CAPITOLUL 11. SUBSTANŢA ACTIVĂ………………………………………………..

1. 1. Metoda de obţinere a substantei active...............................................................

1. 2. Proprietati fizico-chimice a substantei active.....................................................

1. 3. Metode de analiza a substantei active.................................................................

1. 4. Proprietati farmacologice a substanei active......................................................

CAPITOLUL 22. FORMA FARMACEUTICA.................................................................

2. 1. Formula de fabricatie.......................................................................................

2. 2. Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite........................

2. 3. Metode de analiza a formei farmaceutice (fizico-chimica si microbiologica)..

CAPITOLUL 33. REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE.......................

CAPITOLUL 44. BIBLIOGRAFIE...................................................................................

1

CAPITOLUL 1

1. SUBSTANŢA ACTIVĂ

1. 1. Metoda de obţinere a substantei active

Procedeul de obţinere a aspirinei în laborator, utilizează ca materie primă acidul salicilic, dar dacă această substanţă nu este disponibilă, se va obţine din acid antranilic, conform reacţiilor :

ACID SARE DE DIAZONIU ACIDANTRANILIC A ACIDULUI ANTRANILIC SALICILIC

Obţinerea aspirinei din acid salicilic :

ACID SALICILIC ANHIDRIDĂ ASPIRINĂ ACID ACETICĂ ACETIC

Reactivi necesari:- 2 g acid salicilic- 3 g anhidridă acetică- 1-2 picături acid sulfuric concentrat- acid acetic şi apă in volume egale; sau 6 ml alcool – pt recristalizare- benzen sau eter de petrol pentru recristalizare

2

Mod de lucru : Într-un balon conic de 100 ml cu gât înalt şi perfect uscat se introduc 2 g de acid salicilic şi 3 g de anhidridă acetică. Peste acest amestec se introduc 1-2 picături de acid sulfuric concentrat. Se roteşte balonul astfel încât să se asigure un amestec cât mai bun. Balonul cu amestecul de reacţie se încălzeşte pe o baie de apă la 50-60°C, timp de 15 minute, amestecând cu un termometru baghetă. Apoi se răceşte sub continuă amestecare. Se adaugă 30 ml apă, se scutură bine şi se filtrează pe o pâlnie Büchner la vid. Recristalizarea produsului se poate face pe două căi :a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic şi apă ;b. dintr-o soluţie apoasă astfel : produsul se dizolvă in 6 ml de alcool cald, iar soluţia

obţinută se toarnă in 15 ml apă. Dacă rămân cristale nedizolvate, soluţia se incălzeşte până când devine limpede. Se poate filtra caldă, printr-un filtru creţ, dacă conţine suspensii mecanice. Soluţia obţinută se răceşte încet, când se separă aspirina sub formă de ace.

Se lasă să cristalizeze cel puţin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat şi din benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60°).

1. 2. Proprietati fizico-chimice a substantei active

ACID ACETILSALICILIC

Denumire : aspirină, acid o-acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic;

3

Formula : C9H8O4 ; Masa molara : 180.157 g/mol; Descriere : cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina albă; fara miros sau cu

foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar ; Solubilitate : solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter si 300ml apa; se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si amoniac; hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroxizi sau

in carbonati alcalini ;

1. 3. Metode de analiza a substantei active

Solutia A: 1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se filtreaza; solutia filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita.

Identificare: - 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se incalzeste la fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic;- precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50 gradein 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare o coloratie albastru-violeta.

Punct de topire:- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade Celsius);

Conditii de puritate1. Aspectul solutiei

- 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie limpede si incolora

2. Arsen. Cel mult 0,0002%- 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la “Controlul

limtei de arsen- procedeul II”3. Cloruri. Cel mult 0,004%

- 10 ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 mg ion clorura)

4. Metale grele. Cel mult 0,001%

4

- reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la “ Controlul limitelor pentru impuritati anorganice” si completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion plumb)

5. Sulfati. Cel mult 0,02%- 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)

6. Acid salicilic. Cel mult 0,1%- 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50 ml,

intr-un cilindru gradat.- in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutie–etalon din 2 ml alcool, 1

ml acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 secunde coloratia solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon

7. Substante organice usor carbonizabile- 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa fie

limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, si apa la 5 ml.

8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%.- 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5 h

9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1%- 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric

Dozare- 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la

fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l la coloratie roz.

- 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4

1. 4. Proprietati farmacologice a substanei active

Farmacocinetica

Absorbtie p.o relativ buna, majoritar la nivelul stomacului si duodenului superior.Un prim pasaj intestinal si hepatic redus, cu o biodisponibilitate peste medie. (cca. 68%). Biotransformarea se face prin prin hidroliza functiei ester, la acid acetic si acid salicilic. T ˝ al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt, cca 15 min.

5

Transportul in sange al acidului acetilsalicilic se face in forma libera si legata dealbumine, in proportii relative egale. Difuziunea si distributia au loc la nivelul tuturor tesuturilor, dar inegal.Difuziunea prin placenta este rapida, cu reactii adverse la fat.Eliminarea se face pe cale renala, sub forma de metaboliti, predominant acid saliciluric.

Farmacodinamie

Actiuni farmacodinamice- analgezic moderat- analgezic moderat- antipiretic moderat- antiinflamator, atireumatic- antiagregant plachetar, la doze mici- uricozuric, hipocolesterolemiant, hipoglicemiant

Farmacotoxicologie

a)Efecte secundareAparat digestiv

- efect ulcerigen- microhemoragii gastrice

Sange- hipocoagulare cu favorizarea microhemoragiilor si anemiei- hiperagregare plachetara, cu favorizarea accidentelor trombotice

Aparat respirator- bronhoconstrictie, cu agravarea astmului bronsic

Aparat renal- -reducerea filtrarii glonmerulare si retentie hidrosalina

SNC si analizatori- euforie- tulburari de echilibru si auditive

b)Reactii alergice - -eruptii cutanate, purpura, porfirie- -edem angioneurotic si laringian, soc anafilactic

c) Sindrom Reye

6

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii:- ulcer gastro-duodenal- astm bronsic- diateza hemoragica- sarcina- alergie la salicilati- CI inainte de o interventie chirurgicala

Farmacoterapie

Indicatii:- algii moderate (nevralgii, mialgii,artralgii, cefalee, etc)- febra de etiologie diversa (procese inflamatorii, infectii microbiene si virale acute)- afectiuni reumatismale inflamatorii (RPA, poliartrida reumatoida)- afectiuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)

7

CAPITOLUL 2

2. FORMA FARMACEUTICA

2.1. Formula de fabricatie

Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg si pentru formula de fabricaţie a unei serii de 500.000 comprimate.

Substante active si excipienti

Masa pe un comprimat(mg/comprimat)

Masa pe o serie de 500.000 comprimate

(kg/serie)Acid acetilsalicilic 100 mg 50 kg

Celuloza microcristalinaPH 102 5% - 10%

16 mg 1,6 kg

Lactoza monohidrat 66 mg 6,6 kg

Talc 3% 6 mg 0.6 kg

Dioxid de siliciu 1% 2 mg 0,2 kg

Polivinilpirolidona 5% 10 mg 5 kg

Solutie hidroalcoolica (1:1) q.s. q.s.

Total = 200 mg

Celuloza microcristalina Este cunoscuta si sub numele de Avicel si se foloseste ca excipient la comprimarea directa.Sortimetul Ph 102 (granule) au o scurgere buna si confera rezistenta mecanica suficienta are bune proprietati liante si dezagregante totodata. Ca diluant asigura o cedare lenta si controlata controlată a substanţelor active, asociindu-se cu lactoză, amidon şi fosfat bibazic de calciu.

Lactoza monohidrat

8

Este o pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust slab dulce usor solubila in apa si cu reactie neutra. Utilizat ca excipient diluant în formularea produsului, avand : proprietăţi de curgere, înaltă compresibilitate, de stabilitate şi compactibilitate cu majoritatea substanţelor medicamentoase. Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită în formulările la care comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directă sau comprimarea prin granulare uscată.

Talc Pulbere foarte fină, de culoare albă fără miros şi gust, onctuos la pipăit, aderentă, lipsită de granulaţii nisipoase. Practic insolubil in acizi, partial solubil in solutii de hidroxizi alcalini si insolubil in apa.

Talcul are rol de lubrifiant glisant, imbunateste curgerea granulatului in matrita. Mai este este utilizat şi ca pigment în compozişia filmelor de acoperire a comprimatelor, crescând stabilitatea şi reducând solubilitatea filmului prin creşterea hidrofobicităţii acestuia.

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Este o pulbere uşoară, amorfă, de culoare alb-albăstruie, fără miros şi fără gust. Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor în jur de 15 nm. Este practic insolubil în apă, solvenţi organici şi acizi, solubil în soluţii fierbinţi de hidroxizi alcalini.

Are proprietăţi absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin creşterea vâscozităţii mediului în care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor sale şi suprafaţa specifică mare îi conferă excelente caracteristici de usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita.

2.2. Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite

Pulverizare↓

Clasare↓

Cantarire

9

↓Amestecare

↓Granulare umeda

↓Uscare

↓Uniformizarea granulelor

↓Pudrare

↓Comprimare

↓Ambalare primara

↓Ambalare secundara

Pulverizare Este operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni. Principiul metodei consta in invingerea coeziunii particulelor care formeaza corpul solid si crearea unei suprafete noi. Scopurile pulverizarii sunt:

accelerarea operatiilor fizice si a reactiilor chimice prin cresterea suprafetei de contact dintre fazele care participa la process

obtinerea finetei pentru folosirea optima a materialului Se admite in general ca reducerea marimii particulelor mari pana la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numeste maruntire, iar reducerea in continuare a marimii particulelor se numeste pulverizare.

Aparatura de pulverizare : operatia de micsorare a maririi particulelor are adeseori mai multe etape:

maruntire grosierea (concasare), pulverizare sau macinare, in care gradul de de reducere a marimii

particulelor poate merge pana la 100 μm. daca se doreste obtinerea unui produs foarte fin se continua operatia cu o

micronizare.

10

Aparatul folosit este moara coloidala.

1. corp cilindric 2. disc 3. inele concentrice 4. sicane 5. racord introducere material 6. racord colectare material

Moara coloidala

Se pulverizeaza: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza monohidrat 6,6 kg fiecare substanta separat.

Moara coloidala Este alcatuita dintr-un stator si un rotor intre care exista o distanta reglabila,dar foarte mica, de dimensiuni micronice. Moara lucreaza cu o suspensie, lichidul patrunde intre cele doua piese si are loc o maruntire pana la dimensiuni micronice a particulelor in suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare. In aceasta etapa se pulverizeaza acidul acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza, fiecare substanta separat cu ajutorul morii coloidale pana la dimensiuni micronice.

Clasare Este operatia de separare a unui produs de o anumita dimensiune. Poate fi efectuata pe baza diferentei de volum a particulelor , numita clasare volumetrica sau poate fi realizata pe baza diferentei dintre vitezele limita de cadere in fluide a particulelor de diferite dimensiuni, numita clasare gravimetrica. Clasarea volumetrica este de 3 tipuri : - prin refuz- prin trecere- mixta Clasarea volumetrica, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid acetilsalicilic, se realizeaza prin trecere.

11

Clasarea volumetrica prin trecere

Substantele folosite acid acetilsalicilic , celuloza microcristalina si lactoza monohidrat sunt clasate individual.

Clasarea volumetrica prin trecere Se realizeaza cu ajutorul unei suprafete perforate cu ochiuri a caror diametru este din ce in ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafata cu ochiurile cele mai mici si este deplasat pana la suprafata cu ochiurile cele mai mari.Clasele de substante obtinute sunt alcatuite din treceri cu exceptia ultimei care reprezinta refuzul suprafetei cu ochiurile cele mai mari.

CantarireaSe cantaresc substantele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de acid acetilsalicilic.

Substante active si excipienti Masa pe o serie de 500.000 comprimate(kg/serie)

Acid acetilsalicilic 50 kg

Celuloza microcristalinaPH 102 5% - 10%

1,6 kg

Lactoza monohidrat 6,6 kg

Talc 3% 0.6 kg

Dioxid de siliciu 1% 0,2 kg

Polivinilpirolidona 5% 5 kg

Solutie hidroalcoolica (1:1) q.s.

Amestecare Amestecarea este operatia ce tinde sa realizeze o distributie intamplatoare a particulelor diferite intr-un sistem Amestecul trebuie sa fie omogen, daca prelevam o

12

proba la intamplare, ea trebuie sa contina toti componentii si in aceleasi proportii ca si in totalitatea preparatului.Acest amestec intamplator de deosebeste de un sistem ordonat in care particulele mai mari numite si transportoare pot adsorbi particulefoarte fine, deci particulele nu sunt independente unele de altele avand un anumit aranjament iterativ. Amestecarea se realizeaza cu ajutorul tamburului in forma de “V” astfel acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza 6,6 kg se introduc in amestecator timp de 30 min.

Tamburul in “V

Tamburul in “V” Amestecatorul nu are zone moarte iar aglomerarile se divizeaza cand amestecatorul este in pozitie inversa.

Granularea umeda Este un proces de crestere a marimii particulelor prin aglomerarea si aderarea unor particule mai mici in agregate permanente mai mari, numite granule, in care particulele originare inca mai pot fi identificate. Granularea incepe dupa amestecarea substantei medicamentoase pulverizate cu excipientii necesari (diluanti, dezagreganti) pentru a obtine o distribuire uniforma a componentilor (omogenizarea). Granularea umeda este cea care se foloseste la obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilic. Etapele granularii umede sunt:

distrugerea aglomerarilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere amestecarea uscata a pulberilor materiilor prime adaugara lichidului si amestecarea sa cu pulberea in scopul umezirii trecerea prin sita uscarea

13

macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obtine distributia granulometrica dorita.

Pentru obtinerea comprimatelor se foloseste granulatorul in pat fluid.

1. container cu material 2. ventilator pentru indepartarea aerului umed 3. rezervorul cu solutia liantului 4. duza de aerosolizare a solutiei liantului 5. elemente de incalzire a aerului 6. filtru pentru aerul din uscator 7. saci de filtrare pentru particulele mici

Granulatorul in pat fluid

Amestecul de substante format din acid acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza monohidrat este granulat cu ajutorul granulatorului in pat fluidizat. Granulator in pat fluid Amestecul se aduce in granulator in pat fluid prin pornirea unui ventilator se creaza un curent de aer ascendent care antreneaza particulele substantelor de granulat in camera de expansiune si le omogenizeaza intr-un timp foarte scurt. Dupa obtinerea amestecului omogen de pulbere in pat fluidizat se adauga lichidul de granulare (soluţia de liant) prin dizolvarea polivinilpirolidonei K 30 în amestec alcool etilic:apă purificată în raport volumetric de 1:1 (q.s.); sub forma de picaturi foarte fine. Prin ciocnirea particulelor umezite acestea adera unele de celalalte formandu-se granule. Operatia de crestere a marimilor particulelor este concomitenta cu operatia de uscare a acestore datorita contactului cu aerul cald din granulator.

Uscarea Este operatia prin care care se indeparteaza partial sau total umiditatea dintr-un material.

14

Se realizeaza prin : 1. metode mecanice : prin presae, aspirare, filtrare si centrifugare.2. fizico-chimice : se bazeaza pe absorbita umiditati de catre substantele

higroscopice3. termice : prin evaporare si condensare.Obiectivele operatiei de uscare :

- asigurarea conservarii materialelor- posibilitatea prelucrarii in diferite forme (granule, comprimate etc)- obtinerea unor preparare famraceutice (extracte uscate). Granulatul obtinut se usuca cu ajutorul uscatorului in pat fluidizat, în flux de aer cald la 35C.

1. unitate de ratare aer de intrare 2. ventilator cetrifug cu invertor 3. unitate de filtrare aer de iesire 4. containerul produsului 5. camera de expansiune 6. structura de sustinere 7. porturi pentru ambalarea sistemului de spreiere 8. fereastra pentru vizualizare 9. vasul inferior pentru intrarea 10. fereastra pentru vizualizare 11. sistem de control Uscator in pat fluidizat

Uscator in pat fluidizat Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor in camera de expansiune se creaza o depresiune care duce la aparitia unui curent de aer ascendent prin uscator, subsanta de uscat este antrenata de curentul ascendent de aer flotand in aceasta. Se creaza un pat fluidizat, particulele de materail de uscat fiind intr-o miscare continua in sens ascendent in sensul uscatorului si in sens descendent la periferia acestuia. Contactul cu aerul cald cu particulele materialullui de uscat este continuu ceea ce duce la o ucare rapida si uniforma. Timpul de uscare este mic max 2h, iar capacitatea aparatului poate atinge 2 tone.

15

Uniformizarea granulelor Material granular uscat se uniformizează prin cernere pe sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm. Reziduul de cernere se prelucrează pe granulatorul cu tambur oscilant echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm şi se cerne din nou. Se obtin granule nepudrate, uscate, uniformizate.

Pudrarea Este operatia finala inainte de comprimare. Se realizeaza cu ajutorul tobelor de amestecare. Peste granula nepudrată omogenizată se adaugă restul excipienţilor cântăriţi. Aceştia se aduc în omogenizator după cum urmează: - talc 0,6 kg - dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,2 kg Granula nepudrată împreună cu excipienţii utilizaţi la pudrare se omogenizează timp de 30 de minute după care se prelevează probe pentru analiză. Amestecul de pulberi se descarcă în recipiente adecvate, se cântăresc, se etichetează corespunzător şi se păstrează în depozitul de carantină până când este avizată de Departamentul de Control al Calităţii. Se verifică conformitatea pentru reconciliere şi randament. Pentru pudrare se foloseste toba de acoperire neperforata.

1. patruderea aerului 2. evaculare 3. masa de comprimat

Toba de acoperire neperforata

Comprimarea

16

Se efectueaza fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanta medicamentoasa si excipienti (comprimarea directa), sau asupra granulelor obtinute din substanta medicamentoasa si excipienti, fie prin granulare uscata, fie prin granulare umeda. Comprimatele se colectează în recipiente adecvate, se etichetează corespunzător, se prelevează probe pentru analize şi se depozitează în carantină până când seria de fabricaţie este avizată de Departamentul de Control al Calităţii. Se verifică conformitatea pentru reconciliere şi randament. Etape care se intalnesc in comprimarea directa:

1. rearanjarea particulelor2. deformare in punctul de contact3. fragmentarea4. legare

La obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea directa.

1. coboara ponson inferior 2. umplere matrita 3. indepartarea surplusului de material 4. prepresare 5. presare 6. evacuare comprimat

Masina de comprimat rotativa

Procesul are 4 faze:

1. umplerea matritei cu amestecul de pulberi obtinut anterior2. comprimare3. evacuarea comprimatului din matrita4. eliminarea comprimatului din matrita

Masina de comprimat rotativa Sistemul de alimetare este fix. Un platou circular orizontal care se roteste in jurul axei sale constituie suportul matritelor care sunt plasate sub forma de orificii verticale la egala distanta de centru. Ponsonul inferior coboara astfel incat in matrita intra un exces de granulat. Apoi ponsonul inferior urca pana la pozitia la care determina umplerea matritei cu cantitatea necesara de granulat, excesul indepartandu-se prin radere. In faza de comprimare are loc exercitarea fortei de comprimare concomitent de ambele ponsoane. Dupa comprimare

17

ponsonul superior se retrage din patrita, ponsonul inferior evacueaza comprimatul care este indepartat in vasul de colectare. Ponsonul inferior coboara si ciclul se reincepe. Operatia se desfasoara cu toate seturile de ponsoane.

Ambalarea primara Materialul termoformabil este tansformat in suportul ambalajului prin procedee diferite : in matrite, cu ajutorul vidului, sau prin suprapresiunea aerului sau mecanic cu o matrita sau printr-o metoda combinata. Foaia de blister se inchide apoi cu o alta folieasigurand inchiderea ermetica evitand contactul medicamentului inchis intre cele doua materiale, in alveola sa, protectia fata de umiditate, gaze, microorganisme. Comprimate de acid acetilsalicilic de 100 mg se ambaleaza cate 10 comprimate în stripuri PVC/Aluminiu, inscripţionate şi marcate.

Ambalarea secundara Blisterele se introduc in cutie de carton pliabila pe care se inscriptioneaza denumirea comerciala a medicamentului, substanta activa, concentratia, numele producatorului, lotul si seria de fabricatie, termenul de valabilitate.

2. 3. Metode de analiza a formei farmaceutice Parametrii generali

Comprimatele sunt de 2 tipuri: comprimate acoperite comprimate neacoperite.

Comprimatele neacoperite au forma de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafata plana sau convexa, gustul, mirosul si culoarea caracteristice substantelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fete diferite semne: santurile si inscriptionarile.

Dezagregare Prin capacitatea de ezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala (comprimate solubile) sau dezagregarea in particule componente (granule, particule). Determinarea se efectueaza pe 6 comprimate. Se introduce cate un comprimat in fiecare

18

din cele 6 tuburi si se aplica cate un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita la 37 C. Dupa trecerea timpului prevazut (15min) dispozitivul se scoate din apa. Proba analizata este coprespunzatoare daca cele sase comprimate se dezagrega in timpul prevazut, daca rezultatul este necorespunzator datorita aderentei comrimatelor pe discuri, testul se repeta inca pe sase comprimate, fara a folosi discurile.

Uniformitatea masei Proba se efectueaza pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la intamplare, care se cantaresc individual. Se calculeaza masa medie si abaterea relativa standard, de la masa comrpimatelor. Fata de masa medie calculata, masa individuala a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate sa prezinte o abatere procentuala mai mare de 5%.

Dozare Se pulverizeaza fin si se se omogenizeaza 20 comprimate carora li se determina in prealabil masa medie. Continutul in substanta activa pe comprimat se determina conform prevederilor din monografia respectiva. Fata de continutul declarat in substanta activa pe comprimat se admit urmatoarele abateri procentuale: Pana la 10 mg substanta active / comprimat, abaterea maxima este de +-10%. Intre 10 mg -100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-7,5%. La mai mult de 100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-5%. Conservare Ferit de lumina si de umiditate.

Parametri specifici

Comprimatele de acid acetilsalicilic contin 100 mg acid acetilsalicilic pecomprimat. Comprimatele de acid acetilsalicilic trebuie sa corespunda prevederilor de la Compressi si sa contina cel putin 95,0% si cel mult 105,0% acid acetilsalicilic fata de valoarea declarata.

Descriere Comprimate albe, fara miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab acru.

IdentificarePulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,5 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp

19

de 3 minute cu 5 ml hidroxod de sodium 100 g/l si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, abundent si se perceope miros de acid acetic. Pulberea de comprimate, corespunzatoarev la 0,1 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp de 5-6 minute cu 10 ml acid sulfuric, se filtreaza si la filtrare se adauga clorura de fer (III); apare o coloratie violacee.

Acid salicilic cel mult 0,3% Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,2 g acid salicilic se agita cu 6 ml alcool, intr-un balon cotat de 100 ml. Se completeaza cu apa la 100 ml si se filtreaza. In paralel, se prepara o solutie etalon din 6 ml acid salicIlic 0, 1 g/l in alcool si apa la 100 ml, intr-un balon cotat. Din ambele solutii se preleveaza cate 50 ml in cate un cilindru gradat. Se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III) solutie acida 2 g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 s coloratia solutiei proba nu trebuie sa fie mai intens decat coloratia solutiei-etalon.

Dozare La pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,4 g acid acetilsalicilic , se adauga 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie; se agita, se raceste la 8-10 grade C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pana la coloratie roz.

1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C9H8O4.

ConservareFerit de lumina si de umiditate.

20

CAPITOLUL 3

3. REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE

Fabricarea unui medicament trebuie sa se faca in conformitate cu exigentele dosarului de autorizare de punere pe piata pentru a asigura eficienta terapeutica si siguranta clinica la utilizarea sa de catre pacienti.Compania prducatoare trebuie ie sa dispuna de un sistem de asigurare a calitatii bine pus la punct, corect pus in practica, si controlat efectiv, care include conceptul regulilor de buna practica de fabricatie si controlul calitatii. Cerintele de baza ale Bunei Practici de Fabricatie sunt:

definirea clara a procedeului de fabricatie si revizuirea lui sistematica pe baza experientei dobandite, pentru a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului

validarea etapelor critice ale procedeului de fabricatie si a schimbarilor semnificative ale acestuia

asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea Regulilor de Buna Practica de Fabricatiesi anume: personal calificat si instruit corespunzator; local si spatiu adecvate; echipamente, instalatii si servicii adecvate; materii prime, recipiente de ambalare si etichete corespunzatoare; proceduri si instructiuni elaborate; depozitare si transport corespunzatoare

redactarea clara, fara ambiguitati a procedurilor si instructiunilor instruirea personalului pentru efectuarea corecta a procedurilor inregistrarea manuala sau cu instrumente de inregistrarea a tuturor rezultatelor

din toate etapele procesului de fabricatie, pentru a avea o evidenta a respectarii riguroase a formulei de preparare si a procedeului de obtinerea medicamentului, incat produsul sa corespunda specificatiilor, abaterile semnificative se inregistreaza detaliat si se analizeaza

documentele de fabricatie si distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii, sa fie exprimate clar si sa se pastreze

distributia produselor medicamentoase nu trebuie sa prejudicieze calitatea lor reclamatiile eventuale asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie

examinate, se vor investiga cauzele defectelor semnalate si se vor lua masuri atat privitoare la produsul reclamat cat si pentru prevenirea repetarii deficientei.

21

CAPITOLUL 4

4. BIBLIOGRAFIE

1. LUCRARI PRACTICE ANUL V SEMESTRUL I, DISCIPLINA INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

2. FARMACOPEEA ROMANA, EDITIA A X-A, ED. MEDICALA, BUCURESTI, 1993

3. SORIN LEUCUTA, TEHNOLOGIE FARMACEUTICA INDUSTRIALA VOL II, ED. DACIA, 2007

4. DUMITRU LUPULEASA, TEHNOLOGIE FARMACEUTICA, ED.POLIROM, IASI, 2001

5. http://facultate.regielive.ro/biblioteca/farmacie.html

22