anestiadi z., zota l. - endocrinologie clinică, curs de prelegeri

e.T*,T M r n ,(T.3?*,

a i . a a ai

4 S gg p

. - . ^ S VMINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN SI FARMACIE

NICOLAE TESTEMIANU

CATEDRA DE ENDOCRINOLOGIE

ENDOCRINOLOGIA CLINIC

Curs d e p r e le g e r i

Redactor tiinific: Z. Anestiadi, efa Catedrei de Endocrinologie a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu , profesor universitar

Centrul EditoriahPoligrafic M edicina

Chiinu-2004

CZU 616.43(075.8)E 52

Aprobat i recomandat spre editare de Consiliul metodic central al USMF Nicolae Testemianu din 6.11.03

Colectivul de autori:Confereniari: L. Zota; L. Alexeev; Gh. Caradja; V. Rusnac;

L. Vudu; dr. t. med. V. Anestiadi i T. Tudose; dr. L. Darciuc; secundari clinici: Z. Alexa,V. Harbuz, L. Marcoci

Redactor: Silvia DoniciRedactor coordonator: Lidia CiobanuMachetare computerizat: Natalia Tacu

Descrierea CIP a Camerei Naionale a Crii

Endocrinologia clinic: Curs de prelegeri / L. Zota, L. Alexeev, Gh. Caradja,...; red. t.: Z. Anestiadi; Univ. de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu . Catedra de Endocrinologie. - Ch.: Centrul Ed.-Poligr. Medicina , 2004. - 344 p. *

Bibliogr. p. 32^328 {30 tit.)ISBN 9975-918-29-8 300 ex.

616.43(075.8)

C.E.P. Medicina, 2004 Z. Anestiadi, L. Zota, L. Alexeev .a.

ISBN 9975-918-29-8

PREFA

Aceasta este prima carte de Endocrinologie n limba romn, scris de colaboratorii Catedrei de Endocrinologie sub redacia profesorului universitar Zinaida Anestiadi, efa Catedrei de Endocrinologie a Universitii de Stat de Meidicin i Farmacie Nicolae Testemianu .

Cartea apare la timpul potrivit, completnd lipsa de literatur n domeniul endocrinologiei pentru studeni. Ea prezint o generalizare a experienei bogate acumulate de autori n predarea endocrinologiei n cadrul nvmntului superior medical.

Coninutul lucrrii este meninut la un nivel tiinific nalt i se deosebetre prin prezentarea concis a unor probleme ample.

Cartea va fi util nu numai pentru studenii medici, dar i pentru medicii de diverse specialiti.

RECTORULUSMF "Nicolae Testemianu"academician al A a RMdr. hab. n st. med., profesor universitar

ION ABABII

Prelegerea I

INTRODUCERI N ENDOCRINOLOGII

Endocrinologia (de la gr. endon - nuntru, krinein - a elimina i logos- tiin) este tiina ce studiaz structura i funciile sistemului endocrin, biosinteza, aciunile i metabolismul hormonilor, statusul lor fiziologic i patologic. Termenul de hormon ( de la gr. hormano - a pune n micare, a stimula) a fost intodus de Bayllis i Starling n 1905.

La ora actual s-a stabilit c sistemul endocrin este format din glande endocrine, numite i tradiionale (hipofiza, tiroida, paratiroidele, suprarenalele, gonadele, epifiza, timusul) i din celule dispersate n alte orane i esuturi care alctuiesc sistemul endocrin difuz. Meritul n descoperirea unor astfel de celule aparine savantului englez Pearce care n 1966 a individualizat un ansamblu de celule cu origine comun n creasta neural, capabile s capteze i s decarboxileze precursorii aminelor biogene {Amine Precursor uptake and Decarboxylase - APUD). Sistemul endocrin difuz cuprinde i celulele aparatului digestiv, care secret numeroi hormoni gastrointestinali: gastrin, peptidul gastroinhibitor (GRP), peptidul vasoactiv intestinal (AVP), substana-P, enteroglucagonul etc., precum i celulele din pancreas, rinichi, inim . a.

Sistemul endocrin controleaz:- creterea i dezvoltarea pre- i postnatal;- metabolismele intermediare (proteic, glucidic, lipidic, mineral, hidro-

electrolitic);- reproducerea;- transformrile maligne i promovarea creterii unor tumori.Glandele endocrine tradiionale au urmtoarele particulariti:- structur glandular;- produc hormoni;- nu au canale excretorii;- secret produsele activitii sale direct n snge.Hormonii produi de glandele endocrine tradiionale, numii hor

moni tradiionali, au urmtoarele particulariti: sunt produi de structuri glandulare specializate; sunt secretai direct n snge;

5

au structura chimic specific; exercit influen general asupra organismului, posed aciune la

distan.Aciunea biologic a hormonilor tradiionali:activeaz permeabilitatea membranelor celulare pentru metabolii,

asigurnd participarea lor la toate formele de metabolism;particip la reglarea funciilor vitale ale organismului: cretere, dez

voltare, diferenierea funciei esuturilor, respiraie, circulaie, digestie, reproducere;

particip la asigurarea activitii sistemului imun, a rezistenei organismului la stres i adaptarea la mediul ambiant.

La ora actual s-a stabilit c hormonii, n calitate de elemente informaionale care activeaz prin intermediul unor receptori capabili s-i recunoasc, pot aciona:

- la distan, pe organe int, la care ajung pe cale circulatorie;- local, dar pe alte celule dect cele care i-au produs, exercitnd o aciu

ne paracrin, i pe celula care i-a produs - aciune autocrin.Aa substane bilogic active cum sunt glucoza, acizii grai liberi, pros-

taglandinele sunt numite parahormoni, deoarece sunt produse n diverse esuturi, care nu au structur glandular specific.

Hormonii produi de celulele sistemului nervos i care sunt eliberai n circulaia sanguin sistemic, se numesc neurohormoni.

Hormonii locali, produi de neuronii cerebrali i care influeneaz activitatea unor neuroni vecini, sunt numii neuromodulatori. Neurotrans- mitorii sunt mesagerii eliberai numai la nivelul sinapselor neuronale, unde pot declana poteniale de aciune.

Sistemul nervos i cel endocrin asigur transmiterea informaiei ntre celule i esuturi, asigurnd funcionarea organismului ca un tot ntreg. Actualmente a devenit evident capacitatea unor hormoni de a funciona ca neuromodulatori sau neurotransmitori ntre cele dou sisteme, stabi- lindu-se o zon important de suprapunere. Astfel, mesagerii informaiei sistemului endocrin sunt hormonii, substane secretate de celule (organe) specializate, transportate spre alte esuturi crora le regleaz funciile. Aciunea hormonilor este mediat de receptori, structuri macromolecu- lare membranare, citoplasmatice sau genetice cu care acetea interacioneaz specific.

6

Legtura dintre sistemul nervos i cel endocrin este realizat de hipotalamus, o parte a diencefalului.

Hipotalamusul influeneaz eliberarea hormonilor hipofizari pe cale neuronal, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar n hipofiza posterioar i pe cale vascular, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar n hipofiza anterioar. Influeneaz, de asemenea, activitatea medulo-suprarenalei i a pancreasului endocrin prin legturile sale eferente simpatice.

mpreun cu hipofiza (cu hormonii tropi hipofizari) constituie sistemul neuro-hormonal integru, funcia cruia este meninut prin mecanismul specific feed-back (conexiune invers). Acesta include, de asemenea, neurohormonii hipotalamici - releasing factors - care sporesc eliberarea hormonilor tropi adenohipofizari liberine sau inhib - statine.

La baza activitii sistemului endocrin stau hormonii produi de componenii si enumerai n continuare.

Hipotalamusul (partea medio-bazal) produce releasing hormoni (factori de origine polipeptidic);

Hipofiza, lobul anterior (adenohipofiza)- adrenocorticotrop (ACTH) polipeptid;- somatotropin, hormonul de cretere (STH, GH) (peptid growth

hormon)-,- prolactin (PRL) - peptid;- tireotrop (hormon tireostimulator) - TSH (glicoproteid);- folitropin (hormon foliculostimulator) - FSH (glicoproteid);- lutropin (hormonul luteinizant) - LH, numit la brbai hormon de

stimulare a celulelor interstiiale (ICSH) - glicoproteid.Hipofiza, partea intermediar:

- melanocitostimulator (MSH) - polipeptid.Hipofiza, partea posterioar (neurohipofiza), locul de depozitare a hor

monilor produi n hipotalamusul anterior.Hipotalamusul anterior (nucleii supraoptic i paraventriculari) este

locul de producere a hormonului antidiuretic (vasopresina) - ADH i oxi- tocinei (polipeptide).

Glanda tiroid.- tiroxin (tetraiodtironina) - T4;- triiodtironin - T3; aminoacizi iodai;- tirocalcitocin (polipeptid).

7

Glandele paratiroide:- paratirin (parathormon) - peptid.

Pancreasul endocrin:- insulina (polipeptid);- somatostatin (polipeptid);- giucagon (polipeptid).

Suprarenalele:Cortexul suprarenal:

- aldosteron;- cortizol (hidrocortizon);- corticosteron;- androgeni;- estrogeni;- progesteron (steroizi).

Medula suprarenal'.- adrenalin;- noradrenalin (catecolamine).

Ovarele:- estradiol;- progesteron (steroizi).

Testiculele:- testosteron;- estrogeni (steroizi).

Epifiza:- melatonin (aminoacid).

Timusul:- timozin;- timopoetin;- T- activin.

HipotalamusulHipotalamusul este o parte a diencefalului n care se afl grupe ganglio-

nare, nuclee i importante ci de conducere vegetativ.El exercit multiple funcii:- termoreglare,

8

- diurez,- senzaie de sete i reglarea aportului de lichide;- senzaiile de foame i saietate i reglarea aportului alimentar;- reglarea funciilor sexuale (pe cale nervoas i endocrin);- reglarea unor stri emoionale (fric, furie, calm);- controlul parial al somnului i reaciei de trezire;- reglarea circulaiei, respiraiei, metabolismului;- procesul nvrii, memorrii, motivaiei;- reglarea sistemului endocrin.Situat sub talamus, n spaiul optopeduncular, hipotalamusul este

constituit din prelungirea inferioar a ventriculului al IlI-lea, formnd planeul i pereii laterali ai acestuia. Plnia realizat este infundibulul, iar zona din ju r este acoperit de o lam de substan cenuie - tuber cinercum. Vrful infundibulului formeaz eminena median, care se prelungete inferior cu tija hipofizar. Hipotalamusul are un diametru de2,5 cm i o greutate de 4 g.

In componena hipotalamusului se disting urmtoarele nuclee: supraoptic, paparaventriculari, suprachiasmatici, preoptic anterior i posterior etc. Nucleul supraoptic i paraventricular sunt constituite din neuroni de talie mare i formeaz mpreun cu lobul posterior al hipofizei sistemul hipotalamo-neurohipofizar (magnocelular).

Eminena median, zona preoptic i alte nuclee hipotalamice, numite i zone hipofizotrope (parvocelulare), produc hormoni hipofizotropi (reali- sing factori, hormoni - liberine i statine). Ea este legat de lobul anterior al hipofizei prin sistemul port hipotalamo-hipofizar i de lobul posterior hipofizar prin tractul supraoptic-retrohipofizar.

Neurohormonii hipotalamici sunt peptide sau amine. Cei hipofizotropi controleaz activitatea adenohipofizei la nivelul creia ajung pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar. Acetea sunt fie activatori (liberine), fie inhibitori (statine). Un alt grup l formeaz hormonii neurohipofizari care se sintetizeaz n nucleele supraoptic i paraventricular i ajung n neurohipofiz pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar.

9

Neurohormonii hipofizotropiNeurohormoni activatori (liberine - releasing):- TRH (Thyrotropin - releasing hormon), tiroliberin, tripeptid, stimu

leaz specific eliberarea TSH i secreia prolactinei (PRL) i a gonadotropilor;

- Gn-RH sau LH - RH (gonadoliberin, gonadotropin - releasing hormon, luteinizing hormone releasing hormone): decapeptid, stimuleaz secreia FSH i LH;

-CRH (corticoliberin, corticotropin releasing hormone): polipeptid cu 41 de acizi aminici, stimuleaz secreia ACTH i a beta- lipoprotei- nei LPP (hormonul lipotrop);

- GH - RH sau GRH (somatoliberin, growth hormone releasing hormone): polipeptid cu 44 de acizi aminici, stimuleaz secreia GH (STH).

Neurohormoni inhibitori (statine):- somatostatin (GH-IH, GIH - growth hormone inhibiting hormone):

peptid cu 14 aminoacizi, inhib secreia GH (STH) TSH;- PIH sau PJF (prolactin inhibiting factor sau hormon): monoamin

(dopamina). Inhib secreia de prolactin i de TSH;- melanoliberin - melanotropin releasing factor (MRF);- melanostatin - melanotropin inhibitor factor - MIF.

Hormonii hipotalamici neurohipofizari

- ADH - hormon antidiuretic, argininvasopresin AVP, polipeptid cu 9 aminoacizi. Aciuni: antidiuretic (favorizeaz reabsorbia facultativ a apei n partea distal a nefronului), intervine n producerea senzaiei de sete, diminuiaz secreiile digestive, produce vasoconstricie i hipertensiune arterial;

-O.vitocina (OXT) sau ocitocina (OT) are efecte stimulatorii asupra musci'.Jaturii uterine i a fibrelor musculare netede ale peretelui vascular. Este implicat n reaciile miotonice.

Hipotalamusul influeneaz eliberarea hormonilor hipofizari pe cale neural, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar n hipofiza posterioar, i pe cale vascular, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar n hipofiza anterioar.

10

O ramur nou a endocrinologiei modeme este psihoneuroendocrino- logia, care are ca obiect de studiu hormonii hipotalamici capabili s funcioneze ca hormoni, neuromodulatori i neurotransmittori (CRH, VIH, gastrina, secretina, colecistochinina, neurosteroizii, catecolaminele).

Mecanismul de aciune al hormonilorHormonii i manifest aciunea biologic formnd complex cu recep

torii - molecule informative care transform semnalul hormonal n aciune hormonal. Receptorii sunt de 2 tipuri: de membran - pentru hormoni hidrosolubili (peptide, catecolamine) i nucleari, pentru hormonii liposo- lubili (steroizi, vitamina D) i cei tiroidieni.

Efectul biologic al hormonilor ce interacioneaz cu receptorii localizai pe membrana plasmatic are loc cu participarea mesagerului secundar, n funcie de faptul ce fel de substan exercit aceast funcie, hormonii pot fi subdivizai n trei grupe:

1. Hormoni al cror efect biologic este realizat cu participarea adeno- zin-monofosfatului ciclic (AMPc).

2. Hormoni ce-i realizeaz aciunea cu participarea n calitate de mesager secundar a calciului ionizat.

3. Hormoni polipeptidici i proteici pentru care mesagerul secundar nc nu este cunoscut.

Mecanismele de reglare ale sistemului endocrinActivitatea sistemului endocrin este reglat la dou niveluri distincte:- nivelul produciei hormonale a glandei endocrine (I);- nivelul receptorilor (II) specifici din esuturile int.

Reglarea la nivelul produciei (I) se face prin trei mecanisme:1. Reglarea prin feed-back (conexiune invers).2. Reglarea neurogen (inclusiv anticipativ).3. Reglarea prin bioritm.I. Reglarea prin feed-back. Reglarea prin feed-back poate fi ne

gativ sau pozitiv. Conexiunea feed-back negativ se nregistreaz n cazurile cnd creterea nivelului hormonului unei glandei periferice inhib eliberarea hormonului reglator hipofizar (de exemplu, creterea concentraiei de tiroxin n snge inhib secreia TSH hipofizar).

Conexiunea feed-back pozitiv se constat n situaia cnd creterea nivelului unui hormon n snge stimuleaz eliberarea altui hormon. De exemplu, creterea nivelului de estradiol n anumite momente provoac creterea de 6-8 ori a LH i de 3-4 ori a nivelului FSH n hipofiz, ceea ce declaneaz ovulaia.

Intr-un sistem reglat prin feed-back se disting:- ansa (bucla) lung, prin care se atest c concentraia hormonilor glan

dei periferice poate influena eliberarea releasing hormonilor hipotalamici i tropilor hipofizari;

- ansa scurt, prin care se descoper c concentraia hormonilor hipofizari moduleaz eliberarea de releasing hormoni hipotalamici;

- ansa ultrascurt prezint o varietate de interaciune n limitele hipota- musului, cnd eliberarea unui hormon hipotalamic influeneaz procesele de secreie hipotalamic.

Ansele lung i scurt ale interrelaiei feed-back funcioneaz ca sisteme de tip inchis, adic sunt sisteme autoreglatoare.

II. Reglarea neurogen este asigurat de traductori neuroendocrini: hipotalamus, medulosuprarenal, pineal, pancreas. n acest caz se asigur o reglare n cascad, centrii superiori de control folosind cantiti mult mai mici de hormoni dect cele ce reprezint rspunsul periferic al glandelor int. Cei mai importani neurotransmitori hipotalamici sunt dopamina, noradrenalina i serotonina.

III. Reglarea prin bioritm. Secreia endocrin are un bioritm nnscut, sincronizat extern de factori de mediu. In funcie de periodicitatea lor, se disting bioritmuri:

- ultradiene (cu o periodicitate de ordinul minute - ore, de exemplu, secreia pulsatil a gonadotropilor);

-circadiene (cu o periodicitate de 24 ore, de exemplu, secreia cortizo- lic);

- circatrigintane (evenimente repetabile la aproximativ 30 de zile, de exemplu, ovulaia);

- circumanuale.

Reglarea la nivel tisular (II) se face prin modificarea sensibilitii receptorilor i poate fi de tip redactiv - down regulcition (scderea numrului i afinitii receptorilor disponibili n cazul expunerii celulei la

72

o concentraie hormonal mare), sau de tip amplificat - "up regulation " (creterea numrului i afinitii receptorilor n cazul n care scade concentraia de hormon disponibil la nivel tisular).

Reglarea postreceptor este n relaie cu activitatea proteinkinazelor i fosforilarea proteic.

Alte mecanisme reglatorii includ legarea de proteinele transportatoare i variaia n acest fel a fraciilor libere, active ale hormonilor, precum i degradarea acestora cu posibilitatea de a modifica parial concentraia lor n snge.

Strile patologice de hiperfuncie sau hipofuncie trebuie nelese ca un dezechilibru ai sistemului neuroendocrin la nivelul uneia sau mai multor verigi ale acestuia. De exemplu, o stare de hipercortizolism poate fi consecina unui exces de corticoliberin sau de ACTH (corticotropin), sau un exces primar de cortizol; un deficit de metabolizare; un deficit de legare de proteinele de transport; o hipersensibilitate a receptorului.

Aadar, patologia endocrin poate fi:-primar (leziuni la nivelul glandei endocrine);- secundar (leziuni la nivelul adenohipofizei);- teriar (leziuni Ia nivelul hipotalamusului).

Etapele dezvoltrii endocrinologieiIn dezvoltarea endocrinologiei se disting mai multe perioade.I. Discriptiv: descrierea glandelor endocrine i a relaiei lor cu unele

maladii.II. Anatomo-clinic i experimental.III. Dezvoltarea mai multor direcii de cercetare:

- identificarea i izolarea hormonilor;- identificarea unor elemente de morfofiziologie fundamental a

sistemului endocrin;- dezvoltarea metodologiei de explorare a funciei glandelor endocrine;- descifrarea fiziopatologiei mai multor afeciuni endocrine.

IV. Perioada modern caracterizat prin:- aplicarea practic a descoperirilor n domeniul imunologiei pentru

stabilirea metodologiei dozrilor radioimunologice a cror sensibilitate a crescut prin posibilitatea de a produce anticorpi mono- clonali;

13

- identificarea factorilor de cretere, eseniali pentru controlul endocrin i paracrin al creterii;

- identificarea de noi hormoni: hormoni hipotalamici pentru descoperirea crora Scally, Gaillemin au

primit premiul Nobel; hormonii tubului digestiv.

- descoperirea conceptului de sistem APUD;-descoperirea receptorilor membranari de la nivelul genomului,

precum i stabilirea sistemului de mesageri secundari cu care receptorii sunt cuplai: adeniciclaza, tirozin-kinaza, proteinele-G, sistemul fosfatidil-inozitol calciu;

- apariia noiunii de prohormon: proinsulina, big AcTH, pro- i pre- pro PTH (parathormon).

In prezent s-au nregistrat progrese remarcabile n fiziopatologia i terapia bolilor endocrine care in de:

- descoperirea suportului autoimun al unor boli endocrine i a predispoziiei genetice de dezvoltare a acestor afeciuni legate de constelaia HLA;

- descoperirea farmacologiei hormonale cu apariia de tratamente antitumorale n patologia endocrin tumoral (bromcriptina, somatostati- na, blocani ai steroidogenezei);

- utilizarea larg a hormonilor i blocanilor receptorilor hormonali: corticoterapia, contraceptivele hormonale, inductorii de ovulaie care permit utilizarea tehnicilor de fertilizare in vitro;

- dezvoltarea terapiei antitumorale pentru tumori cu hormonodependen- a cunoscut, precum i pentru alte categorii de tumori (tratamentul cancerului mamar, de prostat);

- dezvoltarea tehnicilor de intervenie transfenoidal pentru tumorile hipofizei;

- apariia unor posibiliti de manipulare a comportamentului sexual.Endocrinologia este considerat pe drept cuvnt o tiin fundamental,

reprezentnd unul dintre elementele raionamentului oricrui cercettor sau practician.

14

Prelegerea 2

HIPOFIZA. AFECIUNILE HIPOFIZARE: ACROMEGALIA SI GIGANTISMULf

2.1. Hipofiza

Hipofiza, sau glanda pituitar, a fost descris n 1543 de Vesal. Ea este situat la baza creierului, ntr-o loja osoas numit aua turceasc (fosa hipofizar a osului sfenoid) i este acoperit de o expansiune a durei mater, care formeaz diafragmul eii. Acesta este strbtut de tija pituitar (6 mm lungime), care ncepe din tuber cinercum i prin care hipofiza este legat de hipotalamus. La adult, hipofiza are n medie o greutate de 0,6 g i dimensiuni de 6/8/10 mm. Din punct de vedere topografic, hipofiza este format din trei lobi.

Lobul anterior sau adenohipofiza, are origine extodermic i provine dintr-o invaginare a pungii Rathke, constituind 70-75% din gland. El cuprinde partea distal (pars distalis), partea tuberal (pars tuberalis) i partea intermediar (pars intermedia), virtual la om.

Lobul posterior sau neurohipofiza are origine diencefalic. Este format din lobul nervos (pars nervosa), eminena median a tuber cinercum i tija infundibular (pedunculul), legat direct de hipotalamus.

Lobul intermediar, rudimentar la om, este o poriune mic situat ntre cei doi lobi.

Vascularizarea hipofizei este asigurat de artera hipofizar superioar i inferioar. Arterele hipofizare se adun n venule la nivelul eminenei mediane i tijei hipofizare. Neurohormonii hipotalamici ajung prin sistemul port hipofizar, ce constitue o reea de capilare, n hipofiza anterioar de unde dreneaz apoi n sinusul cavernos i jugular.

Rapoartele anatomice ale hipofizeiSuperior:

- lobul frontal;- ventriculul III;- chiasma optic.

15

Anterior:- fosele nazale- sinusul sfenoidal

Posterior:- lama patrulatere- trunchiul bazilar i ramurile sale.

Lateral - sinusurile cavernoase (carotida intern, muchii oculomotoriII, I V, VI).

AdenohipofizaHistologia:

1. Clasic, la nivelul adenohipofizei, se descriu celule:- acidofile;- bazofile;- cromofobe.

2. Imunohistochimic i n microscopia electronic dup secreie se descriu celule:

- somatotrope - 50%;- lactotrope - 10-15%;- tireotrope - 10%;- corticotrope - 15-20%;- gonadotrope -10-15% ;- alte tipuri de celule: cromofobe, celule primitive de difereniere.

Hormonii adenohipofizari

Adenohipofiza este locul de secreie al unor hormoni polipeptidici (GH, STH), PRL, ACTH) i glicoproteici (TSH, FSH, LH) care controleaz funcia glandelor periferice (hormoni gonadotropi) sau acioneaz direct asupra diverselor aparate, sisteme, metabolisme.

STH (GH), hormon somatotrop, este o structura polipeptidic constituit din 191 de acizi aminici. Are caracter de specie. Astfel, la om este activ doar cel uman produs de hipofiz. Ingineria genetic a fcut posibil sinteza acestui hormon n condiii de laborator. Aciunile hormonului sunt mediate de somatomedine, peptide hepatice asemntoare proinsulinei, denumite i JGF (insuline like growth factor). La acestea se refer anabolismul proteic, proliferarea celular, creterea cartilajului i osului.

76

STH exercit i aciuni directe: lipoliza, antagonizarea aciunilor periferice ale insulinei, hiperglicemie, retenie de sodiu i ap.

Reglarea secreiei de GH este asigurat de GH - RH, somatostatin, feed-back metabolic (glicemia i nivelul somatomedinelor).

PRL - prolactina - polipeptid format din 198 de acizi aminici, asemntoare ca structur (i n parte ca aciuni) somatotropinei. Induce i menine secreia lactic a glandei mamare, stimulat de estrogeni i progesteron. La nivel hipotalamic, PRL inhib secreia Gn - RH i scade secreia de gonadotropi hipofizari.

Reglarea secreiei PRL este asigurat de PIH (dopamin). Posibil c exist i un PRII - hormon stimulatoral a secreiei de PRL. Secreia de PRL este stimulat i de FSH, estrogeni, serotonin, efort fizic. Secreia de PRL este blocat de L - DOPA i agonitii dopaminergici.

ACTH - hormon adenocorticotrop. Este o (corticotropina) polipeptid din 39 de acizi aminici. Activitatea biologic este asigurat de gruparea1-24 a acizilor aminici. Secreia ACTH are un ritm circadian cu maxim matinal (orele 6.00 - 9.00) i minim la miezul nopii. Stimuleaz funcia

renali, i mai puin de mineralocorticoizi. Controlul feed-back este asigurat de cortizol. CRH-ul hipotalamic stumuleaz secreia.

TSH - hormon titeotrop (tireostimulator). Este o glicoprotein cu 2 subunitii: (a - (alfa) i p- (beta). Subunitatea alfa este comun tuturor hormonilor glicoproteici (TSH, FSH, LH) i are 96 acizi aminici; subunitatea beta este specific, incluznd 110 acizi aminici. TSH controleaz morfogeneza tiroidei i toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni.

Reglarea secreiei de TSH este asigurat de TRH i feed-back (prin T4 convertit n T3, precum i prin metabolii de tipul TRIAC (acid triiodtiroacetic), TETRAC (acid teraiodtiroacetic); de GH-RH, precum i de bioritm. La femei, estrogenii scad LH-ul la nceputul fazei foliculare (feed-back negativ). Pe msur ce estrogenii cresc i ating un nivel critic preovulator, declaneaz prin feed-back pozitiv o cretere a LH (peak oviilator). Aceast cretere determin ruperea foliculului ovarian i formarea corpului luteal. Progesteronul inhib LH. La brbat feed-back-ul este asigurat de testosteron. Exist un bioritm lunar la femeie i un bioritm ultradian (la circa 90 minute) la ambele sexe.

Hormonii gonadotropi - FSH i LH. LH hormonul luteinizant (numit la brbat ICSH). Subunitatea alfa are 96 acizi aminici, iar p-beta - 108.

corticosuprarenalei, n special secreia de glucocorticoizi i sexoizi supra-

RSRI i O T E C A

77

Secreia se face pulsativ sub influena GJ-RH. La femei, induce sinteza de androgeni de ctre celulele tecale ale folicuiilor ovarieni (care ulterior vor fi transformai n estrogeni de ctre celulele foliculare). La brbai, stimuleaz celulele Leydig i producerea de androgeni (testosteron).

FSH - hormonul foliculostimulator. Subunitatea alfa numr 96 de acizi aminici, iar beta - 115. Secreia este pulsativ sub influena Gn-RG. Acioneaz la nivelul celulelor granuloasei foliculare (la femei) i a celulelor Sertoli (la brbai). La femei, stimuleaz producerea de estrogeni, iar la brbai dezvoltarea receptorilor pentru LH n celulele Leydig. Crete producerea de testosteron - binding - protein la nivelul celulelor Sertoli. Este un factor major implicat n spermatogenez. Reglarea este asigurat de G^PRH i mecanismul feed-back. La femei feed-back-ul negativ este asigurat de estrogeni i de inhibin (peptid secretat de celulele granuloasei foliculare). La brbai feed-back-ul este asigurat de inhibin (secretat de celulele Sertoli). Bioritmul FSH este similar cu cel al LH.

2.2. Afeciunile hipofizare. cromegalia

Acromegalia este o boal determinat de hipersecreia de STH (GH), ceea ce duce la creterea accentuat a scheletului i viscerelor.

Etiologie1. Hipofizar: Tumori hipofizare secretante de STH (90% din cazuri); 5% secret

plurihormonal. La momentul diagnosticului, 75% sunt macroadenoame.

Carcinom de celule somatotrofe (rar). Hiperplazie de celule somatotrofe prin hipersecreie de GH-RH.2. Extrahipofizar: Adenom hipofizar ectopic (< 1%): n sinusul sfenoid, parafaringial,

supraelar. Tumori cu secreie paraneoplazic de GH (< 1 %): plmn, ovar, sn,

pancreas. Exces de GH-RH afectare hipotalamic; carcinoid bronic/intestinal,

tumori pancreatice (produc hiperplazie hipofizar).Majoritatea acromegaliilor sunt determinate de tumori hipofizare, cele

lalte cauze reprezentnd mai puin de 5%.

18

Etiologia hipofizar tumoral este susinut de :- concentraia seric mic a GH-RH la majoritatea pacienilor;- absena hiperplaziei celulelor somatotrofe din afara ariei adenomului;- revenirea la un ritm normal a secreiei de GH dup nlturarea adeno

mului;- tumorile hipofizare sunt monoclonale.PatogenieSTH induce sinteza hepatic de somatomedine (IGF!) (Insuline like

growth factor - /), care la adult acioneaz la nivel subperiostal i determin creterea n grosime a oaselor late.

Alte efecte ale excesului de STH sunt independente de IGF, :- hiperglicemie (crete rezistena periferic la insulin, efect antiinsulinic);- lipoliz, cu creterea nivelului de AGL (acizi grai liberi (AGL) free fa t acids (FFA) n circulaie, poate favoriza insulinorezistena;

- retenia de sodiu (poate favoriza hipertensiunea arterial).Astfel, aciunile STH-ului (GH-ului) sunt de dou tipuri:- IGF, dependente: creterea sintezei de ARN i ADN, a sintezei pro

teice, a transportului de aminoacizi, a masei musculare, proliferarea celular, creterea cartilajului i osului (osul crete prin condrogene- z). Aceste aciuni asigur creterea organismului i au determinat denumirea somatotropului de hormon de cretere;

- IGF, independente: rezisten periferic la aciunea insulinei, hiperin- sulinism, lipoliz, hiperglicemie, retenie de sodiu-ap. Aceste efecte explic apariia diabetului zaharat secundar n acromegalie.

Prin efectul de mas (a adenomului hipofizar), poate aprea insuficiena hipofizar (gonadotropi, TSH, ATH) i tulburri de cmp vizual.

Adenoamele eozinofile, fiind macroadenoame, sunt cauza dezvoltrii sindromului tumora! hipofizar cu hipertensiune intracranian i manifestri caracteristice.

Anatomie patologicCel mai frecvent exist un adenom hipofizar cu celule somatotrofe.

Adenoamele mixte cu celule lactotrofe i somatotrofe au uneori celule cu secreie somatomamotrofa.

Adenoamele cu secreie mixt reprezint 7% din tumorile hipofizare. Uneori se asociaz secreia de TSH, FSH i alte peptide. Carcinoameie secretante de STH sunt rare, se diagnosticheaz doar prin prezena metasta

79

zelor la distan. Hipoplazia hipofizar cu celule somatotrofe este o raritate ntlnit doar n tumori pancreatice, cu secreie paraneoplazic de GH-RH.

Tabloul clinicDebutul bolii este insidios i se manifest prin simptome necaracteristice:

dureri difuze, modificri ale extremitilor, somnolen, tulburri gonadice uneori psihice. In acromegalia confirmat se pot evidenia mai multe categorii de semne ce alctuiesc un tablou clinic caracteristic i pot fi grupate n trei sindroame de baz; somato-yic.eJ'al, tumora! i endocrino-metabolic.

Din manifestrile sindromului somato-visceral predomin modificrile scheletului. Se constat o hipertrofie inegal (disproporional) a oaselor, fiind afectate mai ales oasele scurte de la degete i oasele plate. Ca urmare a sporirii procesului de osificare periostal, compacta oaselor se ngroa, iar pe locul de inserie al muchilor apar exostoze.

La oasele feei apar modificri care schimb aspectul exterior al bolnavului (facies acromegalicus): faa se alungete, pomeii obrajilor i arcadele zigo- matice devin proeminente, bazele frontale i arcadele sprncenare sunt dezvoltate exagerat, iar maxilarele, mai ales cel inferior, se hipertrofiaz (prognp- tism). Dinii nu cresc proporional cu maxilarul i apar diasteme (spaii ntre dini). Calota cranian se ngroa, protuberana occipital i mastoidele se hipertrofiaz, nasul se ngroa i se mrete, buzele se rsfrng, iar pleoapele, urechile i limba se hipertrofiaz. Prile moi ale capului se ngroa.

Uneori apar cute grosolane ale pielii n regiunea cervico-occipital, descris sub termenul de cutis girata, precum i pe frunte.

La nivelul trunchiului se constat o cretere exagerat a vertebrelor. Din cauza dezvoltrii mai rapide a vertebrelor dect a ligamentelor, apare cifoza, prezent la aproximativ 80% din cazuri; curburile costale tind s se exaveze, iar clavicula, omoplaii, sternul i coastele se hipertrofiaz.

Oasele membrelor devin groase, cu tuberoziti. Extremitile distale ale membrelor superioare i inferioare se ngroa n mod caracteristic: palmele se lesc, degetele devin cilindrice. Pliurile palmare sunt adnci i din cauza hipertrofiei prilor moi dau minii un aspect capitonat. Hipertrofia este accentuat, ndeosebi la degetul mare i la clcie.

Pielea bolnavilor cu acromegalie este n general ngroat i umed, realiznd un aspect de pahidermie. Se constat uneori pete brune sau vitiligo, nevi, xantoame. Hipertricoza este destul de frecvent ntlnit la femei. Prul capului devine gros i aspru.

Glandele sebacee i sudoripare se hipertrofiaz, secreia lor fiind exagerat. La nivelul articulaiilor apare o artrit caracterizat prin ngroarea cartilajului articular i prin hipertrofia ligamentelor intraarticulare, capsu- lare i sinoviale. Hipertrofia laringelui determin modificri ale timbrului vocii, care devine mai grav. n perioada de debut a bolii, muchii se hipertrofiaz, n timp ce fora muscular diminuiaz; n fazele mai avansate survine atrofia muscular.

Viscerele sunt mrite n volum. Splanhomegalia este mai accentuat la sexul masculin. n unele cazuri, hipertrofia cardiac este impresionant: adeseori bolnavii prezint bradicardie i hipertensiune arterial.

Procesul de visceromegalie intereseaz i ficatul (hepatomegalie), splina (splenomegalie), intestinul (mega- i dolicocolon). Bolnavii au apetitul crescut, senzaie de greutate abdominal i constipaie.

Sindromul hipofizar - tumoral se caracterizeaz prin simptome care apar cel mai precoce, cum este cefaleea, care evoluiaz n crize retrooculare sau bitemporale. n stadiul incipient, durerea de cap se produce prin compresiunea cortului hipofizar, care are o inervaie bogat. Cefaleea scade n intensitate o dat cu instalarea tulburrilor vizuale, dar devine din nou intens n ultima etap a bolii, fiind nsoit de semne de hipertensiune intracranian, somnolen, bradicardie i, mai rar, greuri i vrsturi. Cnd tumora comprim regiunea hipotalamic, se constat polifagie, tulburri de somn, transpiraii excesive.

Tulburrile de vedere constituie un alt grup de semne ale sindromului tumoral care apar ca urmare a compresiunii exercitate de tumora hipofizar asupra chiasmei optice. Hemidiscromatopsia bitemporal (bolnavul nu distinge verdele i roul n prile laterale extreme ale cmpului vizual) este urmat de hemianopsie bitemporal (pierderea vederii n jumtatea extern a cmpului vizual). Tulburrile apar mai nti n cadranul superoextern, apoi n cel inferoextem, direcia sgeii fiind de sus n jos i din afar nuntru. Modificrile cmpului vizual pot fi unilaterale i bilaterale. n cazul de la urm, de cele mai multe ori sunt inegale. Dintre modificrile fundului de ochi se atest edemul papilar, urmat de staz i atrofie. n unele cazuri de acromegalie apare atrofia optic primitiv cu omiterea fazei de edem papilar. Diminuarea acuitii vizuale este proporional cu intensitatea leziunilor oculare.

Examenul radiologie al eii turceti arat modificri importante, condiionate de prezena adenomului hipofizar i manifestate sub form de a balonizat; a n cup; a uzat; a distrus.

21

Radiografia craniului pune n eviden ngroarea calotei i pneumati- zarea accentuat a sinusurilor. Se semnaleaz frecvent sinostoz tibiopero- neal i aspectul de ancor al ultimelor falange.

Sindromul endocrino-metabolic. n sfera endocrin, cea mai des este perturbat funcia genital. La femei apare frecvent amenoreea (35% din cazuri), oligomenoreea i galactoreea, iar la brbai impotena, dup o exagerare temporar a funciei sexuale.

Se poate constata hiperplazia difuz a glandei tiroide sau gua nodular, asociat cu exoftalmie sau chiar cu hipertiroidie. Modificrile funciei corticosuprarenalei se exprim fie prin exces hormonal, fie prin deficit hormonal. Diabetul zaharat n acromegalie se ntlnete n 15-20% din cazuri, iar glicozuria n 40%. Scderea toleranei la glucoz este apreciat prin testul oral. Diabetul zaharat n acromegalie prezint o serie de particulariti: sensibilitatea redus la insulin; raritatea comei acidocetozice; posibilitatea vindecrii spontane; variabilitatea mare a glicemiei. n faza incipient a bolii, coninutul de insulin este crescut ca urmare al unei hiperplazii a celulelor beta-insulare. Ulterior se produce o epuizare a secreiei acestor celule.

DiagnosticulPozitiv: sugerat de aspectul clinic i confirmat de teste paraclinice. Nivelul bazai de STH n plasm 40 ng/ml (analiza radioimunologic).

Concentraiile cuprinse ntre 1 i 40 ng/ml necesit un test de inhibiie; Rspunsul STH la testul de hiperglicemie provocat (OGTT - oral glucose tolerance test). n norm, dup administrarea a 75 g de glucoz per os, nivelul plasmatic de STH scade sub 1 ng/ml (2 mU/L). n acromegalie STH se secret autonom, nesupresat de hiperglicemie i concentraia plasmatic nu scade pn la aceste valori, rmne nemodificat sau poate crete paradoxal.

Testul oral de toleran la glucoz poate obiectiva schimbri ale toleranei la glucoz (20-40% din pacieni) sau diabet zaharat clinic manifest (15-20% din pacieni).

IGFt -plasm atic se coreleaz cu nivelul STH. Normal

Vizualizarea direct a masei tumorale se face prin tomografia computerizat eventual cu injectare de substan de contrast.

RM N (rezonana magnetic nuclear). Importan prezint PET (po- sitron emission tomography) i SPECT cu octeotid marcat (single photon emission computes tomography).

Concentraia plasmatic a hormonilor hipofizari se poate determina prin metode de radioimunodozare (RIA) sau ELISA (Imunoenzimatice); FIA (Fluoroimunologice); IRMA (Imunoradiometrie).

STH n OGTT (oral glucose tolerance test): concentraia hormonului de cretere n cursul unei probe de hiperglicemie provocat scade la normal pn la valori mai mici de 1 ng/ml; n acromegalie evolutiv GH nu se inhib sau crete paradoxal.

Examen oftalmologie: Cmp vizual: cu hemianopsie bitemporal (este caracteristic, dar pot aprea i alte modificri);

Acuitatea vizual sczut; Fund de ochi: edem papilar, urmat de staz i atrofie, atrofie optic; Teste pentru insuficiena hipofizar: dozarea hormonilor hipofizari

(TSH, ACTH, LH, FSH) poate pune n eviden scderea lor parial sau total; hipofuncia glandelor periferice i scderea nivelului circulant de T3, T4, cortizol etc;

Prolactinemia este crescut peste 25 ng/ml; Testul dinamic cu administrarea de agoniti dopaminergici (Bromo-

criptina) per os: inhib eliberarea de GH la 75% dintre pacieni cu acromegalie (reacie paradoxal). Se atest agonitii dopaminergici, stimuleaz secreia de GH (STH).

Alte date de laborator:- fosfatemie peste 45 mg/l;- calciurie peste 200 mg/ 24 ore;- hiperoxiprolinurie peste 25 mg/24 ore;- crete fosfataza alcalin.

Diagnostic diferenial:1. Creterea fiziologic a STH bazai la persoane active, la efort fizic, insuficien hepatic, diabet zaharat necontrolat.

2. Alte cauze de mrire a minilor: munc manual, hipotiroidie, os- teoartropatie, pachidermoperiostoz.

3. Mixedem: infiltraia mucopolizaridic a esuturilor moi.4. Acromegaloidie: trsturi caracteristice nedeterminate de GH.5. Schimbarea aspectului exterior In timpul graviditii, determinat de

efectul hormonului lactogen placentar (HPL) de tip GH.Evoluie: de regul lent, cu remisii spontane i recidive.Complicaii:- diabet zaharat i complicaiile sale;- complicaii neurologice: nevralgii (prin strmtorarea orificiilor de emer

gen a nervilor spinali), tulburri senzoriale, sindrom tunel carpian;- cardiomiopatie, hipertensiune arterial;- ngustarea cilor respiratorii superioare, cu apnee obstructiv n tim

pul somnului (obstructive apneea).Tratament: obiectiv, readucerea GH la normal, stabilizarea/reducerea dimensiu

nilor tumorale, meninerea unei funcii hipofizare normale, corectarea complicaiilor vizuale sau neurologice, prevenirea recurenei;

Criterii de eficien a tratamentului: concentraia GH n limite normale, supresibil n cursul OGTT sub 1 ng/mL, far rspuns paradoxal la teste dinamice;

Mijloacele terapeutice:- chirurgical: hipofizectomia se practic pentru tumori mari, cu ex

tensie extraelar, cu sindrom chiasmatic, diabet zaharat. Radioterapie:

- Convenional i supravoltat este foarte eficient, dar efectul apare treptat n 1-3 ani;

- Normovoltat se administreaz 200 R/edin, n mai multe serii, pn la doza de 4000-5000 rads/hipofiz. Unitile de msur ale iradierii sunt roentgheni (R), pentru emisia radioactiv rad sau gray. 1 G = 100 rd - pentru recepia tisular;

- Radioterapie neconvenional, implant stereotaxic de Au198 sau Ytri- um 90 sunt metode mai radicale, care presupun complicaii.

Chimioterapie'.Somatostatinul este un peptid cu 14 aminoacizi, cu efecte de scurt durat

i tranzitorii asupra secreiei celulelor somatotrofe (< 3h), iar la anularea administrrii apare fenomenul rebound (creterea semnificativ a concentraiei GH). Inhib, de asemenea, secreia de insulin, glucagon i TSH.

24

In clinic se folosete un analog sintetic al somatostatinului cu molecul mai mic, reprezentnd primii 8 aminoacizi din somatostatin.

Octreotid (minisomatostatin). Administrarea sa (100 mg x 3 / zi) determin scderea cu 85% a GH i IGF, circulante far rebound. Exist i octreotid depozit. Aprecierea existenei receptorilor tumorali pentru octreotid se poate face prin tomografie computerizat prin emisie de fotoni (SPECT), dup administrarea de I123 - Tyr - Octreotid. Efectul citonecrotic al oclrealidului nu a fost demonstrat.

Bromcriptina se administreaz n doze mici de 5 mg/zi. Exercit efect antisecretor, scade secreia de GH. La pacienii cu hiperprolactinemie asociat, acioneaz pe componenta celular lactotrofa, cu efect citonecrotic (n doze antitumorale, 20-40 mg/zi).

n insuficiena hipofizar, nsoit de hipogonadism, hipotiroidie, hipocorticism se administreaz hormoni. La femei - hormoni sexuali feminini (n succesiunea ciclului menstrual), i la barbati - masculini; Ia necesitate se vor administra corticosteroizi dup principiile cunoscute.

PrognosticDurata vieii n acromegalie este scurtat semnificativ din cauza leziu

nilor cardiovasculare i cerebrovasculare.

2.3. Afeciunile hipofizare. Gigantismul

Gigantismul este un sindrom de hiperfuncie hipofizar somatotrop caracterizat printr-o dezvoltare excesiv a taliei, care depete cu cel puin 20% nlimea medie corespunztoare sexului i vrstei. n gigantism ritmul de cretere este mai accentuat n perioada pubertii, dar creterea continu i dup 20 de ani. Gigantismul se stabilete, de regul, n cazul cnd talia depete 200-205 cm.

EtiopatogenieCreterea exagerat i nemodulat a coninutului de hormon somatotrop

poate fi cauzat de prezena unei hiperplazii hipofizare cu debut naintea nchiderii cartilajelor de cretere. Dac secreia continu i dup nchiderea acestora, apare gigantoacromegalia.

Tabloul clinicPentru gigantism sunt caracteristice simptome somatoviscerale, neuro

logice i psihice.

25

Simptomele somatoviscerale constau n creterea (alungirea) membrelor, a capului cu alungirea oaselor faciale, toracele rmnnd ngust, subdezvoltat, nfundat. Mandibula poate fi uor alungit, prognant sau nemodificat. La membrele inferioare apare genu valgum.

Viscerele cresc n volum cu modificri tipice de visceromegalie: cardio- megalie asociat cu hipertensiune arterial i tulburri circulatorii; gastro- megalie; hepatomegalie; megacolon, nsoit de dispepsii i constipaii.

Pubertatea apare tardiv i cu hipodezvoltarea organelor genitale externe i interne. Secreia sczut de hormoni steroizi are repercursiuni asupra caracterelor secundare sexuale; pilozitate, musculatur, for muscular. Spermatogeneza este sczut, pot aprea tulburri de dinamic sexual.

La fete se poate dezvolta insuficiena ovarian, amenoree i sterilitate, realiznd un infantilogigantism.

Simptomele neurologice. Cea mai important este cefaleea cu localizare retroorbital, iar dac tumora se dezvolt ascendent, apar i semne oftalmologice, pn la hemianopsie.

Simptomele psihice constau ntr-o retardare mintal pn la debilitate psihic. La unii bolnavi se poate remarca o tulburare de comportament (puerilism), astenie, nevroz, melancolie i foarte rar crize de violen.

DiagnosticulDiagnosticul se bazeaz pe datele clinice i paraclinice.Diagnosticul pozitiv se face n baza unei talii de peste 2 metri, prezena

modificrilor viscerale, neurologice, psihice i endocrine i a sindromului tumoral hipofizar.

Diagnosticul de laborator se bazeaz pe dozarea somatotropului (metoda radioimunologic) cu valori ntre 2-6 ng/ml, care n gigantism sunt crescute.

Se poate doza STH_seric i dup stimularea cu insulin sau dup inhibiia cu glucoz. Dozarea fosforului plasmatic i a fosfatazei atest valori crescute. Eventualele tulburri de glicoreglare pot fi evideniate prin hiper- glicemia provocat (OGTT).

Prezena unei tumori poate fi evideniat prin radiografii elale; radiografii craniene din profil sau tomografie computerizat (CT), rezonana magnetic nuclear (RMN).

La toate aceste examinri se adaug explorarea glandelor hipofizodepen- dente, n primul rnd a gonadelor, apoi a corticosuprarenalelor i tiroidei.

Diagnosticul diferenial se face cu: hipertrofia familial, macrosomia hipofizar, gigantismul cerebral, cu sindroamele Klinefelter i Marfan.

Formele clinice Gigantismul pur caracterizat prin talie peste 2 metri, membre i

trunchi alungite, dar cu proporionalitate pstrat, visceromegalie, ea turceasc mrit;

Gigantoacromegalie, Apare dup 20 de ani i este cauzat de secreia crescut de STH, cartilaje de cretere deschise. Drept urmare, la creterea n lungime se adaug i creterea n grosime;

Gigantismul cu eunucoidism prezint gonade hipodezvoltate, talie peste 2 metri, membre lungi, disproporionate n raport cu trunchiul, visceromegalie, a turceasc mrit;

Gigantismul fam ilial se ntlnete n familiile n care majoritatea membrilor au talie nalt, pn la 2 metri. Proporionalitatea n dezvoltare se pstreaz, visceromegalie nu se constat, eaua turceasc este normal.

Evoluie i complicaiiBoala debuteaz n copilrie, prepubertal sau pubertal. Dup o scurt

perioad normal, se atest scderea rezistenei fa de infecii, astenie, slbirea forei musculare. Moartea survine ntre 30-40 de ani fie prin diverse complicaii ale tumorii, fie prin apariia unor infecii cum este TBC, caexie hipofizar, com diabetic, hipertensiune intracranian.

TratamentulIn formele cu etiologic tumoral se efectueaz intervenia chirurgical.

Referitor la activitatea gonadic se administreaz testosteron, fiole de 25 mg i/m la 3 zile sau testolent (omnaderen, sustenon) 1 fiol de 100 mg i/m la 2-3 sau 4 sptmni. n insuficiena ovarian se administreaz un tratament estrogenic sau estrogeno-progestativ. La acest tratament se pot adaug glucocorticoizi, mai ales la bolnavii hipofizectomizai, i tratament cu hormoni tiroidieni, dac sunt simptome de hipotiroidism.

PrognosticulIntruct capacitatea de munc i rezistena la efort fizic sunt sczute, bolna

vii vor fi ncadrai la sectoarele de munc ce necesit un efort fizic minim.Dac apar complicaii ca tulburri endocrine, modificri ale extremit

ilor, bolnavul este inapt de munc.

27

Prelegerea 3

AFECIUNILE HIPOFIZARE. NANISMUL HIPOFIZAR

Nanismul hipofizar este o hipotrofie staturo-ponderal marcat i armonic, cu deficit statural mai mare de 3 deviaii standard fa de media de nlime corespunztoare vrstei, sexului i rasei, determinat de deficitul de STH hipofizar survenit n copilrie.

Este considerat nanic un adult de sex masculin la o talie sub 130 cm i de sex feminin la o talie sub 120 cm.

EtiologieAproximativ 50% din cazurile de nanism endocrin sunt corelate cu de

ficitul de hormon somatotrop care poate fi:1. Deficit izolat de STH de cauz genetic (gen/ gene alterat/ altera

te, neuroni neurosecretori lezai): Tip 1 - cu ereditate autozomal recesiv:

- IA - far STH circulant;- IB - cu STH circulant.

Tip II - cu ereditate autozomal dominant; Tip III - cu ereditate recisiv legat de cromozomul X; Tip IV - cu prezena de STH bioinactiv/ polimerizat.2. Deficit de STH de cauz organic: Leziuni intracraniene:

- tulburri de dezvoltare;- disgenezie hipofizar;- anomalii de structur anatomic a liniei mediane.

Tumori:- craniofaringiom;- gliom de hiazm optic;- pinelom ectopic;- adenom hipofizar.

Reticuloendotelioze:- boala Hand-Schuler-Christian;- histiocitoza X.

28

Hipofizita autoimun. Traumatisme craniocerebrale. Radioterapie sau intervenii chirurgicale la nivelul hipotalamo-hipofizar. Infecii.3. STH normal sau crescut (cauz pseudohipofizar): Cu somatomedine sczute:

- sindrom Laron cu 2 variante: absena receptorului STH n ficat; absena proteinei de transport a STH;

- malnutriie;- defect de generare a IGF cu STH normal (pigmeii africani).

Cu somatomedine crescute:- nanism hipersomatomedinic;- sindrom Lanes-Bierrick;- insuficien renal rezisten la aciunea somatomedinelor prin

acumulare de anioni.

Tabloul clinicManifestrile clinice cuprind: fenomene de insuficien hipofizar; fenomene tumorale mecanice, dac factorul determinant este cel tumoral. Fenomenele de insuficien hipofizar pot interesa STH n exclusivitate

sau n asociaie cu ali tropi: gonadotropi sau/i TSH. Datorit acestor posibiliti, nanismul hipofizar se poate prezenta sub mai multe forme clinice:

- nanism hipofizar pur, exclusiv cu manifestri clinice de insuficien a STH;

- nanismul hipofizar cu hipotiroidie, n care se combin manifestrile clinice ale insuficienei de STH cu cele ale insuficienei tiroidiene;

- nanismul hipofizar cu hipotiroidie i infantilism sexual, consecin a asocierii deficitului somatotrop, tireotrop i gonadotrop.

Nanism hipofizar purLa natere, greutatea i lungimea copilului sunt, de obicei, normale,

dar dup un timp, n cele mai multe cazuri dup vrsta de 3 ani, viteza de cretere ncetinete (1-3 cm/an) i se remarc deficitul statural. Curba individual de cretere se apropie de orizontal i este perturbat din momentul declanrii bolii. Hipotrofia statural este mai pronunat n cazul cnd ncetinirea creterii a survenit la o vrst mai fraged.

29

Proporia i armonia segmentelor corpului sunt pstrate, deci este vorba de un pitic armonic. Faciesul este mic, rotund, fruntea bombat, rdcina nasului deprimat, evocnd fizionomia unei ppui. Tegumentele sunt subiri, fine, cu desen vascular evident, lipsite de elasticitate, cu cicatrizarea ntrziat a rnilor, des cu descuamare fin superficial. Tegumentele faciale sunt uscate, cu riduri fine, Iar pilozitate i se zbresc de timpuriu, la definitivarea dezvoltrii sexuale. Ochii sunt mici, rotunzi, expresivi, vioi. Gura mic cu deschidere circular. Mandibula rmne nedezvoltat i red feei un aspect de profil de pasre - retrognatism mandibular. Tot din aceast cauz dinii sunt mici i nghesuii. Erupia dentar este ntrziat.

Extremitile sunt mici, fine, acromicrice, n concordan cu subdezvoltarea musculo-scheletic. Organele interne la fel sunt mici - splanhnomi- crie. Organele genitale externe, dei mici, sunt normal dezvoltate n raport cu talia. Caracterele sexuale secundare se dezvolt tardiv, sexualizarea rmnnd incomplet:

- la biat penisul i scrotul rmn mici, dar n armonie cu talia. Pilozitatea pubian este slab dezvoltat, la fel i cea facial. Vocea rmne nemodificat sau bitonal;

- la feti vulva rmne infantil. Pilozitatea pubian este srac, snii slab dezvoltai. Menstrele dac i apar, apoi trziu, sunt neregulate i se suspend de timpuriu.

La maturitate, la ambele sexe, se menin caracterele scheletice juvenile. Nanicii hipofizari au tulburri de termoreglare, sudoraie minim, deoarece funcionarea glandelor sudoripare este controlat de axa STH-IGF. Tolerana la efort este sczut, fac uor hipoglicemii, lipotimii.

Dezvoltarea psihicointelectual este normal, dar din cauza taliei mici ei devin complexai i au unele tulburri de comportament. Trsturile de caracter pot fi marcate de negativism, melancolie, izolare, inhibiie.

Apetitul este sczut, constituind deseori motivul iniial pentru consult la medic.

Uneori tabloul clinic este completat de simptomatologia cauzei bolii (tumori hipotalamo-hipofizare) sau ale bolilor asociate. La deficitul hipofizar pluritrop se asociaz simptomele caracteristice hormonilor deficitari (TSH, FSH, LH).

Nanism hipofizar cu hipotiroidieLa trsturile generale ale nanismului hipofizar pur se asociaz o serie

de elemente semiologice, caracteristice insuficienei tiroidiene. Tegumen

30

tele sunt groase, reci, aspre, uscate, carotenodermice, mai ales n podul palmelor. esutul subcutanat este infiltrat de edem mucos, modificnd n special faciesul care devine rotund, uor umflat, cu fantele palpebrale micorate. Prul este lipsit de luciu, uscat, aspru. Unghiile sunt groase, mate, friabile. Sunt caracteristice tulburrile funcionale, n special bradicardia i tranzitul intestinal ncetinit.

Dezvoltarea psihosomatic este ncetinit i ntrziat, acest fenomen fiind cu att mai pronunat, cu ct insuficiena tiroidian este mai intens i mai precoce.

Nanism hipofizar cu infantilism sexualPn la vrsta pubertii, evoluia bolii i aspectul bolnavilor sunt

asemntoare cu nanismul hipofizar pur. Particularitile acestei forme de nanism asociat cu deficit de gonadotropine se manifest ca o consecin a lipsei de sexualizare.

La biat organele genitale externe rmn infantile: penisul mic i subire, scrotul mic, nefaldurat i nepigmentat, testiculele i epididimul sunt mici, uneori cu criptorhid uni- sau bilateral. Pilozitatea pubio-axial i facial nu se dezvolt. Pilozitatea corporal este mult redus. Vocea rmne infantil.

La fat labiile mari i mici, la fel i tractul genital intern, rmn nedezvoltate. Pilozitatea pubio-axial lipsete, snii nu se dezvolt, areolele sunt mici i palide, mameloanele de asemenea sunt mici i nereliefate, uneori invaginate. Amenoreea este primar. La ambele sexe se menin caracterele scheletice juvenile i se remarc o tendin spre obezitate moderat cu caracter ginoid.

Examene de laborator1. Dozarea hormonului somaiotrop seric are valoare diagnostic doar

n cazul n care este sczut (8% din nanisme).

2. Testul de stimulare a STH: Cu insulin. n nanismul prin deficit de STH, testul este negativ; valorile

STH rmn nemodificate dup stimularea hipotalamo-hipofizar determinat de hipoglicemie prin administrarea de insulin 0,05 - 0,1 UIJ kg/corp.

Cu glicin sau arginin - 0,25 g/kg/corp i/v n 5 -1 0 min sau 0,5 g/kg/corp n perfuzie 30 min; aceleai interpretri ca i pentru testul cu insulin.

Cu clonidin 100 mg/m2 - se recolteaz snge la 60 min, cu dozarea STH; aceleai interpretri.

31

Alte determinri:- determinarea SM: SMC sau IGF - 1 = 2 - 5 u/ml (RIA); n nanusmul hipofizar < 0,5 u/ml;- determinarea Ac - anti-STH i anti-protein de transport.

3. Testele privind funcia celorlali tropi hipofizari: Pentru TSH seric i testul de stimulare cu TRH: sunt normale n nanis-

mele hipofizare pure i sczute n nanismele hipofizare cu insuficien tiroidian.

Pentru gonadotropi: dozarea LH i FSH serice radioimunologic n perioada pubertar arat valori normale sau uor sczute n raport cu vrsta cronologic n cazul nanismului hipofizar pur i valori sczute n cazul nanismului hipofizar cu infantilism sexual.

Pentru funcia corticotrop se dozeaz radioimunologic ACTH-ul plasmatic sau se apreciaz rezervele hipofizare de ACTH prin testul la Metapiron: sunt normale n nanismele hipofizare pure, iar n nanismele hipofizare asociate cu insuficien corticosuprarenal ACTH-ul plasmatic este sczut, iar testul la Metapiron negativ.

Evidenierea unor valori normale sau excesive de STH, nsoite de valori sczute sau de absena somatomedinelor (IGF1), indic la nanism Laron.

Rspunsul pozitiv la testele de stimulare cu liberine (tireoliberina - TRH, gonadoliberina-GH-RH, somatoliberina - GRH ), n absena modificrilor elare, sugereaz originea hipotalamic a nanismului.

4. Semiologia metabolic: Metabolismul glucidic: hipoglicemie, mai des la efort, tolerana la

glucoz este bun, iar la insulin sczut. Metabolismul proteic: bilanul azotic este negativ sau slab pozitiv, cu

scderea urinar a creatininei i hidroxiprolinei. Metabolismul lipidic: colesterolul seric este uor crescut n nanismul

hipofizar pur i mai accentuat n cel cu hipotiroidie. Metabolismul hidromineral: nivelul fosforului seric i al fosfatazei

alcaline este diminuat.

5. Radiologie: Tulburri morfologice ale hipofizei se pot evidenia prin examenul

radiologie clasic, tomodensitometrie sau RMN a craniului i a eii turceti.

32

n cazul tumorilor hipofizare intraelare (adenom cromofob), aua se modific n raport cu volumul tumorii, prezentnd: a cu contur multiplu, a mrit n volum cu marginile neregulat erodate sau cu apofizele clinoide i lama patrulater disprute.

n cazul tumorilor hipofizare extraelare (craniofaringiom), aua apare fie turtit de sus n jos, cu contur alungit, fie distrus. Sunt semnificative calcifierile intraelare sau haloul opac, n semicerc, n zona supraelar.

Se pot evidenia i alte aspecte incriminabile n etiologia nanismelor hipofizare: calcifieri micronodulare extraelare, sechele ale meningitelor tuberculoase, leziuni de hidrocefalee sau semne de hipertensiune intracranian cu accentuarea desenului vascular, impresiuni digitale.

Vrsta osoas (se apreciaz radiologie prin nucleele de osificare) este ntrziat fa de vrsta cronologic, dar egal sau uor ntrziat fa de vrsta nlimii.

Cartilajele de cretere rmn deschise pn la vrsta de 20 - 30 de ani. esut osos radiotransparent, vizibil mai intens la ntrzieri pubertare.Diagnosticul diferenialNanism hipotiroidian. Mixedemul congenital i hipotiroidismul do

bndit netratat afecteaz creterea statural, proporiile segmentare i encefalitatea. Aspectul este de pitic dizarmonic : cap mare, trunchi voluminos, extremiti mici. Pielea este infiltrat, uscat i palid. Inteligena este mult afectat - retard mintal.

Caracteristici paraclinice:- STH bazai i dup stimulare este normal;- IGF sunt sczui;- funcia tiroidian sczut;- vrsta osoas este drastic sczut, asociindu-se cu elemente de disge-

nezie epifizar.Hipercorticismul, fie endogen sau iatrogen, realizeaz la copil o tulbu

rare de cretere cu somatomedine normale sau crescute.Hipoparatiroidismul i pseudohipoparatiroidismul produc un deficit

statural disarmonic, cu facies n lun plin, obezitate centripet, scurtarea membrelor, brahidactilie, brahimetacarpie i brahimetatarsie.

Diabetul zaharat, ru controlat prin diet i insulinoterapie, este urmat de hepatomegalie (steatoz hepatic), retenie a dezvoltrii somatice i sexuale (sindrom Mauriac).

33

Pubertatea ipseudopubertateaprecoce dau o talie final mic, urmare a sudrii precoce a cartilajului de cretere.

Deficitul hormon-vitamina D (de aport, de generare, de aciune) produce o alterare a nivelului seric al IGF-1 i osteocalcinei, cu deficit statura! disarmonic, mai accentuat la formele familiale (vitaminorezisten) i mai atenuat n formele cu tulburare de aport sau de generare. STH este normal la probele de stimulare.

Disgenezia gonadal - sindromul Turner - se definete prin elemente fundamentale:

Hipotrofie statural marcat, cu valori medii ale nlimii n jurul a 140 cm, i disarmonic (gtul scurt, toracele lat, mameloane ndeprtate, trunchiul ceva mai alungit comparativ cu membrele inferioare scurte).

Malformaii somatice numeroase i grave: inseraia joas a prului pe frunte i ceafa, anomalii buco-dentare, pterygium colli-fald musculo tegumentar ntins n evantai pe feele latero-posterioare ale gtului de la apofizele mastoide la umeri - gt de sfinx, cubitus valgus, coarc- taia aortei i alte anomalii ale cordului, colonului, nevi pigmentri rspndii pe fa sau corp .a..

Sexualizarea pubertar lipsete. Dozrile hormonale - gonadotropinele (FSH, LH) - sunt crescute, iar

valorile hormonilor ovarieni sunt practic nule. USG - organele genitale sunt de tip feminin, dar hipoplastice, gona-

dele absente sau rudimentare. Examenul citogenetic - cromatina sexual absent, cariotipul 45X0

sau mozaicisme cu linii 45X.Piticismul familial. Copilul se nate cu greutate i dimensiuni mici.

Vrsta osoas corespunde cu vrsta cronologic, sexualizarea este normal, STH are valori normale.

Condrodistrofia este lipsa genetic a cartilajului de cretere. Aspect: membre scurte, cap i trunchi normale. Sexualizarea este normal.

M alnutriia este cauza cea mai frecvent de hipotrofie statural n lume. S-a demonstrat c n subnutriie exist un deficit de somatome- din-C (IGF-1).

Nanismul psihosocial a fost descris nc n 1967 la copii lipsii de afeciunea matern, provenii din medii ostile, al cror ritm de cretere

34

este asemntor cu cel determinat de deficitul de STH. Aceti copii au i o ntrziere de vorbire, o conduit alimentar bizar, nsoit de polidipsie. Schimbarea mediului familial este nsoit de reluarea ritmului normal de cretere. Este implicat deficitul de somatoliberin.

Sindroamele de malahsorbie i bolile intestinale inflamatorii cronice cauzeaz hipotrofie statural prin deficit de IGF-1.

Afeciunile cronice renale. Insuficiena renal cronic, acidoza tubular renal sunt nsoite de ncetinirea ritmului de cretere prin pierderea proteinocaloric, de potasiu, bicarbonai i IGF-1. O alt cauz renal reprezint osteodistofia renal care se manifest prin hipocalciemie, hi- perfosfatemie, hiperfosfatazie, acidoz metabolic i hiperparatireodism secundar, reversibil la administrarea de calcitriol.

Boli cardiace cronice. Cardiopatiile congenitale cianogene (defectul septal interventricular, tetralogia Fallot), valvulopatiile mitrale, tricuspida- le i aortice sunt nsoite de ncetinirea creterii la aceti pacieni.

Boli hematologice. Talasemia major, siclemia sunt nsoite de hipotrofie statural prin deficit de IGF-1.

Infeciile specifice - sifilis, malarie, tuberculoz.

Principii i metode terapeuticeTratamentul etiologic este posibil atunci cnd se cunoate factorul cau

zal i acesta poate fi abordat, de exemplu, n tumorile hipofizare.Tratamentul patogenic are ca obiective principale corectarea tulburrilor

de cretere i a tulburrilor endocrine asociate. n nanismul hipofizar - prin lipsa STH-ului - singurul element capabil s corecteze aceste tulburri este administrarea exogen substituitiv a acestui hormon. Ca medicaie se administreaz STH-ul sintetizat de Escherichia coli creia i s-a grefat gena uman de sintez a STH-ului (metoda ADN recombinat). Folosirea STH-ului recoltat din hipofizele umane a fost interzis, deoarece s-a demonstrat posibilitatea transmiterii encefalitei subacute spongioase Jakob-Creutzfeldt.

In prezent se folosesc urmtoarele preparate:- Norditropin (Novo-Nordisk) cu administrare automat, flacoane de

12 UI;- Humatrop (Eli Lilly) flacoane de 4 i 16 UI;- Saizen (Serono), singurul preparat mamalian n flacoane de 4 UI i

injectoare automate 16 UI. Doza recomandat este de 0,06 mg/kg/corp

(0,2 Ul/kg/corp) peste 1 zi, sau 0,035 mg/kg/corp (0,1 Ul/kg/corp) zilnic seara, nainte de somn. Administrarea se face subcutanat, schimbnd locul injeciei pentru a preveni lipoatrofia. Eficiena se msoar n centimetri recuperai n creterea taliei. n norm ea constituie 8-12 cm n primul an de tratament, urmat de o vitez progresiv descrescnd, dar care poate dura 3-4 ani. Dac n primele 6 luni de tratament rata creterii nu depete2,5 cm, n urmtoarele luni doza poate fi dublat. Dac rezultatele nu sunt satisfctoare, tratamentul se suspendeaz. Efectul STH-ului administrat exogen este cu att mai bun cu ct vrsta de instituire a tratamentului este mai precoce, deoarece rspunsul cartilajului de cretere la STH scade progresiv cu avansarea n vrst.

n formele hipotalamice, cu hipofiza integr, se poate aplica tratamentul cu somatoliberin sintetic. Somatomedina C (IGF) este singurul remediu eficient n tratamentul nanismului Laron. Este un tratament scump, n curs de cercetare. Dac nanismul hipofizar este nsoit de tulburri ale glandelor endocrine hipofizo-dependente, se va face corectarea acestor tulburri. Tulburrile glandei tiroide se anihileaz substitutiv, administrndu-se hormoni tiroidieni. n nanismele hipofizare asociate cu insuficien de ACTH se institue substituia cu glucocorticoizi.

Un mijloc important de tratament n nanism este administrarea substanelor anabolizante - steroizi de sintez cu structur asemntoare testosteronului. Aceste substane stimuleaz creterea taliei sporind sinteza proteic n general, inclusiv n cartilajele de cretere ale oaselor lungi, i secreia de STH endogen. Doza folosit la pacienii cu dezvoltare osoas ntrziat este n ju r de 1 mg/kg/corp pe lun intramuscular pentru retabolil i 0,1 -0,15 mg/kg/corp n zi per oral pentru melandrastenolan. Tratamentul se ncepe, de regul, la vrsta de 5-7 ani i se face n cure a cte 2-3 luni cu intervale de 2-4 sptmni i se sisteaz atunci cnd:

vrsta osoas se egaleaz sau depete vrsta cronologic; apar semnele de pubertate proprie (steroizii anabolici inhib prin

feed-back negativ secreia gonadotrop pulsatil); apar efecte adverse aa ca hirsutism, virilizare somatic (clitorome-

galie).Corectarea insuficienei gonadice. Deoarece hormonii sexuali i go-

nadotropinele accelereaz diferenierea scheletului i osificarea cartilajelor de cretere, aceast corecie se va face numai dup pubertate. Bieilor la

36

vrsta de 15-16 ani li se administreaz gonadotropine - gonadoropina corionic n doze de 1000 - 1500 UI i/m de 2-3 ori pe sptmn timp de 2-3 luni cu intervale de 3 luni. n caz de efect insuficient, de la vrsta de 16 ani se administreaz doze mici de androgeni (metiltestosteron n doz de 5-10 mg/zi sublingual). Fetelor, ce au depit vrsta de 16 ani, li se administreaz estrogeni n doze mici, imitnd ciclul menstrual normal (3 sptmni fiecare lun). n faza a doua a ciclului, se poate administra gonadotropin corionic 1000 - 1500 UI de 3-5 ori pe sptmn sau preparate cu aciune gestagen (pregnin, progesteron).

Dup nchiderea zonelor de cretere, este indicat tratamentul substituitiv permanent cu hormoni gonadici n doze terapeutice conform sexului pentru a asigura dezvoltarea normal a organelor genitale, a semnelor sexuale secundare, a libidoului i potenei sexuale. Tinerilor li se administreaz preparate androgenice cu aciune prolongat (testenat, sustanon- 250, omnadren-250).

Tinerelor li se administreaz lunar tratament secvenional estrogen-pro- gesteronic. Tratamentul este de durat lung, de preferin pn la vrsta de climacteriu fiziologic.

Este indicat dieta bogat caloric, cu proteine, glucide, sruri de Ca, P, vitamine, preparate de Zn care stimuleaz activitatea IGF-1.

Prognosticul depinde de factorul cauzal al bolii. n formele genetice ale nanismului, prognosticul pentru via este favorabil. n caz de adenom hipofizar i leziuni organice ale SNC, el este determinat de dinamica evoluiei procesului patologic de baz.

Metodele contemporane de tratament au sporit cu mult capacitatea fizic i de munc a pacienilor, precum i durata vieii lor. n perioada tratamentului activ, pacienii necesit control medical fiecare 2-3 luni, n terapia de ntreinere - fiecare 6-12 luni.

Alegerea profesiei corespunztor posibilitilor fizice i psihice ale bolnavilor are o importan primordial n adaptarea lor social. Este rezonabil alegerea unei profesii care nu necesit efort fizic sporit, dar care permite manifestarea capacitilor intelectuale.

37

Insuficiena adenohipofizar: hipopituitarismul la adult

Insuficiena adenohipofizar poate fi definit ca un deficit al produciei de hormoni adenohipofizari, fie prin leziuni locale, fie prin lipsa stimulrii de ctre hipotalamus.

Ea se poate manifesta sub form de insuficien hipotalamo-hipofiza- r, hipopituitarism postpartum - sindromul Scheehan, caexie hipofizar- boala Simmonds.

In anul 1914 M, Simmonds descrie o stare caectic nsoit de o involuie catastrofal a esuturilor i organelor, a aparatului sexual, determinate de necroza septico-embolic a adenohipofizei, instalat dup o natere patologic cu hemoragie masiv. n 1938 Scheehan arat c necroza hipofizar nu duce n mod obligatoriu la caexie. O mare parte din cazuri evolueaz ntr-o form mai uoar, descris de el i cunoscut ca sindromul Scheehan.

Manifestrile clinico-metabolice ale insuficienei hipofizare depind de: rapiditatea instalrii deficitului; etapa cronologic de cretere i dezvoltare a individului la care apare

acest deficit; severitatea deficitului secretor (parial sau total); originea deficitului: primitiv hipofizar (este distrus cel puin 75% din

parenchimul glandular) sau secundar unui defect secretor cantitativ sau pulsatil al neurohormonilor stimulatori hipotalamici (insuficiena hipotalamic);

Etiopatogenia insuficienei.Etiologic1. Invaziv tumoral: macroadenom hipofizar secretant / nesecretant; craniofaringiom; metastaze; meningiom, gliom de nerv optic, pinealom; anevrism carotidian.2. Ischemic: necroza hipofizar postpartum = sindrom Scheehan: un colaps provo

cat de hemoragie n timpul sau dup travaliu produce vasospasm hipotalamo-hipofizar, cu necroz ischemic a adenohipofizei care poate

38

fi nsoit de insuficiena secreiei tuturor hormonilor adenohipofizari (STH, PRL, TSH, ACTH, FSH, LH) - panhipopituitarism sau selectiv, insuficiena unuia sau a mai multor hormoni. Adenohipofiza de gestaie este hiperplaziat prin lactotrofe i are un necesar de oxigen crescut. Extinderea necrozei la eminena median poate determina un diabet insipid asociat;

apoplexie hipofizar prin infarctizarea unei tumori hipofizare sau prin hemoragie hipofizar.

3. Infiltrativ: sarcoidoz, histiocitoz X, hemocromatoz;4. latrogen: postchirurgical (hipofizectomie, secionarea tijei hipofiza

re); postradioterapie, dup tratament substituitiv prelungit.5. Infecios: meningit TBC, encefalit, sifilis, micoze;6. Posttraumatism cranian;7. Imunologic (rar): hipofizit autoimun;8. Izolat (congenital): mono sau pluritrop (de exemplu, deficit de LH i

FSH cu anosmie - sindrom Kallman);9. Idiopatic (familial).

Tabloul clinicInstalarea bolii se produce, de obicei, insidios, excepie fcnd hipopi-

tuitarismul postchirurgical i cel secundar unei apoplexii hipofizare. Particularitatea mecanismului patogenic realizeaz variaii n modalitatea de prezentare a bolii:

n adenomul hipofizar apare simptomatologia sindromului tumoral, iar n adenoamele hipersecretorii se adaug cadrul sistemic, secundar hipersecreiei hormonale patologice. Compresiunea tijei hipofizare sau leziunile primitive hipotaiamice suprim controlul inhibitor al prolac- tostatinei asupra secreiei de PRL, aceasta crescnd, de regul, discret;

n sindromul Scheehan exist antecedente obstetricale, agalactie precoce postpartum, amenoree, epilare pubio-axial.

Tabloul clinic poate mbrca aspecte variate dup predominarea deficitului secundar parial sau total al hormonilor secretai de glandele periferice, dependente funcional de secreia hipofizar.

La examenul fizic al pacientului se constat: tegumente fine, palide, uscate, cu elemente de senescen; astenie, scderea capacitii de efort fizic i intelectual.

Deficitul de STH: la adult contribuie la procesul de distrofie cutanat, cicatrizarea ntr

ziat a rnilor, ntrzierea consolidrii fracturilor osoase, diminuarea densitii osoase, scderea toleranei la efort fizic, diminuarea necesarului de insulin la diabetic.

Deficitul de LH i FSH produce: Ia femei tinere - oligomenoree, hipomenoree, amenoree nsoit de

fenomene de desexualizare: cderea prului axilar i pubian, involuia tractului genital, atrofia snilor, indiferen sexual i frigiditate; la menopauz nu apar semne clinice evidente;

la brbat - scade libidoul, se atrofiaz penisul, testiculele, prostata, scade frecvena brbieritului;

la ambele sexe scade interesul pentru sexualitate, apar epilare pubioa- xial, sterilitate, osteoporoz precoce, se accentueaz ridurile faciale.

Deficitul de TSH produce: un hipotiroidism secundar, far gu, mai blnd ca manifestare

comparativ cu hipotiroidismul primar: oboseal, somnolen, intoleran la frig, piele uscat, pr fragil, scderea memoriei, bradilalie, bradipsihie, bradicardie, scderea tensiunii arteriale, constipaie.

Deficitul de ACTH produce: liipocorticism secundar (addisonism alb) - slbiciune general, as

tenie, scderea poftei de mncare pn la anorexie, greuri, vrsturi, scdere ponderal, hipotensiune arterial cu frecvente stri de lipotimie, hipoglicemie, anemie, depigmentarea tegumentelor i atrofie muscular;

n caz de stres - insuficien suprarenal acut.Prolactina prezint particulariti simptomatice n funcie de nivelul

seric. In cazul hiperprolactinemiei (proces compresiv hipotalamo-hipofizar) se pot produce amenoree i galactoree, iar n hipoprolactinemie (proces distructiv hipofizar) hipogalactoree pn la agalactie postpartum.

Componentul hipotalamic se poate manifesta n simptomatologia clinic prin tulburri de termoreglare, mai des hipotermie, uneori cu sub- febrilitate i crize vegetative cu hipoglicemie, frisoane, sindrom de tetanie i poiiurie. Dereglrile psihice sunt prezente n toate variantele de insuficien hipotalamo-hipofizar: scderea activitii emoionale, indiferen, depresii, psihoze.

Insuficiena hipotalamo-hipofizar determinat de un proces invaziv tumoral hipofizar sau hipotalamic, se asociaz cu un ir de simptome ale hipertensiunii intracraniene: oftalmologice, radiologice i neurologice (cefalee, scderea acuitii vizuale i micorarea cmpului vizual).

Boala Simmonds apare n aceleai condiii etiologice ca i sindromul Scheehan, deosebirea pare a fi n gradul de extindere a leziunilor care intereseaz i hipotalamusul cu disfuncia centrului ventromedial hipotalamic i asocierea caexiei. Debutul este asemntor cu cel din boala Scheehan: agalactie, amenoree cu fenomene intense de desexualizare. Destul de repede se asociaz anorexia total cu o scdere marcat n greutate: n medie2-6 kg pe lun, iar n formele galopante 25-30 kg. n perioada terminal, caectic, slbirea este extrem, bolnavii cntrind 25-30 kg. Pielea este uscat, atrofic, de paloare ceroas. Faa este ridat, senil. Muchii se atrofiaz. Prul cade de pretutindeni, iar cel care rmne albete. Se dezvolt osteoporoza, se atrofiaz mandibula, cad dinii, unghiile se rup. Se constat bradicardie, TA sczut cu frecvente stri de lipotimie, colaps n ortostatism. Bolnavii acuz vertijuri, senzaie de frig, creia i corespunde o hipotermie veritabil. Micrile sunt lente, lenee, adesea dureroase. Progreseaz rapid fenomenele de marasm, involuie senil. Se dezvolt o slbiciune general marcat, apatie, adinamie i starea de com cu sfrit letal far tratament specific.

Diagnosticul pozitiv este pus la: determinarea etiopatogeniei hipofunciei (istoric, clinic, explorri

imagistice hipotalamo-hipofizare, examenul fundului de ochi, cam- pimetrie);

determinarea nivelului seric al hormonilor tropi (ACTH, PRL, TSH, STH, LH, FSH) i a celor produi de glandele endocrine periferice. Hormonii tropi nu cresc nici la un efect de feed-back pozitiv realizat prin nivelul sczut al hormonilor periferici. Administrarea exogen a hormonilor tropi poate stimula secreia hormonal periferic dependent de acetea.

n deficitul de ACTH se determin:- cortizol seric sczut;- 17-OCS i 17-C'S. urinari sczui.

47

La stimularea cu ACTH exogen aceti indici crec.n deficitul de TSH se determin:- nivelul T3 i T4 serici sczut;- iodocaptarea tiroidei redus;- metabolism bazai sczut.La testul de stimulare cu TSH exogen aceti indici cresc, dar rmn far

rspuns la stimularea cu tireoliberin.n deficitul de gonadotropine se determin:- la femei - estradiol i progesteron seric sczui;- la brbai - testosteron seric sczut.La testul de stimulare cu gonadotropin aceti indici cresc.Sunt caracteristice tulburri metabolice aa ca hipoglicemie, anemie

hipocrom, hipercolesterolemie, aclorhidrie gastric, hiponatriemie, hi- perkaliemie.

Tratamentul insuficienei hipofizare Tratamentul etiologic. n tumorile hipotalamo-hipofizare, n funcie de

caracterul acestora, este indicat tratament chirurgical sau tratament cu iradiere (radioterapie, gamaterapie, iradiere cu fascicul de protoni);

Tratamentul de substituie este modalitatea terapeutic fundamental. Se face cu analogi sintetici ai hormonilor glandelor periferice. Acest tratament va fi urmat toat viaa. Ordinea introducerii substituiei este foarte precis:

n primul rnd se va substitui deficitul de cortizol cu cortizon (de elecie) n doze de 20-30 mg/zi. Doza zilnic se va repartiza astfel: 2/3 dimineaa la ora 7 i 1/3 la ora 18 (conform ritmului circadian de secreie). n tratamentul de durat nu este necesar asocierea mineralocorticoizilor. In cazul unui stres (boal acut, intervenie chirurgical), pacientului i se va majora doza substituitiv de 8-10 ori.

Substituia tiroidian se va introduce dup cea cortizonic pentru a evita decompensarea suprarenal acut ca urmare a creterii necesitilor metabolice, induse de tratamentul cu hormoni tiroidieni. Tratamentul se face cu levotiroxin, ncepnd cu doze mici. Dozele substituitive se cresc treptat fiecare 5-7 zile pn se ajunge la doza adecvat, care compenseaz hipotiroidia.

Hipogonadismul se va trata difereniat, n funcie de sex i de vrsta pacientului. Brbatul adult va primi sustanon - 250 sau omnadren 250 mg,

42

i/m la 3-4 sptmni. Femeia, a crei sexualizare trebuie s fie susinut, va fi tratat cu cicluri artificiale estrogen-progesteronice.

La adult deficitul de STH i PRL nu necesit substituie terapeutic.Bolnavii cu insuficien adenohipofizar necesit un regim alimentar

nalt caloric, bogat n vitamine, proteine, cu adaos de sare de buctrie. Se vor administra periodic anabolice steroidiene. Terapia de substituie se va face toat viaa. Capacitatea de munc a acestor bolnavi, de regul, este sczut.

Diabetul insipid

Diabetul insipid este un sindrom poliuropolidipsic determinat de deficit n sinteza, transportul i eliberarea hormonului antidiuretic (vasopresina), mai rar de o tulburare de receptivitate tubular renal fa de vasopresin.

Clasificare1. Diabet insipid nefrogen.2. Diabet insipid neurogen.Diabet insipid nefrogen. Nivelul ADH circulant este normal, iar rs

punsul renal sczut.Poate f i dobndit: afeciuni renale cronice ce intereseaz zona medular i tubii contori

(pielonefrit, IRC, rinichi polichistic, amiloidoz, boala Sjogren); tulburri electrolitice: deficit cronic de potasiu , hipercalciemie. medicamente: Li, amfotericin, vinblastin.Congenital: deficit de rspuns la ADH, lipsa de sensibilitate a adenilat-

ciclazei la ADH.Diabet insipid neurogen (central). Leziunile hipotalamice i ale tijei

hipofizare dau diabet insipid permanent, iar leziunile sub eminena median induc diabet insipid tranzitoriu.

Etioiogie: traumatism psihic sever; intervenii chirurgicale pe hipofiz; traumatisme cranio-cerebrale, ndeosebi cu fracturi de baz de craniu; tumori hipotalamo-hipofizare primitive sau metastatice; neuroinfecii de tip meningoencefalite;

43

mai rar - sarcoidoz, histiocitoz, infecii luetice; familial; idiopatic.PatogenieDeficitul de vasopresin apare ca urmare a lezrii nucleelor supraoptice

i paraventriculare. Mai frecvent se instaleaz diabetul insipid n leziunile din regiunea infundibulului, unde se strng axonii neuronilor hipotalamici, formnd fasciculul nervos hipotalamohipofizar. n absena de vasopresin, rinichiul nu poate concentra urina. Lipsa reabsorbiei apei la nivelul tubului renal distal se exprim printr-o poliurie hipostenuric, polidipsia fiind secundar poliuriei.

In forma nefrogen congenital sau dobndit, la o valoare normal sau crescut a vasopresinei, rspunsul tubului renal lipsete, reabsorbia facultativ a apei nu are loc.

Tabloul clinic este dominat de cele 2 simptome majore: poliuria i polidipsia.

Poliuria este durabil i continu ziua i noaptea. n formele uoare, bolnavii urineaz ntre 4 - 5 litri timp de 24 ore, n cele medii 5-10 1/24 ore i n formele severe 11 - 20 litri i mai mult. Pierderile de sruri sunt ns n limitele normei, de aceea densitatea urinei este foarte mic 1001 1005. Restricia hidric nu modific dect foarte puin diureza, iar densitatea urinei rmne neschimbat.

Polidipsia este consecina inevitabil a poliuriei i este proporional cu aceasta. Polidipsia este excesiv, imperioas i invincibil. Restricia consumului de ap nu poate fi suportat de bolnavi i determin semne de deshidratare acut intra- i extracelular: scdere n greutate, febr, frisoane, tahicardie, cefalee, grea, agitaie psihomotorie i chiar colaps.

In diabetul insipid central simptomele apar brusc i se constituie treptat n forma nefrogen dobndit.

Uneori tabloul clinic este completat de simptomele proprii procesului patologic care a produs boala: tulburri vizuale, cefalee, scdere ponderal, amenoree, anorexie sau bulimie etc.

DiagnosticDiabetul insipid se suspect n caz de:- diurez peste 2 - 3 l/zi;- densitate urinar sub 1005;

44

- osmolaritate urinar sub 200 mOsm/kg;- osmolaritate plasmatic peste 290 mOsm/kg.Testul restriciei hidrice: cu 12 ore nainte de efectuarea probei, bol

navul nu va consuma ceai, cafea, alcool, nu va fuma, va evita consumul excesiv de sare i proteine. Dimineaa se recolteaz prima urin, apoi bolnavul este cntrit i se recolteaz o prob de snge pentru hematocrit i presiunea osmotic a plasmei. Bolnavul se izoleaz ntr-o camer far surs de ap. Se urmrete volumul, osmolaritatea i densitatea urinar fiecare or, de asemenea i masa ponderal. Testul se planific pe 6 - 8 ore, dar se oprete cnd pacientul a pierdut 5% din greutatea iniial sau cnd apar primele semne de deshidratare. La sfritul probei, bolnavul se cntrete, se determin hematocritul i osmolaritatea plasmei pentru a aprecia gradul de deshidratare. n deficitul de ADH, urina rmne diluat cu densitate i osmolaritate sczut, iar hematocritul i osmolaritatea plasmatic cresc.

Testul la ADH permite diagnosticul diferenial ntre diabetul insipid nefrogen i cel neurogen. Se administreaz adiuretin intranazal i se urmrete diureza. n formele de insuficien central de ADH, urina se normalizeaz. n diabetul insipid nefrogen, volumul urinar rmne crescut, iar densitatea sub 1005.

Pentru stabilirea etiologiei diabetului insipid, se impun explorri:- neurooftalmologice (fundul de ochi, campimetria);- neuroradiologice (Rg craniului cu aua turceasc, CT, RMN).Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni: potomanie:

- polidipsia se instaleaz progresiv, nu exist o cauz organic;- este un teren psihic particular sau traumatism psihologic;- testul restriciei hidrice este pozitiv.

cu alte poliurii hipostenurice (hiperparatiroidism, hiperaldosteronism primar i nefropatie kaliopenic);

diabet zaharat - densitatea urinei crescut, glucozurie i hiperglicemie; nefroscleroz compensat, poliuric-poliuria are caracter izostenuric,

sunt prezente i alte semne de suferin renal ca hipertensiunea arterial.TratamentIn tumori, infecii, boli de sistem se impune un tratament etiologic.

Tratamentul patogenic este cel hormonal substituitiv, care se va face toat viaa. Cu acest scop se aplic:

45

Adiuretin (pulbere de neurohipofiz de porc sau vite comute mari). Se administreaz n prize nazale cte 0,03 - 0,05,3-4 ori pe zi, conducndu-ne dup efectul antidiuretic. Poate provoca reacii iritante locale sau alergice severe care limiteaz utilizarea ei.

Lizin-vasopresina sintetic - un preparat sub form de pray nazal. Exercit o aciune de scurt durat i necesit administrri repetate. Este bine tolerat de bolnavi, nu are efecte adverse locale sau generale.

DDAVP (1-desamino 8-D-arginin-vasopresina) comercializat sub denumirea de adiuretin, este medicaia de elecie a diabetului insipid central. Are efect antidiuretic prelungit (12-24 ore), este presor neglijabil, poate fi prescris gravidelor ntruct nu are efect teratogen. Se administreaz intranazal n doz de 10-20 jtig pentru maturi i 5 pg pentru copii de 1-2 ori pe zi.

Tratamentul nehormonal poate fi folosit n unele forme de diabet insipid central cu deficit hormonal parial. Sunt indicate:

Clorpropamida- poteneaz efectul ADH-ului endogen la nivelul tubului renal i stimuleaz secreia acestuia la nivel hipotalamic. Doza zilnic este de 100 - 500 mg. Riscul hipoglicemiei recomand pruden la vrstnici i abinere la copii.

Carbamazepina (200-600 mg/zi) i clofibratul (2-3 g/zi) stimuleaz secreia hipotalamic de ADH.

Indometacina (100 mg/zi) poteneaz efectul ADH-ului la nivel renal prin inhibiia sintezei intrarenale a prostaglandinelor.

Diureticele tiazidice scad poliuria la pacienii cu diabet insipid central i nefrogen. Hidroclorotiazida este eficient n doz de 50-100 mg/zi. Este necesar asigurarea aportului de potasiu pentru a preveni hipokaliemia.

Prognosticul este satisfctor. n formele simptomatice depinde de caracterul i evoluia afeciunii de baz.

Prelegerea 4

TUMORILE HIPOFIZARE

Tumorile hipofizare prezint formaiuni generate de esut hipofizar sau de celule embrionare nedifereniate.

Hipofiza mrit i deformat a fost descris pentru prima dat de Pierre Mrie n 1886 la un bolnav cu acromegalie, existena hipofizei fiind cunoscut timp de peste dou milenii.

Frecvena tumorilor hipofizare constituie 10 - 15% din totalul tumorilor intracraniene i circa 40% din cazurile de boli hipofizare.

Stadiile evolutive ale tumorilor hipofizare- intrahipofizar, iniial, caracterizat de hiperplazie, microadenom sub

5 mm n diametru,far compresiunea membranei hipofizare, uneori cu dereglri clinice, hormonale.

- intraelar, atinge pereii osoi ai eii, destinde dura mater, lrgete, deformeaz eaua turceasc, inclusiv intrarea n ea, dedubleaz conturul, mrete diametrul, verticalizeaz dorsul eii, subiaz pereii elari formnd neregulariti, tumoarea rmnnd ns n limitele eii;

- invaziv, cu expansiunea supra- sau infraelar a tumorii.Dezvoltarea supraelar a tumorii duce la ruperea cortului elar format

de dura mater i invadarea encefalului, provocnd compresiunea chiasmei i a nervilor optici, a nervilor oculari motori, a hipotalamusului, hipertensiune intracranian. Creterea infraelar distruge planeul elar, cu ptrunderea tumorii n sinusul sfenoidal.

Expansiunea difuz a tumorii, fiind persistent i ndelungat, poate distruge complet peretele elar cu invadarea formaiunilor nvecinate i dezvoltarea simptomelor clinice de compresiune corespunztoare.

Clasificarea- benigne (adenoame), ntlnite n 80 - 90% de cazuri;- maligne, rareori primare, mai des cu metastaze n plmni, sn, neo

plasme;- craniofaringioame (disgenetice).

47

Adenoamele hipofizare

Clasificareaa. Dup criteriul histologic (microscopic):

- cromofobe (50% ), secretante de PRL, STH, TSH, FSH, LH sau nesecretante;

- acidofile (35%), secretante de PRL i/sau STH;- bazofile (15%), secretante de ACTH, TSH, FSH, LH.

b. Dup criteriul funcional:- secretante (85 - 90%):

a)primare de PRL (50%), STH (25%), ACTH (10%), MSH (5%), TSH (5%), FSH i LH ;

b) secundare (reactive) - la insuficiena primar a unei glande endocrine periferice:

- ACTH secretante dup suprarenalectomia bilateral far substituie hormonal (sindromul Nelson);

- TSH secretante (insuficien primar tiroidian netratat - mixedem);

- FSH, LH secretante (hipogonadism primar netratat).- nesecretante (10 - 15%) , cromofobe sau craniofaringioame.

c. Dup criteriul de dimensiuni (stadiile Hardy):- stadiul I, microadenom sub 10 mm n diametru;- stadiul II, macroadenom de 10 - 20 mm, intra-, sau, i extraelar;- stadiul III, invaziv localizat, cu infiltrarea osului elar;- stadiul IV, invaziv difuz, cu distrucia osului elar.

Tabloul clinica. Sindromul funcional (endocrin) include:- simptome de hipersecreie hormonal adenomhipofizart galactoree

- pentru PRL, acromegalie, gigantism - pentru STH, boala Cushing - pentru ACTH, melanodermie - pentru MSH (POMC), tireotoxicoz - pentru TSH primar crescut i mixedem - la TSH mrit secundar;

- simptome de hiposecreie hormonal hipofizar parial sau total datorate compresiunii asupra hipofizei de ctre adenoamele mari, n special, cromofoabe i craniofaringioame, condiionnd nanism hipofizar, diabet insipid, sau/i hipofuncii secundare ale glandelor endocrine periferice: hipotiroidie, hipocorticism, hipogonadism;

48

- simptome mixte de hiper- i hipofuncie hipofizar. De exemplu, hi- persomatotropism (acromegalie sau gigantism) cu insuficien gonadotro- p sau/i tireotrop.

b. Sindromul tumoral include semne clinice determinate de sediul, volumul tumorii i gradul de compresiune intra- sau/i extrahipofizar:

- macroadenom intraelar care poate g

anestiadi z., zota l. - endocrinologie clinică, curs de prelegeri

Documents