in fla ma ti a
Post on 18-Jul-2015
94 Views
Preview:
TRANSCRIPT
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 1/96
Biochimia proceselor inflamatorii
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 2/96
Baze fiziopatologice
Inflamaţia este o reacţie complexă, neurotropă, vasculară,metabolică, declanşată de pătrunderea unor agenţipatogeni (străini sau produşi de degradare proprii) în
ţesuturile sănătoase ale unui organism.
Semnele clinice ale inflamaţiei – calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa
Este o reacţie de apărare şi are mecanisme
comune cu infecţia şi alergia
Este o reacţie careare ca scop eliminarea unui
factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 3/96
Cauzele inflamaţiei
• După etiologie – piogenă (bacteriană) sau reumatică
• După localizare şi structuri afectate – artrita, bursita, tendinita
• După durată – acută, cronică.
Traumatisme, stimuli chimici,
arsuri, radiaţii
agenţi patogeni exteriori (viruşi, bacterii, paraziţi, antigene) auto-antigene (molecule ce induc formarea auto-anticorpilor), etc.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 4/96
FAZELE RĂSPUNSULUI INFLAMATOR
I. Faza acută – vasodilataţie locală
- creşterea permeabilităţii capilare
-semnalizare prin citokine
II. Faza subacută (întârziată)
– infiltrarea leucocitelor şi fagocitelor
-semnalizare prin citokine
III. Faza cronică, proliferativă – degenerare tisulară, fibroză
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 5/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 6/96
ETAPELE RĂSPUNSULUI INFLAMATOR
1. Etapa vasculară şi plasmatică
vasodilataţie locală alterarea microcapilarelor
eliberarea citokinelor
eliberarea aminelor vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina)
2. Etapa exudativă plasmatică şi celulară
migrarea extravasculară a leucocitelor
activarea glicoproteinelor de suprafaţă (proteine de adeziune leucocitară şiintegrine)
în spaţiul extravascular pătrund: lizozim, factori ai coagulării, interleukine,TNF-α, interferoni
3. Diferenţierea şi proliferarea celulară
Diferenţierea monocitelor în macrofage
Molecule activatoare: IFN-α, interleukinele
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 7/96
4. Intervenţia citokinelor şi eliberarea enzimelor proteolitice.
Distrugerea materiei celulare
sunt produse cantităţi mari de proteaze (colagenază, catepsină D şi G, elastază)
macrofagele şi celulele epiteliale
vor produce citokine
(mai ales Il-1 şi TNF-α)
5. Tentativa de regenerare
celulele imunocompetente stimulează biosinteza colagenului şi a proteoglicanilor
este stimulată biosinteza factorilor de creştere:
- PDGF (platelet-derived growth factor)
- EGF (epidermal growth factor)
- FGF (fibroblast growth factor)
Induc apariţia somului, febrei,anorexia
Activează leucocitele polimorfonucleare
Activează COX şi lipoxigenaza
Activează limfocitele B şi T
Activează colagenaza
Activează osteoblastele
Implicate în apariţia durerii din inflamaţie
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 8/96
Acute Chronic
Causative agent Bacterial Pathogens, injured tissues Persistent acute inflammation due to
non-degradable pathogens,viral
infection, persistent foreign bodies, or
autoimmune reactions
Major cells
involved
neutrophils (primarily),
basophils (inflammatory response),
eosinophils (response to helminth
worms and parasites),
mononuclear cells (monocytes,macrophages)
Mononuclear cells (monocytes,
macrophages, lymphocytes, plasma
cells), fibroblasts
Primary mediators Vasoactive amines, eicosanoids IFN-γ and other cytokines, growthfactors, reactive oxygen species,
hydrolytic enzymes
Onset Immediate Delayed Duration Few days Up to many months, or years
Outcomes Resolution, abscess formation,
chronic inflammation
Tissue destruction, fibrosis, necrosis
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 9/96
Mediatorii inflamaţiei Plasmatici Celulari
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 10/96
Name
Produced by Description
Bradikinina Sistemul kininic A vasoactive protein which is able to induce vasodilation, increase vascular
permeability, cause smooth muscle contraction, and induce pain.
C3 (complement) Sistemul
complementului
Cleaves to produce C3a and C3b. C3a stimulates histamine release by mast
cells, thereby producing vasodilation. C3b is able to bind to bacterial cell
walls and act as an opsonin, which marks the invader as a target for
phagocytosis.
C5a (complement) Sistemul
complementului
Stimulates histamine release by mast cells, thereby producing vasodilation.
It is also able to act as a chemoattractant to direct cells via chemotaxis to
the site of inflammation.
Factorul XII ( Hageman
Factor )
Ficat A protein which circulates inactively, until activated by collagen, platelets,
or exposed basement membranes via conformational change. When
activated, it in turn is able to activate three plasma systems involved in
inflammation: the kinin system, fibrinolysis system, and coagulation
system.
Membrane attack
complex (MAC)
Sistemul
complementului
A complex of the complement proteins C5b, C6, C7, C8, and multiple units
of C9. The combination and activation of this range of complementproteins forms the membrane attack complex, which is able to insert into
bacterial cell walls and causes cell lysis with ensuing death.
Plasmina Sistemul fibrinolitic Able to break down fibrin clots, cleave complement protein C3, and
activate Factor XII.
Trombina Sistemul de
coagulare
Cleaves the soluble plasma protein fibrinogen to produce insoluble fibrin,
which aggregates to form a blood clot. Thrombin can also bind to cells via
the PAR1 receptor to trigger several other inflammatory responses, such asproduction of chemokines and nitric oxide.
Mediatorii plasmatici ai inflamaţiei
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 11/96
Componentele celulare ale inflamaţiei
Leucocitele
• migrează din sânge în ţesut, prin procesulde extravazare)
• unele acţionează ca fagocite, acţionândasupra virusurilor, bacteriilor sau a
resturilor celulare
• altele eliberează conţinutul entimatic algranulelor intracelulare sau mediatori
inflamtori
•Inflamaţia acută – mediată de granulocite
•Inflamaţia cronică – mediată de monocite
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 12/96
Name Type Source Description
Granule
lizozomale
Enzime Granulocite Granules can be classified depending upon the contents, and
are able to break down a number of substances, some of
which may be plasma-derived proteins which allow these
enzymes to act as inflammatory mediators.
Histamina Amină
vasoactivă
Mast cells, basophils,
platelets
Stored in preformed granules, histamine is released in
response to a number of stimuli. It causes vasodilation and
increased vascular permeability.
IFNγ Citokina T-cells, NK cells Antiviral, immunoregulatory, and anti-tumour properties.
IL8 Chemokina Macrofage Activation and chemoattraction of neutrophils, with a weak
effect on monocytes and eosinophils.
LTB4 Eicosanoid Leukocytes Able to mediate leukocyte adhesion and activation, allowing
them to bind to the endothelium and migrate across it.
Oxid nitric Soluble
gas
Macrophages,
endothelial cells,
some neurons
Potent vasodilator, relaxes smooth muscle, reduces platelet
aggregation, aids in leukocyte recruitment, direct
antimicrobial activity in high concentrations.
Prostaglandine
eicosanoid e
Mast cells A group of lipids which can cause vasodilation, fever, andpain.
TNFα şi IL1 Citokine Primarily
macrophages
Both affect a wide variety of cells to induce many similar
inflammatory reactions: fever, production of cytokines,
endothelial gene regulation, chemotaxis, leukocyte
adherence, activation of fibroblasts. Responsible for the
systemic effects of inflammation, such as loss of appetite andincreased heart rate.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 13/96
Histamina
Bradikinina
Serotonina
Factorul de activare
plachetară (PAF)
Molecule de adeziune celulară (selectinele
E, P şi L, ICAM-1, VCAM-1, integrinele )
Citokinele
Fragmentul C5a al
complementului
MEDIATORII INFLAMAŢIEI
ProstaglandineleProstaciclina
Tromboxanii
Leukotrienele
Izoprostanii
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 14/96
Inflamaţia presupune:
•Deschiderea joncţiunilor dintre celulele endoteliale la nivelul venulelor post-capilare, fenomen care
permite extravazarea proteinelor plasmatice
•Aderarea leucocitelor la celulele endoteliale urmată de pătrunderea fagocitelor în ţesuturi.
Activarea mastocitelor (de componentele căiicomplementului, de autoanticorpi, de citokine)
determină eliberarea conţinutului granulelor (histamină, heparină, proteinaze) precum şi aunor produşi citoplasmatici (citokine,leucotriene).
Histamina activează receptorii săi de pe
condrocite, macrofage, celule T, celuleendoteliale, şi celule stromale.Mastocitele conţin TNF preexistent, care iniţiazăcascada inflamatorie, promivând expresia IL1 şiIL6.
Triptaza şi chimaza (principalele proteinazemastocitare) activează precursorii
metalproteinazelor, care contribuie la degradareamatrixului cartilaginos)
Histamina si TNF determină proliferarea şiactivarea catabolică a celulelor stromale, şi acondrocitelor articulare, inclusiv sinteza de
PGE2.
PGD2 şi leucotrienele induc procesul inflamator.Histamina şi interleukinele stimulează celulele T
şi B să producă imunoglobuline, unele dintreacestea fiind autoanticorpi
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 15/96
Inflamaţia – reacţie de protecţie a organismuluicare are ca scop
eliminarea unui factoragresiv (toxine
bacteriene, celule
moarte, etc)
Inflamaţia-ca răspuns patologic, atunci când se declanşeazăÎn mod excesiv, necorespunzător, poate reprezenta
la rândul său un factor agresiv
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 16/96
TNF este implicat în inflamaţie şi întumorigeneză
Activarea receptorului TNF determinăubiqitinarea TNF-receptor – associated
factor 2 (TRAF-2), care creşte expresiafactorului nuclear B (NF-B). Acest factor
de transcripţie determină sinteza proteinelor care determină supravieţuireacelulară, molecule care, în cantitate mare
pot fi implicate în formarea de tumori.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 17/96
• Chemokinele (citokine chemotactice) sunt proteine mici careleagă heparina şi direcţionează deplasarea leucocitelorla situsulinflamaţiei /leziunii;
• Există cca 50 chemokine grupate în familii
• Clasificate în două familii în funcţie de poziţia relativă aresturilor de cisteină din moleculă
• α chemokinele – primele două resturi de cisteină sunt separateprintr-un singur aminoacid (CXC) – 4 tipuri de receptori(CXCR1-CXCR4); α chemokinele care conţin secvenţa acidglutamic-leucină-arginină înaintea CXC – sunt chemotactice
pentru neutrofile, cele care nu conţin această secvenţă suntchemotactice pentru limfocite
• β chemokinele – primele două resturi de cisteină sunt adiacente(CC)-8 tipuri de receptori (CCR1-CCR8), atrag mononucleareîn inflamaţia cronică;
Chemokinele
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 18/96
Chemokinele• Limfotactina şi fractalkina – chemokine care nu sunt
incluse în clasele anteriare
• Fractalkina – chemokinămembranară exprimată decelulele endoteliale , expresia
este indusă în cursul
procesului inflamator• Receptorii chemokinelor
sunt proteine G exprimate
specific pe subgrupurile de
leucocite
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 19/96
MCP – monocyte chemoatractanct proteinMIP – macrophage inflammatory protein
MDC – macrophage derived chemokine
HCC1 – hemofitrate CC chemokine
TECK – thymus expressed chemokine
PARC - pulmonary and activation-regulated
chemokine
•SDF1 – stromal cell derived factor
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 20/96
NEJM, 2006
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 21/96
NEJM, 2006
Chemokinele sunt secretate la
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 22/96
Chemokinele sunt secretate la
locul inflamaţiei/infecţiei decătre celulele rezidente, deleucocitele rezidente şi celerecrutate local, şi de celuleleendoteliale activate.
Chemokinele sunt reţinute de
proteoglicani la nivelulmatrixului şi respectiv pesuprafaţa celulară, stabilindastfel un gradient al concentraţiede chemokine în situsul
inflamator şi la suprafaţaendoteliului înconjurător.Leucocitele se rostogolesc pe
endoteliu, procesul fiind mediat
de selectine, şi ajung în contactcu chemokinele reţinute pesuprafaţa celulară. Chemokineleactivează integrinele lecocitarecare determină aderarealeucocitelor la endoteliu şi
extravazarea lor.
The Duffy antigen receptor for
chemokines (DARC), - receptor
eritrocitar al chemokinelor,
îndepărtează chemokinele dincirculaţie şi este implicat înmenţinerea gradientului de
chemokine între ţesut şi sânge.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 23/96
Proteinele de adeziune intercelulară în procesulinflamator
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 24/96
NEJM 2007
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 25/96
NEJM, 2006
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 26/96
•Proteina C se sintetizează ca
răspuns la polizaharidul C din
peretele bacterian, fiind de aceea
denumită proteina C reactivă
•IL1 si TNFα stimulează sinteza sieliberarea în sînge a Mannose
Binding Protein (MBP) şi a proteineiC reactive, care contribuie la
recunoaşterea agentului patogen şiactivează sistemul complementului
•PCR se leagă selectiv la nivelulparticulelor LDL parţial modificate
din structura plăcii aterosclerotice
•PCR stimulează funcţia secretorie amacrofagelor şi contribuie lainiţierea cascadei coagulării care
poate duce la fenomene trombotice
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 27/96
Autacoidele derivate din lipidele membranare
• EICOSANOIDELE :
– Derivate de la acizi graşi esenţiali, cu 20 atomi de carbon, cu3,4 sau 5 legaturi duble
– Prostaglandinele, prostaciclina, tromboxanul A2,leucotrienele
– Sunt sintetizate de practic toate celulele organismului• FOSFOLIPIDELE MODIFICATE:
– Factorul de agregare plachetară PAF
– Sintetizat în principal de leucocitele circulante, trombocite şi
celulele endoteliale
Se sintetizează la situsul inflamator şi se metabolizeazăfoarte rapid
Sunt incluşi în categoria hormonilor cu structură lipidică,
cu acţiune autocrină
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 28/96
Istoric
• 1930 – Kurzrok şi Lieb (ginecologi) – observă că uteruluman se contractă /relaxeză în contact cu sperma
• Von Euler (Suedia) – identifică un acid liposolubil(denumit prostaglandină) care determină activitateacontractilă şi vasopresoare a lichidului seminal
• 1962 - structurile PGE1 şi PGF1α au fost elucidate
• S-a demonstrat că prostaglandinele sunt acizi carboxilicicu 20 atomi de carbon şi un rest de ciclopentan
• 1964 – biosinteza PGE2 din acid arahidonic• 1975 – descoperirea TXA2
• 1976 – descoperirea prostaciclinei (PGI2)
• 1983 – descoperirea leucotrienelor
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 29/96
Biosinteza
• Concentraţia acidului arahidonic liber din celulă este foartemică
• Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea aciduluiarahidonic
• Acesta este eliberat din depozitele celulare sub acţiuneaacilhidrolazelor, în principal a fosfolipazei A2
• Biosinteza eicosanoidelor este stimulată de diverşi stimulifizici, chimici sau hormonali (prin interacţiunea cu receptorimembranari sau prin creşterea concentraţiei intracelulare decalciu)
• Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A2, dar izoformacitosolică este în principal implicată în hidroliza fosfolipidelor membranare (fosfatidilcolina şi fosfatidiletanolamina) cueliberare de arahidonat
COOH1
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 30/96
Biosinteza• Prostaglandinele şi tromboxanii sunt
analogi ai acizilor prostanoic şirespectiv trombanoic;
• Intermediari în sinteza
prostaglandinelor sunt endoperoxizii
ciclici PGG şi PGH
COOH
20
12
8
Acid prostanoic
COOH1
20
O
Acid trombanoic
•PGG şi PGH se pot sintetiza în majoritatea ţesuturilor, dar transformarea lor depinde de ţesut: în plămâni şi splină se sintetizează toate eicosanoidele,trambocitele metabolizează în principal la TX, celulele endoteliale conţin înprincipal prostaciclin-sintază
•Clasele de prostaglandine sunt definite prin litere şi se disting prin substituenţiiciclopentanului
•Prostaglandinele E şi D sunt hidroxicetone, PGFα sunt 1,3-dioli
•PGI2 are două cicluri în structură
•Tromboxanii au un ciclu cu 6 atomi în locul ciclului ciclopentanic
•Clasele sunt subîmpărţite în funcţie de numărul de duble legături din lanţullateral
A i i i ţi li
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 31/96
O
O
Acizi grasi esenţiali
fosfolipide membranare
COOH
LEUCOTRIENEAcid 5,8,11,14
eicosatetraenoic
(substrat fals)
COX 1 şi COX 2
PGG2
COOH
OHPGH2
izomerazereductaze
izomeraze
PGE2
PGF
PGD2
PGE-Metabolit PGF-MetabolitPGD-Metabolit
prostaciclin-sintaza
PGI2
hidroliza
PGF1
2
oxidare
PGF1
metaboliti urinari
Stimuli
Fizici, chimici,biologici
- -Lipooxigenaza
Tromboxan-sintaza
TXA2
TXB2
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 32/96
Ciclooxigenaza
• endoperoxid-sintaza, ciclooxigenaza acizilor graşi • 2 izoforme – COX1 şi COX2
• COX1 – exprimată constitutiv în numeroase celule
• COX2 – inductibilă, sub acţiunea unor factori (citokine, factori
de creştere, etc)
COX
Endoperoxid sintază
– oxigenează şiciclizează acidul gras
precursorneesterificat pentru a
forma un
endoperoxid ciclic
(PGG)
Peroxidază – converteşte PGG la
PGH (compuşiinstabili) care pot fi
transfrmaţi apoi înPGI, TXA, PGE,
PGF, etc
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 33/96
COX3• COX-3 este cea mai recent descoperită enzimă din clasa COX; a fost
descoperită în 2002 şi este inhibată de paracetamol • COX-3 enzimă codificată de gena caracterisitică pt COX1, care nu
este funcţională la om fiind identificată la câine
• În procesul de transcripţie, COX3 reţine un intron care nu estemenţinut în structura COX1
• Modelul COX1-COX2 nu poate explica total răspunsul imun la febrăşi inflamaţie; utilizarea inhibitorilor moderni de COX2 a demonstrat căaceastă enzimă este implicată în diferite procese fiziologice, cum ar fimenţinerea balanţei hidroelectrolitice la nivel renal. De asemenea, înacest context nu a putu fi explicat efectul paracetamolului care
acţionează nu numai ca antipiretic şi analgezic ci şi ca antiinflamator.Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugerat existenţaunei variante a COX1, denumită COX3, sensibilă la acţiunea
paracetamolului. Se pare că enzima este exprimată la nivel cerebral,ceea ce justifică efectul antipiretic al paracetamolului.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 34/96
A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number ofconstitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 35/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 36/96
NEJM2005
Efecte biologice ale prostaglandinelor şi
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 37/96
Efecte biologice ale prostaglandinelor şiprostaciclinelor
• PGE – vasodilatator (arteriole, sfinctere precapilare, venule postcapilare);
efecte vasoconstrictoare au fost semnalate în anumite situsuri• PGD2 – vasodilataţie preponderentă la nivel mezenteric, coronarian, renal;
vasoconstricţie în teritoriul pulmonar • PGF2α – efecte variate în funcţie de patul vascular • PGE şi PGF cresc forţa de contracţie cardiacă
• PGI2
– efect vasodilatator de 5 ori mai potent decât al PGE2• PGI2 – inhibă agregarea plachetară
• PGE, PGI2 – inhibă secreţia gastrică acidă, favorizează vindecarea leziunilor ulceroase
• PGE, PGF – stimulează eliminarea digestivă a apei şi electroliţilor (diareeapoasă)
• PGI – previne diareea produsă de alte prostaglandine • PGE2, PGI2 – cresc fluxul sangvin renal, produc diureză, natriureză, kaliureză
• PGE2 – inhibă reabsorbţia apei indusă de hormonul antidiuretic
• PGE2, PGI2, PGD2 – produc secreţia de renină, acţionând direct pe celulele juxtaglomerulare renale
• PGE – determină durere la administrare intradermică
• PGE – relaxarea musculaturii uterine
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 38/96
Efecte biologice ale tromboxanilor
• TXA2 – vasoconstrictor potent
• TXA2 – este principalul produs de
metabolism al arahidonatului la nivel plachetar, induce agregarea plachetară
• TXA2 – reduce fluxul sangvin renal, reduce
filtrarea glomerulară
• TXA2 – contracţii uterine
A. Activarea plachetară mediată de TXA2 –
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 39/96
TXA2 sintetizat din AA membranar, poate
difuza extracelular şi poate activa altetrombocite. La nivel plachetar există 2 tipuride receptori ai TX: TPα şi TPβ, care diferă prin structura citoplasmatică. TP cuplează cu proteine G, activează PLC, şi se eliberează
mesagerii secunzi IP3 şi DAG.B. Activarea plachetară mediată de ADP:
trombocitele exprimă cel puţin 2 tipuri derec. ADP-P2Y1 şi P2Y12. P2Y1 determinăcreşterea calciului iar P2Y12 inhibă AC.
C. Activarea plachetară mediată de trombină:trombina este cel mai potent activator
plachetar. Efectul trombinei asupra
plachetelor este mediat de G-protein linked
protease activated receptor (PAR). La om s-
au identificat PAR 1 şi PAR4. PAR1cuplează cu proteine G şi determinăschimbarea formei plachetelor.
D. Semnalizarea de la interiorul la exteriorul
membranei. Creşterea calciului intracelular şi reducerea AMPc determină agregarea plachetară prin modificarea afinităţii pentruligand ale receptorilor glicoproteici IIb/IIIa.,
care capătă afinitate pt proteine solubile cum
ar fi fibrinogenul sau factorul von
Willebrand. Lgarea se face prin intermediul
unor segmente peptidice arginină-glicină-ac.aspartic.
F ili li i l
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 40/96
Familia lipooxigenazelor
• Enzime citosolice care catalizează oxigenarea acizilor graşi polinesaturaţi lahidroperoxizi lipidici
• Substratul trebuie să aibă duoă duble legături în cis, separate de o gruparemetilen
• Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici(HPETE)
• Distribuţia tisulară a lipooxigenazelor este specifică
– Trombocitele – 12-lipooxigenaza – Leucocitele – 5-lipooxigenaza şi 12-lipooxigenaza
• Mai există 15-lipooxigenaze şi 8-lipooxigenaze
• HPETE – intermediari instabili, analogi cu PGG şi PGH
• HPETE sunt convertiţi la acizii graşi hidroxilaţi corespunzători (HETE)
• 12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxi-hidroxieicosatrienoici denumiţi hepoxiline
• La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma în metaboliţi trihidroxilaţidenumiţi lipoxiline
• Numărul de duble legături din molecula leucotrienelor este indicat prinindici (analog PG)
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 41/96
COOH
acid arahidonic
5-lipooxigenaza
5-HPETE 5-HETE
5-lipooxigenaza(activitate sintazicã)
leucotriena A4
LTA4
leucotrien- C4 sintaza
leucotriena C4
LTC4
-glutamil
transpeptidaza
leucotriena D4
LTD4
dipeptidaza
leucotriena E4
LTE4
LTA hidrolazaleucotriena B
4
LTB4
12-lipooxigenaza
12-HPETE12-HETE
Leucotriene cu sulf în moleculă
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 42/96
Efecte biologice ale leucotrienelor• LTC4 şi LTD4 – (la concentraţii nanomolare) hipotensiune prin
reducerea volumului intravascular, a contractilităţii cardiace şi afluxului sangvin coronarian
• Efecte majore asupra microcirculaţiei • LTC4 şi LTD4 – acţionează asupra endoteliului venulelor postcapilare
determinând exudarea plasmei, cu o potenţă de 1000x mai mare cahistamina
• La concentraţii mari LTC4 şi LTD4 au efect constrictor pe arteriole şireduc exudatul
• LTB4 – agent chemotactic pentru PMN, eozinofile şi monocite,stimulează agregarea PMN şi favorizează degranularea şi generareade superoxid, favorizează aderarea neutrofilelor la endoteliu şimigrarea subendotelială,
• hiperalgezie• 12-HETE – stimulează eliberarea de aldosteron la nivel suprarenal • LTB4, LTC4 – bronhoconstrictoare cu potenţă de 1000x mai mare
decât histamina
Rolul 5 lipooxigenazei în ateroscleroză
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 43/96
Rolul 5-lipooxigenazei în ateroscleroză
NEJM
2004
Sinteza şi căile de
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 44/96
Sinteza şi căile desemnalizare ale
leucotrienelor
FLAP – 5-lipoxygenase-activating protein
NEJM
2007
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 45/96
Alte căi de metabolizare a arahidonatului
• Arahidonatul poate fi transformat neenzimatic, în reacţii de peroxidare catalizate de radicali liberi, cu obţinerea deizoprostani
• Izoprostanii au structuri similare cu PG
• Sinteza lor este independentă de activitatea COX, motiv pentru care sinteza lor nu este inhibată de substanţele activecare modulează metabolismul arahidonatului
• Aceşti compuşi contribuie la fizio-patologia fenomenuluiinflamator
• Izoprostanii constituie markeri moderni ai peroxidării lipidice
• La nivel cerebral, arahidonatul reacţionează cu etanolamina şiformează anandamida – se leagă de receptori canabinoidicişi determină efecte comportamentale şi biochimice similarecu ale THC.
Numeroase afecţiuni
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 46/96
(hipercolesterolemia, DY,
obezitatea,
hiperhomocisteinemia)
sunt asociate cu
producerea semnalelor
inflamatorii. Generarea
de ROS determină peroxidarea lipidică şitransformarea ac.
arahidonic în izoprostani.
Eliberarea acestora dinmembranele celulare şidin particulele LDL
determină agregarea plachetară. Pemembranele trombocitare
sunt exprimaţi numeroşireceptori ai citokinelor şiai LDLox. Activarea
CD36 (glicoproteina IIIb)
activează trombocitele,determină eliberarea de
citokine şi amplificarearăs unsului inflamator.
Receptor pt tromboxan
CHCH O (CH )O
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 47/96
Factorul de activare
plachetară
• PAF este un compus fosfolipidic care conţine colină• este produs de leucocite, ca răspuns la stimuli, nu se stochează în
celule
• induce agregarea plachetară, vasodilataţia,• are efect bronhoconstrictor,
• este mediator al reacţiilor anafilactice şi inflamatorii.• la o concentraţie de 10-12M, PAF determină inflamarea
pronunţată a căilor respiratorii producând simptome similare
astmului bronşic.• toxinele precum şi fragmentele provenite din distrugerea bacteriilor induc sinteza de PAF cu reducerea pronunţată a presiunii sangvine, reducerea volumului pompat de miocard, şocşi chiar deces
CH3
CH2
CH
CH2
O
O
O P
O
O
O CH2
CH2
N+
CH3
CH3
CH3
(CH2
)
C
O
CH3
15
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 48/96
Utilizarea în terapie• Dinoprostone (PREPIDIL) – gel cu PGE2, PROSTIN E2 – pentru inducerea
travaliului;
• Misoprostol + mifepriston – avort în fazele iniţiale ale sarcinii; • Misoprostol (CYTOTEC) – analog de PGE1 utilizat ca gastriprotector;
• Alprostadil (CARVERJECT) PGE1 tratarea impotenţei – injecţiiintracavernoase;
• Epoprostenol (FLOLAN) – PGI2 – tratarea hipertensiunii pulmonare primare, pentru a evita transplantul la unii pacienţi.
• Latanoprost (XALATAN) – analog de prostaglandine F2α; scade presiuneaintraoculară dupa 3-4 ore, indicat în tratarea glaucomului, la bolnavi cuintoleranaţă sau răspuns insuficient la alte medicaţii
• Unoproston (RESCULA) – analog sintetic al dinoprost (prostaglandina F2α);activ local în glaucom şi hipertensiune oculară
• Travoprost (TRAVATAN) - analog de prostaglandine F2α; creşte filtrarea umoriiapoase, scade presiunea intraoculară, indicat în tratarea glaucomului cu unghideschis, la bolnavi cu intoleranţă sau răspuns insuficient la alte medicamente
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 49/96
Implicarea procesului inflamator înpatologie
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 50/96
Boala Chron,
poliartrita reumatoidă, lupusul, psoriazisuastmul bronşic, bronşita cronică,
ateroscleroza, obezitatea,maladiile canceroase, starea septică, boala Grave, neuropatia demielinizantă
inflamatorie, etc
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 51/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 52/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 53/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 54/96
Agenţii iritanţi(fumul de ţigară) activează macrofagele
şi celulele epiteliale de la nivelul tractului respirator,determinând eliberarea de factori chemotactici pentru
neutrofile, (IL4, IL8).
Neutrofilele şi macrofagele eliberează proteaze care atacă ţesutul conjunctiv
din parenchimul pulmonar, determinând
emfizem şi stimulând hipersecreţia de mucus.
Rolul eozinofilelor în inflamaţia alergică
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 55/96
Inhalarea de antigene activeazămastocitele şi celulele Th2 de la
nivelul căilor respiratorii. Acesteainduc producerea de mediatori
inflamatori (histamină, leucotriene,interleukina4 şi 5). Interleukina 5ajunge la nivelul măduvei şi inducediferenţierea eozinofilelor;
Eozinofilele ajung la locul inflamaţiei,şi ca urmare a interaţiunii cu proteinelede adeziune intercelulară suferăprocesul de transmigrare. La nivelul
matrixului căilor respiratoriisupravieţuirea eozinofilelor este prelungită datorită acţiunii IL5 şi agranulocyte – macrophage colony-
stimulating factor (GM-CSF).
Eozinofilele activate elibereazămediatori inflamatori, leukotriene şigranule proteice la nivelul ţesutului.
Rolul eozinofilelor în inflamaţia alergică
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 56/96
Factorii care infleunţează dezvoltarea atopiei şi a inflamaţiei alergicemediate de celulele Th2. Inducerea atopiei este determinată deinteracţiunea dintre gene şi mediu.Fc RI- gena corespunzătoare lanţului cu afnitate mare al IgE.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 57/96
Substanţa P este eliberată de terminaţiile axonale ale neuronilor vagali de la bazastratului epitelial bronhiolar
Efectele biologice ale substanţei P sunt mediate de receptorii NK -1R (receptori
cuplaţi cu proteinele G) Receptorii NK-1R:
•activează eliberarea de DAG şi IP3 şi eliberarea intracelulară de calciu
•activeză eliberarea de acid arahidonic, precursor al prostaglandinelor inflamtorii
Mediatorii
inflamaţiei la nivelpulmonar
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 58/96
Complementul este produs local, la nivel pulmonar, sau este eliberat la nivel
sangvin; proteina C5a a complementului este eliberată şi se leagă la nivelul receptorilor,
determinând efectele biologice locale (contracţia musculaturii netede, creşterea pereabilităţii vasculare, sinteza mediatorilor proinflamtori). Cele două sisteme (substanţa P şi calea complementului) acţionează în
corelaţie, reprezentân două mecanisme distincte care mediază procesele inflamatorii lanivel pulmonar
Mediatorii
inflamaţiei la nivel
pulmonar
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 59/96
Alergenii ca şi helminţii activează producereade IL4, IL5, IL9, IL13 de către celulele Th2.
Se pare că IL13 este principalul efector alrăspunsului alergic la nivel respirator. Subacţiunea IL13 este produsă la nivelul celulelor epiteliale respiratorii şi la nivelulmacrofagelor chitinaza acidă aceasta
determinând inflamaţia şi hipersensibilitateace apar ca răspuns la inhalarea de alergeni.Astfel expresia chitinazei acide pe celulele
epiteliale respiratorii induce producerea de
MCP1 şi de eotaxină 1 care joacă un rolmajor în recrutarea şi activarea celulelor
inflamatorii (eozinofile, celule T, macrofage)la nivel pulmonar.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 60/96
Glomerulonefrita
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 61/96
St t til j l i ti l l
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 62/96
Structura cartilajului articular normal
Cartilajul acoperă terminaţiile osoase având o grosime de până la7 mm
Cartilajul articular este un ţesut conjunctiv, format din condrocite care secretă matricea extracelulară. Aceasta este formată din apă (70%)+reziduu uscat ce conţine:
• proteoglicani – o proteină centrală la care sunt ataşate covalent
catene de glicozaminoglicani – condroitinsulfat (60%),keratansulfat şi dermatansulfat. Proteoglicanii se agregă pefilamente de acid hialuronic formând polimeri cu capacitatehidrofilică mare datorită domeniilor electronegative. Proteoglicaniiconferă cartilajului articular compresibilitate şi elasticilate.
• colagen (tip II) – fibre bogate în hidroxiprolină şi hidroxilizină, ceformează o reţea ordonată în benzi de colagen, care asigură formaşi rezistenţa cartilajului articular
• alţi constituenţi – condronectin, anchorin
Compo iţia fl id l i sino ial
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 63/96
Compoziţia fluidului sinovial
• Acid hialuronic – 3-4mg/mL, sintetizat de cătremembrana sinovială şi secretat în cavitatea articulară pentru a creşte vâscozitatea şi elasticitatea, acţionând caun lubrefiant între cartilaj şi sinovium. Acidulhialuronic contribuie, de asemenea la absorbţia
şocurilor mecanice exercitate la nivel articular • Lipide
• Proteine
• Glucoză
• Apă • Celule (de provenienţă sinovială şi celule imunitare, cu
funcţie de apărare)
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 64/96
Poliartrita reumatoidă
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 65/96
Poliartrita reumatoidă • este o boală caracterizată printr-o inflamaţie cronică, infiltrativ
proliferativă la nivel sinovial.
• se exprimă clinic prin artrita prezentă la mai multe articulaţii, deunde şi numele de poliartrită.
• frecvenţa este de 2-3 ori mai mare la femei decât la barbaţi (factoriiendocrini sunt probabil implicaţi în geneza maladiei)
• cauzele nu sunt cunoscute• un rol important în etiologia bolii îl joacă:
– factorii de mediu (factori infecţiosi-Clostridium perfringens,micoplasme, virusuri)
– factorii endogeni – colagenul (în serul bolnavilor se găsesc anticorpianti-colagen tip II) şi moleculele IgG (glicozilarea moleculei esteredusa la bolnavi datorită lipsei enzimei specifice; de aceea aparanticorpi IgM – factor reumatoid-împotriva acestei IgG anormale)
– susceptibilitatea genetică
Poliartrita reumatoidă
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 66/96
Poliartrita reumatoidă
Tabloul clinic
• debut insidios, oboseală, mialgie, poliartralgie
• tumefacţie articulară, durere cauzată de distensia capsuleiarticulare
• Sunt atinse frecvent articulaţiile mâinii (articulaţiileinterfalangiene), cea radio-carpiană, genunchii şiarticulaţiile piciorului
• distrucţia osteocartilaginoasă şi modificarile tendoanelordau un aspect caracteristic articulaţiilor (forma în
“butonieră”)• eroziunile cartilagiilor şi deformările articulaţiilor piciorului
determină greutate la mers
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 67/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 68/96
Boala artrozică
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 69/96
Boala artrozică
Alte denumiri – osteoartroza, osteoartrita, artrita
hipertrofică Este o boală degenerativă a cartilajului articular,
caracterizată prin degradarea acestuia, asociată cu reacţiahipertrofică a osului subcondral şi reacţii variate ale
celorlalte structuri articulare. Presupune perturbareafuncţiei condrocitelor.
Este localizată frecvent la nivelul articulaţiilor diartrodiale,mobile,
Este cea mai frecventă suferinţă reumatică simptomatică
Incidenţa creşte cu vârsta, fiind maximă între 55 şi 75 deani
Boala evoluează spre incapacitate funcţională articulară
Dezvoltarea cartilajului artrozic
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 70/96
Dezvoltarea cartilajului artrozic1. Reacţia degradativă a cartilajului articular. Prima modificare biochimică
a cartilajului este lezarea reţelei de colagen care solidarizează macromoleculele de proteoglicani menţinându-le în stare semihidratată.Creşte astfel conţinutul de apă al matricei extracelulare, cu înmuiereacartilajului (condromalacie) şi reducerea rezistenţei la compresiune.
Odată cu avansarea maladiei, creşte activitatea enzimelor degradative alematricei extracelulare (colagenaza, proteoglicankinaza), ca urmare a
intervenţiei unor citokine (interleukina 1, factorul de necroza tumorală)secretate de macrofagele sinoviale.
Concomitent scade sinteza de proteoglicani prin reducerea nivelului deglicozil-transferaza condrocitară, se modifică raportul normal întrecondroitinsulfat şi keratansulfat şi scade capacitatea de agregare cu acidulhialuronic. Scade sinteza de colagen, se reduce rezistenţa şi elasticitatea sa.
2. Reacţia reparatorie a cartilajului articular şi a altor structuri articulare
Unele condrocite mor iar cele viabile se divid formând clone de condrocite.Acestea prezintă sinteza compensatorie crescuta de proteoglicani, colagen şienzime degradative. Cartilajul devine hipocelular şi este înlocuit de cartilajfibros.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 71/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 72/96
Un antigen de origine
necunoscută determinăproliferarea limfocitelor,
contribuind la producerea de
anticorpi anti-factor
reumatorid. Fixareacomplementului amplificăaceastă cascadă distructivă,recrutând la locul inflamaţieialte celule, care produc
enzime şi citokine. Acestea,
la rândul lor mediază lezareatisulară, inclusiv pierderea deţesut cartilaginos şi eroziuneaosoasă.
Inflamaţia articulaţiei reumatoride
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 73/96
Artrita indusă de colagen reprezintă un model experimental de artrită mediată de anticorpi anti-colagenII care
se leagă la nivelul cartilajului. Aceşti anticorpi pot fixa complementul, produc C5a, şi activează eliberarea dechemokine. Chemoatractanţii se leagă la nivelul receptorilor cuplaţi cu proteinele G de pe suprafaţaleucocitelor circulante, şi activează astfel PI3K, care catalizează sinteza de PI3, mediator secund care inducerearanjarea citoscheletului şi migrarea celulară la nivelul ţesutului sinovial inflamat. Aceste celule produc la
rândul lor citokine care determină eliberarea de enzime (proteaze) care degradează cartilajul şi ţesutul osos.
Infecţia cu virusul H5N1la animale de experienţă
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 74/96
la animale de experienţădetermină modificări
patologice ale ţesutuluipulmonar asociate cu
creşterea nivelului decitokine şi chemokine.Coadministrarea de
inhibitori COX cu terapie
antivirală (zanamivir) aîmbunătăţit supravieşuireaanimalelor. Acest fenomen
a fost determinat de
reducerea nivelului
macrophage inflamatoryprotein (MIP1), de
interferon gama, TNF alfa,
leucotriene în lichidul de
lavaj pulmonar
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 75/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 76/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 77/96Rolul 5-lipooxigenazei în ateroscleroză
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 78/96
g
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 79/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 80/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 81/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 82/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 83/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 84/96
Boala inflamatorie intestinală
Activarea factorului de transripţie nuclear
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 85/96
NOD2 (CARD 15) – receptor intracitoplasmic activat de pătrunderea încitoplasmă a LPS. NOD2 corespunde genei IBD1 care prezintă mutaţii la pacienţii cu boala Chron, mutaţii care alterează calea NF-B.
MyD88 - myeloid differentiation factor 88.
NF-B reprezintă o cale de activare aeliberării de mediatori inflamatori. Numeroşi
factori patogenici implicaţi în boala
inflamatorie intestinală (lipopolizharidele,
TNF, IL1), activează NF-B,
stimulând o kinază intermediară(NF- B – inducing kinase-NIK
sau mitogen-activated protein kinase kinase 1
or 3 (MEKK1 or MEKK3) prin legarea
de receptor-interacting protein 2. Se producefosforilarea inhibitorului IKK şi disocierea
de NF-B.
I h i b lă tă
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 86/96
AMPA - acid alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-
4-isoxazol propionic
NMDA - N -methyl-d-aspartate.
Ischemia cerebrală acută
Reducerea fluxului sangvin cerebral
determină reducerea produceriide energie, ceea ce
determină alterarea funcţională apompelor ionice, a mitocondriilor,
activarea leucocitelor (eliberează mediatori inflamatori), generarea de radicali
liberi, şi de excitotoxine. Creştereanivelului intracelular de Na+, Cl-, Ca2+,
determină activarea proteazelor şifosfolipazelor, care vor elibera PG, LT,
produşi de degradare ai ADN şi aicitoscheletului şi distrugerea membranei
celulare.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 87/96
Evoluţia biochimică a stării septiceStarea septică reprezintă un sindrom indus de un factor infecţios definit ca
prezenţa a două sau mai multe din caracteristicile inflamaţiei sistemice – febra sauhipotermia, leucocitoza sau leucopenia, tahicardia şi tahipneea, hiperventilaţia.
Un stimul toxic iniţial (endotoxina) determină producerea de monokine proinflamatorii (TNF, IL1). Acestea determină aderarea neutrofilelor la celuleleendoteliale, activarea coagulării şi generarea a numeroşi mediatori inflamatori (citokine,prostaglandine, leucotriene, proteaze).
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 88/96
Prevenirea şi tratarea stărilor septice
Administrarea de agenţi care inhibămediatorii prximali ai inflamaţiei poate contribui la blocarea
degradării funcţionale generalizate a organelor care esteo conscinţă a stării septice.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 89/96
Boala Grave
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 90/96
Boala Grave
Hiperproducţia de hormonitiroidieni este dterminată de
suprastimularea receptorilor pttirotropină sub acţiunea unor autoanticorpi. Celiulele
inflamatorii tiroidiene produc
citokine (IL1, IFN, TNF) care
induc expresia moleculelor de
adeziune celulară (CD54) amoleculelor reglatoare (CD40)
şi a HLA II, care la rândul lor activează suplimentar celuleleinflamatorii.
Antitiroidienele reduc producţiade citokine la nivel tiroidian
contribuind la remisia bolii la
anumiţia pacienţi.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 91/96
Receptorii pentru
glucocorticoizi inhibă căileinflamatorii în mai multe
puncte, prin blocarea directă atransripţiei proteinelor
inflamatorii prin intermediulNF-B şi al proteinei activatoare1, şi respectiv prin inducereaproteinelor antiinflamatoare
(proteina
antiinflamatoare I B,annexin I, MAPK fosfataza I)
Inflamaţia şi afecţiunile canceroase
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 92/96
TNF este implicat în inflamaţie şi întumorigeneză
Activarea receptorului TNF determinăubiqitinarea TNF-receptor – associated
factor 2 (TRAF-2), care creşte expresiafactorului nuclear B (NF-B). Acest factor
de transcripţie determină sinteza proteinelor care determină supravieţuireacelulară, molecule care, în cantitate marepot fi implicate în formarea de tumori.
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 93/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 94/96
Mecanismeinflamatorii
asociate obezităţii
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 95/96
5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 96/96
top related