezentate pe aparate, sisteme i organe i n funcie de frecven. Frecvena este definit dup cum urmeaz: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 i < 1/10); mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100); rare ( 1/10000 i

12

Tabelul 2: Reacii adverse observate la pacienii cu melanom n stadii avansate la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg (n=767)a

Infecii i infestri Mai puin frecvente

sepsisb, oc septicb, infecii urinare, infecii de tract respirator

Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi) Frecvente durere tumoral Mai puin frecvente

sindrom paraneoplazic

Tulburri hematologice i limfatice Frecvente anemie, limfopenie Mai puin frecvente

anemie hemoliticb, trombocitopenie, eozinofilie, neutropenie

Tulburri ale sistemului imunitar Mai puin frecvente

hipersensibilitate

Foarte rare reacie anafilactic Tulburri endocrine Frecvente hipopituitarism (inclusiv hipofizit)c, hipotiroidismc Mai puin frecvente

insuficien suprarenalianc, insuficien corticosuprarenalian secundard, hipertiroidismc, hipogonadism

Rare tiroidit auto-imund, tiroiditd Tulburri metabolice i de nutriie Foarte frecvente

reducerea apetitului alimentar

Frecvente deshidratare, hipokaliemie Mai puin frecvente

hiponatremie, alcaloz, hipofosfatemie, sindrom de liz tumoral, hipocalcemied

Tulburri psihice Frecvente stare de confuzie Mai puin frecvente

modificarea statusului mental, depresie, reducerea libidoului

Tulburri ale sistemului nervos Frecvente neuropatie senzitiv periferic, ameeli, cefalee, letargie Mai puin frecvente

sindrom Guillain-Barrb,c, meningit (aseptic), neuropatie central autoimun (encefalit)d, sincop, neuropatie cranian, edem cerebral, neuropatie periferic, ataxie, tremor, mioclonie, disartrie

Rare miastenia gravisd Tulburri oculare Frecvente vedere nceoat, dureri oculare Mai puin frecvente

uveitc, hemoragie n corpul vitros, iritc, edeme oculared, blefaritd, reducerea acuitii vizuale, senzaie de corp strin la nivel ocular, conjunctivit

Cu frecven necunoscut

Sindrom Vogt-Koyanagi-Haradae

Tulburri cardiace Mai puin frecvente

aritmii, fibrilaie atrial

Tulburri vasculare Frecvente hipotensiune arterial, eritem facial tranzitor, bufeuri Mai puin frecvente

vasculit, angiopatieb, ischemie periferic, hipotensiune arterial ortostatic

Rare arterit temporald Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

13

Frecvente dispnee, tuse Mai puin frecvente

insuficien respiratorie, sindrom de detres respiratorie acutb, infiltrat pulmonar, edem pulmonar, pneumonit, rinit alergic

Tulburri gastrointestinale Foarte frecvente

diareec, vrsturi, grea

Frecvente hemoragie gastro-intestinal, colitb,c, constipaie, boal de reflux gastroesofagian, dureri abdominale, inflamaie a mucoaselord

Mai puin frecvente

perforaie gastrointestinalb,c, perforaie la nivelul intestinului grosb,c, perforaie intestinalb,c, peritonitb, gastroenterit, diverticulit, pancreatit, enterocolit, ulcer gastric, ulceraii la nivelul intestinului gros, esofagit, ileusd

Rare proctitd Tulburri hepatobiliare Frecvente anomalii ale funciei hepatice Mai puin frecvente

insuficien hepaticb,c, hepatit, hepatomegalie, icter

14

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Foarte frecvente

erupii cutanate tranzitoriic, pruritc

Frecvente dermatit, eritem, vitiligo, urticarie, eczemd, alopecie, transpiraii nocturne, xerodermie

Mai puin frecvente

necroliz epidermic toxicb,c, vasculit leucocitoclastic, descuamare a pielii, modificri ale culorii pruluid

Rare eritem polimorfd, psoriazisd, reacie medicamentoas cu eozinofilie i simptome sistemice (sindrom DRESS)d

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Frecvente artralgii, mialgii, durere musculo-scheletic, spasme musculare Mai puin frecvente

polimialgie reumatic, miozitd, artrit, slbiciune musculard

Rare polimiozitd Tulburri renale i ale cilor urinare Mai puin frecvente

insuficien renalb, glomerulonefritc, nefrit auto-imund, acidoz tubular renal, hematuried

Rare proteinuried Tulburri ale aparatului genital i snului Mai puin frecvente

amenoree

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Foarte frecvente

fatigabilitate, reacii la locul administrrii perfuziei, pirexie

Frecvente frisoane, astenie, edeme, durere, afeciune asemntoare gripeid Mai puin frecvente

insuficien multipl de organb,c, sindrom de rspuns inflamator sistemicd, reacii asociate administrrii perfuziei

Investigaii diagnostice Frecvente creterea concentraiei plasmatice a alanin-aminotransferazeic, creterea concentraiei

plasmatice a aspartat aminotransferazeic, creterea concentraiei plasmatice a fosfatazei alcalined, creterea concentraiei bilirubinei sanguine, scdere n greutate

Mai puin frecvente

creterea concentraiei plasmatice a gama-glutamiltransferazeid, creterea concentraiei creatininei sanguine, creterea concentraiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidian, reducerea concentraiei plasmatice de cortizol, reducerea concentraiei plasmatice de corticotropin, creterea concentraiei plasmatice a lipazeic, creterea concentraiei plasmatice a amilazeic, anticorpi antinucleari pozitivid, reducerea concentraiei plasmatice de testosteron

Rare reducerea concentraiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiand, reducerea concentraiei plasmatice a tiroxineid, concentraii plasmatice anormale de prolactind

a Frecvenele au la baz datele colectate din 9 studii clinice care au cercetat ipilimumab n doz de 3 mg/kg n melanom

b Inclusiv cu rezultat letal c Informaii suplimentare privind aceste reacii adverse cu potenial inflamator sunt oferite n Descrierea unor reacii

adverse selectate i la pct. 4.4. Datele prezentate la aceste puncte redau n principal experiena provenit dintr-un studiu de faz 3, MDX010-20.

d Pentru stabilirea frecvenei, au fost incluse date din afara celor 9 studii clinice finalizate la pacieni cu melanom. e Eveniment aprut dup punerea pe pia (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Reaciile adverse suplimentare care nu sunt prezentate n tabelul 2 au fost raportate la pacienii la care s-au administrat alte doze (fie < sau > 3 mg/kg) de ipilimumab n studiile clinice la pacieni cu melanom. Aceste reacii suplimentare au prezentat o frecven

15

Descrierea reaciilor adverse selectate Cu excepia cazurilor n care se indic altfel, datele pentru urmtoarele reacii adverse selectate provin de la pacienii care au primit fie ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie (n=131) fie ipilimumab 3 mg/kg n asociere cu gp100 (n=380) ntr-un studiu de faz 3 la pacieni cu melanom n stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) (MDX010-20, vezi pct. 5.1). Recomandrile privind conduita terapeutic pentru aceste reacii adverse sunt prezentate la pct. 4.4. Reacii gastrointestinale mediate imun Ipilimumab este asociat cu reacii gastrointestinale grave mediate imun. Decese datorate perforaiei gastrointestinale au fost raportate la

16

Ipilimumab este asociat cu reacii neurologice grave mediate imun. Sindromul Guillain-Barr letal a fost raportat la

17

La pacienii cu melanom tratai cu ipilimumab, numrul mediu absolut de limfocite (NAL) n sngele periferic a crescut pe durata perioadei de inducie a dozei. n studiile de faz 2, aceast cretere a fost dependent de doz. n studiul MDX010-20 (vezi pct. 5.1), ipilimumab n doz de 3 mg/kg cu sau fr gp100 a determinat creterea NAL pe durata perioadei de inducie, ns nu s-a observat nicio modificare semnificativ a NAL n grupul de control alctuit din pacieni care au primit doar vaccin polipeptidic gp100 pentru investigaie clinic. n probele de snge periferic de la pacienii cu melanom, o cretere medie a proporiei de limfocite T HLA-DR+ CD4+ i CD8+ activate a fost observat dup tratamentul cu ipilimumab, n concordan cu mecanismul de aciune al acestuia. S-a observat o cretere medie a proporiei de limfocite T centrale cu memorie (CCR7+ CD45RA-) CD4+ i CD8+ i o cretere medie mai redus, ns semnificativ, a proporiei de limfocite T efectorii cu memorie (CCR7- CD45RA-) CD8+ dup tratamentul cu ipilimumab. Imunogenitate Mai puin de 2% dintre pacienii cu melanom n stadii avansate sub tratament cu ipilimumab n studiile clinice de faz 2 i 3 au dezvoltat anticorpi anti-ipilimumab. Niciunul nu a prezentat hipersensibilitate sau reacii anafilactice corelate cu administrarea n perfuzie sau n timpul i imediat dup administrarea n perfuzie. Nu s-au detectat anticorpi neutralizani anti-ipilimumab. n general, nu s-a observat nicio asociere clar ntre apariia de anticorpi i reaciile adverse. Studii clinice Avantajul privind supravieuirea general (SG) n cazul ipilimumab n doza recomandat de 3 mg/kg la pacienii cu melanom n stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) tratai anterior a fost demonstrat ntr-un studiu de faz 3 (MDX010-20). Pacienii cu melanom ocular, melanom primar la nivelul SNC, pacienii cu metastaze cerebrale active, cei infectai cu virusul imunodeficienei umane (HIV), cu hepatit B i hepatit C nu au fost inclui n studiul clinic pivot. Studiile clinice nu au nrolat pacieni cu scor de performan ECOG >1 i melanom la nivelul mucoaselor. Pacienii fr metastaze hepatice cu valori ale concentraiei plasmatice iniiale a AST > 2,5 x LSVN, pacienii cu metastaze hepatice cu valori ale concentraiei plasmatice iniiale a AST > 5 x LSVN i pacienii cu valori ale concentraiei plasmatice iniiale a bilirubinei totale 3 x LSVN au fost de asemenea exclui. Pentru pacienii cu antecedente de boli autoimune, vezi, de asemenea, pct. 4.4. MDX010-20 Un studiu de faz 3, dublu-orb a nrolat pacieni cu melanom n stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la care s-au administrat anterior regimuri terapeutice care incluseser unul sau mai multe dintre urmtoarele medicamente: IL-2, dacarbazin, temozolomid, fotemustin sau carboplatin. Pacienii au fost randomizai n raport 3:1:1 pentru a primi ipilimumab 3 mg/kg + un vaccin investigaional polipeptidic gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie sau doar gp100. Toi pacienii aveau tipul HLA-A2*0201; acest tip HLA permite prezentarea antigenic imun a gp100. Pacienii au fost nrolai indiferent de statutul iniial al mutaiei BRAF. Pacienii au primit ipilimumab la fiecare 3 sptmni, n 4 doze n funcie de tolerabilitate (terapie de inducie). Pacienii care au prezentat cretere a ncrcturii tumorale evident nainte de finalizarea perioadei de inducie au continuat terapia de inducie n funcie de tolerabilitate n cazul n care au avut scor de performan adecvat. Evaluarea rspunsului tumoral la terapia cu ipilimumab a fost efectuat la aproximativ sptmna 12, dup finalizarea terapiei de inducie. Tratamentul suplimentar cu ipilimumab (a doua cur de tratament) a fost oferit pacienilor cu BP dup obinerea unui rspuns clinic iniial (RP sau RC) sau dup BS (conform criteriilor OMS modificate) > 3 luni dup prima evaluare tumoral. Criteriul final principal al studiului a fost reprezentat de SG n grupul la care s-a administrat ipilimumab+ gp100 comparativ cu cel la care s-a administrat gp100. Cele mai importante criterii finale secundare ale studiului au fost SG n grupul la care s-a administrat ipilimumab+ gp100 comparativ cu cel la care s-a administrat ipilimumab n monoterapie i n grupul la care s-a administrat ipilimumab n monoterapie comparativ cu grupul la care s-a administrat gp100.

18

n total, au fost randomizai 676 pacieni: 137 n grupul la care s-a administrat ipilimumab n monoterapie, 403 n grupul la care s-a adminstrat ipilimumab + gp100 i 136 n cel la care s-a administrat doar gp100. La majoritatea s-au administrat toate cele 4 doze n perioada de inducie. La treizeci i doi de pacieni s-a administrat a doua cur de tratament: 8 n grupul tratat cu ipilimumab n monoterapie, 23 n grupul tratat cu ipilimumab + gp100 i 1 n grupul tratat cu gp100. Durata perioadei de urmrire a atins limita maxim de 55 luni. Caracteristicile iniiale au fost echilibrate ntre grupuri. Vrsta median a fost de 57 de ani. Majoritatea pacienilor (71-73%) au avut boal stadiul M1c i 37-40% dintre pacieni au prezentat nivel crescut al lactat dehidrogenazei (LDH) la nrolare. Un numr total de 77 pacieni au avut n antecedente metastaze cerebrale pentru care au primit anterior tratament. Regimurile terapeutice care au inclus ipilimumab au demonstrat un avantaj semnificativ statistic fa de grupul control la care s-a administrat gp100 n ceea ce privete SG. Valoarea riscului relativ (RR) pentru a compara SG ntre grupul tratat cu ipilimumab n monoterapie i grupul tratat cu gp100 a fost de 0,66 (I 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026). ntr-o analiz de subgrup, beneficiul observat privind SG a fost consecvent n majoritatea subgrupurilor de pacieni (stadiul M [metastaze], naintea tratamentului cu interleukina-2, valoarea iniial a LDH, vrst, sex i tipul i numrul de terapii anterioare). Cu toate acestea, pentru femeile cu vrsta peste 50 ani, datele care susin beneficiul tratamentului cu ipilimumab asupra SG au fost limitate. Eficacitatea ipilimumab n cazul femeilor cu vrsta peste 50 ani este, prin urmare, incert. Deoarece analiza subgrupurilor include numai un numr mic de pacieni, nu pot fi trase concluzii definitive din aceste date. Rata median i cea estimat a SG la 1 an i la 2 ani sunt prezentate n tabelul 3.

Tabelul 3: Supravieuirea general n studiul MDX010-20

Ipilimumab 3 mg/kg n= 137 gp100a n= 136

Median Luni (I 95%) 10 luni (8,0, 13,8) 6 luni

(5,5, 8,7) SG la 1 an % (I 95%) 46% (37,0, 54,1) 25% (18,1, 32,9) SG la 2 ani % (I 95%) 24% (16,0, 31,5) 14% (8,0, 20,0)

a vaccinul polipeptidic gp100 este un produs de control experimental. n grupul aflat sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie, SG median a fost de 22 de luni i 8 luni pentru pacienii cu BS i respectiv BP. La momentul efecturii acestei analizei nu se obinuser valorile mediane pentru pacienii cu RC sau RP. Pentru pacienii care au necesitat a doua cur de tratament, RRTO a fost de 38% (3/8 pacieni) n grupul aflat sub tratament cu ipilimumab n monoterapie i 0% n grupul aflat sub tratament cu gp100. Rata de control a bolii (RCB) (definit ca RC+RP+BS) a fost de 75% (6/8 pacieni) i respectiv 0%. Din cauza numrului limitat de pacieni inclui n aceste analize, nu pot fi trase concluzii definitive privind eficacitatea celei de a doua cure de tratament cu ipilimumab. Apariia sau meninerea activitii clinice dup tratamentul cu ipilimumab a fost similar n prezena sau absena administrrii corticoterapiei sistemice. Alte studii Datele privind SG la pacienii tratai cu ipilimumab 3 mg/kg n monoterapie care nu au fost tratai anterior cu chimioterapie, colectate din studiile clinice de faz 2 i 3 (N= 78, randomizai), au fost n general n concordan cu cele privind SG la pacienii netratai anterior n dou studii observaionale retrospective (N= 273 i N= 157). n dou studii observaionale, 12,1% i 33,1% dintre pacieni au avut metastaze cerebrale la momentul diagnosticrii melanomului malign avansat. n aceste studii, ratele estimate privind supravieuirea la 1 an au fost de 59,2% (I 95%: 53,0 - 64,8) i 46,7%

19

(I 95%: 38,1 -54,9). Ratele estimate privind supravieuirea la 1 an, la 2 ani i la 3 ani pentru pacieni netratai anterior cu chimioterapie (N= 78) colectate din studiile clinice de faz 2 i 3 au fost 54,1% (I 95%: 42,5 - 65,6), 31,6% (I 95%: 20,7 - 42,9) i, respectiv, 23,7% (I 95%: 14,3 - 34,4). Beneficiul tratamentului cu ipilimumab (la 3 mg/kg) privind supravieuirea pe termen lung este demonstrat printr-o analiz cumulat a datelor SG din cadrul studiilor clinice cu pacieni cu melanom avansat (N=965) tratai sau netratai anterior. Curba SG Kaplan-Meier a artat un platou ncepnd cu anul 3 (rata SG=21% [I 95%: 17-24]) care s-a extins pn la 10 ani, n cazul unor pacieni (vezi Figura 1). Figura 1: Supravieuirea general cu ipilimumab 3 mg/kg n setul de analiz

Nr. la risc 3,0 mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0

Copii i adolesceni Agenia European pentru Medicamente a suspendat temporar obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu YERVOY la una sau mai multe subgrupe de copii i adolesceni n tratamentul melanomului (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni). 5.2 Proprieti farmacocinetice Farmacocinetica ipilimumab a fost investigat la 785 pacieni cu melanom n stadii avansate la care s-au administrat doze de inducie variind ntre 0,3 i 10 mg/kg administrate la fiecare 3 sptmni, n 4 doze. S-a constatat c Cmax, Cmin i ASC pentru ipilimumab au fost proporionale cu intervalul de doze studiat. La administrarea unor doze repetate de ipilimumab la fiecare 3 sptmni, s-a constatat c clearance-ul este constant n timp, iar acumularea sistemic minim a fost observat ca evident pe baza unui indice de acumulare de 1,5 ori sau mai puin. Starea de echilibru pentru ipilimumab a fost obinut la a treia doz. Pe baza analizei de farmacocinetic populaional, s-au obinut urmtoarele valori medii (coeficient de variaie n procente) ale parametrilor pentru ipilimumab: timp de njumtire plasmatic terminal de 15,4 zile (34,4%); clearance sistemic de 16,8 ml/h (38,1%); i volum de distribuie la starea de echilibru de 7,47 l (10,1%). Valoarea medie (coeficient de variaie n procente) a Cmin pentru ipilimumab obinut la starea de echilibru cu un regim de inducie cu doz de 3 mg/kg a fost de 19,4 g/ml (74,6%).

Supr

avieu

ire g

ener

al

(p

ropo

rii)

3,0 mg/kg

20

Clearance-ul ipilimumab a avut valori crescute pentru valori mai mari ale greutii corporale i pentru valori mai mari ale LDH la nrolare; cu toate acestea, nu este necesar ajustarea dozei pentru valori crescute ale LDH sau greutii corporale dup administrarea unor doze calculate conform mg/kg. Clearance-ul nu a fost influenat de vrst (interval 23-88 ani), sex, administrarea concomitent de budesonid sau dacarbazin, scorul de performan, tipul HLA-A2*0201, afectarea hepatic uoar, afectarea renal, imunogenitate i administrarea anterioar a terapiei anti-neoplazice. Influena rasei nu a fost investigat deoarece datele provenite de la pacieni non-caucazieni au fost insuficiente. Nu s-au efectuat studii controlate pentru evaluarea farmacocineticii ipilimumab la copii i adolesceni sau la pacieni cu insuficien hepatic sau renal. Pe baza analizei expunere-rspuns efectuat la 497 pacieni cu melanom n stadii avansate, SG a fost independent de administrarea anterioar a terapiei anti-neoplazice sistemice i a crescut cu concentraii plasmatice mai mari Cminse de ipilimumab. Insuficien renal ntr-o analiz de farmacocinetic populaional a datelor din studiile clinice la pacienii cu melanom metastatic, insuficiena renal preexistent uoar i moderat nu a influenat clearance-ul ipilimumab. Datele clinice i farmacocinetice n legtur cu insuficiena renal sever preexistent sunt limitate; eventuala necesitate de ajustare a dozei nu poate fi determinat. Insuficien hepatic ntr-o analiz de farmacocinetic populaional a datelor din studiile clinice la pacienii cu melanom metastatic, insuficiena hepatic uoar preexistent nu a influenat clearance-ul ipilimumab. Datele clinice i farmacocinetice n legtur cu insuficiena hepatic moderat preexistent sunt limitate; eventuala necesitate de ajustare a dozei nu poate fi determinat. n studiile clinice, nu a fost identificat niciun pacient cu insuficien hepatic sever preexistent. 5.3 Date preclinice de siguran n studii de toxicologie cu doze repetate administrate intravenos la maimue, ipilimumab a fost n general bine tolerat. Reaciile adverse mediate imun au fost observate rar (~3%) i au inclus colit (care a determinat un singur deces), dermatit i reacii asociate administrrii perfuziei (posibil datorate eliberrii acute de citokine determinat de viteza rapid a administrrii injectabile). Reducerea masei glandei tiroide i testiculelor a fost observat ntr-un studiu fr a se asocia cu rezultate histopatologice; relevana clinic a acestui rezultat nu este cunoscut. Efectele ipilimumab asupra dezvoltrii prenatale i postnatale au fost investigate ntr-un studiu efectuat la maimuele cynomolgus. Maimuele gestante au fost tratate cu ipilimumab la fiecare 3 sptmni de la nceputul organogenezei, din primul trimestru, pn la natere, la concentraii de expunere (ASC) fie similare cu, fie mai mari dect cele asociate cu doza clinic de ipilimumab de 3 mg/kg. Nu au fost identificate reacii adverse asupra funciei de reproducere n relaie cu tratamentul n primele dou trimestre de gestaie. ncepnd cu trimestrul al treilea, ambele grupuri tratate cu ipilimumab au prezentat inciden mai mare a avorturilor, naterii de pui decedai, naterilor premature (cu greutate mai mic corespunztoare naterii) i a mortalitii infantile n raport cu controlul la animale; aceste constatri au fost dependente de doz. n plus, au fost identificate anomalii de dezvoltare extern sau visceral la nivelul aparatului uro-genital la 2 pui expui in utero la ipilimumab. Un pui de sex feminin a avut agenezie renal unilateral a rinichiului i ureterului stng i un pui de sex masculin a avut uretr neperforat cu obstrucie urinar asociat i edem scrotal subcutanat. Relaia dintre aceste malformaii i tratament este neclar. Nu au fost efectuate studii de evaluare a potenialului mutagen i carcinogen al ipilimumab. Nu au fost efectuate studii de evaluare a influenei asupra fertilitii.

21

6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Tris-clorhidrat (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol clorhidrat) Clorur de sodiu Manitol (E421) Acid pentetic (acid dietilentriaminopentaacetic) Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea nivelului de pH) Acid clorhidric (pentru ajustarea nivelului de pH) Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti n absena studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon sigilat 3 ani Dup deschidere Din punct de vedere microbiologic, dup deschidere, medicamentul trebuie perfuzat sau diluat i perfuzat imediat. Stabilitatea fizico-chimic n timpul utilizrii a concentratului nediluat sau diluat (ntre 1 i 4 mg/ml) a fost demonstrat pentru un interval de 24 de ore la o temperatur de 25C i pentru temperaturi ntre 2C i 8C. Dac nu este folosit imediat, soluia perfuzabil (nediluat sau diluat) poate fi pstrat 24 de ore la frigider (2C - 8C) sau la temperatura camerei (20C - 25C). 6.4 Precauii speciale pentru pstrare A se pstra la frigider (2C-8C). A nu se congela. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. Pentru condiiile de pstrare a medicamentului dup prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului 10 ml de concentrat ambalat n flacon (sticl tip I) cu dop (nvelit cu cauciuc butil) i sigiliu detaabil (aluminiu). Cutie cu 1 flacon. 40 ml de concentrat ambalat n flacon (sticl tip I) cu dop (nvelit cu cauciuc butil) i sigiliu detaabil (aluminiu). Cutie cu 1 flacon. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Prepararea trebuie efectuat de personal instruit n conformitate cu reglementrile de bun practic, n special n ceea ce privete condiiile aseptice. Calcularea dozei: Doza prescris pentru pacient este exprimat n mg/kg. Pe baza acestei doze prescrise, calculai doza total care trebuie administrat. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat YERVOY pentru administrarea dozei totale pentru pacientul respectiv.

22

Fiecare flacon de 10 ml de concentrat YERVOY asigur 50 mg de ipilimumab; fiecare flacon de 40 ml asigur 200 mg de ipilimumab.

Doza total de ipilimumab n mg = greutatea pacientului exprimat n kg doza prescris exprimat n mg/kg.

Volumul de concentrat YERVOY pentru prepararea dozei (ml) = doza total exprimat n mg, mprit la 5 (concentraia YERVOY concentrat este de 5 mg/ml).

Pregtirea soluiei perfuzabile: Asigurai condiiile aseptice de manevrare pentru pregtirea soluiei perfuzabile. Soluia perfuzabil trebuie pregtit n hot cu flux laminar sau hot de siguran biologic folosind msurile standard de precauie pentru manevrarea n condiii de siguran a agenilor cu administrare intravenoas. YERVOY poate fi utilizat pentru administrare intravenoas fie: fr diluare, dup transferul ntr-un dispozitiv pentru perfuzie folosind o sering steril adecvat;

sau dup diluarea de pn la 5 ori volumul original al concentratului (pn la 4 pri de solvent

pentru 1 parte de concentrat). Concentraia final trebuie s varieze ntre 1 i 4 mg/ml. Pentru diluarea concentratului YERVOY, putei utiliza fie: soluie de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, fie soluie de glucoz 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile

ETAPA 1 Lsai flacoanele necesare de YERVOY la temperatura camerei timp de aproximativ 5 minute. Inspectai vizual concentratul YERVOY pentru a observa prezena de particule sau decolorrile.

Concentratul YERVOY este un lichid cu aspect de la limpede la uor opalescent, incolor sau de culoare galben pal care poate conine mici (cteva) particule. A nu se utiliza n cazul n care sunt prezente cantiti neobinuite de particule sau semne de modificare a culorii.

Extragei volumul necesar de concentrat YERVOY folosind o sering steril adecvat. ETAPA 2 Transferai concentratul ntr-o sticl sau pung pentru perfuzie (din PVC sau non-PVC) steril,

vidat. Dac este cazul, diluai cu volumul necesar de soluie de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru

preparate injectabile sau soluie de glucoz 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. Omogenizai ncet soluia perfuzabil rotind recipientul cu mna.

Administrare: Perfuzia cu YERVOY nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus intravenos. Administrai perfuzia cu YERVOY intravenos pe durata a 90 de minute. Perfuzia cu YERVOY nu trebuie perfuzat concomitent n aceeai linie intravenoas cu alte medicamente. Folosii o linie diferit pentru administrarea perfuziei. Folosii un set pentru perfuzie i un filtru ncorporat steril, apirogen, cu legare redus de proteine (dimensiunile porilor ntre 0,2 m i 1,2 m). Soluia perfuzabil YERVOY este compatibil cu: Seturi de perfuzie din PVC Filtre ncorporate din polietersulfon (ntre 0,2 m i 1,2 m) i nailon (0,2 m) Splai linia cu soluie de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluie de glucoz 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile dup ncheierea perfuziei. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.

23

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie 8. NUMERELE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/11/698/001-002 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 13 iulie 2011 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 21 aprilie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

24

ANEXA II A. FABRICANTUL(FABRICANII) SUBSTANEI(LOR) BIOLOGIC

ACTIVE I FABRICANTUL(FABRICANII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE

PIA D. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA SIGUR I

EFICACE A MEDICAMENTULUI

25

A. FABRICANTUL(FABRICANII) SUBSTANEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE I FABRICANTUL(FABRICANII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa fabricantului(fabricanilor) substanei(lor) biologic active Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 Statele Unite ale Americii Samsung Biologics Co. Ltd 300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu, Incheon 21987 Corea Numele i adresa fabricantului(fabricanilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR) Italia B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA Medicament eliberat pe baz de prescripie medical restrictiv (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Rapoartele periodice actualizate privind sigurana Cerinele pentru depunerea rapoartelor periodice actualizate privind sigurana pentru acest medicament sunt prezentate n lista de date de referin i frecvene de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE i orice actualizri ulterioare ale acesteia publicat pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A

MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajeaz s efectueze activitile i interveniile de farmacovigilen necesare detaliate n PMR-ul aprobat i prezentat n modulul 1.8.2 al autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizat a PMR trebuie depus: la cererea Ageniei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de

informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ n raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului).

Msuri suplimentare de reducere la minimum a riscului

26

Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s se asigure c pune la dispoziia tuturor medicilor care se ateapt s prescrie YERVOY urmtoarele: Brour pentru profesionitii din domeniul sntii cu rspunsuri la ntrebrile frecvente Brouri cu informaii pentru pacieni, inclusiv carduri de alert. Elemente cheie cuprinse n broura pentru profesionitii din domeniul sntii cu rspunsuri la ntrebrile frecvente (format ntrebri i rspunsuri): Scurt introducere a ipilimumab (indicaii i scopul acestui instrument). Lista reaciilor adverse importante mediate imun (RAmi) i a simptomelor acestora, aa cum

sunt menionate la pct. 4.4 al Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP): o Inflamaie la nivelul tractului gastro-intestinal, cum este colita, care poate duce la

perforaie intestinal o Inflamaie la nivelul ficatului, cum este hepatita, care poate duce la insuficien hepatic o Inflamaie la nivelul pielii, care poate duce la reacii cutanate severe (necroliz

epidermic toxic) o Inflamaie la nivelul nervilor, care poate duce la neuropatie o Inflamaie la nivelul sistemului endocrin, incluznd glandele suprarenale, pituitar sau

tiroid o Inflamaie la nivelul ochilor o Alte RAmi (de exemplu pneumonit, glomerulonefrit, insuficien multipl de organ) o Reacie sever legat de administrarea perfuziei

Informaia c ipilimumab poate determina reacii adverse grave la nivelul multor pri ale

organismului, care pot duce la deces i necesit intervenie prompt, aa cum este menionat n ghidurile privind conduita terapeutic n cazul reaciilor adverse mediate imun la pct. 4.4 din RCP.

Importana evalurii testelor funciei hepatice (TFH), TSH-ului i a semnelor/simptomelor RAmi naintea fiecrei administrri a tratamentului.

Supravegherea pacienilor ca urmare a debutului tardiv (cteva luni dup tratament) al RAmi Reamintirea de a distribui Broura cu informaii pentru pacient i de a instrui pacienii/pe cei

care i ngrijesc n legtur cu simptomele RAmi i necesitatea de a le raporta imediat medicului.

Elemente cheie cuprinse n Broura cu informaii pentru pacieni, inclusiv cardul de alert: Scurt introducere a ipilimumab - indicaii i scopul acestui instrument. Informaia c ipilimumab poate determina reacii adverse grave la nivelul multor pri ale

organismului care pot duce la deces i trebuie abordate imediat Cererea de a informa medicul cu privire la toate afeciunile existente nainte de tratament Descrierea principalelor simptome ale RAmi i importana informrii imediate a medicului dac

simptomele apar, persist sau se agraveaz. o Gastro-intestinale: diaree, scaune sangvinolente, dureri abdominale, grea sau vrsturi o Hepatice: colorarea n galben a pielii sau a albului ochilor o Cutanate: erupii cutanate, vezicule i/sau descuamare, ulceraii la nivelul gurii o Oculare: vedere nceoat, modificri de vedere, dureri oculare o Generale: febr, cefalee, senzaie de oboseal, ameeal sau lein, urin nchis la culoare,

sngerare, slbiciune, amoreli la nivelul picioarelor, braelor sau feei, modificri de comportament, cum sunt scderea libidoului, iritabilitate sau uitare.

Importana de a nu ncerca auto-medicaia oricror simptome fr a consulta mai nti profesionistul din domeniul sntii.

nlocuitor, inclusiv linkul pentru prospect pe site-ul EMA Importana purtrii n orice moment n portofel a cardului de alert al pacientului pentru a-l

arta la toate vizitele la profesionitii din domeniul sntii, alii dect medicul care prescrie (de exemplu personalul medico-sanitar de urgen). Cardul reamintete pacientului simptomele

27

cheie care trebuie raportate imediat medicului/asistentei. Acesta conine, de asemenea, spaii pentru a introduce datele de contact ale medicului i s i alerteze pe ali medici c pacientul este tratat cu ipilimumab.

Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s agreeze cu Autoritatea Naional Competent formatul i coninutul materialului de mai sus nainte de lansarea medicamentului n Statul Membru. Obligaii pentru ndeplinirea msurilor post-autorizare DAPP trebuie s finalizeze n intervalul de timp specificat, urmtoarele msuri: Descriere

Data de finalizare

Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s efectueze un studiu comparativ randomizat pentru doza de 3 mg/kg comparativ cu 10 mg/kg pentru a evalua eficacitatea i sigurana n melanomul n stadii avansate cu un criteriu final de supravieuire, pe baza unui protocol agreat de ctre CHMP.

Raportul final al studiului: trimestrul al patrulea din 2017

28

ANEXA III

ETICHETAREA I PROSPECTUL

29

A. ETICHETAREA

30

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI YERVOY 5 mg/ml concentrat pentru soluie perfuzabil Ipilimumab 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conine 5 mg ipilimumab. Fiecare flacon conine 50 mg ipilimumab. Fiecare flacon conine 200 mg ipilimumab. 3. LISTA EXCIPIENILOR Excipieni: tris-clorhidrat, clorur de sodiu, manitol (E421), acid pentetic, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, ap pentru preparate injectabile. A se vedea prospectul pentru mai multe informaii. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL Concentrat pentru soluie perfuzabil 50 mg/10 ml 200 mg/40 ml 1 flacon 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE Administrare intravenoas. A se citi prospectul nainte de utilizare. 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) Pentru o singur utilizare 8. DATA DE EXPIRARE EXP

31

9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE A se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park - Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Marea Britanie 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/002 13. SERIA DE FABRICAIE Lot 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAII N BRAILLE Justificare acceptat pentru neincluderea informaiei n Braille

32

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI YERVOY 5 mg/ml concentrat steril Ipilimumab 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE Fiecare ml de concentrat conine 5 mg ipilimumab. Fiecare flacon conine 50 mg ipilimumab. Fiecare flacon conine 200 mg ipilimumab. 3. LISTA EXCIPIENILOR Excipieni: tris-clorhidrat, clorur de sodiu, manitol (E421), acid pentetic, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, ap pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL Concentrat steril 50 mg/10 ml 200 mg/40 ml 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE Administrare i.v. A se citi prospectul nainte de utilizare. 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) Pentru o singur utilizare 8. DATA DE EXPIRARE EXP

33

9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE A se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park - Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Marea Britanie 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/11/698/001 EU/1/11/698/002 13. SERIA DE FABRICAIE Lot 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAII N BRAILLE Justificare acceptat pentru neincluderea informaiei n Braille

34

B. PROSPECTUL

35

Prospect: Informaii pentru utilizator

YERVOY 5 mg/ml concentrat pentru soluie perfuzabil ipilimumab

Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite

identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Putei s fii de ajutor raportnd orice reacii adverse pe care le putei avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr. Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr. Acestea includ

orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este YERVOY i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s utilizai YERVOY 3. Cum s utilizai YERVOY 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz YERVOY 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este YERVOY i pentru ce se utilizeaz YERVOY conine substana activ ipilimumab, o protein care ajut sistemul dumneavoastr imunitar s atace i s distrug celulele canceroase prin intermediul celulelor imunitare din organism. Ipilimumab este folosit n tratamentul melanomului avansat (o form de cancer de piele) la aduli. 2. Ce trebuie s tii nainte s utilizai YERVOY Nu trebuie s vi se administreze YERVOY dac suntei alergic la ipilimumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la pct. 6 "Coninutul ambalajului i alte informaii"). Discutai cu medicul dumneavoastr dac nu suntei sigur.

Atenionri i precauii Adresai-v medicului dumneavoastr nainte s utilizai YERVOY.

- inflamaia intestinelor (colit) care se poate agrava pn la apariia sngerrilor sau a perforaiei intestinale. Semnele i simptomele de colit pot include diaree (scaune apoase, nelegate sau moi), creterea frecvenei scaunelor fa de cea obinuit, prezena sngelui n scaune sau scaune mai nchise la culoare, durere sau sensibilitate n regiunea stomacului.

- inflamaia ficatului (hepatit) care poate duce la insuficien hepatic. Semnele i

simptomele de hepatit pot include nglbenirea ochilor sau a pielii (icter), durere n partea dreapt a stomacului, oboseal.

- inflamaia pielii care poate duce la reacii severe la nivelul pielii (cunoscut ca necroliz

epidermic toxic i reacie medicamentoas cu eozinofilie i simptome sistemice (sindrom DRESS)). Semnele i simptomele de reacie sever la nivelul pielii pot include erupie pe piele cu sau fr mncrimi, descuamare a pielii, uscare a pielii, febr, oboseal, tumefiere a feei

36

sau a ganglionilor limfatici, cretere a eozinofilelor (un tip de globule albe din snge) i efecte asupra ficatului, rinichilor sau plmnilor. V rugm s reinei c reacia numit DRESS poate aprea la un interval de sptmni sau luni dup ultima dumneavoastr doz.

- inflamaia nervilor care poate duce la paralizie. Simptomele apariiei problemelor la nivelul

nervilor pot include slbiciune muscular, senzaie de amoreal sau furnicturi la nivelul minilor i picioarelor, pierderea contienei sau dificulti de trezire din somn.

- inflamaia glandelor productoare de hormoni (mai ales a glandei pituitare, suprarenale i

tiroide) care poate afecta funcia acestora. Semnele i simptomele c glandele dumneavoastr nu funcioneaz n mod corect pot include dureri de cap, vedere nceoat sau dubl, oboseal, reducerea apetitului sexual, modificri de comportament.

- inflamaia ochilor. Semnele i simptomele pot include nroirea ochiului, durere la nivelul

ochiului, tulburri de vedere sau vedere nceoat. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei oricare dintre aceste semne i simptome sau dac acestea se agraveaz. Nu ncercai s v tratai simptomele utiliznd alte medicamente. Medicul dumneavoastr v poate prescrie alte medicamente pentru prevenirea complicaiilor mai severe i pentru reducerea severitii simptomelor, poate reine urmtoarea doz de YERVOY sau v poate opri definitiv tratamentul cu YERVOY. V rugm s reinei c aceste semne i simptome apar uneori cu ntrziere, dup cteva sptmni sau luni dup ultima doz care v-a fost administrat. naintea iniierii tratamentului, medicul dumneavoastr v va evalua starea general de sntate. De asemenea, n timpul tratamentului vi se vor efectua analize de snge. Verificai cu medicul dumneavoastr sau cu asistenta nainte de a vi se administra YERVOY dac avei o boal autoimun (o afeciune n cazul creia organismul atac celulele proprii); dac avei n prezent sau ai avut n trecut infecie cronic viral a ficatului, inclusiv

hepatit B (VHB) sau hepatit C (VHC); dac avei infecie cu virusul imunodeficienei umane (HIV) sau avei sindromul

imunodeficienei dobndite (SIDA); dac ai avut anterior o reacie advers sever la nivelul pielii n condiiile administrrii

anterioare a unei terapii pentru cancer. Copii i adolesceni YERVOY nu trebuie folosit la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani pn la obinerea de informaii noi. YERVOY mpreun cu alte medicamente nainte de a vi se administra YERVOY spunei medicului dumneavoastr dac luai medicamente cu efect de supresie a sistemului imunitar, cum ar fi corticosteroizi.

Aceste medicamente pot influena efectul YERVOY. Cu toate acestea, dup iniierea terapiei cu YERVOY, medicul dumneavoastr v poate administra corticosteroizi pentru a reduce reaciile adverse care ar putea aprea n timpul tratamentului cu YERVOY.

dac luai orice alte medicamente care previn formarea cheagurilor de snge (anticoagulante).

Aceste medicamente pot crete riscul apariiei sngerrilor la nivelul stomacului sau intestinului, care este o reacie advers produs de YERVOY.

Spunei de asemenea medicului dumneavoastr dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente. Nu luai orice alte medicamente n timpul tratamentului fr a discuta mai nti cu medicul dumneavoastr. Pe baza datelor preliminare, asocierea YERVOY (ipilimumab) i Zelboraf (vemurafenib, un alt medicament utilizat pentru tratamentul melanomului) nu este recomandat, din cauza toxicitii crescute la nivelul ficatului.

37

Sarcina i alptarea Spunei medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac intenionai s rmnei gravid sau dac alptai. Nu trebuie s utilizai YERVOY dac suntei gravid dect la recomandarea medicului dumneavoastr. Efectele YERVOY la gravide nu sunt cunoscute, ns este posibil ca substana activ, ipilimumab, s aib efecte nocive asupra ftului. Trebuie s folosii metode eficiente de contracepie pe durata tratamentului cu YERVOY dac

suntei femeie aflat n perioada fertil. Dac rmnei gravid n timpul tratamentului cu YERVOY, spunei medicului

dumneavoastr. Nu se tie dac ipilimumab ajunge n laptele matern. Cu toate acestea, nu se ateapt o expunere semnificativ la ipilimumab a sugarului n urma alptrii i nu se anticipeaz efecte asupra sugarului alptat. ntrebai medicul dumneavoastr dac putei alpta n timpul sau dup tratamentul cu YERVOY. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu conducei vehicule sau folosii utilaje dup ce vi s-a administrat YERVOY, dect dac suntei sigur c v simii bine. Oboseala sau slbiciunea este o reacie advers foarte frecvent a tratamentului cu YERVOY. Aceasta v poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. YERVOY conine sodiu Spunei medicului dumneavoastr dac urmai o diet cu restricie de sodiu (nivel redus de sare) nainte de administrarea YERVOY. Acesta conine 2,3 mg de sodiu per ml de concentrat. 3. Cum s utilizai YERVOY Cum se administreaz YERVOY YERVOY v va fi administrat n spital sau clinic sub supravegherea unui medic cu experien. V va fi administrat sub form de perfuzie ntr-o ven (intravenos) pe durata a 90 de minute. Ce doz de YERVOY se administreaz Doza recomandat este de 3 mg de ipilimumab per kilogram greutate corporal. Doza de YERVOY pe care o vei primi se va calcula pe baza greutii dumneavoastr corporale. n funcie de doza calculat, o parte sau tot coninutul flaconului de YERVOY ar putea fi diluat cu soluie de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluie de glucoz 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile nainte de utilizare. Este posibil s fie nevoie de mai mult de un flacon pentru obinerea dozei necesare. Vei primi tratament cu YERVOY la fiecare 3 sptmni, nsumnd un total de 4 doze. Este posibil s observai apariia unor leziuni sau extinderea leziunilor existente pe piele, acesta fiind un efect ateptat n cazul n care suntei tratat cu YERVOY. Medicul dumneavoastr va continua s v administreze un numr total de 4 doze de YERVOY, n funcie de tolerana dumneavoastr la tratament. Dac uitai de administrarea unei doze de YERVOY Este foarte important s v prezentai la programarea stabilit pentru administrarea tratamentului cu YERVOY. n cazul n care nu v prezentai la una dintre programri, ntrebai medicul dumneavoastr cnd trebuie programat doza urmtoare.

38

Dac ncetai s utilizai YERVOY Oprirea tratamentului poate opri efectul medicamentului. Nu oprii tratamentul cu YERVOY dect dup ce discutai acest aspect cu medicul dumneavoastr. Dac avei orice ntrebri suplimentare referitoare la tratamentul dumneavoastr sau la utilizarea acestui medicament, adresai-v medicului dumneavoastr. 4. Reacii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Medicul va discuta cu dumneavoastr aceste aspecte i v va explica riscurile i beneficiile tratamentului dumneavoastr. Acordai atenie simptomelor importante de inflamaie YERVOY acioneaz asupra sistemului dumneavoastr imunitar i poate determina apariia inflamaiilor n anumite zone din organism. Inflamaia poate determina leziuni grave ale organismului i unele afeciuni inflamatorii pot pune n pericol viaa. Urmtoarele reacii adverse au fost raportate n studiile clinice la pacienii crora li s-a administrat 3 mg/kg ipilimumab: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) pierderea poftei de mncare diaree, vrsturi sau senzaie de ru (grea) erupii cutanate, mncrimi senzaie de oboseal sau de slbiciune, reacie la nivelul locului de administrare a injeciei, febr

Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei oricare dintre aceste reacii adverse. Nu ncercai s v tratai simptomele utiliznd alte medicamente.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 persoane) durere la locul tumorii funcie diminuat a glandei tiroide care poate determina oboseal sau cretere n greutate,

funcie diminuat a glandei pituitare deshidratare confuzie afectare nervoas (care determin durere, slbiciune i crampe), ameeal, dureri de cap vedere nceoat, dureri oculare scdere a valorilor tensiunii arteriale, roea temporar la nivelul feei i gtului, senzaie de

cldur intens cu transpiraii i bti cardiace rapide dificulti de respiraie, tuse sngerri la nivelul stomacului sau intestinului, inflamaie a intestinului (colit), constipaie,

arsuri esofagiene, dureri de stomac disfuncie a ficatului inflamaie a suprafeei interioare a nveliului unui anumit organ, inflamaie i nroire a pielii, modificri de culoare n pete a pielii (vitiligo), urticarie (erupie

cutanat pruriginoas, papuloas), cderea prului sau subierea firului de pr, transpiraii excesive pe timpul nopii, uscciunea pielii

durere de muchi i articulaii, spasme musculare frisoane, lips de energie, tumefiere, durere simptome asemntoare gripei scdere n greutate

Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei oricare dintre aceste reacii adverse. Nu ncercai s v tratai simptomele utiliznd alte medicamente.

39

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 persoane) infecie bacterian grav n snge (sepsis, oc septic), inflamaie a nveliului creierului sau

coloanei vertebrale, inflamaie a stomacului i intestinelor, inflamaie a peretelui intestinal (care determin febr, vrsturi i dureri de stomac), infecii ale tractului urinar, infecii ale tractului respirator

un grup de simptome datorate prezenei cancerului n organism cum ar fi valori crescute n snge de calciu i colesterol i concentraii reduse ale zahrului din snge (sindrom paraneoplazic)

reacie alergic funcie diminuat a glandelor suprarenale, intensificare a funciei glandei tiroide, care poate

determina creterea frecvenei cardiace, transpiraii i scdere n greutate, deficit al glandelor care secret hormoni sexuali

scdere a funciei glandelor suprarenale cauzat de scdere a funciei hipotalamusului (component a creierului)

un grup de complicaii metabolice care apar dup tratamentul anti-cancer caracterizat de concentraiile crescute de potasiu i fosfat n snge i concentraiile reduse de calciu n snge (sindrom de liz tumoral)

modificri ale strii de sntate mental, depresie, scderea libidoului inflamaie sever i posibil letal a nervilor care determin durere, slbiciune sau paralizie a

extremitilor (sindrom Guillain-Barr), lein, inflamaia nervilor din creier, acumulare excesiv de lichid n creier, dificulti de coordonare a micrilor (ataxie), tremor, contracii musculare involuntare de scurt durat, dificulti de vorbire

inflamaie a ochiului care determin nroire sau durere, sngerri la nivelul ochiului, inflamaie a zonei colorate a ochiului, scdere a acuitii vizuale, senzaie de corp strin n ochi, umflarea i lcrimarea ochilor, tumefiere a ochiului, inflamaie a pleoapelor

bti cardiace neregulate sau anormale inflamaie a vaselor de snge, afeciune a vaselor de snge, restricionarea fluxului de snge

ctre extremiti, scdere a valorilor tensiunii arteriale n momentul ridicrii n picioare dificulti extreme de respiraie, acumulare de lichid n plmni, inflamaie a plmnilor, febra

fnului perforaia intestinului, inflamaie a mucoasei peretelui stomacului, inflamaie a intestinului

subire, inflamaie a intestinului sau a pancreasului, ulcer peptic, inflamaie a esofagului, blocaj intestinal

insuficien hepatic, inflamaie a ficatului, cretere n volum a ficatului, nglbenire a pielii sau a zonei albe a ochilor (icter)

descuamare a pielii sever i posibil letal (necroliz epidermic toxic) inflamaie a muchilor care determin durere sau rigiditate la nivelul umrului i oldului,

articulaii dureroase inflamaie a glandei tiroide, a rinichiului sau la nivelul sistemului nervos central inflamaie la nivelul mai multor organe inflamaie a muchilor scheletici slbiciune muscular insuficien renal, boli renale absena menstruaiei disfuncie multipl de organ, reacie corelat cu administrarea n perfuzie a medicamentului modificare a culorii prului

Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei oricare dintre aceste reacii adverse. Nu ncercai s v tratai simptomele utiliznd alte medicamente.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 persoane) afeciune inflamatorie a vaselor de snge (cel mai frecvent a arterelor la nivelul capului) inflamaie a anusului i a peretelui rectal (semnalat de scaune cu snge i necesitatea frecvent

de defecaie) boal de piele caracterizat de prezena unor pete de culoare roie, cu aspect uscat, acoperite de

scuame (psoriazis)

40

inflamaie i nroire a pielii (eritem polimorf) un tip de reacie sever la nivelul pielii caracterizat prin erupie nsoit de una sau mai multe

dintre urmtoarele caracteristici: febr, tumefiere a feei sau a ganglionilor limfatici, cretere a eozinofilelor (un tip de globule albe din snge), efecte asupra ficatului, rinichilor sau plmnilor (reacie numit DRESS).

Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei oricare dintre aceste reacii adverse.

Nu ncercai s v tratai simptomele utiliznd alte medicamente. Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 persoane) Reacie alergic grav, care poate pune viaa n pericol

Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei oricare dintre aceste reacii adverse. Nu ncercai s v tratai simptomele utiliznd alte medicamente.

n plus, urmtoarele reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 persoane) au fost raportate la pacienii care au primit n studiile clinice alte doze de YERVOY dect cele de 3 mg/kg: triad de simptome (meningism): rigiditatea cefei, intoleran la lumina intens i dureri de cap,

manifestri asemntoare gripei inflamaie a muchiului inimii, slbiciune a muchiului inimii, acumulare de lichid n jurul

inimii inflamaia ficatului sau pancreasului, noduli de celule inflamatorii n diverse organe din corpul

dumneavoastr infecie n interiorul abdomenului leziuni dureroase pe piele la nivelul minilor, picioarelor i feei (eritem nodos) intensificare a activitii glandei pituitare scdere a funciei glandei paratiroide inflamaie a ochiului, inflamaie a muchilor ochiului diminuare a auzului circulaie sangvin deficitar care determin senzaie de amoreal sau aspect palid al degetelor

de la mini i de la picioare leziuni ale esuturilor minilor i picioarelor care determin nroire, tumefiere i vezicule

Spunei imediat medicului dumneavoastr dac avei oricare dintre aceste reacii adverse. Nu ncercai s v tratai simptomele utiliznd alte medicamente.

Modificri ale rezultatelor analizelor YERVOY poate determina modificri ale rezultatelor analizelor efectuate de ctre medicul dumneavoastr. Acestea includ: variaie a numrului de celule roii din snge (care transport oxigen), de celule albe din snge

(importante pentru a lupta mpotriva infeciilor) sau de trombocite (celule care ajut la coagularea sngelui)

variaii anormale ale concentraiilor de hormoni i de enzime hepatice din snge rezultate anormale ale testelor funciei hepatice anomalii ale concentraiilor de calciu, sodiu, fosfat sau potasiu din snge prezena sngelui sau a proteinelor n urin valoare anormal crescut de alcalinitate a sngelui i a altor esuturi absena capacitii normale a rinichilor de a elimina acizii din snge prezena n snge a anticorpilor mpotriva unora dintre celulele proprii Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament.

41

5. Cum se pstreaz YERVOY Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie i flacon dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C - 8C). A nu se congela. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. A nu se pstra orice cantitate neutilizat din sol