80659999-sincopa-neurocardiog
DESCRIPTION
sincopa-neurocardiogTRANSCRIPT
MINISTERUL S ĂNĂTĂłII AL REPUBLICII MOLDOVA
IMSP INSTITUTUL DE CARDIOLOGIE Cu titlu de manuscris C.Z.U: 616.12-009.81-07-08
RĂDUCAN AURICA
SINCOPA NEUROCARDIOGENĂ: MECANISME
FIZIOPATOLOGICE DE
PRODUCERE, DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT
14.00.06 – CARDIOLOGIE ŞI REUMATOLOGIE (CARDIOLOGIE)
Teză de doctor în medicină
Conducător ştiin Ńific: Grosu Aurel doctor habilitat în medicină,
profesor universitar
Autorul: Răducan Aurica
CHI ŞINĂU, 2009
2
Răducan Aurica, 2009
3
ADNOTARE Răducan Aurica
,,Sincopa neurocardiogenă: mecanisme fiziopatologice de producere, diagnostic şi tratament”
Teza de doctor în medicină Chişinău, 2009.
Lucrarea este expusă pe 144 pagini tehnoredactate, este compartimentată clasic:
introducere, 4 capitole, concluzii, recomandări practice, bibliografie cu 176 autori, 9 anexe,
include 16 tabele şi 18 figuri. Rezultatele obŃinute sunt publicate în 13 lucrări ştiinŃifice.
Cuvinte cheie: sincopă, mecanism fiziopatologic, testul tilt, tratament.
Domeniul de s]tudiu: cardiologie.
Scopul cercetării: Elucidarea unor mecanisme fiziopatologice în sincopa
neurocardiogenă şi optimizarea metodelor de diagnosticare şi tratament.
Obiectivele cercetării: Studierea posibilităŃii de sporire a valorii diagnostice a testului cu
înclinare. Cercetarea implicării oxidului nitric şi a catecolaminelor în medierea vasodilatării la
pacienŃi cu sincope neurocardiogene sau sincope de geneză neidentificată. Analiza eficienŃei
tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.
Cercetarea importanŃei concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei în
aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol.
Metodologia cercetării ştiin Ńifice. Au fost aplicate următoarele metode de cercetare:
anchetare, test-tilt, investigaŃii de laborator, statistică, monitorizare.
Noutatea şi originalitatea ştiin Ńifică. Este primul studiu clinic care a apreciat fluctuaŃia
serică a concentraŃiei oxidului nitric la pacienŃi cu sincope sugestive neurocardiogene şi sincope
de geneză neidentificată, recidivante, pe parcursul efectuării testului tilt. S-a studiat posibilitatea
sporirii valorii diagnostice a testului tilt prin efectuarea consecutivă a diferitor variante a acestei
metode de diagnostic.
SemnificaŃia teoretică şi valoarea aplicativă a lucrării. A fost confirmată implicarea
catecolaminelor şi oxidului nitric în declanşarea sincopei mediate neural. S-a stabilit
inoportunitatea utilizării testului tilt în evaluarea eficienŃei tratamentului medicamentos de
durată la pacienŃi cu sincope neurocardiogene. Prognozarea diagnosticului de sincopă
neurocardiogenă în baza unor criterii clinice facilitează evaluarea iniŃială a unui pacient cu
sincope.
Implementarea rezultatelor ştiin Ńifice. Principiile celor demonstrate de studiu au fost
implementate în activitatea curativă a Institutului de Cardiologie şi valorificate în procesul de
instruire la Catedra Cardiologie a USMF ,,Nicolae TestemiŃanu,,.
4
РЕЗЮМЕ
Рэдукан Аурика
,,Нейрокардиогенная синкопа: физиопатологические механизмы индукции,
диагностика и лечение”
Диссертация на степень доктора медицины, Кишинев, 2009
Работа изложена на 144 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав,
выводов, практических рекомендаций, библиографии из 176 источников, 9 приложений и
включает 16 таблиц, 18 рисунка. Результаты исследования опубликованы в 13 научных
работах.
Ключевые слова: синкопа, физиопатология, диагностика, лечение.
Область исследования: кардиология.
Цель исследования: Исследование некоторых механизмов индукции
нейрокардиогенных синкоп, оптимизация методов диагностики и лечения.
Задачи исследования: Изучение возможности повышения диагностической роли
тилт-теста и значения оксида азота и катехоламинов в развитии нейрокардиогенных
синкоп. Анализ эффективности лечения больных нейрокардиогенными синкопами
пропранололом и флуоксетином. Определение взаимосвязи между концентрацией
адреналина в крови во время индуцированной синкопы и эффективности лечения
пропранололом.
Методология исследования: Использованы следующие методы исследования:
анкетирование, тилт-тест, лабораторный анализ, мониторирование, статистический.
Новизна и оригинальность исследования: Впервые был определен уровень
концентрации оксида азота в крови у больных с рецидивирующими синкопами
невыясненной этиологии и нейрокардиогенными синкопами во время тилт-теста.
Исследовалась возможность повышения диагностической роли тилт-теста посредством
последовательного проведения разных протоколов этого метода обследования.
Теоретическое и прикладное значение: Подтверждено значение оксида азота и
катехоламинов в развитии нейрокардиогенных синкоп. Доказанна нецелесообразность
использования тилт-теста в определении эффективности лечения больных с
нейрокардиогенными синкопами.
Результаты внедрения: Принципы продемонстрированные исследованием были
внедрены в текущую деятельность Института Кардиологии и Кафедры Кардиологии
Государственного Университета Медицины и Фармации им. ,,Николая Тестемицану,,.
5
SUMMARY
Răducan Aurica ,,Neurocardiogenic syncope: the physiopathologic mechanisms of its occurence,diagnosis and
treatment” PhD theses in medicine
Chişinău, 2009.
The theses consists of 144 pages, which begins with an introduction, followed by 4
chapters, conclusions, practical recommendations, bibliography from 176 sources, 9 annexe, 16
tables and 18 figures. The obtained results are published in the 13 scientific works.
Key words: sincope, pathophysiology, tilt table testing, treatment.
Domain of research: cardiology.
Goal of research: Elucidation of some physiopathologic mechanisms in neurocardiogenic
syncope and improvement of methods of diagnosis and treatment.
Objectives of research: To study the possibility of enhancing the diagnostic value of the
tilt table testing and the implication of both nitric oxide and catechilamines in the vasodilation
mediation in patients with either neurocardiogenic syncope or syncope with unidentified genesis.
To analyse the efficiency of the treatment based on such drugs as propranolol and fluoxetin,
administered to patients with neurocardiogenic syncope. To survey the importance of the serumal
concentration of the adrenaline during syncope in order to establish the efficiency of the treatment
with propranolol.
Methodology of research: Within the framework of the research the following methods
have been used: investigation, tilt table testing, laboratory analysis, statistical, monitoring.
Novelty and originality of research:It is the first clinical study which has appreciated the
serumal fluctuation of the nitric oxide concentration in patients with marked neurocardiogenic
syncope and syncope with unidentified genesis, reccuring during the tilt table testing. There has been
studied the possibility of increasing the diagnostic value of the test through a successive carrying on
of different variants of this diagnostic method.
Theoretical value and applied value: The involvement of catecholamines and nitric
oxide in the occurrence of neurally mediated syncope has been confirmed. It has been
established that it is unreasonable to use the tilt table testing in assessing the efficiency of the
drug-based prolonged treatment in patients with neurocardiogenic syncope.
Practical implementation: The result of the study were estimated as scientific work and
later implemented in current curative activity of the Institute of the Cardiology and chair of
cardiology of SMPhU ,,Nicolae TestemiŃanu,,.
6
LISTA ABREVIERILOR: AVC - accident vascular cerebral BAV - bloc atrioventricular BNS - boala nodului sinusal BP - Boala Parkinson BRD - bloc de ramură dreaptă BRS - bloc de ramură stîngă b/min - bătăi pe minut CI - cardiopatie ischemică CMPH - cardiomiopatie hipertrofică CF – clasa funcŃională DVC – dopplerografia vaselor cerebrale DTC - doppler transcranian ECG - electrocardiogarma ECS - electrocardiostimulator EcoCG - ecocardiografie transtoracică EEG - electroencefalograma ESC - European Society of Cardiology FA - fibrilaŃie atrială FCC - frecvenŃa contracŃiilor cardiace FE - fracŃia de ejecŃie FV - fibrilaŃie ventriculară HO - hipotensiune ortostatică HSC - hipersensibilitatea sinusului carotidian HTA - hipertensiune arterială i.v. - intravenos IC - insuficienŃă cardiacă ICD - defibrilator-cardioverter implantabil (implantable cardioverter-defibrillator) IMA - infarct miocardic acut ISRS – inhibitor selectiv al receptorilor serotoninei MSC - moarte subită cardiacă MC - masajul sinusului carotidian NO - oxid nitric NYHA - New York Heart Association PTC - pierdere tranzitorie de conştienŃă RMN - rezonanŃă magnetică nucleară RVP - rezistenŃa vasculară periferică RS - ritm sinusal SEC - Societatea Europeană de Cardiologie Sec. - secundă SEF - studiu electrofiziologic SNC - sincopa neurocardiogenă SNS – sistem nervos simpatic SSC - sindromul sinusului carotidian STOP - sindrom de tahicardie ortostatică posturală TA - tensiune arterială TAD - tensiune arterială diastolică TAS - tensiune arterială sistolică TC - tomografie computerizată
7
TSV - tahicardie supraventriculară TT - test tilt, test cu înclinare ortostatic TTD – test tilt dinamic TTS – test tilt static TTSN – test tilt sensibilizat cu nitroglicerină TTSI - test tilt sensibilizat cu isoproterenol TVS - tahicardie ventriculară susŃinută VS - ventricul stîng WPW - Wolff-Parkinson-White
8
CUPRINS Adnotare 3 Lista abrevierilor 6 Introducere 11 1. SINCOPA (REVISTA LITERATURII) 17 1.1. Sincopa - spectrul unui diagnostic frustrant 17 1.2. Terminologia şi clasificarea sincopelor 19 1.3. Epidemiologia pierderii tranzitorii de conştienŃă şi a sincopelor 22 1.4. Fiziopatologia sincopelor 24 1.5. Diagnosticarea sincopelor 28 1.6. Testul cu înclinare (testul tilt) în examinarea bolnavilor cu sincope 30 1.7. Sincopele neurocardiogene ( mediate neural) 33 1.8. Strategii terapeutice în sincopa mediată neural 35 1.9. Pronosticul în sincopa neurocardiogenă 39 2.0. Concluzii la capitolul 1 39 2. MATERIAL ŞI METODE 41 2.1. Caracteristica materialului clinic 41 2.2. Evaluarea iniŃială 41 2.3. Examinări pentru sincopa mediată neural 45 2.4. Designul studiului 47 2.5. Metode de prelucrare statistică 50 3. REZULTATELE STUDIULUI 52 3.1. Caracteristica generală a pacienŃilor inclu şi în studiu 52 3.2. Valoarea diagnostică a testului cu înclinare ortostatic 54
3.2.1. Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt
59
9
3.2.2. Caracteristica clinică comparativă a pacienŃilor cu rezultat pozitiv şi negativ la testul cu înclinare ortostatic. Valoarea predictivă a anamnesticului în diagnosticarea sincopei mediate neural
62
3.3. Implicarea oxidului nitric şi a catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în mecanismul de declanşare a sincopelor neurocardiogene
66
3.3.1 Caracteristica clinică a pacienŃilor la care s-a apreciat concentraŃia serică a oxidului nitric şi catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina)
66
3.3.2. Structura răspunsului pozitiv la testul cu înclinare static 70 3.3.3. ConcentraŃia oxidului nitric în ser la pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante în raport cu rezultatele testului cu înclinare static
73
3.3.4. ConcentraŃia catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în ser la pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante în raport cu rezultatele testului cu înclinare static
76
3.4. EficienŃa tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină a
pacienŃilor cu sincope neurocardiogene pe parcursul supravegherii dinamice 80
3.5. ImportanŃa concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei în aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol
89
3.6. ImportanŃa testului cu înclinare ortostatic în evaluarea tratamentului pacienŃi cu sincope neurocardiogene
90
3.7. Consumul de servicii medicale la pacienŃi cu sincope mediate neural 91 3.8. Concluzii la capitolul 3 91 4. DISCUłII 93 4.1. Concluzii la capitolul 4 114 CONCLUZII 116 RECOMANDĂRI PRACTICE 117 BIBLIOGRAFIE 118 ANEXE 132 Anexa 1. RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC după Linzer M. şi coaut. (1997)
132
Anexa 2. ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I 134
10
Anexa 3. Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul II 135 Anexa 4. Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul de control 136 Anexa 5. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I 137 Anexa 6. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II 138 Anexa 7. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării TTS
139
Anexa 8. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării TTSN
140
Anexa 9. Act despre implementarea realizărilor ştiin Ńifico-practice 141 DECLARA łIA PRIVIND ASUMAREA R ĂSPUNDERII 143 CURRICULUM VITAE 144
11
INTRODUCERE
Sincopa este un sindrom clinic frecvent întîlnit în spectrul larg al condiŃiilor clinice ce
cauzează pierderea tranzitorie de conştienŃă, variind de la episoade sincopale unice şi benigne –
la forme cronice, recurente cu risc vital. AtenŃia sporită oferită acestei importante probleme
medicale în ultimii ani derivă din mai multe considerente.
Aproximativ 3-5% din adresările la camera de gardă şi 1-6% din internările în staŃionar
revin acestei entităŃi diagnostice [1]. ProporŃia vizitelor la medicul de familie pentru sincopă
anual reprezintă 0,2-0,9%, dintre aceştea 10% fiind ulterior îndreptaŃi pentru investigaŃii la
specialişti [2]. În cadrul studiului Framingham, s-a raportat că 10,5% dintre persoanele
supravegheate pe o perioadă de 28 ani au avut cel puŃin un episod sincopal [3]. Într-un alt
studiu extensiv realizat la nivel de comunitate cu includerea persoanelor cu vîrsta peste 45 ani s-a
menŃionat că circa 19% au suportat unul sau mai multe episoade sincopale pe parcursul vieŃii
[4].
Sincopa poate reprezenta un semn premonitor al unei patologii cardiace, inclusiv al
morŃii subite. În acelaşi studiu Framingham, persoanele cu stări sincopale indiferent de geneză,
comparativ cu cei fără sincope, au manifestat o creştere de 1,31 a riscului de deces: 1,27 prin
infarct miocardic non-fatal sau patologie cardiacă coronariană şi 1,06 prin accident vascular
cerebral fatal sau non-fatal, demonstrînd o dată în plus, că cauzele cu risc vital se vor suspecta
întotdeauna, în special la cei vîrstnici [3].
Chiar şi sincopa neurocardiogenă, cea mai frecventă şi benignă formă a acestei entităŃi
diagnostice, are un impact important asupra calităŃii vieŃii, modificînd dramatic stilul de viaŃă.
Peste 76% din pacienŃi cu sincope menŃionează necesitatea modificării unor activităŃi zilnice,
64% au restricŃii de conducere a automobilului, 39% sînt obligaŃi să-şi schimbe serviciul, iar
73% sunt dispensarizaŃi cu diferite grade de depresie [5]. Sincopa predispune la traumatisme.
Leziuni corporale traumatice cauzate de sincopă sînt atestate la 17-35% din pacienŃi. În circa
30% din cazuri sincopa rezultă în traumatisme minore, la 5-7% se constată fracturi, iar 1-5% sunt
implicaŃi în accidente de trafic [6].
Diagnosticarea şi îngrijirea bolnavilor cu sincope au un impact economic impunător.
Cheltuielile pentru spitalizarea pacienŃilor cu stări sincopale în SUA au fost reevaluate în 2005,
estimîndu-se la 2,4 miliarde de dolari, costul mediu pentru o spitalizare fiind de 5400 dolari
SUA. Pentru îngrijirea şi tratamentul consecinŃelor căderii SUA alocă anual 7 bilioane dolari
SUA [7].
12
Deşi sincopa reprezintă o problemă clinică destul de frecventă, diagnosticarea şi
managementul ei rămîn dificile pentru medicina practică [1,2]. Fiind cauzată de numeroase
condiŃii, inclusiv benigne cu autolimitare şi avînd o evoluŃie cronică, recurentă şi cu risc
potenŃial fatal, diferenŃierea acesteia este deseori complicată. Chiar şi atunci cînd sindroamele
şi condiŃiile cauzatoare de sincope sunt bine cunoscute, abordarea individuală a fiecărui
pacient impune o integrare minuŃioasă a datelor anamnestice şi examinărilor fizice, susŃinute
de judecată clinică, experienŃă şi bun simŃ. Medicii practicieni întîmpină dificultăŃi
considerabile în diagnosticarea cauzei sincopei din motivul multitudinii şi heterogenităŃii
mecanismelor patogenice de producere, care nu sînt definite pînă în prezent. Astfel, pacienŃii
adesori sînt supuşi unui şir de investigaŃii costisitoare şi inutile, la mulŃi dintre ei diagnosticul
rămînînd nestabilit [6]. Punîndu-se accentul pe explorările cauzelor cardiace şi circulaŃiei
cerebro-vasculare, adeseori sunt ignorate testele ce relevă tulburările reglării autonome a
tensiunii arteriale drept cauză a sincopei.
În pofida eforturilor substanŃiale depuse în ultima decadă pentru elucidarea mecanismelor
de apariŃie a sincopei reflexe, ca de exemplu relevarea tulburărilor în producŃia şi reglarea
serotoninică centrală prin inhibarea sistemului neuroadrenergic, a vasodilatării „active”ca
răspuns la eliberarea unor substanŃe vasodilatatoare, înŃelegerea mecanismului hipotensiunii ce
cauzează sincopa neurocardiogenă rămîne incompletă [8,9]. Pînă în prezent nu există un protocol
unanim acceptat al testului tilt în diagnosticarea pacienŃilor cu stări sincopale [10,11].
Nu mai puŃine incertitudini prezintă tratamentul sincopei mediate neural, tratament care
în mare parte este empiric, bazat pe mecanismele considerate a fi corecte la moment. În ciuda
varietăŃii largi de agenŃi farmacologici testaŃi, nici unul nu a întrunit cerinŃele ce ar corespunde
clasei I, II de recomandări pentru tratament medicamentos, iar cercetările clinice, ce au comparat
eficienŃa diverşilor agenŃi farmacologici la pacienŃi cu stări sincopale, au prezentat rezultate
contradictorii [12,13,14]. Rămîne incertă eficienŃă şi utilitatea beta-blocantelor în sincopele
vasovagale. Inhibitorii recaptării serotoninei par a fi promiŃători în tratamentul sincopelor,
demonstrînd o ameliorare simptomatică semnificativă şi o reducere a recurenŃei sincopale [14].
Astfel, dificultăŃile existente momentan aît în diagnosticare, cît şi în tratamentul sincopei,
motivate de o largă neomogenitate a mecanismelor fiziopatologice de producere, indefinite pînă
în prezent, impun necesitatea continuării cercetărilor în acest domeniu.
13
Scopul lucrării:
Elucidarea unor mecanisme fiziopatologice în sincopa neurocardiogenă şi optimizarea
metodelor de diagnosticare şi tratament.
Obiectivele studiului:
1. Studierea posibilităŃii de sporire a valorii diagnostice a testului cu înclinare prin
efectuarea consecutivă a diferitor variante a acestei metode şi compararea
sensibilităŃii finale.
2. Studierea implicării oxidului nitric prin aprecierea concentraŃiei serice în medierea
vasodilatării la pacienŃi cu sincope neurocardiogene sau sincope de geneză
neidentificată recidivante supuşi testului cu înclinare ortostatic versus lotul martor.
3. Examinarea activităŃii simpatico-adrenergice în timpul testului cu înclinare ortostatic
prin măsurarea nivelului plasmatic de catecolamine (adrenalină, noradrenalină) în
sînge la pacienŃi cu sincope neurocardiogene sau sincope de geneză neidentificată,
recidivante versus lotul martor.
4. Analiza eficienŃei tratamentului medicamentos cu beta-blocantul neselectiv -
propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei-fluoxetina în prevenirea
recurenŃelor sincopale şi presincopale la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.
5. Cercetarea importanŃei concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul
sincopei/presincopei în aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol.
Noutatea şi originalitatea ştiin Ńifică a rezultatelor obŃinute:
€ Este primul studiu clinic care a apreciat fluctuaŃia serică a concentraŃiei NO la
pacienŃi cu sincope sugestive neurocardiogene şi sincope de geneză neidentificată
recidivante, pe parcursul efectuării testului cu înclinare ortostatic, fiind posibilă
compararea dinamicii de creştere a NO la pacienŃi cu rezultat pozitiv şi respectiv
negativ la test.
€ S-a efectuat analiza dinamicii de creştere a NO în dependenŃă de tipul răspunsului
la testul cu înclinare ortostatic, recurenŃa sincopală, modificarea FCC.
€ S-a analizat concentraŃia serică a NO şi catecolaminelor la testul tilt fals-pozitiv.
€ S-a studiat posibilitatea sporirii valorii diagnostice a testului cu înclunare
ortostatic prin efectuarea consecutivă a diferitor variante a acestei metode de
diagnostic.
14
€ S-a reuşit elaborarea unei metode de prognozare a diagnosticului de sincopă
neurocardiogenă în baza unor criterii clinice uşor de apreciat.
€ S-a studiat prezenŃa corelării dintre concentraŃia serică a catecolaminelor în
timpul sincopei/presincopei şi eficienŃa tratamentului medicamentos de durată cu
propranolol la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.
SemnificaŃia teoretică a lucrării:
€ Studiul dat a confirmat importanŃa fluctuaŃiei serice a nivelului catecolaminelor şi
NO în declanşarea sincopei mediate neural, cît şi dependenŃa concentraŃiei lor
serice de tipul răspunsului pozitiv la test, relevînd mecanismul diferit de
declanşare a sincopelor neurocardiogene.
Valoarea aplicativă a lucrării:
€ A fost atestată lipsa corelării dintre tipul răspunsului la testul tilt şi varianta de test
efectuată, certificînd posibilitatea utilizării diferitor protocoale a acestei metode
de diagnostic.
€ Elaborarea unei metode de prognozare a diagnosticului de sincopă
neurocardiogenă în baza unor criterii clinice uşor de apreciat, facilitează evaluarea
diagnostică iniŃială a unui pacient cu stări sincopale.
€ A fost stabilită inoportunitatea utilizării testului cu înclinare ortostatic în
evaluarea eficienŃei tratamentului medicamentos de durată la pacienŃi cu sincope
mediate neural.
€ A fost testată eficienŃa tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină în
sincopa mediată neural.
Aprobarea rezultatelor ştiin Ńifice:
Materialele lucrării au fost prezentate şi discutate la conferinŃa ştiinŃifico-practică a
tinerilor cercetătări în cadrul ExpoziŃiei InternaŃionale Specializate MoldMedizin şi MoldDent
(Chişinău 2008), la Congresul al 5-lea al SocietăŃii Cardiologilor din Republica Moldova cu
participare internaŃională (Chişinău 2008). Lucrarea a fost aprobată la şedinŃa laboratorului
,,Tulburări de ritm şi urgenŃe cardiace” (proces verbal nr. 4 din 11.09.09) şi a Comisiei
Republicane ŞtiinŃifico-Metodice de Profil, specialitatea cardiologie şi reumatologie, din cadrul
IMSP Institutul de Cardiologie (proces verbal nr. 7 din 24.09.09).
15
Sumarul compartimentelor tezei:
Teza este scrisă în limba romînă şi este expusă pe 144 pagini machetate computerizat. Ea
este compartimentată clasic: introducere; 4 capitole ( revista literaturii; material şi metode;
rezultate obŃinute; discuŃii); concluzii; recomandări practice şi indice bibliografic, care citează
176 autori. Materialul ilustrativ include 16 tabele, 18 figuri şi 9 anexe.
În introducere este descrisă situaŃia în domeniul de studiu, argumentîndu-se actualitatea
cercetării ştiinŃifice. Sînt redate reperele conceptuale ale lucrării, dezvăluindu-se problemele
existente la moment în diagnosticarea şi tratamentul sincopelor. Sînt formulate scopul şi
obiectivele cercetării. Descrierea şi expunerea inovaŃiei ştiinŃifice a rezultatelor obŃinute
confirmă atît aspectul ştiinŃific al studiului efectuat, cît şi semnificaŃia sa pentru medicina
practică.
Capitolul 1 reprezintă o sinteză a publicaŃiilor de ultimă oră referitor la fiziopatologia şi
managementul stării sincopale şi a celei mai frecvente forme a acestei entităŃi diagnostice-
sincopa neurocardiogenă. Sînt relevate recomandările recente a SEC privitor la neclarităŃile
existente în abordarea terminologiei, clasificării sincopei, definindu-se substratul său de bază–
prezenŃa hipoperfuziei cerebrale tranzitorii. Au fost reliefaŃi factorii ,,trigger,, în declanşarea
sincopei, s-au descris mecanismele fiziopatologice presupuse a fi implicate în medierea
vasodilatării în SNC. Un subcapitol aparte este dedicat testului tilt – standardul ,,de aur,, la
moment în evaluarea sincopei mediate neural. S-a oglindit conceptul referitor la promovarea
metodelor de diagnosticare cost–eficienŃe, strategiile terapeutice de ultimă oră în SNC.
Capitolul 2 redă caracteristicile clinico-statutare ale lotului de studiu. Sînt expuse
programele şi metodele de examinare realizate în procesul cercetării, designul studiului, criteriile
de eligibilitate. S-au descris metodele de utilizare şi apreciere a datelor obŃinute prin instrumente
de evaluare a pacienŃilor.
În Capitolul 3 sînt prezentate şi analizate rezultatele acumulate în cadrul cercetării
efectuate. A fost apreciată sensibilitatea diferitor variante ale testului tilt, relaŃia dintre tipul
răspunsului şi protocolul testului efectuat. Caracteristica comparativă clinică a pacienŃilor cu
rezultat pozitiv şi negativ la testul tilt a permis evaluarea valorii predictive a anamnesticului în
diagnosticarea SNC. Este atestată implicarea oxidului nitric şi a catecolaminelor în medierea
vasodilatării la pacienŃi cu sincope mediate neural. S-a apreciat eficienŃa tratamentului
medicamentos cu propranolol şi fluoxetină pe parcursul a 6 luni de evidenŃă, obŃinîndu-se o
reducere statistic semnificativă a recurenŃei sincopale şi presincopale la ambii agenŃi
medicamentoşi, cu o tendinŃă de eficienŃă mai sporită la tratament cu fluoxetină. A fost
determinată lipsa relaŃiei dintre eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol şi concentraŃia
16
serică a adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale. SemnificaŃia testului tilt în evaluarea
tratamentului de durată la pacienŃi cu SNC a fost relevată prin efectuarea repetată a testului la
finalul perioadei de evidenŃă dinamică.
Capitolul 4 confruntă rezultatele obŃinute în această cercetare cu alte studii recente,
prezentînd viziuni diferite la acest subiect. Comparînd sensibilitatea diferitor protocoale a
testului tilt s-a reuşit aprecierea rolului fiecărei variante de test în evaluarea diagnostică a unui
pacient cu sincope. S-a analizat influenŃa vîrstei şi componenŃei gender asupra rezultatului
testului tilt, pacienŃii de vîrstă tînără în studiul prezent atestînd o rată mai mare a răspunsului
pozitiv la TTS şi TTD. S-au confruntat criteriile clinice cu valoare predictivă în stabilirea
diagnosticului de SNC din studiul prezent şi alte cercetări de ultimă oră. ObŃinerea unui nivel
iniŃial mai ridicat al concentraŃiei serice a NO la pacienŃi cu clinică sincopală, concomitent cu
concluziile recente din literatura de specialitate despre dependenŃa intoleranŃei ortostatice de
polimorfismul genei răspunzătoare de sinteza acestui vasodilatator, permit autorului să conchidă
că pacienŃii cu SNC ar putea avea un defect genetic în eliberarea NO. Creşterea statistic
semnificativă a concentraŃiei catecolaminelor serice în momentul inducerii sincopei la pacienŃii
acestui studiu, atestă prezenŃa unei activări simpatoadrenale înainte de declanşarea excitaŃiei
parasimpatice. Analiza eficienŃei tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină s-a
efectuat prin prisma rezultatelor contradictorii obŃinute în mai multe studii recente la acest
capitol.
17
1. SINCOPA (REVISTA LITERATURII)
1.1. Sincopa - spectrul unui diagnostic frustrant
Sincopa este un sindrom clinic întîlnit frecvent în practica medicală. Studiile
populaŃionale denotă că aproximativ 30% din populaŃia matură suportă cel puŃin o stare
sincopală pe parcursul vieŃii [6]. Singur faptul apariŃiei unei pierderi tranzitorii de conştienŃă
provoacă nelinişte şi îngrijorare atît pacientului, cît şi rudelor, personalului medical. Clinicienii
se confruntă cu dificultăŃi considerabile în procesul de evaluare şi abordare terapeutică a
pacientului cu sincopă, la identificarea cauzei, stabilirea pronosticului şi conduitei terapeutice.
Analiza publicaŃiilor din ultimii ani denotă un interes major al specialiştilor din diverse
domenii pentru problema sincopelor, confirmînd astfel caracterul multidisciplinar şi totalizator al
acestei condiŃii [6,12,15]. Totuşi, cercetările din ultimele două decenii reliefează faptul că
aspectele cardiologice ale sincopelor sunt de o importanŃă deosebită în evaluarea, abordarea
conduitei terapeutice şi aprecierea pronosticului pacientului cu pierdere tranzitorie de conştienŃă
[3,6].
Pînă în anul 1980 literatura de specialitate oferea informaŃii clinice ample despre sincope
şi cauzele acestora, inclusiv specificînd reacŃiile vasovagale, hipotensiunea ortostatică şi
valvulopatiile. Erau prezentate mecanismele fiziopatologice ale unor variante de sincope, cum ar
fi cea vasovagală (sincopa mediată neural). Deşi nefiind focalizate pe evaluare, aceste publicaŃii
au servit drept temelie foarte importantă pentru dezvoltarea ulterioară a metodelor de
diagnosticare a sincopelor.
La începutul anilor ' 80 analiza experienŃei multor centre medicale arăta că, deşi
clinicienii utilizau multiple teste de diagnosticare, nu exista încă o abordare Ńintit-schematizată în
evaluarea sincopelor [12]. PacienŃii spitalizaŃi se aflau în staŃionar în medie 9 zile, perioadă
considerată necesară pentru monitorizare şi aplicare a diverselor teste de examinare. În definitiv,
identificarea cauzei sincopelor reuşea doar la circa 45% din pacienŃii examinaŃi prin testele
disponibile la timpul respectiv [16]. În multe publicaŃii se relata că rata mortalităŃii şi moartea
subită la un an de supraveghere a bolnavilor cu sincope cardiogene era considerabil mai înaltă
decît printre persoanele cu sincope de geneză neidentificată [6].
Sincopa poate avea un impact major asupra calităŃii vieŃii. Modul de percepere a sincopei
de către pacienŃi este foarte diferit. Pentru unii sincopa este un episod nesemnificativ, dat rapid
uitării, în cazul altor pacienŃi devine un motiv pentru îngrijorare, nelinişte şi anxietate, dificil de
depăşit, care limitează nivelul anterior de activitate, aducîndu-l uneori la invaliditate [5].
18
PacienŃii pot avea fobii pentru recurenŃe şi o temere excesivă de moarte. Pot apărea constrîngeri
şi limit ări în exercitarea atribuŃiilor de seviciu, în conducerea automobilului etc. RestricŃiile pot fi
generate de pacient sau de familie, recomandate de medic sau pot fi constrîngeri de ordin legal.
Peste 76% din pacienŃi modifică unele activităŃi din viaŃa cotidiană, 64% vor introduce limitări
pentru conducerea automobilului şi 39% vor schimba serviciul [5]. Circa 73% dintre pacienŃii cu
sincope devin anxioşi şi depresivi, în special dacă cauza nu este stabilită şi tratată [8].
Sincopa poate fi cauza diferitor traumatisme. Leziuni corporale traumatice legate de
sincope sunt înregistrate la 17-35% din pacienŃi, inclusiv traume minore au 10-29%, fracturi 5-
7% (mai severe la vîrstnici) şi accidente rutire 1-5% [12].
Se estimează că în SUA sunt examinaŃi anual peste un milion de pacienŃi pentru sincope,
înclusiv fiind atestate 500 000 de cazuri noi. Aproximativ 3-5% din adresările la camera de gardă
şi 1-6% din spitalizările de urgenŃă sunt determinate de căderi [1]. Cheltuielele anuale se cifrează
la peste 750 mln dolari SUA. Costul mediu al unui caz examinat în condiŃii de staŃionar
constituie circa 5500 dolari SUA, deşi spitalizarea este eficientă în identificarea cauzei doar la
10% din pacienŃii admişi pentru sincope inexplicabile. În acelaşi timp se remarcă faptul că pentru
stabilirea diagnosticului pacienŃilor internaŃi în anul 1982 costurile se ridicau la 23 000 $, iar
durata medie de aflare în staŃionar constituia 9,1 zile. Pînă la elaborarea metodelor de identificare
a sincopelor vasodepresorii costurile pentru evaluarea diagnostică erau enorme. Numărul de
vizite anuale la medic pentru sincope era de circa 10, iar pentru consultaŃii la alŃi specialişti se
suplimentau cu încă 3,2 vizite [7]. Apoximativ 10% dintre pacienŃii cu sincope sunt vîrstnicii
predispuşi, într-o măsură mai avansată, la traume şi fracturi [17]. Costurile pentru îngrijiri şi
tratamentul consecinŃelor căderii atinge 7 bilioane dolari SUA [7]. IncidenŃa dezabilităŃilor este
foarte frecventă.
În ultimii ani au fost propuse numeroase metode de stratificare a riscului la pacienŃii cu
sincope. De exemplu, în baza datelor anamesticului şi a celor electrocardiografice la pacienŃii
care prezentau sincope, a fost elaborat modelul de prezicere a riscului de mortalitate aritmică sau
cardiacă, care ar putea surveni la un an [17]. O altă abordare a stratificării riscului se bazează pe
categorizarea sincopelor. Rata mortalităŃii s-a dovedit a fi mult mai înaltă printre pacienŃii cu boli
structurale cardiace subiacente, aritmiile ventriculare fiind cauza cea mai frecventă [18,20].
Astfel, a devenit clar că pacienŃii cu sincope, în prezenŃa bolii structurale cardiace şi
modificărilor electrocardiografice, au risc major pentru un pronostic nefavorabil.
19
1.2. Terminologia şi clasificarea sincopelor
Sincopa (din greceşte „syncope” - întrerupt) reprezintă o pierdere bruscă, tranzitorie, a
conştienŃei, asociată cu absenŃa tonusului postural, urmată de revenire rapidă, de obicei
completă, fără necesitatea intervenŃiilor. Presincopa (lipotimia) este un sindrom prodromal ce
reprezintă o ischemie cerebrală într-un grad mai redus pentru a afecta conştienŃa, caracterizîndu-
se prin stare de rău, slăbiciune, iminenŃă de sincopă. Simptomele asociate presincopei sunt
relativ nespecifice şi tind să se suprapună cu cele ce Ńin de alte condiŃii (de ex., ameŃeala şi
vertijul).
Există neclarităŃi şi abordări diferite ale termenului de „sincopa”. Încorporarea în această
categorie a tuturor condiŃiilor clinice asociate cu pierderea tranzitorie de conştienŃă duce la o
percepere confuză a pacientului cu sincopă, la aplicarea unor metode diagnostice costisitoare şi
puŃin informative (electroencefalografia, examinările imagistice cerebrale).
NoŃiunea de PTC se conŃine în etimologia cuvîntului „syncope”. Prin urmare, este
rezonabilă recunoaşterea faptului că PTC trebuie să fie un element esenŃial al sincopei „reale”.
Stabilirea faptului de pierdere tranzitorie de conştienŃă în anumite situaŃii clinice nu este simplă,
urmînd a fi confirmată printr-o analiză minuŃioasă şi detaliată a anamnesticului, datelor
examenului fizic şi relatărilor martorilor. În absenŃa PTC, diagnosticul de sincopă trebuie exclus.
Oricum, noŃiunea de PTC este mult mai generală decît sincopa, încorporînd numeroase condiŃii
ce cauzează o pierdere tranzitorie de conştienŃă, însă nu totdeauna cauzate de hipoperfuzia
cerebrală (cum ar fi epilepsia, comoŃia, intoxicaŃia). Astfel, trebuie considerată sincopă o formă a
pierderii tranzitorii de conştienŃă, aceste două noŃiuni nefiind identice [12]. Sincopa rezultă dintr-
o afectare bruscă a metabolismului cerebral, de obicei produsă prin hipotensiune cu reducerea
fluxului sanguin cerebral.
Actualmente, majoritatea clinicienilor au acceptat că termenul sincopă se referă la
situaŃiile în care pierderea de conştienŃă este cauzată de hipoperfuzia cerebrală tranzitorie
[18].
Analizînd numeroasele cauze potenŃiale ale sincopelor ce necesită diferenŃiere, mulŃi
clinicieni le împart în trei categorii mari: cardiovasculare, noncardiovasculare şi inexplicabile
[6]. Din toŃi pacienŃii internaŃi în staŃionare sau înregistraŃi la camera de gardă pentru sincope,
aproximativ 30% au cauze cardiovasculare, la circa 50% din aceştia sunt identificate aritmii, deşi
acestea nu totdeauna s-au dovedit a fi cauza sincopei [19]. Pentru aceşti pacienŃi este
caracteristică rata înaltă a cazurilor de moarte subită şi mortalitate. Pe parcursul a 5 ani de
20
urmărire a pacienŃilor cu boli cardiovasculare, stabilite drept cauză a sincopei, mortalitatea a fost
de aproximativ 50%, cu o incidenŃă de 30% pe parcursul primului an [19].
Circa 23% din pacienŃi au cauze noncardiovasculare ale sincopelor: sincopă
vasodepresorie, hipotensiune ortostatică, cauze neurologice. În pofida faptului că mortalitatea în
această grupă este mult mai redusă (sub 10% anual şi 30% într-o perioadă de 5 ani), totuşi
sincopa reprezintă un risc substanŃial pentru bunăstarea pacienŃilor [19]. La circa jumătate din
pacienŃi, cauza sincopei este doar presupusă, nu şi diagnosticată. Sincopa de geneză
neidentificată în general comportă o evoluŃie benignă, cu risc scăzut de deces (sub 10% la 3 ani
şi 24% la 5 ani), deşi nu toŃi susŃin prognosticul benign al acestor sincope [6].
O astfel de divizare a pacienŃilor cu sincope face posibilă evaluarea clinică a
prognosticului. Clasificarea pacienŃilor în funcŃie de vîrstă de asemenea poate fi utilă. Vîrstnicii
comportă un risc de mortalitate mult mai înalt, acesta cifrîndu-se la 27% la 2 ani în comparaŃie
cu 8% printre tineri, deşi prezenŃa sincopei nu este considerată univoc un predictor independent
al mortalităŃii la persoanele cu vîrsta înaintată [20].
Identificarea cauzei probabile a sincopei este o sarcină dificil ă, care poate fi facilitată
printr-o manieră sistematizată de aplicare a metodelor diagnostice. În acest sens, Ghidul
SocietăŃii Europene de Cardiologie (Task Force on Syncope, European Society of Cardiology,
2004) recomandă folosirea următoarei clasificări ale sincopelor [18].
Clasificarea sincopei
I. Sincopa mediată neural: 1. Sincopa vasovagală
2. Sindromul sinusului carotidian
3. Sincopa situaŃională
II. Hipotensiunea ortostatică: 1. InsuficienŃa autonomă
2. Sincopa indusă medicamentos
3. Sincopa prin depleŃie de volum
III. Aritmii cardiace
IV. Maladii cardiopulmonare
VI. Sincopa cerebrovasculară: 1. Boala Steal
Sincopa mediată neural include mai multe entităŃi, dintre care cea mai frecventă şi mai
bine studiată este sincopa vasovagală. Ultima poate surveni atît la o persoană sănătoasă, cît şi la
una cu probleme de sănătate, nefiind o manifestare a unei maladii a sistemului nervos, deci nu
presupune o evaluare neurologică ulterioară. PacienŃii pot acuza greaŃă, transpiraŃie înainte de
pierderea conştienŃei, avînd tegumentele pale, umede. După eveniment, manifestă o stare de
21
oboseală ce poate dura ore, zile. Sincopa vasovagală clasică este provocată de stresul ortostatic
sau emoŃional şi poate fi diagnosticată analizînd istoricul bolii. Sincopa sinusului carotidian
este definită drept sincopă declanşată printr-o manipulare mecanică accidentală a sinusului
carotidian, care poate fi reprodusă prin masajul acestei zone. Sincopa situaŃională include
variantele de sincopă mediate-neural şi asociate cu anumite situaŃii (de ex., micŃiune, defecaŃie,
tuse, înghiŃire, strănut, etc.). Deseori sincopele reflexe (mediate-neural) sunt netipice, fiind
diagnosticate în baza criteriilor clinice minore, prin excluderea altor cauzalităŃi (absenŃa maladiei
structurale a cordului) şi a răspunsului pozitiv la testul ortostatic sau la masajul sinusului
carotidian.
Hipotensiunea ortostatică (HO), determinată de trecerea din poziŃie culcată sau şezîndă
în ortostatism, este la fel de frecventă, uneori depăşind incidenŃa sincopei vasovagale. Chiar şi
persoanele practic sănătoase pot manifesta simptome minore (întunecarea vederii, midriază) la
trecerea rapidă în poziŃie verticală. Sincopa se dezvoltă în cazul în care presiunea arterială nu
răspunde prompt la stresul ortostatic şi nu este menŃinută pe parcurs. HO nu indică obligatoriu
prezenŃa unei maladii severe. Mai susceptibile sunt persoanele în etate sau deshidratate (ingestie
scăzută de lichide, climat cald). Formele mai severe pot fi cauzate de medicaŃia prescrisă
frecvent celor vîrstnici [12]. Într-o proporŃie mai redusă de cazuri HO este o manifestare
importantă a bolilor ce afectează sistemul nervos autonom în unele maladii sistemice
(amiloidoză, diabetul zaharat) sau neurologice (boala Parkinson)[21].
Aritmiile cardiace sunt frecvent cauza sincopelor, atunci cînd frecvenŃa cardiacă este
excesiv de înaltă sau prea joasă. Bradicardia severă poate determina o creştere compensatorie
inadecvată a volumului bătaie şi consecutiv sincopă. Tahicardiile uşoare sau moderate sporesc
debitul cardiac, în timp ce frecvenŃele rapide determină scăderea umplerii diastolice şi a debitului
cardiac, soldîndu-se cu hipotensiune şi sincopă. În ambele cazuri pierderea de conştienŃă survine
la începutul sau după oprirea bruscă a disritmiei cardiace, urmate de o pauză pînă la reluarea
ritmului cardiac normal. Persoanele cu boală organică a cordului comportă un risc avansat de
deces [22].
Maladiile structurale cardiopulmonare reprezintă o cauză rară a sincopei, mult mai
frecvent fiind asociate unui eveniment ischemic sau infarctului miocardic acut. Mecanismul
primar se datorează unei reacŃii anormale a sistemului nervos central, similar sincopei de reflex.
Diagnosticarea sincopelor cauzate de maladiile structurale cardiopulmonare sau vasculare posedă
o importanŃă primordială, ultimele fiind un predictor independent al letalităŃii şi morŃii subite la
aceşti pacienŃi.
22
AfecŃiunile cerebrovasculare sunt relativ rar asociate sincopei. Sindromul Steal (de furt
subclavicular) reprezintă un exemplu demonstrativ, rar observat, din această subgrupă.
Accidentele ischemice tranzitorii, vertebro-bazilare, pot provoca pierderea de conştienŃă, fiind
însă însoŃite de deficitul evident al nervilor cranieni (diplopia, deficienŃe de glutiŃie, disartria),
pareză sau ataxie.
1.3. Epidemiologia pierderii tranzitorii de conştienŃă şi a sincopelor
Majoritatea studiilor au ignorat dependenŃa sincopelor de vîrstă, limitîndu-se doar la
examinările longitudinale ale unor grupuri specifice de populaŃie sau la evocarea cumulativă a
episoadelor sincopale în studii longitudinale.
În primul studiu Framingham, pe parcursul a 26 de ani, au fost monitorizaŃi 5029
persoane mature, cu vîrsta cuprinsă între 30-62 de ani. Numai 3,2% dintre ele au avut pe durata
supravegherii cel puŃin o sincopă, iar 4% au reclamat pierderi de conştienŃă doar în perioada
copilăriei. În al doilea raport Framingham referitor la sincope se menŃionează că 10% din cei
7814 subiecŃi au suportat cel puŃin o stare sincopală pe o perioadă de 17 ani de urmărire.
Estimarea incidenŃei primului episod a fost de 0,6% anual [3].
Chen L. şi colab. au realizat în anul 2006 un studiu extensiv la nivel de comunitate cu
includerea persoanelor adulte cu vîrsta de peste 45 ani, dintre care 19% au menŃionat că au avut
cel puŃin o stare sincopală pe parcursul vieŃii. Aceste date par a fi mai veridice şi credibile decît
estimările anterioare [4].
Recent, două centre din Calgary şi Amsterdam au făcut publice rezultate foarte
similare referitoare la estimarea incidenŃei cumulative a sincopelor în comunitate.
Ganzeboom K. şi coaut. (2003), studiind gradul de informare în populaŃia semicaptivată
(studenŃi medici), au stabilit că 39% au avut „căderi” cel puŃin odată pînă la vîrsta de 25 de ani.
Femeile predominau aproape de două ori faŃă de bărbaŃi (47% vs 24%) [23]. Grupul din Calgary
a recunoscut avantajul acestei populaŃii şi a repetat studiul, incluzînd în el şi rudele de gradul
întîi ale persoanelor examinate anterior. Cel mai în vîrstă subiect avea 70 de ani. Folosind analiza
actuarială de estimare a incidenŃei cumulative în funcŃie de vîrstă, autorii au stabilit că
probabilitatea de a avea cel puŃin o sincopă a fost de 37% către vîrsta de 60 de ani, la majoritatea
pacienŃilor episodul sincopal survenind pînă la 40 de ani [24]. În studiul Calgary nu a fost
demostrată probabilitatea unui alt val pentru prima sincopă după 60 de ani. Analizate complex,
aceste studii denotă că 40% din populaŃie „cade” cel puŃin o dată în viaŃă.
23
Alte studii realizate în medii specifice furnizează informaŃii importante despre frecvenŃa
relativă a sincopelor în anumite grupuri de populaŃie. Unele dintre acestea sunt prezentate după
cum urmează (citat după Brignole M.):
• 15% din copiii cu vîrsta de pînă la 18 ani
• 25% din militarii cu vîrsta între 17-26 de ani
• 20% din angajaŃii forŃelor aeriene cu vîrsta între 17 şi 46 de ani
• 39% dintre studenŃii medici (cu vîrsta medie 21 de ani), prevalenŃa fiind de două ori mai
înaltă la femei.
• 16% pe parcursul a 10 ani la bărbaŃii cu vîrsta între 40 şi 59 de ani
• 19% pe parcursul a 10 ani la femeile de vîrsta între 40 şi 49 de ani
• 23% pe durata de 10 ani la populaŃia vîrstnică (peste > 70 de ani)
Epidemiologia clinică a sincopelor este mai bine cunoscută în cadrul departamentelor de
urgenŃă. ProporŃia adresărilor la camera de gardă pentru sincope este de circa 1%, datele fiind
comune pentru Italia, FranŃa şi SUA. Ammirati F. şi couat.(2000) au analizat 195 de pacienŃi
cu sincope spitalizaŃi de urgenŃă în nouă spitale comunitare din suburbiile Romei [25]. Vîrsta
medie a bolnavilor a fost de 63 ani, dintre care 44% erau bărbaŃi. Circa 34% au avut sincope
vasovagale şi 2% sindromul sinusului carotidian (SSC). Sincope cardiogene, majoritatea
datorate aritmiilor, au fost stabilite la 21% şi hipotensiune ortostatică în 6% cazuri.
Aproximativ 14% din bolnavi aveau epilepsie sau boală cerebrovasculară (nu un sindrom
sincopal adevărat), 6% au avut pseudosincope şi 18% - sincope de geneză neidentificată. În
consecinŃă, spre deosebire de populaŃia generală, în acest studiu pacienŃii cu sincope au fost
mai avansaŃi în vîrstă, mai frecvent acuzau boli cardiovasculare şi aritmii cardiace, erau mai
susceptibili pentru HO.
Blanc J. şi coaut. (2002) au studiat 454 bolnavi cu sincope, vîrsta medie de 57 de ani,
dintre care 43% erau bărbaŃi [26]. Cauza sincopelor a fost stabilită în cazul a 76% din pacienŃi.
Cel mai frecvent diagnostic a fost sincopa vasovagală (44%), aproximativ 1-2% au avut sincopă
tusigenă, de sinus carotidian şi sincopă de strănut. Aritmii cardiace au fost depistate la 8%, iar la
12% din pacienŃi s-a stabilit sindromul nonsincopal, cum ar fi hipoglicemia. Şi în acest studiu
pacienŃii au fost mai în vîrstă, înregistrînd mai des aritmii cardiace decît cei examinaŃi la nivel de
populaŃie.
Shen W. şi coaut. (2004) au folosit unităŃile pentru bolnavii cu PTC pentru a depista
epidemiologia sincopelor într-o regiune din vestul SUA [27]. Au fost analizaŃi 52 de pacienŃi cu
vîrsta medie de 64 de ani, dintre care 49% erau bărbaŃi. Dintre aceştia 52% aveau sincope
24
vasovagale, 18% au rămas fără diagnostic cert, la 12% s-a constatat SSC, 6% aveau sincope
cardiogene şi 10% sincope ortostatice sau efecte adverse ale medicamentelor. Astfel, rezultatele
acestor studii sunt aproape similare. Majoritatea bolnavilor cu PTC admişi în departamentele de
urgenŃă, sunt vîrstnici şi au, de obicei, cîteva cauze potenŃiale pentru pierderi tranzitorii de
conştienŃă.
1.4. Fiziopatologia sincopelor
Mai multe mecanisme posibile pot conduce, în diferită măsură, la dezvoltarea unei stări
sincopale (tabelul 1.1). În poziŃie verticală circulaŃia cerebrală este deosebit de susceptibilă la
hipotensiunea arterială datorată efectului gravităŃii. De exemplu, presiunea de perfuzie cerebrală
în poziŃie verticală este cu 20 mm Hg mai joasă decît în artera brahială. Efectul gravităŃii
cauzează o depozitare suplimentară a sîngelui în patul venos inferior şi conduce la pierderea unui
volum plasmatic prin escaladarea din capilare în Ńesuturi. În pofida stresului ortostatic, de obicei
presiunea arterială medie se modifică nesemnificativ, în special datorită reflexului presor, care
determină constricŃia vaselor de rezistenŃă şi capacitanŃă şi tahicardie. Oricum, acest mecanism
compensator are anumite limite, deoarece, atingînd nivelul critic, devine inadecvat pentru
menŃinerea continuă a tensiunii arteriale (TA). Prăbuşirea TA se poate produce treptat, atunci
cînd mecanismele de compensare devin insuficiente sau poate fi bruscă, cînd întreŃinerea
presiunii normale nu este posibilă datorită unei vasodilataŃii şi bradicardii subite.
La trecerea individului în poziŃie orizontală, circa 500-1000 ml. de sînge se
redirecŃionează dinspre torace spre vasele distensibile de capacitanŃă din zona subdiafragmală.
Peste 50% din acest volum se deplasează în primele 10 secunde. Majoritatea sîngelui se
depozitează în venele largi de capacitanŃă ale extremităŃilor declive [28]. Depozitarea, inclusiv în
aria splanchnică, pare a fi mai importantă decît se considera anterior. Acest lucru a fost confirmat
în baza studiilor care au simulat ortostaza prin aplicarea presiunii negative a părŃii inferioare a
corpului [29,30].
Succesiunea reacŃiilor de compensare ortostatică poate fi divizată în 3 faze: răspunsul
iniŃial (primele 30 de sec), faza precoce de stabilizare (1-2 min de ortostază) şi ortostaza
prelungită (>5min ortostază). Prima fază (iniŃială) corespunde acuzelor iniŃiale presincopale sau
sincopale ce apar brusc după ridicarea din poziŃia îndelungată culcată sau aşezată pe vine. În faza
II (precoce), de obicei, în oficiu sau la patul bolnavului, se reuşeşte măsurarea TA pentru
aprecierea HO. În funcŃie de situaŃia clinică, HO va fi detectată pe parcursul a 3 minute după
ridicarea în poziŃie verticală la 50-100% din pacienŃii cu disfuncŃie autonomă. Fază III
25
corespunde cu HO „întîrziată”, de exemplu în sindromul de tahicardie ortostatică posturală
(STOP) şi la persoanele susceptibile pentru sincopa vasovagală [31].
Tabelul 1.1. Mecanismele fiziopatologice ale sincopei
Micşorarea tensiunii arteriale
Debit cardiac scăzut
Reîntoarcere venoasă inadecvată – prin depozitare venoasă periferică sau hipovolemie
Cauze cardiace – tahiaritmii, bradiaritmii, valvulopatii, bradicardie
Scăderea rezistenŃei vasculare periferice
Criză vasovagală
VasodilataŃie cutanată de amploare în stresul termic
Cauze reflexogene – criza vasovagală, sindromul sinusului carotidian, reflexele de durere
viscerală (poate cauza vasodilataŃie sau vasoconstricŃie), descreşterea stimulaŃiei receptorilor
de întindere viscerali (de ex. vezică goală dilatată)
Medicamente cu acŃiune vasodilatatoare
Neuropatie autonomă
Creşterea rezistenŃei vaselor cerebrale
VasoconstricŃie cerebrală
Scăderea concentraŃiei de CO2 datorată hiperventilaŃiei
Vasospasm cerebral (?)
Boală vasculară cerebrală- ale arterelor extracraniene sau intracraniene
Alte cauze de disfuncŃii cerebrale
Epilepsia – poate fi confundată cu o simplă sincopă
Tulburări metabolice şi endocrine - hipoglicemia, boala Addison, hipopituitrismul
Tulburări electrolitice – se pot asocia hipovolemiei sau precipita apariŃia aritmiilor cardiace
CirculaŃia cerebrală este de circa 50-60 ml/min la 100 g de Ńesut cerebral. Fluxul sanguin
în creier este menŃinut la cote aproape constante prin autoreglarea locală, care este eficientă într-
un anumit interval al presiunii arteriale. Limita inferioară a presiunii arteriale medii, la care
autoreglarea este eficientă, la nivelul circulaŃiei cerebrale este de 50-55 mmHg. Sub această
presiune fluxul prin artere se diminuează progresiv concomitent cu scăderea gradientului
presional de-a lungul vasului. Autoreglarea încetează a mai funcŃiona atunci cînd nivelul
presiunii arteriale scade sub 60 mmHg [32]. Totodată, fluxul cerebral mai este influenŃat şi de
26
modificările chimice din sînge, în particular, de scăderea concentraŃiei parŃiale a CO2. O
hiperventilaŃie suficientă pentru scăderea PaCO2 sub 30 mmHg poate diminua la jumătate fluxul
cerebral, nivel la limita celui considerat critic pentru asigurarea unei funcŃii cerebrale normale.
CirculaŃia cerebrală are o inervaŃie slabă, iar controlul nervos pare a fi relativ irelevant, deşi
există opinii, potrivit cărora sincopa poate fi precedată de un spasm paradoxal al vaselor
cerebrale [33]. Oricum, pînă în prezent, existenŃa acestui răspuns „paradoxal” este pusă în
discuŃie, considerîndu-se că acesta este totalmente rezultatul hipotensiunii şi hipocapniei în
atingerea valorilor critice ale presiunii arteriale cerebrale [34].
Presiunea arterială este direct dependentă de rezistenŃa vasculară periferică (RVP). Este
bine cunoscut faptul că sincopa vasovagală se asociază cu o reducere bruscă a tonusului
arteriolar[35]. Se acreditează ideea că acest proces este mai pronunŃat în circulaŃia musculară.
Totuşi vasodilataŃia, cel puŃin în cazul experimentelor efectuate pe animale, a confirmat faptul că
nu se limitează doar la Ńesuturile musculare, fiind observată şi în alte zone ale patului
vascular[36,37]. Mecanismul prin care se produce această vasodilataŃie rapidă şi intensă rămîne
deocamdată un subiect de dispute academice. Creşterea fluxului sanguin peste nivelul de repaus
după denervarea vasului a constituit mult timp un argument forte al existenŃei unor nervi activi
vasodilatatori, consideraŃi a fi colinergici [38,39].
Succesiunea evenimentelor ce favorizează apariŃia sincopei vasovagale
Răspunsul cardiovascular în cazul stresului ortostatic, ce culminează cu o stare sincopală,
se pare că traversează cîteva etape [40,41]. În faza iniŃială de compensare presiunea diastolică
creşte paralel cu majorarea semnificativă a rezistenŃei vasculare periferice. Concomitent
descreşte rata variabilităŃii ritmului (influenŃată de activitatea vagală) şi sensibilitatea cardiacă la
reflexul presor. În faza ulterioară, sporeşte progresiv frecvenŃa contracŃiilor cardiace (FCC) fără
modificarea evidentă a RVP. Faza de instabilitate, caracterizată prin oscilaŃii (uneori
considerabile) ale ritmului cardiac şi TA, durează în medie 10,6 sec. Tonusul vagal şi
sensibilitatea baroreflexului rămîn la cote scăzute. Dezvoltarea presincopei se asociază cu
scăderea bruscă a FCC şi TA. În majoritatea cazurilor iniŃial coboară TA, bradicardia fiind
observată mai rar.
Care sînt factorii declanşatori (trigger) pentru sincopă? Este subiectul cel mai mult
discutat în fiziopatologia sincopei. Dificil de explicat, de ce la descreşterea întoarcerii venoase,
răspunsul normal aşteptat de tahicardie şi vasoconstricŃie se modifică brusc în direcŃie diametral
opusă. Pînă în prezent se acredita ideea că acest mecanism este declanşat de reflexul Bezold-
Jarisch, prin stimularea paradoxală a receptorilor ventriculari, mecanism pus la îndoială tot mai
27
frecvent în ultimul timp, invocîndu-se următoarele argumente: doar cîteva aferenŃe ventriculare
sunt excitate de contracŃia viguroasă a ventriculului gol [42]; reflexul Bezold-Jarisch a fost
demonstrat numai la stimuli chimici exogeni, nu şi la cei mecanici [42]; componentul
vasodilatator al sincopei se manifestă şi la pacienŃi cu transplant de cord, adică cord denervat [8];
studiile ecocardiografice au indicat lipsa obligatorie a “ventricolului gol” cu contracŃie viguroasă
[6].
Se iau în consideraŃie şi alte mecanisme alternative, care însă par a fi mai mult de natură
speculativă [43]. Nu se exclude influenŃa centrelor cerebrale superioare, în particular a
hipotalamusului, care ar putea induce sincopa fără stres cardiovascular special. În mecanismul
răspunsului sincopal poate fi implicată influenŃa hormonală asupra creierului prin receptorii
opioizi (probabil „tip 8”), răspuns care în cazul animalelor a putut fi prevenit de naloxon.
Rezultatele, în cazul oamenilor sunt însă puŃin concludente.
O altă influenŃă hormonală asociată sincopei ar putea fi vasopresina, care creşte brusc şi
esenŃial înainte de debutul sincopei [44,45].
Într-un şir de studii s-a constatat, că serotonina (5- OH-triptamina) joacă un rol esenŃial în
reglarea TA şi FCC. Se consideră că pacienŃii cu stări sincopale ar putea avea tulburări în
producŃia şi reglarea serotoninică centrală prin inhibarea sistemului neuroadrenergic. Aplicarea
directă cerebrală a acestui aminoacid biologic, a rezultat în inhibarea activităŃii simpatice
aferente, iar administrarea lui în ,,nucleus tractus solitarium” a cauzat o stimulare parasimpatică
certă [46,47]. Serotonina s-a demonstrat a fi un important modulator în răspunsul dictat de o
hemoragie acută. Administrarea inhibitorului receptorilor serotoninergici (IRS) - methysergide în
timpul hipotensiunii cauzate de hemoragie acută a produs un marcat efect vasopresor [48]. Date
ce confirmă rolul activităŃii serotoninergice în sincopa neurocardiogenă (SNC) sînt prezentate de
Theodorakis şi colaboratorii săi [49]. Bazîndu-se pe faptul că modificarea activităŃii
serotoninergice centrale influenŃează eliberarea de prolactină şi cortizol, ei au măsurat
concentraŃia serică a acestor hormoni la 28 pacienŃi cu sincope recidivante pe parcursul efectuării
testului cu înclinare ortostatic (TT). Nivelul prolactinei şi cortizolului a crescut statistic
semnificativ doar la pacienŃii ce au manifestat un răspuns pozitiv la test. S-au descris pînă în
prezent 14 tipuri de receptori serotoninergici, cu funcŃii specifice proprii cardiovasculare. Matzen
şi al. au evaluat rolul diverşilor blocanŃi serotoninergici pe parcursul efectuării testului cu
înclinare ortostatic. Astfel, methysergida (5-HT1 inhibitor de receptor serotoninergic) şi
ondasetrona (5-HT3 inhibitor de receptor serotoninergic) au atenuat răspunsul simpatic în timpul
efectuării TT, reieşind din scăderea nivelului plasmatic al catecolaminelor [50]. Şi în sfîrşit, în
28
spriginul acestor afirmaŃii vin datele clinice din căteva studii, care au demonstrat că inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei au manifestat efect pozitiv în tratamentul stărilor sincopale
[51,52,53].
În prezent există probe insuficiente şi destul de controversate asupra rolului oxidului
nitric (NO) în patogenia SNC. De rând cu vasodilataŃia „pasivă”, care apare ca rezultat al
inhibării tonusului simpatic vasoconstrictor în timpul sincopei, în ultimii ani se discută conceptul
unei vasodilatări „active”, mediate nervos, ca răspuns la eliberarea unor substanŃe vasodilatatoare
de către terminaŃiunile nervoase ale muşchilor scheletali, pielii şi ai endoteliului. O asemenea
substanŃă se presupune a fi NO, unul din cei mai puternici vasodilatatori endogeni, eliberarea
continuă a căruia de către endoteliu sub influenŃa acetylcholinei se implică în reglarea RVP. Pe
de altă parte, formarea NO şi de către neuronii sistemului nervos central, ca rezultat al activării
receptorilor L-glutaminici în prezenŃa nivelului crescut de serotonină, presupune implicarea sa în
medierea reflexelor autonome centrale şi deci a reglării sistemului cardiovascular. Pe parcursul
ultimilor ani s-au efectuat un şir de studii, care au analizat rolul NO în vasodilatarea „activă”,
mediată nervos, precum şi în reglarea centrală a tonusului simpatic cu obŃinerea unor rezultate
contradictorii [54,55,56].
O altă cauză a reacŃiei sincopale ar putea fi atribuită reducerii perfuziei cerebrale. Deşi
apariŃia vasospasmului cerebral este incertă, a fost confirmată existenŃa reducerii perfuziei
cerebrale înainte de apariŃia sincopei, care de obicei reprezintă mai puŃin de jumate din valoarea
restantă. O comunicare recentă demonstrează că reacŃia vasovagală a fost precedată de o
activitate lentă a undelor EEG din emisfera cerebrală stîngă [57], fapt ce nu a fost demonstrat la
subiecŃii care nu au manifestat sincopă vasovagală, inclusiv la cei cu disfuncŃie autonomă a căror
presiune arterială a căzut progresiv fără clinică vasovagală.
Astfel, înŃelegerea mecanismelor hipotensiunii cauzatoare de sincopă rămîne incompletă.
Totuşi, cercetările recente au elucidat unele mecanisme fiziopatologice ale sincopelor atestate
mai frecvent. ImportanŃa acestor mecanisme este incomensurabilă în tratamentul SNC şi
ortostatice de reflex, de asemenea şi în perceperea modificărilor hemodinamice, ca răspuns la
aritmiile cardiace observate în practica clinică.
1.5. Diagnosticarea sincopelor
Deşi sincopa reprezintă o problemă clinică destul de frecventă, diagnosticarea şi
managementul ei rămîn dificile pentru medicina practică din cauza multitudinii şi heterogenităŃii
mecanismelor patogenice de producere [58,59,60].
29
Societatea Europeană de Cardiologie, prin publicarea Ghidului de management al stărilor
sincopale (2004), şi-a propus identificarea unei soluŃii prin definirea terminologiei şi prin
promovarea metodelor de diagnosticare cost-eficienŃe în examinarea pacienŃilor cu sincope [18].
Conceptul propus de acest ghid este fundamentat de un studiu recent, care denotă scăderea
numărului de internări în staŃionar, diminuarea numărului de teste de laborator şi rata mai înaltă
în diagnosticarea pacienŃilor care au fost evaluaŃi conform strategiei acestui ghid [61,62].
Cu excepŃia cazurilor cînd pacienŃii cu stări sincopale necesită ajutor medical de urgenŃă,
evaluarea iniŃială va demara cu colectarea anamnesticului amănunŃit, examenul fizic, ce va
include aprecierea TA în cinostatism şi ortostatism, înregistrarea ECG şi frecvent cu examenul
ecocardiografic pentru excluderea unei patologii structurale cardiace [18,60,62].
Un studiu recent indică faptul că patologia organică cardiacă este un predictor
independent al cauzei sincopale cardiace cu o sensibilitate de 95% şi specificitate de 45%, iar
absenŃa maladiei cardiace exclude sincopa cardiogenă în 97% cazuri [63]. Rezultatele a şapte
studii populaŃionale recente denotă că anamnesticul şi examenul fizic au facilitat stabilirea
diagnosticului la 726 (45%) dintre 1007 pacienŃi cu sincope depistate primar. Autorii consideră
că dacă anamneza nu va descoperi „cheia spre diagnostic”, este mai probabil că acest lucru nu va
fi obŃinut nici de o „baterie” de investigaŃii costisitoare [18].
Zaidi A şi coaut. (2000) au examinat 78 de pacienŃi care aveau sincope asociate cu
convulsii mioclonice, dar care denotau rezistenŃă sporită la tratamentul pentru epilepsie. Prin
aplicarea unui şir de investigaŃii cardiovasculare, autorii au stabilit un diagnostic de alternativă în
42%. Astfel, s-a demonstrat că aceşti pacienŃi necesită o examinare mai aprofundată pentru
excluderea altor cauze ale sincopei convulsive [64].
O evaluare detaliată a istoricului şi datelor obiective va conduce spre un diagnostic sigur
al maladiei sau, cel mai frecvent, spre unul presupus, ce necesită confirmarea ulterioară prin teste
specifice: ECG, ecocardiografie, masajul sinusului carotidian, testul tilt ortostatic, monitorizarea
ECG tip Holter, monitorizare ECG pe bandă invazivă şi neinvazivă, teste electrofiziologice şi
evaluarea neurologică şi psihiatrică a pacienŃilor [18]. Indicarea testelor diagnostice se bazează
atît pe informaŃiile obŃinute în urma evaluării istoricului şi examenului fizic, cît şi în baza datelor
cu privire la sensibilitatea şi specificitatea fiecărui test în depistarea cauzei sincopale. Chiar şi la
aplicarea metodelor sofisticate de diagnostic, 17,5%-26% din cazuri, conform unor studii
recente, rămîn nediagnosticate, urmînd a fi reevaluate [25].
Ghidul SocietăŃii Europene de Cardiologie din 2004 a propus un algoritm model de
evaluare diagnostică a bolnavului cu PTC [18]. Varietatea testelor existente la moment pentru
30
evaluarea pacienŃilor cu stări sincopale nu vor conduce spre un diagnostic corect, dacă iniŃierea
examinării nu va demara cu un istoric şi examen fizic detaliat. PacienŃii nu vor fi supuşi unui
şablon de teste diagnostice disponibile în instituŃia respectivă. Alegerea se va baza pe rezultatul
obŃinut la evaluarea iniŃială şi informaŃia despre sensibilitatea şi specificitatea fiecărui test în
parte de a identifica cauza sincopei. La rîndul său, interpretarea modificărilor obŃinute la aceste
teste diagnostice se va efectua numai prin prisma situaŃiei clinice.
În concluzie, majoritatea pacienŃilor cu un singur episod sincopal sau recurenŃă joasă, în
absenŃa patologiei organice cardiace, dispun de o probabilitate mai frecventă pentru o geneză
neurocardiogenă a sincopei [18]. O parte din aceştia manifestă HO, în special cei cărora le este
prescris un tratament diuretic sau vasodilatator. În unele cazuri PTC este cauzată de disfuncŃia
autonomă primară cu progresarea lentă a maladiei, pronosticul acestor pacienŃi fiind unul
rezervat. PacienŃii cu semne de insuficienŃă autonomă sau maladie neurologică vor fi supuşi
examenului neurologic complex [6].
1.6. Testul cu înclinare (testul tilt) în examinarea bolnavilor cu sincope
Testul tilt ortostatic (TT) actualmente este considerat „standardul de aur” în
diagnosticarea sincopelor mediate neural, avînd o sensibilitate între 67-83% şi o specificitate
medie de 90%.
Primul studiu analitic consacrat testului cu înclinare (testul tilt) a fost realizat de către
Kenny R. şi coaut. şi publicat în 1986 [65]. Folosind o tablă înclinată sub un unghi de 60 grade
timp de 60 minute, cercetătorii au supus unui stres ortostatic 15 pacienŃi cu sincope de geneză
neclară şi 10 indivizi sănătoşi. Au dezvoltat sincope în timpul testului 10 dintre pacienŃi cu
clinică sincopală şi unul din grupul de control. Anume din acea perioadă datează debutul „epocii
de aur” de utilizare a TT în examinarea pacienŃilor cu stări sincopale.
Suportul fiziologic al testului tilt. În ortostatism, sub efectul gravitaŃiei asupra
sistemului circulator, aproximativ 300-800 ml de sînge se deplasează spre regiunea abdominală
şi extremităŃile declive, determinînd o creştere bruscă a stazei venoase periferice, urmată de
scăderea bruscă a întoarcerii venoase. Se consideră că scăderea bruscă a volumului ventricular la
pacienŃii ce dezvoltă o stare sincopală determină o creştere importantă a forŃei de contracŃie
ventriculară, avînd drept consecinŃă activarea unui număr mare de mecanoreceptori (care, în mod
normal, răspund doar la întindere mecanică). Stimularea excesivă a căii aferente simulează la
nivelul centrului nervos condiŃiile care apar în mod normal în hipertensiune. Astfel se produce o
inhibiŃie „paradoxală” simpatică, care generează în consecinŃă hipotensiunea şi bradicardia.
31
TT mimează stresul ortostatic ce rezultă din creşterea stazei periferice venoase,
hipovolemie centrală şi provocarea sincopei neurocardiogene.
S-au propus diferite protocoale pentru diagnosticare, diferenŃele constînd în modificarea
unghiului de tiltare, durata testului, utilizarea diferitor agenŃi pentru provocare.
Fitzpatrick A. şi coaut. (1991) au fost pionerii comparării specificităŃii TT cu şi fără
suport pentru picioare, demonstrînd o specificitate joasă a testului în lipsa folosirii suportului, o
condiŃie unanim acceptată în prezent. Analizînd durata timpului necesară pentru obŃinerea unui
răspuns pozitiv în respectivul studiu, autorii au propus ca durata optimă a testului să fie de 45
min, demonstrînd totodată o rată diminuată a răspunsului pozitiv la utilizarea unui unghi sub 60
de grade. Aceast protocol este binecunoscut, fiind denumit „protocolul Westminster”. S-a
raportat o rată de 75% a răspunsului pozitiv (sensibilitate) la pacienŃii cu sincope de geneză
neidentificată şi o specificitate de 93% [66].
Sensibilitatea redusă a TT nu satisfăcea necesităŃile medicinii practice. La sfîrşitul anilor '
90 au fost publicate studii ample despre posibilitatea sporirii valorii diagnostice a acestei metode
prin asociere cu administrarea unor agenŃi farmacologici. În 1989 Almquist A. şi couat., au fost
primii care au utilizat isoproterenolul intravenos ca agent pentru sporirea reproducerii sincopei.
Metoda numită „protocolul Minneapolis” prevedea menŃinerea pasivă a pacientului timp de 10
min la un unghi de 80 grade, fără medicaŃie, după care pacientul era reîntors în poziŃia orizontală,
infuzîndu-se isoproterenolul în doză iniŃială de 1mcg/min. La creşterea stabilă a FCC, pacientul
era iarăşi supus testului ortostatic, manevra fiind repetată pînă la atingerea dozei maxime de 5
mcg/min. Acest protocol a demonstat o sensibilitate de 87% şi o specificitate de 85% [67].
Au urmat multiple cercetări care testau diverse unghiuri de înclinare, modalităŃi de
administrare a agenŃilor farmacologici. De exemplu Kapoor W. şi coaut.(1992), utilizînd TT la
un unghi de 80 grade şi o administrare progresivă a isoproterenolului de la 1-5 mcg/min, fără
reîntoarcere la poziŃia iniŃială înainte de creşterea dozei raportează o specificitate mai joasă (între
45%-65%) [68]. Astfel, s-a propus folosirea dozelor mai mici de isoproterenol. Acest protocol
presupune o testare iniŃiala timp de 15-20 min la un unghi de 60-70 grade, crescînd doza
isoproterenolului pînă la maxim 3 mcg/min, demonstrînd o specificitate de pînă la 93% [69].
Într-un alt studiu s-a încercat folosirea în mod intravenos a nitroglicerinei [70].
Examinînd un lot de 40 pacienŃii cu sincope de geneză neidentificată, s-a obŃinut răspuns pozitiv
la 53%, testul avînd o specificitate de 92%. Zece pacienŃi au manifestat o hipotensiune
progresivă fără bradicardie, răspunsul atribuindu-se efectului hipotensiv excesiv al drogului.
32
Ulterior a fost utilizată nitroglicerina în mod sublingval, fiind exclus efectul stresului la puncŃia
venoasă [71].
În baza multiplelor observaŃii şi analize clinice de utilizare a diverselor modalităŃi ale TT
s-a adoptat varianta numită „protocolul Italian” (an. 2000), care prevede testarea pasivă timp de
20 de minute la un unghi de 60 grade cu administrare ulterioară a 400 mg de nitroglicerină sub
formă de aerozol oral, urmat de 15 min de testare pasivă la acelaş unghi. Sensibilitatea şi
specificitatea acestui protocol au format 62% şi 92%, respectiv [72,73,74]. Alte droguri folosite
în scopul sporirii reproductibilităŃii pe parcursul TT au fost isosorbidul dinitrat, edrophonium,
adenozina, epinephrina.
Cîteva studii au comparat isoproterenolul cu nitroglicerina, fiind obŃinute rezultate
similare ale răspunsului pozitiv şi a specificităŃii, dar cu un procentaj mai mic al efectelor
adverse la folosirea nitroglicerinei [75,76,77]. A fost apreciată şi durata optimă a fazei
nemedicamentoase pînă la administrarea nitroglicerinei, comparînd rata răspunsului pozitiv la
durată de 45 min versus 5 min. Testul cu faza pasivă scurtă a fost asociat cu o reducere
semnificativă a ratei răspunsului pozitiv [78].
În anul 1996 Colegiul American de Cardiologie, analizînd bogata experienŃă acumulată în
utilizarea diverselor variante ale TT, accentuează rolul important al acestei metode în practica
clinică şi menŃionează necesitatea elaborării unui document de consensus în această problema,
care ar facilita evaluarea clinică a pacienŃilor cu sincope de geneză neidentificată [79].
AsociaŃia Americană de Cardiologie de comun cu FundaŃia Colegiului American de
Cardiologie (AHA/ACCF), în colaborare cu Societatea Tulburări de Ritm (The Heart Rhythm
Society), publică un document de consensus dedicat evaluării sincopelor, în care consemnează
existenŃa mai multor probleme referitor la specificitatea, sensibilitatea, reproductibilitatea
rezultatelor examinărilor prin aplicarea TT [80].
Ghidul SocităŃii Europene de Cardiologie dedicat diagnosticării şi managmentului stărilor
sincopale, publicat în 2001 şi completat în 2004, prezintă recomandări de consensus asupra
protocolului testului şi recomandări generale privitor la aplicarea acestei metode în examinarea
pacienŃilor cu sincope, precum şi nivelul de evidenŃă pe care se bazează aceste recomandări [18].
TT se consideră pozitiv în caz de reproducere a simptomaticii tipice sincopale sau
presincopale a pacientului, însoŃite de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie. Modificări
hemodinamice izolate, fără manifestări clinice, nu sunt considerate diagnostice pentru o SNC.
ExperienŃa utilizării acestui test denotă prezenŃa simptomaticii presincopale la diminuarea TA
mai jos de 90 mmHg şi a celei sincopale sub 60 mmHg.
33
Nu există criterii unanim acceptate de întrerupere a testului. Unii autori propun să fie
supuse întreruperii la apariŃia certă a pierderii de conştienŃă, motivînd coroborarea tipului de
răspuns pozitiv cu momentul deciziei de întrerupere a testului [81,82]. AlŃii consideră însă că
întreruperea tardivă ar supraestima răspunsul cardioinhibitor, expunînd pacientul unei perioade
îndelungate a pierderii de conştienŃă. Majoritatea cercetătorilor consideră suficientă prezenŃa
simptomaticii tipice pacientului însoŃită de scăderea TA sau/şi a FCC cardiace cu ≥ 20%-25% de
la valoarea iniŃială pentru a aprecia rezultatul TT drept pozitiv.
Reproductibilitatea TT a fost studiată intens, fiind o caracteristică importantă în
diagnosticul şi tratamentul sincopelor de geneză neidentificată, suscitînd date contradictorii.
Sheldon R., şi coaut. (1992), studiind reproductibilitatea stărilor sincopale, au observat reducerea
riscului de recurenŃă a acestora, presupunînd că însuşi TT ar poseda un efect curativ, posibil prin
antrenare [83]. Acest fenomen a fost examinat la intervale diferite de timp, variind de la 1 zi la 4
ani, demonstrînd o reproductibilitate medie de 62%-85%, cu excepŃia unui raport ce a determinat
o rată extrem de joasă (35%), testul repetat efectuîndu-se la interval de o zi [84,85,86,87,88].
Rezultatul studiilor din ultimii ani denotă o rată a reproductibilităŃii ini Ńiale în răspunsul
negativ de 85%-94% la TT, fiind mai înaltă ca reproductibilitatea în răspunsul iniŃial pozitiv
(31%-92%). Mai mult decît atît, date din trialuri clinice randomizate indică faptul că aproximativ
50% din pacienŃi cu testul iniŃial pozitiv vor manifesta un rezultat negativ la următorul test
[89,90,91].
Atît lipsa unui protocol standard, cît şi metodologia variată folosită de diferite grupuri de
cercetare fac dificilă aprecierea acestor parametri, variind de la 26% la 80% pentru sensibilitate
şi aproximativ de la 60% la 90% pentru specificitate. PacienŃii cu clinică tipică vasovagală
manifestă o sensibilitate de 67%-83% şi, respectiv, o specificitate de 90%. AgenŃii
medicamentoşi de provocare amplifică sensibilitatea testului în detrimentul specificităŃii.
Aşadar, în pofida unor limitări, TT posedă o valoare incontestabilă în diagnosticarea
intoleranŃei ortostatice, folosindu-se pe scară largă din anii ' 80 ai secolului trecut şi pînă în
prezent, limitînd necesitatea aplicării multor metode diagnostice costisitoare şi neinformative.
1.7. Sincopele neurocardiogene ( mediate-neural )
Din punct de vedere terminologic, sincopa (reflexă) mediată-neural (denumită şi sincopa
neurocardiogenă sau vasovagală) este utilizată pentru a eticheta episoadele tranzitorii de
hipotensiune şi bradicardie mediate central, asociate cu pierderea conştienŃei. Variantele de
prezentare clinică sunt extrem de diverse în manifestare – de la un leşin obişnuit pînă la
34
pierderea brutală a conştienŃei, uneori fiind dificilă diferenŃierea cu atacul Adams-Stokes, şi chiar
cu moartea subită. În majoritatea cazurilor pacienŃii nu înregistrează boli structurale cardiace şi
nu atestă nici anomalii ale sistemului de conducere al inimii.
Actualmente este unanim recunoscut faptul că sincopa mediată neural survine, în mod
caracteristic, pe fundalul stărilor cu întoarcere venoasă diminuată, conducînd la un volum-bătaie
redus şi la o majorare reflexă a activităŃii simpatice. În cazul indivizilor cu sensibilitate avansată,
această creştere a activităŃii simpatice determină hipercontractilitatea cardiacă şi stimulează
excesiv mecanoreceptorii ventriculari (fibre vagale aferente tip C), care, respectiv, influenŃează
diminuarea statutului simpatic şi activează sistemul nervos parasimpatic printr-un reflex
vasomotor mediat central. Rezultatul global condiŃionează formarea unui cerc vicios de
vasodilataŃie periferică inadecvată şi bradicardie relativă, care provoacă hipotensiune progresivă
şi sincopă, remisă prin plasarea în poziŃie culcată şi ridicarea membrelor inferioare. În cazul
majorităŃii pacienŃilor cu acest sindrom, stresul ortostatic, indus de testul prelungit al mesei
înclinate la 60-80°, reprezintă o tehnică sensibilă pentru reproducerea sincopei.
Sincopa mediată neural poate cunoaşte o prezentare clinică foarte diversă. Se remarcă prezenŃa
unui vast spectru de factori declanşatori, care, în ultimă instanŃă, rezidă în dezvoltarea sincopei
prin hipotensiune şi bradicardie. PoziŃia verticală, perioada postprandială, efortul fizic intens
depus într-un mediu umed, restricŃiile de sodium sau utilizarea diureticelor, emoŃiile şi situaŃiile
de stres, consumul de alcool, reprezintă doar o infimă parte din factorii primordiali declanşatori
[6].
În debutul atacului sincopal, pacientul se află aproape întotdeauna în poziŃie verticală, fie
ortostatică, fie şezîndă. Pacientul este prevenit de lipotimia iminentă printr-o senzaŃie de „stare
proastă" de ameŃeală şi de mişcarea sau balansarea podelei sau a obiectelor din jur. El devine
confuz, poate căsca, apar pete vizuale, vederea se înceŃoşează şi în urechi îi apar Ńiuituri. GreaŃa,
şi uneori voma, însoŃesc simptomele respective. Se atestă şi o paloare evidentă sau o culoare gri-
cenuşie a feŃei, transpiraŃia generalizată se accentuează. În cazul unor pacienŃi, debutul cu
simptome presincopale se caracterizează prin prezenŃa unui timp necesar protecŃiei împotriva
unei injurii. În alte cazuri, apariŃia sincopei este bruscă şi nu este însoŃită de simptome
premonitorii. Profunzimea şi durata stării de inconştienŃă este variabilă, dar se atestă, de obicei, o
revenire imediată a stării de conştienŃă. În pofida acestui fapt, unii pacienŃi pot să nu realizeze
starea de slăbiciune fizică, scularea prea rapidă, în aceste condiŃii, putînd precipita o altă
lipotimie.
Necesită a fi investigate şi variantele atipice de prezentare. Unii pacienŃi (în particular
vîrstnicii) nu vor atesta semne prodromale, iar episoadele instalate instantaneu pot determina
35
leziuni corporale severe şi chiar traume [12]. Există persoane care, în consecinŃa căderii bruşte a
TA şi a bradicardiei mediate vagal, pot cauza o hipoperfuzie cerebrală cu simptome
caracteristice, hipoperfuzie însă insuficientă pentru producerea pierderii complete a conştienŃei.
Aceşti indivizi acuză frecvent ameŃeală severă, slăbiciuni şi pierderea echilibrului, fiindu-le
prescrise examinările otorinolaringologice. În cazul persoanelor în etate, hipotensiunea mediată
neural poate fi factorul declanşator al simptomelor neurologice de focar, similare unui atac
ischemic tranzitor [92]. În aceste cazuri sunt specifice: dezorientarea, dizartria şi chiar îngustarea
cîmpurilor de vedere. În Termenul “sincopa malignă” este aplicat în Europa pentru definirea
episoadelor sincopale vasovagale survenite fără prodrome, care se asociază cu traume [93]. În
America de Nord, această noŃiune este aplicată în cazul episoadelor sincopale asociate cu
perioade lungi de asistolie [94,95]. Deşi SNC recidivante se consideră benigne pe parcursul
anilor, acestea pot influenŃa dezvoltarea unor tulburări neuropsihiatrice, în special depresia
majoră, tulburările somatice şi atacurile de panică [96].
1.8. Strategii terapeutice în sincopa mediată neural
Tratamentul sincopei a reprezentat, de fiecare dată, o sarcină dificil ă pentru medicina
practică. Perceperea parŃială şi, în consecinŃă, incompletă a mecanismului fiziopatologic de
producere a sincopelor, explică lipsa unor recomandări valoroase la capitolul respectiv.
Asocierea mai multor factori cauzali, în cazul unuia şi aceluiaşi pacient, multiplele comorbidităŃi
la vîrstnici, coroborate cu complexitatea mecanismelor de producere fac această sarcină şi mai
anevoioasă. Se resimte acuta lipsă a unor studii sui-generis, randomizate în evaluarea
tratamentului medicamentos, majoritatea nedispunînd de prezenŃa unor grupuri de control. Nu
sunt elaborate nici metodele, criteriile de apreciere ale eficacităŃii măsurilor terapeutice în timpul
monitorizării de durată. Cercetările clinice ce au comparat eficienŃa diverşilor agenŃi
farmacologici asupra pacienŃilor cu stări sincopale au denotat rezultate contradictorii. Deşi au
fost testate multiple mijloace terapeutice, nici unul nu a acumulat exigenŃele corespunzătoare
clasei I, II de recomandări pentru tratamentul medicamentos [12,18].
Necesitatea intervenŃiei terapeutice va depinde, în mare parte, de frecvenŃa recurenŃei
stărilor presincopale şi sincopale, prezenŃa traumatismelor şi activitatea profesională prestată. Un
pacient ce a suportat un singur episod sincopal, generat de factorii „trigger” (ortostatismul
prelungit, venopuncŃie, aflarea într-un loc aglomerat, hipertermia) nu va necesita o evaluare
diagnostică, fiindu-i prescrisă evitarea factorilor declanşatori, în paralel cu explicitarea naturii
36
benigne a sindromului clinic. În scopul aplicării unei strategii mai „agresive” a tratamentului, va
fi majorat consumul de lichide, sare, băuturi cu conŃinut cofeinizat mai mare [21,61].
Incertitudinea ce planează asupra tratamentului medicamentos a condus la aplicarea pe o
scară tot mai largă a metodelor nefarmacologice de tratament. PacienŃilor li se va prescrie
dormitul cu capul ridicat (la circa 15-30 cm) şi utilizarea ciorapilor elastici cu o contrapresiune la
nivelul gleznelor de cel puŃin 30-40 mmHg. Pentru bolnavi selectivi, cu recurenŃe de simptome
vasovagale, sunt utile exerciŃiile prin menŃinerea ortostatismului – corpul sprijinit de perete
pentru 10-30 de min. în fiecare zi. Metoda respectivă contribuie la desensibilizarea pacienŃilor cu
stres ortostatic, contribuind la reducerea recurenŃelelor (aşa-zisul „tilt-training”) [97,98].
Două studii recente au demonstrat că manevrele de contrapresiune (cu cel puŃin 30-40
mmHg la nivelul gleznelor) sau strîngerea mînilor şi încordarea braŃelor induc o creştere
esenŃială a TA în timpul fazei de iminenŃă a sincopei vasovagale. În consecinŃă, pacientul, în
multe cazuri, are posibilitatea reală de a evita sau tergiversa pierderea totală a conştienŃei
[99,100]. Efectul scontat este condiŃionat, în mare măsură, de activarea simpatică şi creşterea
rezistenŃei vasculare indusă prin aceste manevre, dar şi de compresia mecanică a patului venos al
membrelor inferioare şi al abdomenului.
În cazul adolescenŃilor cu sincope vasovagale, reducerea recurenŃelor sincopale a fost
obŃinută inclusiv prin sporirea ingestiei de lichide (aproximativ 2 litri dimineaŃa sau prin
administrarea suplimentului zilnic de sare (aproximativ 7 gr/zi) timp de 8 săptămîni, fapt ce a
determinat creşterea TA şi a volumului plasmatic comparativ cu placebo [6].
În mare parte, tratamentul medicamentos este empiric, bazat pe mecanismele
fiziopatologice considerate a fi corecte la momentul respectiv. Mai multe medicamente au fost
testate pe parcursul identificării tratamentului sincopelor vasovagale (beta-blocanŃii,
disopyramida, scopolamina, clonidina, theophillina, fludrocortisona, ephedrina, etilefrina,
midodrina, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei etc.). Dacă în unele studii au fost sesizate
rezultate pozitive [101], cu unele mici excepŃii, atunci în studiile prospective mai vaste, placebo-
controlate, substanŃele active nu au indicat un beneficiu evident faŃă de placebo [102].
În sincopa vasovagală, beta-blocanŃii, graŃie efectului inotrop negativ, ar putea avea un
impact reductor asupra gradului de activare a mecanoreceptorilor, asociat reducerii abrupte a
reîntoarcerii venoase, determinînd blocarea efectului catecolaminelor, care au un nivel circulant
crescut. Această ipoteză nu totdeauna este confirmată prin observaŃii clinice [103].
Nu este confirmată nici utilitatea beta-blocanŃilor în alte forme de sincope mediate-
neural, acestea fiind chiar nocive în unele sindroame de disfuncŃie autonomă. Beta- blocantele
37
pot exacerba bradicardia în sindromul sinusului carotidian, dar şi în toate variantele de sincope
mediate-neurogen cu componentă de cardioinhibiŃie, rezultînd aşa- numitul fenomen de "pro-
syncope" [104]. În prezent nu există suficiente probe care ar demonstra expres eficienŃa beta-
blocanŃilor. Totuşi, acestea pot fi testate, în cazuri particulare, asupra pacienŃilor cu sincope
vasovagale. Prioritare, în acest context, vor fi beta-blocantele neselective pe receptorii beta-2
vasculari, cu efect de creştere a rezistenŃei vasculare periferice: metoprolol 50-200 mg/zi;
atenolol 25-200 mg/zi; propranolol 40-160 mg/zi.
Luînd în consideraŃie faptul că deficienŃa vasoconstricŃiei periferice adecvate este comună
pentru toate sincopele vasovagale, au fost întreprinse acŃiuni de utilizare a substanŃelor cu efect
vasoconstrictor. Acestea şi-au demonstrat eficienŃa în cazul HO marcate de disfuncŃii autonome,
dar şi în unele SMN. Efectele etilefrinei au fost testate în cadrul unui studiu randomizat,
controlat dublu-orb VASIS, pe un lot de 126 de pacienŃi, care au suportat, în mediu, 4 episoade
sincopale pe parcursul a 2 ani şi testul tilt pozitiv [105]. Monitorizarea de durată a pacienŃilor
trataŃi cu etilefrină în doza de 25 mg în două prize sau placebo a reliefat că sincopele au recidivat
la 24% în lotul tratat activ şi 25% în lotul de control, iar durata recurenŃei primului episod
sincopal a fost similară (106 zile pentru etilefrină versus 112 zile pentru placebo). Aceste
rezultate negative au fost confirmate şi de alte trialuri radomizate deschise [106]. În cazul
pacienŃilor cu simptome hipotensive frecvente (>1 episod pe lună) midodrina şi-a demonstrat
eficienŃa în ceea ce vizează reducerea simptomelor şi ameliorarea calităŃii vieŃii pe termen scurt,
fapt reliefat de rezultatele celor două trialuri scurte, deschise randomizate. În pofida faptului că
sincopele erau considerate de natură neurocardiogenă, studiile respective au imprimat pacienŃilor
o caracterizare clinică diferită faŃă de sincopele vasovagale ale bolnavilor din studiul VASIS,
explicaŃia regăsindu-se probabil prin prezenŃa formelor de HO. Remediile vasoconstrictoare sunt
potenŃial mai eficiente în HO decît în cazul sincopelore mediate neural[107]. Pentru sincopele
vasovagale utilizarea midodrinei este mai puŃin concludentă.
În timpul disfuncŃiilor autonome tinerii cu sincope neurocardiogene pot administra
fludrocortizona , care dispune de proprietatea de a majora TA nu doar prin retenŃie hidrosalină,
ci şi printr-un efect indirect vasoconstrictor, mediat de sensibilizarea receptorilor de tip alfa
[108].
Mai multe studii importante au reliefat faptul că serotonina exercită un rol esenŃial în
reglarea tensiunii arteriale şi frecvenŃei cardiace. Există premisa de a se considera că pacienŃii
care acuză stări sincopale se pot confrunta cu tulburări în producŃia şi reglarea serotoninică
centrală [12]. În sprijinul acestei afirmaŃii converg datele clinice din unele studii, care denotă că
38
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei manifestă efect pozitiv în tratamentul stărilor
sincopale [53,54,109]. Fluoxetina hydrochloride şi sertralina hydrochloride şi-au demonstrat
eficienŃa în 50% dintre pacienŃii care au fost refractari sau acuzau intoleranŃă la administrarea
altor medicamente [53,54]. Într-un studiu dublu orb, placebo controlat, au fost evaluate efectele
paroxitinei asupra a 68 de pacienŃi cu sincope vasovagale induse la TT. Peste o lună TT a
devenit negativ în 62% dintre pacienŃii ce administrau paroxitină, faŃă de 38% din lotul martor.
Pe parcursul următoarelor 25 de luni, 82% dintre pacienŃii trataŃi cu paroxitină nu au suportat
crize sincopale, iar în 53% din lotul de control sincopele au recidivat. În pofida faptului că unele
efecte adverse (tremurul, insomnia, cefaleea, greaŃa, diareea) au limitat continuarea tratamentului
în detrimentul unei părŃi a pacienŃilor, paroxitina rămîne şi în continuare a fi unicul agent
farmacologic care a demonstrat o ameliorare semnificativă şi o reducere de 35% a recurenŃei
sincopale în cazul pacienŃilor cu simptomatică severă [53]. Astfel, inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei dispun de tot potenŃialul necesar pentru a-şi demonstra eficienŃa în
tratamentul SNC, necesitînd iniŃierea altor trialuri clinice vaste, randomizate.
Pentru acest grup de afecŃiuni menirea stimulării cardiace artificiale rămîne controversată.
Asocierea cardioinhibiŃiei şi vasodepresiei în timpul derulării testului tilt complică adoptarea
unei decizii univoce referitoare la necesitatea aplicării cardiostimulatorului. Primele studii mici
au relevat scăderea recurenŃelor sincopale, atestînd menŃinerea doar a simptomaticii presincopale
[110]. În era studiilor randomizate (Vasovagal Pacemaker Study- VPS), asupra pacienŃilor cu
clinică neurocardiogenă severă a fost aprobată şi confirmată reducerea semnificativă a
recurenŃelor sincopale [111]. Nu este certificată cu precizie nici scăderea incidenŃei recurenŃei
sincopale la pacienŃii din grupul cu stimulare cardiacă, în comparaŃie cu cei din lotul de control,
care au beneficiat de implantarea cardiostimulatorului neactivat [111].
Evaluarea pacienŃilor cu implant de cardiostimulator şi recurenŃe sincopale a demonstrat
producerea sincopei sau presincopei doar în 0,7% din pacienŃii care atestau pauze sistolice cu
durata 3-6 sec. şi 43% cu pauze > 6 sec. [110].
În prezent cardiostimularea este eficientă doar pentru un grup limitat de pacienŃi cu reflex
dominant de cardioinhibiŃie, fără a asigura însă combaterea hipotensiunii, care devine deseori
cauza primordială a sincopelor mediate neural. Este deocamdată destul de ambiguă modalitatea
de stratificare a acestor pacienŃi.
39
1.9. Pronosticul în sincopa neurocardiogenă
Nu există date concludente cu privire la supravegherea de durată a pacienŃilor cu sincope
vasovagale. Totuşi, unele tendinŃe pot fi prefigurate. În ultimul timp se atestă o particularitate,
conform căreia adolescenŃii care dezvoltă sincope recurente “depăşeşc această perioadă”, care de
obicei se cifra la vîrsta de peste 20 de ani. Din aceste raŃiuni, aplicarea măsurilor terapeutice va fi
orientată spre depăşirea “anilor anevoioşi”, cu o ulterioară suspendare a tratamentului. În aceste
condiŃii, orice intervenŃie, inclusiv stimularea permanentă, trebuie bine analizată şi justificată,
fiind prescrise doar personelor cu risc sporit. Aproximativ 80% dintre adolescenŃii trataŃi timp de
1-2 ani rămîn ulterior complet fără sincope şi nu mai necesită tratamentul corespunzător. În alte
20% din cazuri, sincopele recidivează, necesitînd reluarea tratamentului pentru încă 1-2 ani.
PacienŃii vîrstnici atestă o evoluŃie atipică a SNC, tratamentul fiind deseori continuat pe o durată
indefinită, întreruperea acestuia asociindu-se unor recurenŃe frecvente. Unele condiŃii
concomitente pot influienŃa favorabil sau, dimpotrivă, exacerba evoluŃia sincopelor vasovagale
(d.ex. sarcina şi perioada postpartum).
Astfel, SNC reprezintă cea mai frecventă cauză a „pierderilor tranzitorii de conştienŃă”.
În pofida tuturor progreselor investigaŃionale, mecanismele fiziopatologice ale acestora rămîn
încă necunoscute, iar tratamentul lor este, în mare parte, empiric. În cazul fiecărui pacient se va
lua în consideraŃie posibilitatea prezenŃei mai multor factori cauzatori ai stărilor sincopale. Nici
un agent farmacologic nu corespunde claselor I, II de recomandări şi, bineînŃeles, prescrierea
tratamentului se va efectua în funcŃie de frecvenŃa şi severitatea episoadelor sincopale survenite.
Tratamentul de lungă durată, de obicei, se va institui doar în cazul pacienŃilor cu
simptomatologie frecventă agravantă.
2.0. Concluzii la capitolul 1
1. Sincopa neurocardiogenă este cea mai frecventă şi benignă formă a sincopei. Ea are un
impact economic important, modificînd dramatic stilul şi calitatea vieŃii pacienŃilor.
2. Actualmente majoritatea clinicienilor au acceptat că termenul sincopă se referă la
situaŃiile în care pierderea de conştienŃă este cauzată de hipoperfuzia cerebrală tranzitorie.
3. Pentru sincopa neurocardiogenă este caracteristic debutul în vîrsta tînără.
4. ÎnŃelegerea mecanismelor hipotensiunii cauzatoare de sincopă rămîne incompletă.
5. Varietatea testelor existente la moment pentru evaluarea pacienŃilor cu stări sincopale nu
vor conduce spre un diagnostic corect, dacă iniŃierea examinării nu va demara cu un
istoric şi examen fizic detaliat. PacienŃii nu vor fi supuşi unui şablon de teste diagnostice
disponibile în instituŃia respectivă.
40
6. Testul tilt este considerat „standardul de aur” în diagnosticarea sincopelor mediate neural,
avînd o sensibilitate între 67-83% şi o specificitate medie de 90%.
7. Tratamentul sincopei neurocardiogene este în mare parte empiric, bazat pe mecanismele
considerate a fi corecte la moment. Nici unul din agenŃii farmacologici testaŃi n-a întrunit
cerinŃele ce ar corespunde clasei I, II de recomandări pentru tratament medicamentos.
41
2. MATERIAL ŞI METOD Ă
2.1. Caracteristica materialului clinic
În studiu au fost incluşi 142 pacienŃi (89 femei, 53 bărbaŃi) cu vîrsta medie 40,0±1,3 ani,
ce prezentau episoade sincopale şi presincopale (minim 2 sincope sau multiple stări presincopale
în ultumul an). Sincopa a fost considerată o pierdere bruscă, tranzitorie a conştienŃei, cu durata
de pînă la 2 minute, asociată cu absenŃa tonusului postural, urmată de revenire rapidă, completă.
Stările presincopale (lipotimia) s-au apreciat a fi episoadele de iminenŃă de sincopă, însoŃite de
ameŃeală şi vertij, senzaŃie de instabilitate, slăbiciune, vedere înceŃoşată, cefalee, prezenŃa
zgomotului în urechi sau „mersul pe bumbac".
Majoritatea pacienŃilor au fost înrolaŃi în studiu pe parcursul anilor 2007-2009, fiind
îndreptaŃi de către medicii internişti, cardiologi şi neurologi din Dispensarul Cardiologic, Centrul
Republican de Neurologie, Centrul Republican Diagnostic, Policlinica Republicană, policlinici
orăşeneşti. Au fost spitalizaŃi pentru diagnostic şi tratament în Institutul de Cardiologie 12
pacienŃi.
Pînă la înrolarea în studiu majoritatea pacienŃilor erau examinaŃi de către medicii la care
s-au adresat pentru sincopă. Conform datelor din fişa de ambulatoriu, numărul examinărilor
instrumentale efectuate (pacienŃilor ce au fost incluşi în studiu, examinaŃi ambulatoriu ) a
constituit în medie 3,7 examinări pentru 105 (74%) pacienŃi (inclusiv ECG - 100, EcoCG - 92,
tomografia computerizată cerebrală - 45, rezonanŃa magnetică nucleară cerebrală - 25,
dopplerografia vaselor cerebrale - 22, EEG - 90 ). Au fost consultaŃi de către medicul neurolog
101 pacienŃi, psihiatru - 3 paciente. În baza examinărilor efectuate diagnosticul cauzal al
sincopelor rămînea incert, motiv de a fi trimişi pentru investigaŃii suplimentare.
2.2. Evaluarea iniŃială
Cu excepŃia cazurilor cînd pacienŃii cu stări sincopale necesitau ajutor medical de
urgenŃă, evaluarea iniŃială a demarat cu colectarea anamnesticului amănunŃit (focusat pe
detaliile evenimentelor sincopale sau presincopale).
La etapa iniŃială s-a căutat răspuns la trei întrebări :
1. se atribuie pierderea de conştienŃă unei stări sincopale?
2. este prezentă patologia organică a cordului?
3. în istoricul bolii sînt semne clinice ce pot sugera diagnosticul?
42
Pentru excluderea denaturării sau ignorării unor detalii importante din anamnestic, în
special la persoane vîrstnice, şi diminuarea valoarii diagnostice a istoricului bolii, s-au luat în
calcul şi relatările membrilor familiei sau martorilor sincopei.
RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC a fost analizată conform
unui chestionar special elaborat de Linzer M. şi coaut. (1997) ( tabelul A1.1)[112].
În baza analizei minuŃioase a simptomatologiei, datelor clinice integrate în istoricul
acestei entităŃi, obŃinute de la pacient, rude sau martori ai episodului sincopal s-a determinat
cauza posibilă şi s-ă stabilit direcŃia evaluării ulterioare. În evaluarea istoricului s-a acordat o
atenŃie sporită caracteristicii şi duratei episodului sincopal (descrise de pacient sau/şi martori),
vîrstei pacientului, maladiilor concomitente (în special celor cardiace), prezenŃei simptomaticii
specifice (ex. neurologice, anginei pectorale, palpitaŃiilor, insuficienŃei cardiace), simptomaticii
premonitorii şi postsincopale, poziŃiei corpului şi stării emoŃionale în momentul declanşării
sincopei. Au fost apreciate frecvenŃa, numărul de episoade sincopale, durata de la ultimul episod
pînă la adresare, medicaŃia sau asocierea de medicamente administrate (în special la cei
vîrstnici), istoricul familial. În evaluarea diagnostică au fost evidenŃiaŃi factorii „declanşatori”
(„trigger”) ai episodului sincopal. Pentru a exclude prezenŃa unei depleŃii de volum în colectarea
anamnesticului, s-a acordat atenŃie prezenŃei hemoragiilor, a diareii. O deosebită atenŃie, în
special la pacienŃii de vîrstă tănără, a fost acordată datelor anamnestice ce ar elucida o cauză
aritmică congenitală a sincopei– istoricul familial de moarte subită, anamnesticul sincopal la
rude.
S-a analizat minuŃios simptomatologia clinică referitoare episodului sincopal pentru a
exclude o cădere nesincopală: prezenŃa dezorientării post-critice, a convulsiilor tonico-clonice ce
debutează odată cu accesul (caracteristice epilepsiei), plîngeri de accese frecvente cu acuze
somatice multiple, fără afectarea organică a cordului (caracteristice afecŃiunilor psihiatrice),
asocierea căderii cu vertij, disartrie, diplopie (manifestări specifice neurologice).
În cadrul examenului fizic s-a acordat atenŃie semnelor vitale, examinării
cardiovasculare şi neurologice. A fost evaluat ,,patul” venos şi tegumentele periferice pentru a
scoate în evidenŃă prezenŃa unei depozitări periferice venoase sau anemii. La pacienŃii cu vîrsta ≥
40 ani s-au auscultat arterele carotide pentru a evalua necesitatea efectuării dopplerografiei
vaselor carotide şi posibilitatea aplicării masajului sinusului carotidian.
ToŃi pacienŃii au fost examinaŃi pentru excluderea hipotensiunii ortostatice, măsurîndu-se
TA în poziŃie de clinostatism imediat şi peste cîteva minute după trecerea în ortostatism, cu
verificarea concomitentă a prezenŃei modificărilor în frecvenŃa contracŃiilor cardiace. Scăderea
bruscă a TA sistolice > 20 mmHg primele 3 min după debutul ortostazei coroborată cu
43
accelerarea FCC a fost etichetată drept hipotensiune ortostatică, pacienŃii excluzîndu-se din
studiu.
Examenul ECG s-a efectuat la toŃi pacienŃii cercetaŃi după metoda standard de repaus în
12 derivaŃii la aparatul ,,CARDIMAX FX 326 U” (Fucuda Denshi, Japonia), analizîndu-se ritmul
şi frecvenŃa contracŃiilor cardiace, prezenŃa episoadelor de bradiaritmie sau tahiaritmie, afectarea
conductibilităŃii intraventriculare, prezenŃa complexelor de preexcitare ventriculară, a
modificărilor ischemice, lungimea segmentului QT, prezenŃa undelor U, elevarea sau
subdenivelarea segmentului ST. Posibilitatea unei cauze aritmice a sincopei s-a considerat în caz
de prezenŃă a următoarelor modificări ECG-ce: bradicardie sinusală < 40 b/min , bloc sino-atrial
sau asistolie > 3 sec., bloc AV gr.II MobiŃ II, AV gr. III. , bloc intermitent de ram drept şi stîng a
fas. Hiss, tahicardie ventriculară sau supraventriculară cu frecvenŃă cardiacă înaltă.
Testele standard de laborator au fost efectuate în Laboratorul Clinic al Institutului de
Cardiologie, Dispensarul Cardiologic, Centrul Republican de Neurologie şi au inclus analiza
generală de sînge, glucoza, ureea, creatinina, transaminazele, bilirubina, analiza generală de
urină.
Examenul radiologic al cutiei toracice a fost efectuat de către toŃi pacienŃii investigaŃi
pentru sincopă pînă la adresare sau în Institutul Cardiologic.
La o parte din pacienŃi evaluarea iniŃială (ce a inclus anamnesticul, examenul fizic, TA în
clino- şi ortostatism, ECG , testele standard de laborator şi examenul radiologic al cutiei
toracice) a permis stabilirea diagnosticului, recomandîndu-li-se tratament corespunzător genezei
sincopei cu excludere din studiu (figura1.1.). CeilalŃi pacienŃi, pentru care cauza sincopei a rămas
doar sugestivă sau neclară, au fost supuşi testelor specifice pentru evaluarea cardiacă şi, în caz de
necesitate, consultaŃiilor medicilor specialişti (reieşind din rezultatele evaluării ini Ńiale).
Examenul ecocardiografic, modul M şi 2D (dr.Cuzor T. S.) a fost efectuat la toŃi
pacienŃii cercetaŃi pentru sincopă (inclusiv la cei cu examinarea efectuată pînă la adresare), la
aparatul ,, SONOS 1000” (Hewlett-Packard, SUA) cu folosirea transductoarelor de 2,0/2,5
MHz., examinîndu-se prezenŃa patologiei organice cardiace, afectarea funcŃiei contractile, gradul
insuficienŃei valvulare, cu determinarea următorilor indici: diametrul transversal atrial şi
ventricular, volumul telesistolic şi telediastolic al ventriculului stîng, fracŃia de ejecŃie, debitul
cardiac, prezenŃa hipertensiunii pulmonare.
Monitorizarea ECG tip Holter timp de 24 ore s-a efectuat de asemenea la toŃi pacienŃii
pînă la adresare (în Centrul Republican de Diagnostic) şi în Institutul de Cardiologie la aparatul
,,Philips ZIMED”.Unor pacienŃi monitorizarea ECG tip Holter li s-a efectuat repetat. A fost
analizat ritmul şi FCC, prezenŃa modificărilor ischemice, afectarea conductibilităŃii
44
intraventriculare, prezenŃa episoadelor de bradiaritmie sau tahiaritmie şi relaŃia lor cu
manifestările clinice, prezenŃa complexelor de preexcitare ventriculară, lungimea segmentului
QT, prezenŃa undelor U, elevarea sau subdenivelarea segmentului ST.
PacienŃii cu acuze sugestive unei cardiopatii ischemice au fost supuşi testului cu efort (
dr. Didîc V. P.) după protocol standard la bicicleta cu ergometru KE-12 (Ungaria).
ConsultaŃia medicilor specialişti , inclusiv a medicului neurolog, s-a efectuat la
necesitate (în Centrul Republican de Neurologie), fiind ghidaŃi de rezultatele evaluării ini Ńiale.
La o parte din pacienŃi evaluarea cardiacă şi consultul specialiştilor au reuşit determinarea cauzei
sincopale, cu recomandarea unui tratament corespunzător şi excludere din studiu (figura 1.1.).
SubiecŃii diagnosticul cărora a rămas incert în rezultatul evaluării ini Ńiale, a consultului
medicilor specialişti şi a determinării unei cauze cardiace a sincopei au fost supuşi masajului
sinusului carotidian cu excluderea din studiu a pacienŃilor cu hipersensibilitate de sinus
carotidian.
Figura 2.1. Selectarea pacienŃilor incluşi în studiu
Diagnostic cert
PacienŃi cu sincopă
Evaluare iniŃială: anamnestic, examen fizic, TA în clino- şi ortostatism, ECG, investigaŃii standard de laborator, radiografia cutiei toracice
Diagnostic incert
Tratament 1.Excluderea unei cauze cardiace : EcoCG, monitorizare ECG tip Holter, CEM. 2. ConsultaŃia medicilor specialişti,TC, RMN cerebrală, dopplerografia vaselor cerebrale, EEG (la necesitate)
Diagnostic incert sau sugestiv pentru sincopa neurocardiogenă
Negativ 142 pacienŃi incluşi în studiu
Masajul SC Pozitiv Excludere
45
2.3. Examinări pentru sincopa mediată neural
Masajul sinusului carotidian (MC) s-a efectuat după următorul procedeu: iniŃial
pacientul s-a aflat în poziŃie orizontală (clinostatism), întins pe o masă destinată cu suport pentru
picioare, timp de minim 5 minute, fixîndu-se datele hemodinamice iniŃiale (FCC, TA s-au
monitorizat continuu pe durata testului). Masajul s-a efectuat, în decurs de 5 sec. iniŃial pe partea
dreaptă, mai sus de locul pulsaŃiei maxime al sinusului carotidian drept, localizat între
extremitatea superioară a cartilajului tiroidian şi unghiul mandibulei, sistîndu-se în caz că durata
asistoliei depăşea 3 sec.
În cazul în care masajul de dreapta nu s-a dovedit a fi diagnostic, procedeul a fost repetat
consecutiv peste 1-2 min pe partea stîngă. La lipsa răspunsului în clinostatism, pacienŃilor li se
efectua MC în poziŃie înclinată la un unghi de 60o, după acelaşi procedeu, fiind urmărită cu
atenŃie, în toate cazurile, atît oscilarea parametrilor hemodinamici, cît şi manifestările clinice
induse. După finisarea procedeului pacientul rămînea în poziŃie orizontală pentru minim 10
minute, timp necesar pentru reducerea ratei complicaŃiilor neurologice.
Testul se considera pozitiv la asocierea asistoliei > 3 sec. cu/sau scăderea TA sistolice >
50 mmHg, însoŃite de simptomatologie clinică. Răspunsul pozitiv s-a clasificat conform
recomandărilor SocietăŃii Europene a Cardiologilor (2004): tip cardioinhibitor, tip vasodepresor
şi tip mixt.
PacienŃii pentru care cauza sincopei a rămas doar sugestivă sau neclară după evaluarea
iniŃială, consultul medicilor specialişti, determinarea unei cauze cardiace a sincopei şi masajul
sinusului carotidian au şi constituit cei 142 pacienŃi incluşi în studiu, supuşi ulterior împreună cu
subiecŃii lotului de control testului cu înclinare ortostatic (testul tilt) repetat, cu utilizarea
diferitor protocoale de studiu (testul tilt static, testul tilt dinamic, testul tilt sensibilizat cu
nitroglicerină sau isoproterenol). Testul tilt s-a efectuat dimineaŃa, pe nemîncate, asigurîndu-ne
că pacientul nu se afla sub tratament, într-o încăpere cu iluminaŃie redusă, liniştită, în vecinătatea
blocului de terapie intensivă pentru acordarea ajutorului medical de urgenŃă în caz de necesitate.
Fiecare pacient nu efectua mai mult de un test pe zi.
Perioada de acomodare a constituit 30 min în poziŃie de clinostatism pe o masă de
construcŃie specială, cu suport pentru picioare, prevăzută cu un dispozitiv care permitea
modificarea unghiului de înclinare prin ridicarea extremităŃii cefalice. Bolnavul se fixa cu centuri
de siguranŃă la nivelul pieptului şi genunchilor. Pe parcursul testului s-a efectuat monitorizarea
tensiunii arteriale (TA) prin manometru la nivelul arterei cubitale, iar frecvenŃa contracŃiilor
cardiace (FCC) şi electrocardiograma (ECG) s-au supravegheat continuu, utilizînd monitorul
,,Philips MP 30”.
46
Înregistrarea parametrilor hemodinamici (ECG,TA) într-un protocol special s-a efectuat
fiecare minut, iar a modificărilor ECG şi a acuzelor - în caz de apariŃie a acestora. Întreruperea
testării se efectua la inducerea stării sincopale sau presincopale tipice pacientului, scăderea TA
şi/sau a FCC ≥ 20% de la valoarea iniŃială sau la epuizarea duratei protocolului prin replasarea
mesei în poziŃie orizontală şi supraveghere ECG şi hemodinamică pe o perioadă de încă 5 min
sau pînă la ameliorarea clinică.
Protocolul testului cu înclinare ortostatic în varianta statică a fost următorul: după
înregistrarea datelor iniŃiale, masa pe care a fost aşezat pacientul se înclina prin ridicarea
extremităŃii cefalice (timp de 10 secunde) pînă la unghiul de 60 grade. PoziŃia bolnavului şi
unghiul de înclinare pe parcursul testului rămîneau constante. Testul s-a întrerupt la atingerea
criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute.
Testul cu înclinare dinamic a presupus schimbarea prin ridicarea lentă şi uniformă a
extremităŃii cefalice a mesei. Viteza de creştere a unghiului de înclinare faŃă de cea iniŃială a fost
de un grad pe minut, corpul bolnavului fiind supus creşterii permanente a unghiului de înclinare.
Testul s-a prelungit pîna la atingerea poziŃiei verticale a corpului bolnavului sau atingerea
criteriilor de test pozitiv.
Testul cu înclinare sensibilizat cu isoproterenol s-a efectuat după următorul protocol:
perfuzia cu isoproterenol s-a iniŃiat în caz de lipsă a unui rezultat pozitiv la minutul 30 de la
începutul fazei pasive (faza fără stimulare medicamentoasă). SoluŃia de isoproterenol a fost
iniŃial perfuzată în doza de 1µkg/min, cu majorare treptată fiecare 5 min cu 1 µkg/min pînă la
atingerea FCC de 130 b/min sau dozei maxime de 3 µkg/min. Testul s-a întrerupt la atingerea
criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute.
Testul cu înclinare medicamentos cu nitroglicerină a presupus administrarea
nitroglicerinei sub formă de aerosol în caz de lipsă a unui rezultat pozitiv la minutul 30 de la
începutul fazei pasive, în doza de 0,4 mg sublingval. Testul s-a întrerupt la atingerea criteriilor
de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute.
Criteriile de apreciere a răspunsului pozitiv la test s-au considerat: reproducerea
simptomaticii tipice sincopale sau presincopale a pacientului, însoŃite de scăderea TA şi/sau a
FCC ≥ 20% de la valoarea iniŃială.
Analiza răspunsului pozitiv la test s-a efectuat conform recomandărilor SocietăŃii
Europene a Cardiologilor (2004):
- tipul 1 mixt s-a considerat la scăderea frecvenŃei cardiace în momentul sincopei până la
40 bătăi/min sau la scăderea sub 40 bătăi/min, pentru mai puŃin de 10sec, fără sau cu perioade de
asistolie sub 3 secunde. Reducerea tensiunii arteriale a anticipat scăderea frecvenŃei cardiace.
47
- tipul 2A cardioinhibitor f ără asistolie: frecvenŃa cardiacă scade la mai puŃin de 40
bătăi/minut pentru mai mult de 10 sec fără asistolie mai mult de 3 sec. Tensiunea arterială scade
înaintea frecvenŃei cardiace.
- tipul 2B cardioinhibitor cu asistolie s-a considerat în prezenŃa perioadelor de asistolie
de ≥ 3 sec. Reducerea tensiunii arteriale se produce înainte sau concomitent cu scăderea
frecvenŃei cardiace.
- tipul 3 vasodepresor s-a considerat atunci, când frecvenŃa cardiacă n-a scăzut cu mai
mult de 10% din valoarea maximă înregistrată în momentul sincopei.
Sensibilitatea testului a fost definită prin procentul de pacienŃi cu istoric de sincopă
/presincopă şi test tilt pozitiv, iar specificitatea - procentul de subiecŃi sănătoşi cu test tilt
negativ.
Astfel, în studiu au fost incluşi pacienŃii cu sincope de geneză neidentificată după
evaluarea iniŃială, excluderea cauzei cardiace şi examenului medicilor specialişti, mulŃi dintre ei
prezentînd şi semne clinice sugestive sincopei mediate neural.
N-au fost acceptaŃi în studiul dat gravide, pacienŃi cu diabet zaharat, disfuncŃii autonome
primare şi secundare, neoplazii, disfuncŃii psihice, dependenŃă de droguri (inclusiv alcool).
Lotul de control a fost alcătuit din 20 subiecŃi aparent sănătoşi (11 de sex feminin şi 9 de
sex masculin) cu vîrsta medie 36,7± 2,6 ani, fără istoric de sincopă.
2.4. Designul studiului
După completarea acordului informat, toŃi pacienŃii selectaŃi în studiu şi subiecŃii lotului
de control au fost supuşi testului cu înclinare ortostatic, utilizînd diferite protocoale de studiu
(figura 1.2). Astfel, toŃi cei 142 pacienŃi au fost supuşi ini Ńial testului cu înclinare ortostatic în
varianta statică, cu obŃinerea unui rezultat pozitiv la 51 (35,9%) pacienŃi. Nouăzeci şi unu
pacienŃi ce nu au manifestat rezultat pozitiv la primul test au fost supuşi testului cu înclinare
ortostatic dinamic, obŃinînd un răspuns pozitiv la alŃi 42 (46,2%) pacienŃi. Cei 49 pacienŃi ce nu
au răspuns pozitiv la primele două teste au fost supuşi în continuare testului tilt sensibilizat
medicamentos. La 20 dintre ei răspunsul pozitiv a fost stimulat cu isoproterenol în perfuzie,
obŃinîndu-se un răspuns pozitiv pentru încă 5 (25%) pacienŃi, iar la 29 pacienŃi a fost aplicată
nitroglicerina sublingval, cu inducerea stării sincopale/presincopale la 9 (31%) pacienŃi.
Prin urmare, 107 (75,4%) pacienŃi care au manifestat un răspuns pozitiv la testul cu
înclinare static, dinamic, sensibilizat cu isoproterenol şi nitroglicerină au fost incluşi în studiul de
tratament şi evidenŃă dinamică, alcătuind lotul I de studiu, iar 35 pacienŃi cu răspuns negativ la
test au format lotul II de studiu (figura 3.3). SubiecŃii lotului de control (lotul III), au fost supuşi
48
testului cu înclinare ortostatic repetat, efectuînd iniŃial testul tilt static şi, în caz de răspuns
negativ, testul tilt sensibilizat cu nitroglicerină.
Pentru a analiza eficienŃa tratamentului medicamentos cu betablocantul neselectiv
propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei – fluoxetina în prevenirea recurenŃelor
sincopale şi presincopale, 107 pacienŃi ce au manifestat răspuns pozitiv la testul cu înclinare
ortostatic, confirmîndu-li-se deci mecanismul de mediere neurală în declanşarea sincopei, au fost
divizaŃi în două subloturi de studiu. Sublotul I a inclus 41 (38,3%) pacienŃi cărora li s-a
recomandat tratament de durată cu propranolol în doza maximă tolerată de pacient (în limitele
10-20 mg x 2 ori/zi). CeilalŃi 66 (61,7%) pacienŃi au fost înglobaŃi în sublotul II de studiu,
propunîndu-li-se ca tratament de durată fluoxetina (Magrilan) în doza de 20 mg într-o priză unică
matinală. Criteriile de selectare în subloturi s-au bazat pe prezenŃa comorbidităŃilor,
contraindicaŃia de administrare a betablocantelor neselective, toleranŃa hemodinamică şi clinică,
tipul răspunsului la testul cu înclinare ortostatic şi nivelul de creştere a catecolaminelor serice în
momentul declanşării stării sincopale/presincopale. În caz de apariŃie a reacŃiilor adverse la
agentul medicamentos prescris, se considera posibilitatea administrării celuilalt sau pacientul era
exclus din studiu. Dacă reacŃiile adverse la administrarea propranololului apăreau după
majorarea dozei, se considera doza precedentă. Tratamentul medicamentos s-a apreciat eficient
în cazul dispariŃiei episoadelor sincopale şi presincopale.
Pentru a estima relaŃia dintre eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol şi
concentraŃia serică a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei la pacienŃi cu blocarea
răspunsului pozitiv la testul tilt acut de către acest betablocant neselectiv, 10 pacienŃi din 19 cu
răspuns pozitiv la testul cu înclinare ortostatic ce au manifestat o creştere a adrenalinei în ser ≥ 3
nmoli/L au fost supuşi unui test repetat (după acelaşi protocol) peste 3 ore după administrarea a
40 mg propranolol per os cu evaluarea posibilităŃii includerii lor ulterioare în lotul I de studiu.
Durata supravegherii tratamentului medicamentos a constituit 6 luni, pacienŃii fiind
rechemaŃi şi reevaluaŃi fiecare 10 zile prima lună, apoi la fiecare 2 luni şi la necesitate. În timpul
vizitelor pacienŃii au fost cercetaŃi pentru regularitatea administrării tratamentului, prezenŃa
stărilor sincopale şi presincopale, apariŃia altei simptomatici sau a reacŃiilor adverse. Se efectua
examenul fizic şi ECG la necesitate. PacienŃii au fost supuşi unui test final de înclinare ortostatic
la a 6 lună de tratament, selectîndu-se protocolul testului care a indus răspunsul pozitiv la testul
iniŃial.
Pentru aprecierea nivelului de catecolamine şi oxid nitric (NO) în serul pacienŃilor cu
stări sincopale şi presincopale recurente pe parcursul efectuării testului cu înclinare static au fost
succesiv incluşi 75 (52,8%) pacienŃi şi 20 subiecŃi din lotul de control, supuşi testului tilt static şi
49
sensibilizat cu nitroglicerină. Colectarea sîngelui pentru aprecierea concentraŃiei catecolaminelor
şi oxidului nitric în ser s-a efectuat pînă la iniŃierea testului, în momentul inducerii stării
sincopale/presincopale sau la expirarea duratei protocolului în caz de răspuns negativ la test.
Corespunzător rezultatelor testării, pacienŃii au fost divizaŃi în trei grupuri: grupul I a cuprins
pacienŃii cu răspuns pozitiv la test, grupul II- pacienŃii ce au manifestat răspuns negativ la test şi
în grupul III au fost incluşi subiecŃii martori.
Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina ) s-au apreciat în serul colectat din vena
cubitală cu 30 min înainte de începerea testului, în timpul inducerii stării sincopale sau la
expirarea duratei protocolului în cazul unui răspuns negativ prin metoda fluorimetrică după
Matlina (1965) în Laboratorul Hormonal al Spitalului Clinic Republican. De la fiecare pacient s-
a colectat cîte 20 ml sînge într-o eprubetă cu conservant (250 ml trilon, 1 picătură de heparină, 2
ml de soluŃie fiziologică). Catecolaminele au fost extrase din biomaterial prin intermediul
oxidului de aluminiu. Sîngele a fost centrifugat la 5000 tur/min cu scurgerea ulterioară a
centrifugatului de la suprafaŃă. Catecolaminele au fost diluate cu acid acetic. Oxidarea s-a
efectuat cu fericicianidul de kaliu în mediul bazic în dependenŃă de pH ( adrenalina la pH – 4,2;
noradrenalina la pH – 6,2). FluorescenŃa probelor a fost apreciată la fluorimetrul firmei „Hitachi”
MP-4 cu filtrele 510 pentru adrenalină şi 410 pentru noradrenalină.
Calculul catecolaminelor în sînge s-a efectuat după următoarea formulă: ((F×K×a×b) × s)
÷ P, unde F-fluorescenŃa; K-coeficientul standardului; a-cantitatea de diluant; b-diluŃia; s-
coeficient sistemic internaŃional; P-cantitatea plazmei.
Aprecierea concentraŃiei serice a NO s-a efectuat din vena cubitală cu 30 minute
înainte de începerea testului, în timpul inducerii stării sincopale sau la expirarea duratei de
protocol în cazul unui răspuns negativ. NO în sânge s-a apreciat după metoda spectrofotometrică
prin transformarea nitraŃilor în nitriŃi în prezenŃa cloratului de vanadiu, procedură realizată la
Laboratorul de Biochimie al USMF „Nicolae TestemiŃanu”. De la fiecare pacient s-au colectat
câte 5 ml sânge, care apoi a fost centrifugat (2500 tur/min timp de 10min. la 22˚C ). Serul obŃinut
s-a păstrat îngheŃat la temperatura de - 18˚C până la efectuarea analizelor. Aprecierea NO în ser
s-a efectuat prin examinarea metaboliŃilor stabili ai NO, a ionilor de NO2 şi NO3. Serul a fost
deproteinizat cu alcool etilic de 96˚ şi apoi centrifugat la 2500 tur/min. timp de 20 min. Pentru
aprecierea colorimetrică a ionilor de nitriŃi s-a utilizat reactivul Griss (părŃi egale de 0,05% N-
naftil-etilendiamină în apă şi soluŃie de 1% sulfanilamidă în 30% acid acetic). Transformarea
nitraŃilor în nitriŃi s-a efectuat în prezenŃa clorurii de vanadiu, care la răndul său a fost pregătită
prin dizolvarea a 400 mg de VCl3 în 50 ml 1NHCL. Nivelul metaboliŃilor NO (suma
concentraŃiei nitriŃilor şi nitraŃilor) s-a apreciat prin metoda colorimetrică după apariŃia coloraŃiei
50
roz, intensitatea căreia a fost apreciată spectrofotometric în reacŃia de de-azotare a
sulfanilamidei, ce intră în componenŃa reactivului Griss, de către ionul de nitrit. Intensitatea
culorii s-a apreciat la spectrofotometrul SF-46 în cuva de 10 mm la 540 nm.
2.5. Metode de prelucrare statistică
Datele investigaŃiilor au fost prelucrate computerizat prin metode de analiză variaŃională,
descriptivă şi corelaŃională. DependenŃa statistică dintre parametrii calitativi a fost prezentată
prin tabele de contingenŃă, iar pentru verificarea ipotezei de independenŃă a liniilor şi coloanelor
s-a folosit criteriul ,,THI 2” (X 2).
Pentru estimarea diferenŃelor semnificative în mediile a două grupuri s-a utilizat criteriul
t Student. Testarea dinamicii parametrilor de grup s-a realizat prin testul T criteriu pentru selecŃii
coerente.
Studiul interacŃiunii dintre diferiŃi doi parametri cantitativi s-a efectuat prin calculul
coeficientului de corelaŃie Pirson (r).
Pentru estimarea diferenŃelor semnificative în valorile ponderilor probelor pozitive a două
grupuri s-a utilizat criteriul U- Fisher.
Prognozarea diagnosticării sincopei neurocardiogene s-a efectuat folosind analiza
discriminantă. Analiza discriminantă constă în elaborarea unui set de funcŃii liniare Fj ale
vectorului X:
unde j - este numărul funcŃiei discriminante (de la 1 la k),
i - numărul componentei vectorului X (de la 1 la n),
n - cifra componentelor, constituante ale vectorului X i,
A ij - coeficientul ponderal la valorile vectorului X;
bj - constante libere.
ObservaŃia se va referi la grupul de bolnavi, valoarea funcŃiei, pentru care este mai mare.
Informativitatea fiecărei componente ale vectorului X se determină prin calcularea criteriului
statistic F-Fischer.
n
Fj =Σ AijΑxi+bj i=1
51
Figura 2.2. Designul studiului
142 pacienŃi cu sincope de geneză neidentificată şi sincope sugestive neurocardiogene
Test tilt static
Rezultat negativ
Test tilt dinamic Rezultat pozitiv
Rezultat negativ Test tilt cu
isoproterenol Test tilt cu
nitroglicerină
Rezultat negativ
Rezultat pozitiv
Rezultat negativ
Excludere Excludere
Tratament cu fluoxetină
Test tilt final peste 6 luni
Lot martor
75 pacienŃi: NO,
adrenalina, noradrenalina
Rezultat pozitiv
Tratament cu propranolol
52
3. REZULTATELE STUDIULUI
3.1. Caracteristica generală a pacienŃilor inclu şi în studiu
În studiu au fost incluşi 142 pacienŃi (89 femei, 53 bărbaŃi) cu vîrsta medie 40,0±1,3 ani
ce prezentau stări sincopale (minim 2 episoade sincopale ultimul an) şi presincopale recidivante,
cu clinică sugestivă unei SNC sau stări sincopale de cauză necunoscută. Femeile au constituit
62,68 %, fiind prioritare în ambele categorii de vîrstă ≤ 40ani şi ≥40ani. BărbaŃilor le-au revenit
37,32 % cu accent evident pentru categoria de vîrstă ≥40ani. Repartizarea pacienŃilor conform
vîrstei şi sexului este prezentată în figura 3.1.
50
16
41 35
0
10
20
30
40
50
60
< 40 ani > 40ani
Femei BărbaŃi
Figura 3.1. Repartizarea pacienŃilor conform vîrstei şi sexului.
Pe parcursul ultimului an pacienŃii incluşi în studiu au suportat în medie 3,8 ±0,24
episoade sincopale, trei dintre ei prezentîndu-se cu o recurenŃă extrem de severă (pînă la 10,15 şi
30 sincope/an). FrecvenŃa episoadelor presincopale s-a determinat a fi de 4,1±0,34 episoade
presincopale pe lună cu o recurenŃă deosebit de severă (>10 episoade presincopale /lună) la 14
din bolnavi. Primul episod sincopal a fost suportat de pacienŃii incluşi în studiu în medie la vîrsta
de 26,9±1,0 ani. Majoritatea subiecŃilor analizaŃi (85 pacienŃi sau 59,9%) au prezentat o durată a
anamnesticului sincopal ≥ 4 ani, spre deosebire de alŃi 20 (14,0% ) cu o durată ≤ 2ani şi respectiv
37 (26,1%) pacienŃi cu istoric sincopal ≤ 1an. Rata bolnavilor ce au manifestat ultimul episod
sincopal/presincopal la ≤ 1 lună pînă la includerea în studiu a fost de 68,3% (97 bolnavi).
PrezenŃa factorilor precipitanŃi sincopei a fost confirmată de 115 (81,0%) pacienŃi, avînd
următoarea pondere (în ordine descrescătoare): ortostatismul prelungit - 85 (59,9%); emoŃiile -
72 (50,7%); expunerea la o temperatură ambiantă înaltă - 68 (47,9%); colectarea sîngelui şi alte
măsuri medicale de intervenŃie – 43 (30,3%); senzaŃia de frică - 27 (19,0%); senzaŃia de durere –
16 (11,3%); efortul fizic - 14 (9,9%); alcoolul - 12 (8,5%).
53
Majoritatea pacienŃilor (130 pacienŃi sau 91,5%) incluşi în studiu au confirmat prezenŃa
simptomaticii premonitorii înainte de episodul sincopal/presincopal, cu o durată de pînă la 5 sec
la 56 (43%) şi > 5 sec la alŃi 74 (57%) bolnavi.
Rata acuzelor premergătoare sincopei/presincopei la pacienŃii incluşi în studiu a fost (în
ordine descrescătoare): slăbiciunea generală - 119 (83,8%); senzaŃia de greaŃă – 116 (81,7%);
afectări vizuale - 106 (74,6%); senzaŃia de căldură - 79 (55,6%); transpiraŃia intensă - 57
(40,1%); cefaleea - 46 (32,4%); senzaŃia de palpitaŃii precordial - 41 (28,9%); senzaŃia de
amorŃire în extremităŃi - 29 (20,4%); senzaŃia de durere precordial – 8 (5,6%).
În baza informaŃiei obŃinute de la pacienŃi sau martori, durata episodului sincopal s-a
determinat a fi < 2 min la marea majoritate a bolnavilor (136 bolnavi sau 95,8%) şi ≥ 5 min la
doar 6 (4,2%) din ei. Paliditatea tegumentelor în timpul sincopei a fost relatată la 137( 96,5%)
pacienŃi, iar cianoza tegumentară la alŃi 4 (2,8%). Convulsiile tonico-clonice au finalizat episodul
de pierdere a conştienŃei la 16 (11,3%) subiecŃi. Episodul sincopal a fost reŃinut în memorie şi
relatat ulterior de către 123 (86,6%) pacienŃi.
Asocierea sincopei cu traumatism de diferit grad a fost atestată de către 48 (33,8%) din
subiecŃii analizaŃi şi doar 3 (2,1%) dintre ei au relatat şi prezenŃa incontinenŃei urinare. Debutul
sincopal a survenit în poziŃie de ortostatism la majoritatea bolnavilor (125 bolnavi sau 88%) şi la
doar 7 (4,9%) în poziŃie de clinostatism.
PrezenŃa bolilor cardiace asociate sincopei a fost relevată în baza anamnezei, examenului
fizic, evaluărilor ECG, EcoCG, CEM. Astfel, 23 pacienŃi (16,2%) s-au prezentat cu
hipertensiune arterială (inclusiv gradul I - 17 pacienŃi, gradul II - 6 pacienŃi), aveau angină
pectorală CF II 4 (2,8%) bolnavi şi 6 (4,2%) din ei se aflau la evidenŃă cu valvulopatii
reumatismale hemodinamic nesemnificative. Semne de insuficienŃă cardiacă CF I şi II NYHA au
manifestat 11 subiecŃi. Examenul EcoCG a depistat prezenŃa prolabării valvei mitrale anterioare
cu ≤ 5mm la 19 (13,4%) şi cu ≥ 5mm la alŃi 11 (7,7%) pacienŃi. ECG a determinat prezenŃa
semnelor de hipertrofie a miocardului VS la 6 (4,2%) subiecŃi, a blocului AV gr.I la 5 (3,5%)
bolnavi , fibrilaŃiei atriale cronice la 1 (0,7%) pacient. Pe parcursul monitoringului ECG tip
Holter extrasistolie ventriculară şi supraventriculară frecventă s-a atestat la 4 (2,8%) şi respectiv
6 (4,2%) pacienŃi, pusee scurte de tahicardie supraventriculară şi un puseu scurt de fibrilaŃie
atrială, ce nu au corelat cu clinică sincopală sau presincopală la cîte unul din ei (0,7%). Dintre
patologiile noncardiace asociate au fost determinate: bronşită cronică – 13 (9,2%) persoane,
tireoidită autoimună – 3 (2,1%) bolnavi, pielonefrită cronică - 2 (1,4%) subiecŃi, s-m Raynaud şi
paralizie centrală perinatală la cîte 1 (0,7%) pacient.
54
S-au aflat la evidenŃă pentru epilepsie 2 (1,4%) bolnavi incluşi în studiu, manifestînd
rezistenŃă la tratamentul antiepileptic.
În sumar, vîrsta medie a pacienŃilor incluşi în studiu a reprezentat 40,0±1,3 ani,
componenŃa gender fiind prioritară pentru femei în categoriile de vîrstă ≤ 40ani şi ≥40ani.
Anamnesticul sincopal se prezintă a fi de durată, majoritatea persoanelor fiind incluse în studiu
pînă la o lună de la ultimul episod sincopal. PrezenŃa factorilor precipitanŃi a fost atestată de cei
mai mulŃi pacienŃi din studiu, incidenŃa cea mai mare revenind ortostatismului prelungit,
emoŃiilor, expunerii la temperatura ambiantă înaltă, colectării sîngelui şi altor măsuri medicale
de intervenŃie. Majoritatea bolnavilor au relatat semne premonitorii pînă la instalarea sincopei,
acuzele de slăbiciune generală, senzaŃia de greaŃă, căldură şi afectările vizuale fiind cel mai
frecvent prezentate în acest context. Durata sincopei a fost apreciată a fi pînă la 2 min de marea
majoritate a pacienŃilor. Paliditatea tegumentelor, reŃinerea în memorie a episodului sincopal,
debutul sincopal în poziŃie de ortostatism au fost alte criterii diagnostice cu incidenŃă sporită la
pacienŃii incluşi în studiul dat.
3.2. Valoarea diagnostică a testului cu înclinare ortostatic
După completarea unui acord informat, toŃi pacienŃii selectaŃi conform criteriilor de
includere în studiu şi subiecŃii lotului de control au fost supuşi TT conform protocolului prevăzut
în cadrul acestui studiu (figura 1.2).
Astfel, toŃi cei 142 pacienŃi au fost supuşi ini Ńial testului cu înclinare static (TTS), cu
obŃinerea unui rezultat pozitiv la 51 (35,9%) pacienŃi. Majoritatea din aceştia au manifestat un
răspuns pozitiv de tip mixt (24 pacienŃi sau 47,06%), 16 (31,37%) bolnavi au răspuns pozitiv la
test prin vasodepresie, în minoritate au fost subiecŃii (11 pacienŃi sau 21,57%) ce au avut un
răspuns de tip cardioinhibitor. Sensibilitatea TTS a constituit 35,9%, intervalul de încredere fiind
cuprins între 23,9% - 47,9% (la o probabilitate de 99,9%).
PacienŃii ce nu au manifestat răspuns pozitiv la TTS (91pacienŃi sau 64,1%) au fost
supuşi unui test cu înclinare dinamic (TTD), care s-a soldat cu răspuns pozitiv încă la 42 (46,2%)
pacienŃi. Şi la aplicarea acestei variante de TT majoritatea pacienŃilor (21pacienŃi sau 50,0%) au
prezentat un răspuns de tip mixt, 14 (33,3%) bolnavi au avut o reacŃie de tip vasodepresor, iar
răspuns cardioinhibitor s-a constatat la 7 (16,7%) subiecŃi. Sensibilitatea TTD a fost de 46,2% cu
intervalul de încredere cuprins între 30,5% - 61,9%.
Bolnavii (49 pacienŃi, 34.5%) ce nu au manifestat răspuns pozitiv la TTS şi TTD au fost
supuşi repetat unui test cu înclinare ortostatic sensibilizat medicamentos. Astfel, la 20 (40,8%)
pacienŃi pentru stimularea răspunsului pozitiv s-a folosit ca agent de provocare isoproterenolul în
55
perfuzie cu inducerea unui răspuns pozitiv la 5 (25%) din ei, iar celorlalŃi 29 (59,2%) li s-a
aplicat nitroglicerina sublingval, răspuns pozitiv manifestînd 9 (31%) bolnavi. Sensibilitatea
testului cu înclinare ortostatic stimulat cu isoproterenol şi nitroglicerină (TTSN, TTSI) a
reprezentat 25% şi respectiv 31%. Intervalul de încredere a constituit 0% - 54,1% pentru testul
tilt sensibilizat cu isoproterenol şi 5,2% - 56,8% pentru testul ce a folosit nitroglicerina ca agent
de provocare.
PacienŃii cu răspuns pozitiv la TTSN şi TTSI de asemenea au manifestat mai frecvent
răspuns de tip mixt (7pacienŃi sau 14,3%), care, însă, spre deosebire de TTS şi TTD a fost
precedat de cel cardioinhibitor (4 pacienŃi sau 8,16%). Doar 3 (6,1%) subiecŃi şi-au manifestat
răspunsul pozitiv la test prin vasodepresie.
Prin urmare, din 142 pacienŃi incluşi în studiu 107 (75,4%) au manifestat răspuns pozitiv,
confirmîndu-se mecanismul medierii neurale în declanşarea stării sincopale/presincopale.
Efectuarea consecutivă a diferitor variante a TT a sporit sensibilitatea finală a testului cu 39,5%.
Cei mai mulŃi pacienŃi (48,6%) au răspuns pozitiv la test prin reacŃie de tip mixt, 31,8% prin
vasodepresie şi 19,6% au desfăşurat o reacŃie de cardioinhibiŃie. Nu s-a determinat o dependenŃă
statistic semnificativă a tipului răspunsului la test de tipul testului cu înclinare efectuat (p=0.9).
Ponderea variantei testului cu înclinare ortostatic în structura răspunsului pozitiv şi a tipului de
răspuns pozitiv sînt prezentate în figurile 3.2 şi 3.3.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
TTS TTD TTSI TTSN
mixt vasodepresor cardioinhibitor
Figura 3.2. Structura tipului răspunsului pozitiv la testul cu înclinare ortostatic.
DistribuŃia după sex la pacienŃii ce au răspuns pozitiv la test nu a variat statistic semnificativ în
dependenŃă de tipul răspunsului, cu excepŃia TTD, unde reacŃie de tip vasodepresor au prezentat
mai mulŃi bărbaŃi (10 pacienŃi vs 4 pacienŃi, X2 = 16,15, p<0,01). Dacă caracteristica clinică a
pacienŃilor în raport cu tipul răspunsului pozitiv nu s-a deosebit statistic semnificativ (tabelul
3.1.), dependenŃa acesteia de tipul testului a marcat cîteva deosebiri esenŃiale. Astfel, comparînd
vîrsta pacienŃilor cu răspuns pozitiv la variantele protocoalelor TT aplicate, observăm că
56
majoritatea pacienŃilor de vîrstă tînără au manifestat răspuns pozitiv la TTS şi TTD, iar pacienŃii
vîrstnici au prezentat răspuns pozitiv mai frecvent prin sensibilizare cu Nitroglicerină şi
Isoproterenol (p 1-3, p 2-3 <0,001) (tabelul 3.2.). Se mai deosebesc statistic semnificativ pacienŃii
ce au prezentat răspunsul pozitiv la TTSN şi TTSI prin vîrsta debutului sincopal mai tardiv (p 1-
3<0,05, p 2-3 <0,01) şi declanşarea mai precoce a stării sincopale/presincopale în timpul testului
(p 1-3, p 2-3 <0,001) (tabelul 3.2.).
SubiecŃii lotului de control au fost supuşi TT repetat, cu efectuarea iniŃială a TTS şi, în
caz de răspuns negativ, prin sensibilizare medicamentoasă cu Nitroglicerină. Un singur subiect
(5%) în vîrstă de 21 ani a desfăşurat un răspuns de tip vasodepresor la minutul 4 după stimulare
cu Nitroglicerină sublingval, specificitatea testului fiind de 95%.
Tabelul 3.1. Caracteristica clinică a pacienŃilor în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt
Tip I (n=52)
Tip III (n=33)
Tip II (n=22) Tipul răspunsului la test
M±m M±m M±m p I-III p II-III p I-II
Vîrsta (ani) 41,13±2,3 34,5±2,7 42,18±3,3 >0,05 >0,05 >0,05
RecurenŃa sincopală/an 4,4±0,6 3,3±0,3 3,6±0,4 >0,05 >0,05 >0,05
RecurenŃă presincopală/ Lună
5,2±0,7 4,3±0,6 4,3±0,7 >0,05 >0,05 >0,05
Vîrsta debutului sincopal (ani) 27,8±1,8 26,8±2,2 26,7±2,6 >0,05 >0,05 >0,05
Minutul declanşării sincopei/ presincopei
25,0±1,6 27,0±2,0 23,4±2,5 >0,05 >0,05 >0,05
Astfel, 107 pacienŃi (75,4%) care au manifestat răspuns pozitiv la testul cu înclinare
static, dinamic, sensibilizat medicamentos cu isoproterenol sau nitroglicerină au fost incluşi în
studiul de tratament şi evidenŃă dinamică, alcătuind lotul I de studiu, 35 pacienŃi cu răspuns
negativ la test au format lotul II de studiu. SubiecŃii lotului de control au fost incluşi în lotul III
de studiu.
57
142 pacienŃi incluşi în studiu
Test tilt static
Răspuns negativ- 91pacienŃi (64,1%)
Test tilt dinamic Răspuns pozitiv- 42pacienŃi (46,2%)
Răspuns negativ- 49pacienŃi (53,8%)
20 pacienŃi (40,8%) Test tilt sensibilizat cu isoproterenol
29 pacienŃi (59,2%) Test tilt sensibilizat cu nitroglicerin ă
Răspuns negativ-
15pacienŃi (75%)
Răspuns pozitiv-
5pacienŃi (25%)
Răspuns pozitiv-
9pacienŃi (31%)
Răspuns negativ- 20pacienŃi (69%)
107 (75,4%) pacienŃi cu răspuns pozitiv la test
Răspuns pozitiv- 51pacienŃi (35,9%)
Figura 3.3. Ponderea variantei testului cu înclinare ortostatic în structura răspunsului pozitiv.
58
Tabelul 3.2. Caracteristica clinică a pacienŃilor în dependenŃă de tipul testului tilt
TTS(1) (n=51)
TTD(2) (n=42)
TSM(3) (n=14) Tipul testului
M±m M±m M±m p 1-2 p 1-3 p 2-3
Vîrsta (ani) 37,16±2,4 36,86±2,2 55,4±2,7 >0,05 <0,001 <0,001
RecurenŃa Sincopală/an 3,9±0,2 3,2±0,3 6,1±2,0 >0,05 >0,05 >0,05
RecurenŃă presincopală/lună 5,1±0,7 4,6±0,7 3,9±0,6 >0,05 >0,05 >0,05
Vîrsta debutului sincopal (ani) 27,0±1,9 24,1±1,5 37,8±3,5 >0,05 <0,05 <0,01
Minutul declanşării sincopei/ presincopei
28,7±1,5 26,5±1,4 8,7±1,4 >0,05 <0,001 <0,001
Legendă: TTS - test cu înclinare static; TTD – test cu înclinare dinamic; TSM – test cu înclinare sensibilizat medicamentos( cu isoproterenol şi nitroglicerină).
Testul cu înclinare ortostatic a decurs fără complicaŃii la toŃi bolnavii. Inducerea
răspunsului pozitiv la test s-a asociat cu declanşarea unui puseu scurt de FA la un pacient (0,7%),
bloc AV gr. II la 4 (2,8%), bloc AV gr.I la 7 (4,9%), extrasistolie ventriculară tip bigiminie la 2
(1,4%) subiecŃi. Aplicarea măsurilor de resuscitare prin masaj indirect al cordului au necesitat 6
bolnavi ce au manifestat răspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie. Cea mai lungă durată a
asistoliei de 24 secunde a fost înregistrată la o pacientă în vîrstă de 32 ani cu o recurenŃă
sincopală medie (4 sincope/an, 3 presincope/lună), fără comorbidităŃi, după sensibilizare cu
nitroglicerină (figura 3.4.). La 9 (6,3%) persoane din studiu TT a depistat prezenŃa sindromului
de tahicardie ortostatică posturală, ce s-a exprimat prin majorarea FCC ≥ 30 b/min în primele 10
minute de la debutul testului. Două paciente (1,4%) au manifestat o reacŃie psihogenă la TTS,
prezentînd o pierdere de conştienŃă aparentă pe fondalul lipsei modificărilor hemodinamice. Una
din ele, în vîrstă de 17 ani, a prezentat în anamnestic o recurenŃă sincopală înaltă ( 6 sincope/an,
8 presincope/lună), cealaltă în vîrstă de 30 ani – o recurenŃă sincopală medie (4 sincope/an, 3
presincope/lună ).
În concluzie, răspuns pozitiv la test au prezentat 107 pacienŃi, sensibilitatea sumară a
testelor cu înclinare static, dinamic, sensibilizat cu nitroglicerină şi isoproterenol a constituit
75,4%. Tipul răspunsului pozitiv n-a corelat cu varianta testului cu înclinare efectuat, bolnavii
prezentînd aceiaşi structură a răspunsului pozitiv la toate tipurile de test. Majoritatea pacienŃilor
cu vîrsta medie <40ani au manifestat răspuns pozitiv la TTS şi TTD, iar cei cu vîrsta medie
>40ani la TTSN şi TTSI. PacienŃii cu răspuns pozitiv la TT sensibilizat medicamentos au
prezentat un debut sincopal mai tardiv în anamnestic şi o declanşare mai precoce a
sincopei/presincopei în timpul testului. Nici unul din subiecŃii lotului de control n-au manifestat
răspuns pozitiv la TTS. Specificitatea TTSN în acest lot a reprezentat 95%.
59
Figura 3.4. Pacienta B., 32 ani cu stări sincopale recidivante: răspuns pozitiv la testul tilt
sensibilizat cu nitroglicerină de tip II B (cardioinhibitor cu asistolie 24 secunde).
3.2.1. Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt
Analiza răspunsului pozitiv la test se bazează pe modificările hemodinamice
caracteristice la rîndul lor unui anumit tip de răspuns, incluse într-o clasificare unanim acceptată.
Astfel, răspunsul de tip mixt s-a manifestat la pacienŃii incluşi în studiu prin scăderea
medie a FCC cu 20,2±1,2 b/min, TAS cu 55,1±1,7 mmHg şi a TAD cu 35,0±1,7mmHg (figura
3.5.).
PacienŃii ce şi-au exprimat răspunsul pozitiv la test prin vasodepresie au atestat o scădere
a TAS şi TAD cu 46,4±2,4 mmHg şi respectiv 28,5±2,2mmHg, pe fundalul majorării FCC cu
20,3±3,3 b/min. (figura 3.6.).
Răspunsul de tip cardioinhibitor s-a manifestat prin scăderea FCC cu 49,8±3,8 b/min în
asociere cu scăderea TAS şi TAD cu 90,8±5,4 mmHg şi respectiv 55,3±3,2 mmHg (figura 3.7.).
Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt sînt prezentate în tabelul 3.3.
60
Tabelul 3.3. Modificările hemodinamice în dependenŃă de tipul răspunsului la testul tilt
Tip I (n=52)
Tip III (n=33)
Tip II (n=22) Parametrul
Hemodinamic M±m M±m M±m P I-III P II-III P I-II
FCC1(b/min) 69,8±1,2 71,0±1,7 69,2±1,9 >0,05 >0,05 >0,05
FCC2(b/min) 49,6±1,2 91,4±2,8 19,5±3,3 <0,001 <0,001 <0,001
Dinamica FCC(b/min) - 20,2±1,2 20,3±3,3 -49,8±3,8 <0,001 <0,001 <0,001
TAS1(mmHg) 120,4±1,9 113,8±2,2 120,6±3,5 <0,05 >0,05 >0,05
TAS2(mmHg) 65,3±1,5 67,3±2,2 29,8±5,8 >0,05 <0,001 <0,001
Dinamica TAS(mmHg) - 55,1±1,7 - 46,4±2,4 -90,8±5,4 <0,01 <0,001 <0,001
TAD1(mmHg) 65,4±1,3 62,4±1,6 66,1±2,3 >0,05 >0,05 >0,05
TAD2(mmHg) 30,5±2,0 33,9±2,5 10,9±3,1 >0,05 <0,001 <0,001
Dinamica TAD(mmHg) - 35,0±1,7 - 28,5±2,2 -55,3±3,2 <0,05 <0,001 <0,001
Legendă: FCC-frecvenŃa contracŃiilor cardiace; FCC1- frecvenŃa contracŃiilor cardiace iniŃial; FCC2- frecvenŃa contracŃiilor cardiace în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv;TAS-tensiunea arterială sistolică; TAS1-tensiunea arterială sistolică iniŃial; TAS2-tensiunea arterială sistolică în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv; TAD-tensiunea arterială diastolică; TAD1- tensiunea arterială diastolică iniŃial; TAD2- tensiunea arterială diastolică în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv.
Tipul răspunsului la test, determinat de modificările hemodinamice ce survin pe parcursul
testului, cum s-a văzut mai sus, nu depinde de tipul testului. Deci, indiferent de testul aplicat,
pacientul va răspunde pozitiv similar, printr-o reacŃie mixtă, vasodepresorie sau
cardioinhibitorie. Compararea separată a parametrilor hemodinamici la diferite tipuri de teste a
determinat, însă, unele particularităŃi de prezentare. Astfel, TA sistolică în momentul declanşării
stării sincopale a scăzut statistic semnificativ mai mult la pacienŃii ce au manifestat răspuns
pozitiv la testul static şi dinamic, decît la cel sensibilizat medicamentos cu nitroglicerină
(55,0±3,3 mmHg vs 74,3 ±4,9 mmHg, p<0,01 pentru TTS; 59,4±3,2 mmHg vs 74,3 ±4,9 mmHg,
p<0,01pentru TTD). Mai mult, paralel cu menŃinerea TA sistolice mai ridicate, pacienŃii cu
răspuns pozitiv la testul sensibilizat medicamentos cu nitroglicerină au manifestat o tendinŃă de
menŃinere a cifrelor TA diastolice la un nivel mai înalt decît la testele static, dinamic şi
sensibilizat medicamentos cu isoproterenol (TAD la TTSN -35,4±4,6mmHg; TTS –
27,8±2,5mmHg; TTD – 26,9±2,4mmHg; TTSI – 21,6±6,0mmHg).
Astfel, deşi tipul răspunsului la testul tilt n-a fost determinat de varianta testului aplicat,
răspunsul pozitiv la TTS şi TTD s-a manifestat printr-o scădere mai accentuată a TA sistolice şi
un nivel mai jos al TA diastolice comparativ cu TTSN.
61
ReacŃie pozitivă de tip mixt
25
45
65
85
105
125
0 6 12 18 24 min
m
mH
g, b
/min
FCC
TAS
TAD
Figura 3.5. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii lotului I de studiu cu răspuns de tip mixt.
ReacŃie pozitivă de tip vasodepresor
25
45
65
85
105
125
0 6 12 18 24 29 min
m
mH
g, b
/min
FCC
TAS
TAD
Figura 3.6. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii lotului I de studiu cu
răspuns de tip vasodepresor
ReacŃie pozitivă de tip cardioinhibitor
25
45
65
85
105
125
0 6 12 18 24 29 min
m
mH
g, b
/min
FCC
TAS
TAD
Figura 3.7. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii lotului I de studiu cu
răspuns de tip cardioinhibitor
62
3.2.2. Caracteristica clinică comparativă a pacienŃilor cu rezultat pozitiv şi negativ la testul
cu înclinare ortostatic. Valoarea predictivă a anamnesticului în diagnosticarea sincopei
mediate neural.
În rezultatul aplicării diferitor protocoale a TT (TTS, TTD,TTSN, TTSI), 107 (75,4%)
pacienŃi care au manifestat un răspuns pozitiv la test au alcătuit lotul I, iar 35 (24,6%) pacienŃi cu
răspuns negativ - lotul II de studiu.
Lotul I a fost constituit din 40 bărbaŃi (37,38%) şi 67 femei (62,62%) cu vîrsta medie
39,4±1,58 ani. Lotul II a inclus 13 bărbaŃi (37,14%) şi 22 femei (62,86%) cu vîrsta medie
41,57±2,51 ani. Atît vîrsta pacienŃilor, cît şi sexul nu au variat statistic semnificativ între loturi
(figura 3.8.).
37,38%
62,63%
37,14%
62,86%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
lot I lot II
bărbaŃi
femei
Figura 3.8. Repartizarea pacienŃilor loturilor I şi II de studiu după sex.
PacienŃii care au manifestat răspuns pozitiv la TT au prezentat o recurenŃă presincopală
mult mai înaltă decît pacienŃii cu răspuns negativ la test (4,76±0,43 I lot vs 1,89±0,21 II lot; p <
0,0001). Deşi statistic nesemnificativ, această tendinŃă a fost prezentă şi la parametrul recurenŃei
sincopale (3,9±0,31 I lot vs 3,26±0,19 II lot; p>0,05). Vîrsta debutului sincopal nu s-a deosebit
între loturi, reprezentînd 27,26±1,21 ani pentru I lot şi 25,77±1,72 ani pentru lotul II (p>0,05).
La majoritatea pacienŃilor cu cardiopatie ischemică TT n-a rezultat în răspuns pozitiv, ultimii
fiind repartizaŃi cu precădere în lotul II de studiu ( 0,93% I lot vs 8,57% lotul II, p<0,05), spre
deosebire de pacienŃii hipertensivi, repartizaŃi omogen în loturi (15,86% I lot vs 17,14 II lot, p
>0,05). S-au deosebit loturile şi prin repartizarea patologiilor noncardiace asociate, ultimele
întîlnindu-se mai frecvent de asemenea în lotul II de studiu (25,71% vs 5,61%, p<0.01). Deşi
statistic nesemnificativ, istoricul sincopal la părinŃi şi cel familial de moarte subită a fost
prezentat mai frecvent de pacienŃii cu răspuns negativ la TT ( 17,14% vs 14,95; 11,43% vs
4,67%).
63
Pentru a determina dacă anamnesticul pacienŃilor ar putea avea valoare predictivă în
diagnosticarea sincopei mediate neural, a fost realizată analiza prezentării clinice a pacienŃilor ce
au manifestat un răspuns pozitiv şi respectiv negativ la test (tabelul 3.4.).
Durata istoricului sincopal, un parametru diagnostic foarte important, s-a prezentat diferit
în loturile de studiu. PacienŃii ce au avut răspuns pozitiv la test au manifestat şi o durată mai
mare a anamnesticului sincopal şi invers, majoritatea pacienŃilor cu răspuns negativ la test au
avut o durată mai mică a istoricului de sincopă.
Majoritatea subiecŃilor ambelor loturi de studiu au indicat o durată a episodului sincopal
<2 minute. Paliditatea tegumentelor s-a dovedit a fi un semn clinic cu evidentă precădere în
ambele loturi (97,2% I lot vs 94,3% II lot, p=0,42). Mai mulŃi pacienŃi cu răspuns pozitiv la
testul tilt au prezentat declanşarea convulsiilor tonico-clonice după cădere. Statistic semnificativ
s-au deosebit loturile prin păstrarea în memorie a episodului sincopal, ultima fiind prezentată mai
frecvent de către pacienŃii primului lot de studiu. Dacă debutul sincopei în poziŃie clinostatică a
fost mai mult caracteristic pentru lotul pacienŃilor cu răspuns negativ la test, declanşarea sincopei
în ortostatism este un parametru diagnostic cu accent evident în ambele loturi (87,85% vs
88,57%, p=0,91).
PacienŃii loturilor I şi II de studiu au reuşit să aprecieze prezenŃa de factori ce ar precipita
sincopa ( 80,4% I lot vs 82,9% II lot, p=0,7), debutul după emoŃii şi ortostatism prelungit fiind
caracteristică pacienŃilor cu răspuns pozitiv la testul tilt, deosebind statistic semnificativ loturile.
PrezenŃa şi durata simptomaticii premonitorii sînt alte semne diagnostice ce s-au
manifestat diferit. Astfel, majoritatea pacienŃilor lotului II de studiu nu pot determina simptome
clinice ce ar preceda debutul sincopei, iar cea mai scurtă durată a acestei simptomatici
premonitorii este prezentată cu precădere în lotul I de studiu. Afectările vizuale şi greaŃa sînt
exemple de simptome clinice premonitorii ce de asemenea s-au deosebit statistic semnificativ
între loturi, întîlnindu-se mai frecvent la pacienŃii cu răspuns pozitiv la test, spre deosebire de
senzaŃia de amorŃire în extremităŃi care a fost prezentată de majoritatea pacienŃilor lotului doi de
studiu. Dacă senzaŃia de căldură, transpiraŃia, cefaleea şi palpitaŃiile au fost repartizate omogen
între loturi, durerea precordială în timpul declanşării episodului sincopal a fost acuzată de mai
mulŃi pacienŃi cu răspuns negativ la test.
O altă deosebire statistic semnificativă între loturi a reprezentat-o prezenŃa şi durata
simptomaticii clinice după episodul sincopal. Astfel, majoritatea pacienŃilor lotului II de studiu
au determinat lipsa simptomaticii clinice postsincopale, iar în caz de prezenŃă, durata acesteia a
fost <5-10 minute. Pentru bolnavii primului lot de studiu a fost mai uzuală o durată a
simptomaticii postsincopale >5-10 minute. Dacă senzaŃia de greaŃă s-a întîlnit mai frecvent în
64
lotul pacienŃilor cu răspuns negativ la test, senzaŃia de căldură, slăbiciune generală, transpiraŃia,
cefaleea şi palpitaŃiile au succedat episodul sincopal mai des în primul lot de studiu.
În baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile de studiu, analiza
discriminantă a permis prognozarea unui rezultat pozitiv la testul cu înclinare ortostatic şi deci a
genezei neurocardiogene a sincopei în 85,98% cazuri (din 107 pacienŃi cu răspuns pozitiv la test)
şi respectiv a unui rezultat negativ în 77,14% cazuri (din 35 bolnavi cu răspuns negativ la test).
În sumar, vîrsta, componenŃa gender şi debutul sincopal nu s-au deosebit statistic
semnificativ între loturi. PacienŃii ce au manifestat răspuns pozitiv la TT, dovedindu-se prezenŃa
mecanismului medierii neurale în declanşarea stării sincopale, au prezentat o recurenŃă sincopală
şi presincopală mai înaltă. PrevalenŃa pacienŃilor cu CI, IC, patologie noncardiacă, istoricul
sincopal la părinŃi şi cel familial de moarte subită a fost mai mare în lotul II de studiu. Semnele
clinice ce s-au deosebit statistic semnificativ între loturi au fost: durata istoricului sincopal;
prezenŃa memoriei despre sincopă; debutul sincopal după emoŃie; debutul sincopal după
ortostatism prelungit; prezenŃa simptomaticii premonitorii; senzaŃia de greaŃă înainte de episodul
sincopal; senzaŃia de amorŃire în extremităŃi înainte de episodul sincopal; afectări vizuale înainte
de episodul sincopal; prezenŃa simptomaticii după episodul sincopal.
În baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile de studiu, analiza
discriminantă a permis prognozarea diagnosticului de sincopă neurocardiogenă în 85,98% cazuri
şi respectiv lipsa sa în 77,14% cazuri.
Semnele clinice reprezentate omogen, cu o rată >80% în ambele loturi de studiu au fost:
durata episodului sincopal <2 min; paliditatea tegumentelor în timpul sincopei; debutul sincopei
în ortostatism.
Tabelul 3.4. Prezentarea clinică a pacienŃilor cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la
TT
Lotul I Lotul II X 2 P Parametri N % N %
<1an 23 21,5 14 40 <2ani 19 17,8 1 2,9
Durata istoricului sincopal
>4ani 65 60,8 20 57,1
7.7 <0,05
<2min 104 97,2 32 91,4 Durata episodului sincopal >5min 3 2,8 3 8,6
2.2 ns
Paliditatea tegumentelor 104 97,2 33 94,3 0.7 Ns Convulsii tonico-clonice 13 12,12 3 8,6 0.3 Ns PrezenŃa memoriei despre sincopă 97 90,7 26 74,3 6.1 <0,05 PrezenŃa traumatismelor 61 57 24 68,6 1,4 Ns
65
Tabelul 3.4. Prezentarea clinică a pacienŃilor cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la TT
(continuare)
Debutul în clinostatism 4 3,7 3 8,6 1.3 Ns Debutul în ortostatism 94 87,9 31 88,6 0.01 Ns
Factori precipitanŃi PrezenŃa factorilor precipitanŃi 86 80,4 29 82,9 0,1 Ns Colectarea sîngelui, alte intervenŃii medicale
31 28,9 12 34,3 0,4 Ns
Durere 11 10,3 5 14,3 0,4 Ns EmoŃie 96 89,7 23 65,7 11,2 <0,01 Frică 19 17,7 8 22,9 0,4 Ns Alcool 7 6,5 5 14,3 2,03 Ns Ortostatism prelungit 41 38,3 7 20 4,0 <0,05 Expunere la temperatură ambiantă înaltă 48 44,9 20 57,1 1,6 Ns Efort fizic 9 8,4 5 14,3 1,02 Ns
Simptomatica premonitorie <5sec 50 46,7 6 17,1 PrezenŃa simptomaticii
premonitorii >5sec 54 50,5 20 57,1 Lipsa simptomaticii premonitorii 3 2,8 9 25,7
22,5 <0,001
GreaŃa 94 87,89 22 62,9 11 <0,01 SenzaŃie amorŃire extremităŃi 15 14 14 40 10,9 <0,01 SenzaŃie căldură 59 55,1 20 57,1 0,04 Ns TranspiraŃie 42 39,3 15 42,9 0,1 Ns Cefalee 34 31,8 12 34,3 0,08 Ns PalpitaŃii 31 28,9 10 28,6 0,002 Ns Afectări vizuale 85 79,4 21 60 5,2 <0,05 Slăbiciune generală 51 47,7 21 60 1,6 Ns Durere precordial 4 3,7 4 11,4 2,93 Ns
Simptomatica după episodul sincopal <5-10min 33 30,8 22 62.9 PrezenŃa simptomaticii
după sincopă >5-10min 72 67,3 7 20 Lipsa simptomaticii după sincopă 2 1,9 6 17,1
28,5 <0,001
GreaŃa 8 7,5 6 17,1 2,8 Ns SenzaŃie de căldură 12 11,2 2 5,7 0,9 Ns TranspiraŃie 29 27,1 4 11,4 3,6 Ns Cefalee 60 56,1 17 48,6 0,6 Ns PalpitaŃii 31 29 6 17,1 1,9 Ns Slăbiciune generală 90 84,1 27 77,1 0,9 Ns
Legendă: N-numărul pacienŃilor; Lotul I – pacienŃi cu răspuns pozitiv la test; Lotul II – pacienŃi cu răspuns negativ la test; Ns- p>0,05
66
3.3. Implicarea oxidului nitric (NO) şi a catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în mecanismul de declanşare a sincopelor neurocardiogene
Din 142 pacienŃi cu clinică sugestivă unei SNC sau stări sincopale de cauză necunoscută
ce au fost incluşi în studiu, NO şi catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) în ser au fost
apreciate consecutiv la 75 (52,8%) pacienŃi supuşi testului tilt static (TTS) înainte de începerea
testului, în timpul inducerii stării sincopale sau la expirarea duratei protocolului testului şi la toŃi
subiecŃii lotului de control (supuşi testului cu înclinare după un protocol special).
Rezultat pozitiv la test au manifestat 44 (58,67%) pacienŃi, alcătuind primul grup de studiu (
grupul I), 31 (41,33%) pacienŃi cu rezultat negativ la test au fost incluşi în grupul doi de studiu (
grupul II) şi 20 subiecŃi aparent sănătoşi au format lotul de control (grupul III).
3.3.1 Caracteristica clinică a pacienŃilor la care s-a apreciat concentraŃia serică a oxidului
nitric şi catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina)
Primul grup de studiu a fost constituit din 44 pacienŃi cu rezultat pozitiv la TTS,
incluzînd 27 (61,36%) femei şi 17 (38,64%) bărbaŃi, cu vîrsta medie 37,2±2,7 ani. Grupul doi de
studiu a cuprins 31 bolnavi, 15 (48,39%) femei şi 16 (51,61%) bărbaŃi cu vîrsta medie 41,5±2,7
ani ce au avut un rezultat negativ la test. Lotul de control a inclus 20 subiecŃi aparent sănătoşi
(11(55%) de sex feminin şi 9 (45%) de sex masculin) cu vîrsta medie 36,7±2,6 ani, fără istoric
de sincopă, cu inducerea unui răspuns fals-pozitiv la unul din subiecŃi (după sensibilizare
medicamentoasă cu nitroglicerină).
Conform criteriului categoriilor de vîrstă grupurile au fost omogene şi doar distribuŃia după sexe
a evidenŃiat o dominanŃă a femeilor în primul grup de studiu (61,36% femei vs 38,64% bărbaŃi I
grup şi 48,39% femei vs 51,61% bărbaŃi grupul II).
RecurenŃa sincopală şi presincopală s-a prezentat a fi mai înaltă în I grup de studiu.
Astfel, pacienŃii acestui grup au atestat în medie 3,8±0,2 sincope timp de un an versus 3,2±0,2
pentru grupul II (p<0,05) şi 4,9±0,7 presincope timp de o lună versus 2,6 ±0,3 pentru grupul II
(p<0,01). Se cere menŃionat faptul că 5 reprezentanŃi din primul grup de studiu s-au evidenŃiat
printr-o recurenŃă presincopală deosebit de înaltă ( 10-20 episoade/lună ).
Nu s-au deosebit esenŃial grupurile de studiu prin vîrsta debutului sincopal (vîrsta
primului episod sincopal), ultima reprezentînd 26,8±2,0 ani pentru primul şi respectiv 25,2±2,1
ani pentru cel de-al doilea grup.
67
PoziŃia statică în momentul declanşării sincopei este un indice diagnostic extrem de
important. Debutul sincopei în ortostatism a fost prezentat în anamnestic de către 86,36%
pacienŃi incluşi în I grup de studiu, 3 (6,8%) dintre ei determinînd apariŃia simptomaticii
premonitorii şi în poziŃie de clinostatism. Şi în grupul II majoritatea bolnavilor ( 26 bolnavi,
83,87% ) apreciază debutul sincopal în poziŃie de ortostatism, 4 (12,9%) dintre ei îl determină în
clinostatism şi doar un singur pacient (3,2%) îşi apreciază apariŃia simptomaticii premonitorii în
ambele poziŃii.
Cei mai mulŃi reprezentanŃi din grupurile de studiu (81,82% pacienŃi I grup vs 80,65%
pacienŃi grupul II, p=0,9) au reuşit să aprecieze în anamnestic factori ce ar precipita sincopa. Doi
factori precipitanŃi, emoŃiile şi alcoolul, au determinat o diferenŃă statistic semnificativă între
grupuri. EmoŃiile s-au întîlnit cu precădere în I grup de studiu (59,1% vs 32,3%, p<0,05), iar
alcoolul în grupul II (2,3% vs 16,1%, p<0,05). Au fost repartizate omogen în grupuri rata
debutului sincopei după senzaŃia de frică (13,6% I grup vs 12,9% grupul II, p= 0,9) şi expunere
la o temperatură ambiantă înaltă (47,7% I grup vs 48,39% grupul II, p=0,9). Deşi statistic
nesemnificativ, colectarea sîngelui şi alte măsuri medicale de intervenŃie au provocat sincopa
mai frecvent în I grup de studiu ( 36,4% vs 22,6%). Factori precipitanŃi cu o incidenŃă mai mică
în grupuri au fost: efortul fizic (11,4% I grup vs 3,2% grupul II, p=0,2 ) şi durerea (6,82% I grup
vs 12,9% grupul II, p=0,3). ApariŃia de manifestări clinice premonitorii sincopei a fost evidentă
în ambele grupuri de studiu, cu excepŃia unui singur bolnav (2,3%) din I grup şi a 5 (16,1%) din
grupul II, care nu determină prezenŃa acestora înainte de sincopă.
Majoritatea pacienŃilor ambelor grupuri ( 61,4% I grup şi 65% grupul II ) au remarcat o
instalare lentă a sincopei spre deosebire de 38,6% subiecŃi din I grup şi 35,0% din grupul II cu o
durată scurtă a simptomaticii premonitorii, care nu le permitea trecerea în clinostatism pînă la
instalarea sincopei.
Cu excepŃia senzaŃiei de amorŃire în extremităŃi manifestările clinice premonitorii
sincopei au fost repartizate relativ omogen în ambele grupuri de studiu, cel mai frecvent pacienŃii
acuzînd senzaŃie de greaŃă, căldură, afectări vizuale şi slăbiciune generală. Repartizarea
manifestărilor clinice premonitorii sincopei este prezentată în tabelul 3.5.
Durata sincopei, un alt criteriu diagnostic important, a fost apreciată a fi pînă la 2 min de
toŃi bolnavii I grup de studiu şi doar 3 (9,7%) pacienŃi din grupul II determină o durată a sincopei
> 5 min.
Majoritatea reprezentanŃilor ambelor grupuri care au avut martori ai episodului sincopal
(97,7% I grup şi 90,32% grupul II ) determină prezenŃa palidităŃii tegumentelor în acel moment,
68
iar 13,6% din I grup şi 12,9% din grupul II au remarcat prezenŃa de convulsii tonico-clonice
după episod.
Lipsa memoriei despre episodul sincopal a fost relatată de către 4 (9,1%) bolnavi din I
grup, şi 5 (16,13%) din grupul II de studiu.
Tabelul 3.5. Manifestări clinice premonitorii sincopei în grupurile I şi II de studiu
Grupul I Grupul II X 2 P Manifestări clinice
N % N %
SenzaŃie de greaŃă 40 90,9 23 74,2 3,7 >0,05
SenzaŃie de căldură 30 68,18 16 51,6 2,1 >0,05
TranspiraŃie 22 50,0 9 29,0 3,3 >0,05
Cefalee 16 36,4 7 22,6 1,6 >0,05
Afectare vizuală 37 84,1 27 71,0 1,9 >0,05
PalpitaŃii 10 22,7 11 35,5 1,5 >0,05
Slăbiciune generală 38 86,4 26 83,9 0,1 >0,05
SenzaŃie de dureri precordial 3 6,8 3 9,7 0,2 >0,05
SenzaŃie de amorŃire în extremităŃi 4 9,1 9 29,03 5,04 <0,05
Tabelul 3.6. Manifestări clinice postsincopale în grupurile I şi II de studiu
Grupul I Grupul II Manifestări clinice
N % N %
X 2 P
TranspiraŃie 14 31,82 5 16,13 2.3 >0,05
Cefalee 31 70,45 12 38,71 7,5 <0,01
PalpitaŃii precordial 11 25,0 9 29,03 0,2 >0,05
Slăbiciune generală 37 84,09 24 77,42 0,5 >0,05
Frică 4 9,09 6 19,35 1,6 >0,05
GreaŃă 2 4,5 5 16,13 2,9 >0,05
Spre deosebire de grupul II prezenŃa simptomatologiei postsincopale a fost caracteristică
pentru toŃi pacienŃii cu răspuns pozitiv la test, avînd o durată de pînă la 10 min pentru 19 (43,2%)
şi mai mult de 10 min pentru alŃi 25 (56,8%) pacienŃi. Un singur bolnav (3,2%) din grupul II de
studiu nu a indicat în anamnestic prezenŃa simptomatologiei după sincopă, ultima survenind la
69
12 (38,7%) reprezentanŃi din acest grup pentru o durată de pînă la 10 min şi pentru o perioadă
mai lungă de timp la 18 (58,1%) din ei.
Repartizarea manifestărilor clinice postsincopale este prezentată în tabelul 3.6.
Deşi statistic nesemnificativ, grupurile de studiu se disting şi prin prezenŃa de
traumatisme ce succed sincopa. Astfel, 16 (36,36%) bolnavi din grupul cu răspuns pozitiv la test
menŃionează prezenŃa acestor complicaŃii în anamnestic, verus 7 (22,58%) din grupul cu răspuns
negativ la test.
Istoric sincopal la părinŃi şi istoric familial de moarte subită au prezentat mai frecvent
pacienŃii grupului II de studiu (19,35% vs 6,82%, p>0,05 şi respectiv 19,35% vs 2,27%, p<0,05).
Patologia cardiacă şi noncardiacă a fost neuniform repartizată în grupurile comparate.
Astfel reprezentanŃii primului grup au prezentat: HTA gr. I - 3 (6,82%) subiecŃi; HTA gr. II - 5
(11,4%) pacienŃi; valvulopatie reumatismală hemodinamic nesemnificativă - 1(2,3%) persoană;
bronşită cronică – 2 (4,5%) bolnavi, paralizie centrală perinatală - 1(2,3%) pacient. La bolnavii
grupului doi de studiu s-a determinat: HTA gr.I - 1(3,2%) pacienŃi; HTA gr. II - 4(12,9%)
subiecŃi; valvulopatie reumatismală hemodinamic nesemnificativă - 3(9,7%) persoane;
pielonefrită cronică - 1(3,2%) pacient; tireoidită autoimună - 1(3,2%) subiect; s-m Raynaud -
1(3,2%) bolnav; fibrilaŃie atrială cronică - 1(3,2%) pacient.
ECG şi monitorizarea ECG tip Holter a determinat la 2 (4,5%) pacienŃi din grupul I pusee
scurte de tahicardie supraventriculară, ce nu s-au manifestat cu clinică sincopală sau
presincopală; un puseu scurt de FA cu FCC medie 90 b/min la 1(2,3%) bolnav; bloc AV gr.I
permanent în asociere cu bradicardie sinusală la 1(2,3%) subiect; bradicardie sinusală în asociere
cu extrasistolie ventriculară frecventă la 3 (6,8%) indivizi. Cîte un pacient din grupul II de studiu
(3,2%) au prezentat bloc AV gr.I tranzitor în asociere cu bradicardie sinusală; extrasistolie
ventriculară, periodic alloritmie; fibrilaŃie atrială cronică.
Ecocardiografia cardiacă a depistat prolabarea valvei mitrale anterioare < 5 mm la 12
(27,3%) pacienŃi din grupul I de studiu vs 8 (25,8%) din grupul II şi > 5 mm la 4 (9,1%) din
grupul I de studiu vs 2 (6,5%) bolnavi din grupul II.
În sumar, grupul I de studiu s-a deosebit prin prevalenŃa femeilor, prezenŃa la un număr
mai mare de pacienŃi a traumatismelor. Este caracteristică acestui grup şi o incidenŃă sincopală şi
presincopală mai înaltă, care însă s-a datorat unei incidenŃe deosebit de accentuate la doar 5
pacienti din grup. EmoŃiile, colectarea singelui şi alte măsuri medicale de intervenŃie sînt factori
precipitanŃi cu prevalenŃă în grupul I. Simptomatica postsincopală a fost prezentă la toŃi bolnavii,
cefaleea fiind acuzată cel mai frecvent.
70
3.3.2. Structura răspunsului pozitiv la testul cu înclinare static
PacienŃii I grup de studiu au fost divizaŃi după tipul răspunsului pozitiv la TTS în alte 4
subgrupuri:
€ PacienŃi cu răspuns de tip I sau mixt
€ PacienŃi cu răspuns de tip II sau cardioinhibitor (ce a inclus tipul 2A fără asistolie şi tipul
2B cu asistolie)
€ PacienŃi cu răspuns de tip III sau vasodepresor
Caracteristica clinică a pacienŃilor din grupul I în raport cu tipul răspunsului la TTS este
prezentată în tabelul 3.7.
Atît la categoria vîrstă, cît şi după gen subgrupurile s-au prezentat omogen, femeile fiind
prioritare la toate tipurile de răspuns pozitiv ( figura 3.9.).
Cel mai numeric subgrup l-au constituit pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip mixt
la TTS (47,7%) prin scăderea progresivă a TA, urmată de cea a FCC. Răspunsul pozitiv la test a
survenit în acest subgrup în medie la minutul 28,0 ±2,1, iar FCC şi TAS au manifestat o scădere
de 21,3±2,3 b/min (FCC1 – 66,6±1,8 b/min, FCC2 – 45,2±1,8 b/min) şi respectiv 59,7±3,0
mmHg (TAS1 – 121,0±3,7 mmHg, TAS2 – 61,3±3,0 mmHg) (figura 3.10.). La un pacient în
vîrstă de 45 ani din acest subgrup inducerea stării sincopale a coincis cu declanşarea unui puseu
de FA cu FCC medie de 90 b/min.
Tabelul 3.7. Caracteristica clinică a pacienŃilor din grupul I în raport cu tipul răspunsului
la testul tilt static
Mixt (N = 21) 47.7%
Vasodepresor (N = 15)
34.1%
Cardioinhibitor (N = 8) 18.2% Tipul răspunsului
M±m M±m M±m
p I-III p II-III p I-II
Vîrsta (ani) 39,1±4,1 35,3±4,9 35,5±4,6 >0,05 >0,05 >0,05
RecurenŃa Sincopală/an 3,7±0,2 3,5±0,4 4,8±0,9 >0,05 >0,05 >0,05
RecurenŃă presincopală/ lună
5,1±1,3 4,8±1,1 4,3±0,5 >0,05 >0,05 >0,05
Vîrsta debutului sincopal (ani)
27,7±3,1 27,3±3,5 23,9±3,0 >0,05 >0,05 >0,05
Minutul declanşării sincopei/ presincopei
28,0±2,1 29,2±3,3 29,1±4,6 >0,05 >0,05 >0,05
71
42,90%
57,10%
37,50%
62,50%
33,30%
66,70%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
tip I tip II tip III
femei
bărbaŃi
Figura 3.9. Tipul răspunsului la testul tilt static în raport cu sexul.
Răspuns pozitiv de tip vasodepresor au prezentat 34,1% pacienŃi din grupul I de studiu
prin scăderea progresivă a TA şi creşterea FCC. Răspunsul pozitiv în acest subgrup a survenit la
minutul 29,2±3,3 a testului. Dacă TAS a scăzut progresiv cu 46,6 ±3,9 mmHg (TAS1 – 112,6±
3,8mmHg, TAS2 – 65,9±3,9 mmHg), FCC a prezentat o creştere de 33,7±5,7 b/min (FCC1 –
69,5±3,4 b/min, FCC2 – 103,2±4,3 b/min) (figura 3.11.).
ReacŃie pozitivă de tip mixt în grupul I de studiu
25456585
105125
0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 min
FCC
TA
Figura 3.10. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu cu
răspuns de tip mixt
Au răspuns pozitiv la TTS printr-o reacŃie de cardioinhibiŃie 8 (18,2%) pacienŃi din
grupul I de studiu (5 au manifestat un răspuns pozitiv de tip 2 A şi 3-un răspuns de tip 2 B),
prezentînd o scădere progresivă a TAS cu 92,1±10,4 mmHg (TAS1 – 111,0±6,7 mmHg, TAS2 –
19,0 ±7,7 mmHg ) urmată de scăderea severă a FCC cu 48,2±7,5 b/min (FCC1 – 66,6±3,6 b/min,
FCC2 – 18,4±5,6 b/min) (figura 3.12., figura 3.13.). Bolnavii ce au manifestat răspuns pozitiv de
tip cardioinhibitor cu asistolie au prezentat instalarea pauzei asistolice pe o durată medie de
9,7±4,2 secunde.
72
ReacŃie pozitivă de tip vasodepresor în grupul I de studiu
25456585
105125
0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 29 min
FCC
TA
Figura 3.11. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu cu
răspuns de tip vasodepresor
ReacŃie pozitivă de tip cardioinhibitor f ără asistolie în grupul I de studiu
25456585
105125
0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 29 33 min
FCC
TA
Figura 3.12. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu
cu răspuns de tip cardioinhibitor fără asistolie.
RecurenŃa sincopală nu a corelat cu cea presincopală în acest grup de studiu. Astfel, dacă
cel mai mare număr de sincope pe an a fost întegistrat în subgrupul cu răspuns de tipII (4,8±0,9),
recurenŃa presincopală mai înaltă a fost caracteristică subgrupului cu răspuns de tip I (5,1±1,3).
Deşi statistic nesemnificativ, s-au deosebit subgrupurile şi prin vîrsta debutului sincopal.
Mai precoce (23,9±3,0 ani) sincopa debutează în sublotul cu răspuns de tip II, iar mai tardiv
(27,7±3,1ani) în cel cu răspuns de tip I. Se observă o corelare directă între recurenŃa
sincopală/presincopală şi debutul sincopei. PacienŃii care se prezintă cu o recurenŃă sincopală
mai înaltă au un debut sincopal mai precoce, iar cei cu recurenŃă presincopală mai mică - un
debut sincopal mai tardiv.
73
ReacŃie pozitivă de tip cardioinhibitor cu asistolie în grupul I de studiu
0
25
50
75
100
125
0 3 6 9 12 15 18 21 24
FCC
TA
Figura 3.13. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienŃii grupului I de studiu
cu răspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie.
Din 20 subiecŃi aparent sănătoşi, fără anamnestic de sincopă, ce au format grupul III de
studiu şi au fost supuşi TT, un singur pacient (5%) a desfăşurat un răspuns pozitiv de tip
vasodepresor la minutul 4 după sensibilizare medicamentoasă cu nitroglicerină, provocînd
scăderea TAS pînă la 65 mmHg. Specificitatea testului a fost de 95%.
Aplicarea măsurilor de resuscitare prin masaj indirect al cordului au necesitat 3 pacienŃi
cu răspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie.
3.3.3. ConcentraŃia NO în ser la pacienŃii cu stări sincopale şi presincopale recidivante în
raport cu rezultatele testului cu înclinare static
NO în ser a fost apreciat succesiv la 75 pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale
recidivante pînă la efectuarea TTS, în momentul declanşării răspunsului pozitiv sau la expirarea
duratei protocolului şi la 20 subiecŃi aparent sănătoşi fără istoric de sincopă (pe parcursul
efectuării TTS şi TTSN).
ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I
ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I este prezentată în tabelul A2.1.
Nivelul iniŃial al NO în acest grup de studiu a fost de 47,7 ±2,9 µmol/l, fiind mai înalt la
pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip cardioinhibitor (56,9±6,9 µmol/l ). La subiecŃii cu
reacŃie de tip vasodepresor şi mixt nivelul NO a fost mai jos (46,8±5,4 µmol/l şi
44,8±3,9µmol/l).
NO a prezentat o creştere statistic semnificativă de la valoarea iniŃială la momentul
declanşării stării sincopale/presincopale la toŃi pacienŃii acestui grup, dinamica medie a creşterii
74
reprezentînd 15,6±2,7 µmol/l (p<0,001) cu unele corelări specifice în dependenŃă de tipul
răspunsului pozitiv (tabelul 3.9). Deşi statistic nesemnificativ, pacienŃii cu răspuns pozitiv de tip
cardioinhibitor (tip II) au prezentat o dinamică a creşterii NO mai accentuată decît pacienŃii ce au
manifestat un răspuns de tip mixt (tip I) şi vasodepresor (tip III) (tabelul 3.8). Cea mai înaltă
dinamică a creşterii NO a prezentat-o un pacient (N 6) din subgrupul cu răspuns de tip mixt la
test în vărstă de 28 ani, cu o recurenŃă sincopală şi presincopală foarte înaltă (5 sincope/an, 20
presincope/lună), fără careva comorbidităŃi, cu anamnestic sincopal la unul din părinŃi. În acelaşi
timp, analizînd nivelul creşterii NO la alt pacient (N 21) din acelaşi subgrup cu o recurenŃă
sincopală şi presincopală similară (4 sincope/an, 20 presincope/lună), constatăm o creştere ce nu
depăşeşte semnificativ creşterea medie a concentraŃiei NO în acest grup (19,63±2,7 µmol/l).
Nivelul cel mai mic de creştere a NO s-a înregistrat la doi pacienŃi din subgrupul cu
răspuns vasodilatator la test. O creştere de doar 4,21 µmol/l s-a determinat la un pacient (N 35)
în vărstă de 16 ani cu valvulopatie reumatismală hemodinamic nesemnificativă care avea o
recurenŃă sincopală şi presincopală medie pentru acest grup de studiu şi la un alt pacient (N 27)
în vîrstă de 26 ani cu o dinamică a creşterii de 7,28 µmol/l care de asemenea a prezentat o
recurenŃă sincopală medie grupului dat.
Tabelul 3.8. Dinamica creşterii NO în grupul I
Tip I (N = 21) 47.7%
Tip II (N = 8) 18.2%
Tip III (N = 15) 34.1% Tipul răspunsului
M±m M±m M±m
P I-III P II-III P I-II
NO1 µmol/l 44,8±3,9 56,9±6,9 46,8±5,4 >0,05 >0,05 >0,05
NO2 µmol/l 58,9±5,3 76,7±7,6 62,1±5,9 >0,05 >0,05 >0,05
NO2–NO1 µmol/l 14,1±5,5 19,7±2,0 15,3±1,8 >0,05 >0,05 >0,05
Legendă: NO1- nivelul NO în ser pînă la iniŃierea TTS; NO2 - nivelul NO în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TTS; NO2-NO1 – dinamica creşterii NO. ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul II
Grupul II a fost constituit din 31 pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante
care însă nu au manifestat un răspuns pozitiv la TTS. Nivelul concentraŃiei NO în serul
pacienŃilor din grupul II este prezentat în tabelul A3.1. Pînă la efectuarea TTS nivelul NO a fost
de 48,4± 2,9µmol/l. Şi în acest grup de studiu NO a manifestat o creştere statistic semnificativă
(18,1±2,3 µmol/l, p<0,001) la expirarea duratei protocolului testului. Cea mai mare creştere a
nivelului NO în acest grup s-a depistat la un pacient hipertensiv în vîrstă de 55 ani (N 25), care a
prezentat o recurenŃă sincopală şi presincopală medie (3 sincope/an, 3 presincope/lună ), neavînd
75
careva particularităŃi clinice deosebite. Un nivel mai jos al concentraŃiei NO în ser l-au prezentat
mai mulŃi pacienŃi din acest grup de studiu, neobservîndu-se o corelare cu recurenŃa sincopală
sau prezenŃa altor trăsături specifice clinice.
Nu s-a observat o diferenŃă statistic semnificativă a nivelului iniŃial (47,7±2,9 µmol/l I
grup vs 48,4 ±2,9 µmol/l II grup, p>0,05) şi al dinamicii de creştere a NO în grupurile I şi II
(15,6±2,7 µmol/l I grup vs 18,1±2,3 µmol/l II grup, p>0,05).
ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul III
În acest grup de studiu au fost incluşi 20 subiecŃi aparent sănătoşi, fără anamnestic de
sincopă care au fost supuşi TT după un protocol special, cu inducerea unui rezultat fals-pozitiv
după sensibilizare medicamentoasă cu Nitroglicerină la unul din subiecŃi. Nivelul concentraŃiei
NO în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării TTSN şi TTS este prezentat în
tabelul A4.1. Spre deosebire de grupurile I şi II nivelul iniŃial al NO s-a prezentat a fi mai jos
constituind 32,7± 2,1 µmol/l pentru TTS şi 33,8±2,2 µmol/l pentru TTSN. Dinamica creşterii
NO a fost în acest grup de numai 3,0±1,6 µmol/l (TTS) şi respectiv 5,7±0,5 µmol/l (TTSN)
(p>0,05). Subiectul (N 6) care a desfăşurat o stare sincopală de tip vasodepresor după stimulare
cu Nitroglicerină la TTSN (bărbat în vîrstă de 21 ani) a prezentat cel mai mic nivel iniŃial al NO
din grup (16,68 µmol/l) dar şi cea mai mare creştere a nivelului de NO (9,4 µmol/l), fără însă a
depăşi statistic semnificativ media de creştere pe grup. Mai mult, un alt subiect (N 20) din acest
grup care a atestat un răspuns negativ la test a prezentat o creştere a nivelului de NO practic
similară (9.4 µmol/l vs 8.6 µmol/l). Acelaşi subiect (N6) a prezentat o creştere de numai
5.21µmol/l a concentraŃiei NO la efectuarea TTS care nu a provocat stare sincopală. Dinamica
creşterii concentraŃiei NO în grupurile de studiu este prezentată în tabelul 3.9.
În sumar, nivelul iniŃial al NO în grupurile I şi II a fost statistic semnificativ mai înalt
decît în grupul de control. PacienŃii grupului I cu un răspuns de tip cardioinhibitor la testul tilt s-
au prezentat cu un nivel iniŃial al NO mai înalt decît pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip
mixt şi vasodepresor. NO a atestat o dinamică statistic semnificativă de creştere în grupurile I şi
II, comparativ cu grupul de control. Nu s-a observat o diferenŃă statistic semnificativă a nivelului
iniŃial şi al dinamicii de creştere a NO în grupurile I şi II. Creşterea nivelului NO în ser nu a
corelat cu recurenŃa sincopală.
Nivelul iniŃial al NO s-a dovedit a fi cel mai jos în grupul de control, iar NO a crescut aici
statistic nesemnificativ. Deşi subiectul care a desfăşurat o stare sincopală de tip vasodepresor din
grupul de control a avut cel mai mic nivel iniŃial de concentraŃie a NO, tot el a prezentat şi cea
mai mare creştere a nivelului de NO, fără însă a depăşi statistic semnificativ media de creştere pe
grup.
76
Tabelul 3.9. Dinamica creşterii concentraŃiei NO în grupurile de studiu
Grup I (n=44)
Grup II (n=31)
Grup III (n=20)
M±m M±m M±m p I-II p I-III p II-III
NO1µmol/l 47,7 ±2,9 48,4±2,9 32,6±2,1 >0,05 <0,001 <0,001
NO2µmol/l 63,3±3,6 66,5±3,8 35,6±2,5 >0,05 <0,001 <0,001
NO2-NO1 µmol/l 15,6±2,7 18,1±2,3 3,0±1,6 >0,05 <0,001 <0,001
Legendă: NO1-oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2-oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului sau declanşarea stării sincopale/presincopale; NO2–NO1-dinamica creşterii nivelului NO.
Corelarea dintre concentraŃia NO în ser şi FCC
Analizînd rezultatele obŃinute în acest fragment de studiu, s-a observat o corelare
indirectă medie dintre nivelul seric al NO şi FCC la pacienŃii cu răspuns vasodepresor din grupul
I de studiu în momentul declanşării stării sincopale/presincopale (r = - 0,65; p<0,01).
PacienŃii cu răspuns de tip vasodepresor care au prezentat o creştere mai mică a nivelului de NO
în ser (15,3±1,8 µmol/l) au manifestat o majorare a FCC cu 33,7±5,7 b/min spre deosebire de
pacienŃii cu răspuns de tip cardioinhibitor, care, dimpotrivă, au demonstrat o scădere a FCC (-
48,2±7,4b/min) paralel cu o creştere mai accentuată a nivelului de NO în ser (19,7±2,0 µmol/l)
(fără o veridicitate statistică a corelării FCC şi a concentraŃiei serice de NO).
O corelare indirectă medie s-a depistat şi între FCC iniŃială a pacienŃilor cu răspuns
vasodepresor pînă la efectuarea testului cu înclinare şi nivelul NO în momentul desfăşurării stării
sincopale/presincopale (r = - 0,62; p<0,05).
3.3.4. ConcentraŃia catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) în ser la pacienŃi cu stări
sincopale şi presincopale recidivante în raport cu rezultatele testului cu înclinare static
Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) în ser au fost apreciate succesiv la 75 pacienŃi
cu stări sincopale şi presincopale recidivante (similar studiului ce a apreciat nivelul seric de NO)
pînă la efectuarea TTS, în momentul declanşării răspunsului pozitiv sau la expirarea duratei
protocolului şi la 20 subiecŃi aparent sănătoşi fără istoric de sincopă (pe parcursul efectuării TTS
şi TTSN).
ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I
ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I este prezentată în tabelul
A5.1.
77
Nivelul iniŃial al adrenalinei în acest grup de studiu a fost de 2,6±0,1 nmol/l şi nu s-a
deosebit statistic semnificativ între subgrupuri (tabelul 3.10.). ConcentraŃia adrenalinei în ser a
prezentat o creştere statistic semnificativă în momentul inducerii răspunsului pozitiv la test,
atingînd nivelul de 5,4±0,3 nmol/l ( dinamica creşterii – 2,8±0,2 nmol/l, p<0,001), variind în
dependenŃă de tipul răspunsului la TTS.
Astfel, dinamica creşterii concentraŃiei adrenalinei în ser a fost mai mare la pacienŃii cu
răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor, fără a se deosebi statistic semnificativ între ele,
reprezentînd: 3,6±0,5 nmol/l pentru tipul de răspuns mixt şi 3,8±0,3nmol/l pentru subgrupul de
pacienŃi cu răspuns cardioinhibitor. Creşterea adrenalinei în ser la pacienŃii ce au răspuns pozitiv
la TTS prin vasodepresie a fost statistic semnificativ mai mică atingînd nivelul de 1,8±0,3 nmol/l
( p I-III <0,01; p II-III <0,001) (tabelul 3.10.).
Cea mai înaltă creştere a concentraŃiei adrenalinei în ser (5,6 nmol/l) a prezentat-o
pacientul N 6 din subgrupul cu răspuns de tip mixt la TTS, în vîrstă de 28 ani cu o recurenŃă
presincopală foarte înaltă (5 sincope/an; 20 presincope/lună), bradicardie sinusală în asociere cu
extrasistolie ventriculară frecventă depistată ECG în afara testului (tabelul A5.1). Pacientul N 21
din acelaşi lot, care de asemenea a prezentat în anamnestic o recurenŃă presincopală extrem de
înaltă (4 sincope/an; 20 presincope/lună), a manifestat o dinamică a creşterii adrenalinei de 4,5
nmol/L.
Cel mai mic nivel de creştere a adrenalinei (0,3 nmol/l) l-a prezentat pacienta cu N 23 din
subgrupul cu răspuns vasodepresor la TT, în vîrstă de 69 ani cu o recurenŃă sincopală înaltă ( 7
sincope/an; 5 presincope/lună ), hipertensivă.
Nivelul iniŃial al noradrenalinei în acest grup de studiu a fost de 6,6±0,3 nmol/l,
nedeosebindu-se şi ea statistic semnificativ între subgrupuri. Spre deosebire de adrenalină,
noradrenalina a crescut mai modest, deşi statistic semnificativ (1,1±0,3 nmol/l, p<0,001) în
momentul desfăşurării stării sincopale, iar dinamica creşterii nu a corelat cu tipul reacŃiei la test,
nedeosebindu-se nici ea statistic semnificativ între subgrupuri. Astfel, pacienŃii care au prezentat
un răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor au avut o dinamică a creşterii noradrenalinei în ser de
1,2 ±0,5 nmol/l şi respectiv 1,2 ±0,3 nmol/l, iar pacienŃii cu răspuns de tip vasodepresor -
0.7±1.0nmol/l (tabelul 3.10.). Dinamica creşterii catecolaminelor în primul grup de studiu este
prezentată în figura 3.14.
Paralel cu creşterea mai mică a adrenalinei la pacienŃii ce au desfăşurat un răspuns de tip
vasodepresor (tip III), observăm ,,atenuarea” discrepanŃei dintre concentraŃia adrenalinei şi
noradrenalinei, caracteristică celorlalte tipuri de răspuns la TTS.
78
Tabelul 3.10. Dinamica creşterii concentraŃiei adrenalinei, noradrenalinei in ser in
dependentă de tipul raspunsului la testul tilt (TT)
Tip I (N = 21) 47,7%
Tip II (N = 8) 18,2%
Tip III (N = 15) 34,1%
Tipul răspunsului test
M±m M±m M±m
p I-III p II-III P I-II
A 1 nmol/l 2,7±0,2 2,6±0,1 2,5±0,1 >0,05 >0,05 >0,05
A 2 nmol/l 4,5±0,3 6,2±0,4 6,3±0,4 <0,01 >0,05 <0,01
A2 – A1 nmol/l 3,6±0,5 3,8±0,3 1,8±0,3 <0,01 <0,001 >0,05
N1 nmol/l 6,3±0,3 7,5±0,5 6,4±0,5 >0,05 >0,05 >0,05
N 2 nmol/l 7,5±0,4 8,2±0,7 7,6±0,3 >0,05 >0,05 >0,05
N2 – N1 nmol/l 1,2±0,5 1,2±0,3 0,7±1,0 >0,05 >0,05 >0,05
Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; A2 - nivelul adrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; A2 – A1 – dinamica creşterii adrenalinei. N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; N2 - nivelul noradrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; N2 – N1 – dinamica creşterii noradrenalinei; tip I-reacŃie de tip mixt la TTS; tip II - reacŃie de tip cardioinhibitor la TTS; tip III - reacŃie de tip vasodepresor la TTS.
3,6
1,2
3,8
1,2 1,8
0,70
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4nmol/l
tip I tip II tip III
adrenalina
noradrenalina
Figura 3.14. Dinamica creşterii catecolaminelor în primul grup de studiu ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II
ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II este prezentată în tabelul
A6.1. ConcentraŃia adrenalinei şi noradrenalinei în ser pînă la efectuarea TTS în acest grup de
studiu nu s-a deosebit statistic semnificativ de grupul precedent, constituind 2,7±0,1 nmol/l
pentru adrenalină şi 6,6±0,9 nmol/l pentru noradrenalină. Catecolaminele au prezentat şi în acest
grup o creştere cu veridicitate statistică (p<0,001), deşi evident mai mică comparativ cu grupul
precedent (0,2±0,05 vs 2,8±0,2 nmol/l, p<0,001 pentru adrenalină şi 0,7±0,2 vs 1,1±0,3 nmol/l,
p<0,05 pentru noradrenalină) (tabelul 3.11).
79
ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III
ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul efectuării
TTS şi TTSN este prezentată în tabelul A7.1. şi A8.1.
Nivelul iniŃial al catecolaminelor pe parcursul efectuării ambelor teste nu s-a deosebit
statistic semnificativ de grupurile I şi II de studiu. Adrenalina şi noradrenalina s-au determinat a
fi 2,2 ±0,1 nmol/l şi respectiv 6,8±0,1 nmol/l pentru TTSN şi 2,5 ±0,1 nmol/l şi 6,9 ±0,1 nmol/l
pentru TTS. Dinamica creşterii adrenalinei şi noradrenalinei pe parcursul efectuării TTSN a fost
de 0,3±0,2 nmol/l şi 0,8±0,1 nmol/l respectiv, iar pentru TTS 0,2 ±0,1 nmol/l pentru adrenalină
şi 0,9±0.1 nmol/l pentru noradrenalină. Creşterea serică a adrenalinei s-a determinat a fi statistic
semnificativ mai joasă decît în I grup de studiu (p<0,001), fără, însă, a se deosebi de grupul II
(p>0,05). Similar adrenalinei, dinamica creşterii noradrenalinei s-a dovedit a fi statistic
semnificativ mai joasă decît în I grup de studiu (p<0,05), nedeosebindu-se de grupul II (tabelul
3.11.).
Analizînd dinamică de creştere a catecolaminelor la subiectul N 6 a acestui grup, care a
desfăşurat o stare sincopală după sensibilizare medicamentoasă cu Nitroglicerină, observăm
prezenŃa unor particularităŃi (tabelul A8.1.). Dacă pe parcursul TTS adrenalina a crescut cu 0,5
nmol/l, după sensibilizare cu Nitroglicerină ea a marcat o creştere practic dublă în momentul
dezvoltării sincopei (1,8 nmol/l). Similar grupului II de studiu, deşi statistic nesemnificativ,
noradrenalina a prezentat o dinamică de creştere mai accentuată ca adrenalina la subiecŃii
grupului de control pe durata TTS, deci în lipsa desfăşurării unui rezultat pozitiv. Observînd o
tendinŃă de creştere mai accentuată a noradrenalinei în grupurile II şi III de studiu, s-a calculat
coeficientul de corelare (r) a adrenalinei şi noradrenalinei în grupurile de studiu. O veridicitate
statistică a prezentat-o corelarea invers proporŃională a dinamicii de creştere a adrenalinei şi
noradrenalinei în grupul pacienŃilor ce au prezentat răspuns negativ la TTS (r = - 0,36, p<0,05).
În sumar, nivelul iniŃial al adrenalinei şi noradrenalinei nu a variat statistic semnificativ
între grupurile studiului. Inducerea stării sincopale/presincopale la pacienŃii I grup a rezultat într-
o creştere statistic semnificativă a concentraŃiei serice a adrenalinei, cu accent evident în
subgrupurile cu răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor la test. Nu s-a observat o corelare dintre
dinamica creşterii adrenalinei şi recurenŃa sincopală. Noradrenalina a prezentat o creştere
statistic semnificativă (deşi mai mică comparativ cu adrenalina) de asemenea în grupul I de
studiu, fără însă a corela cu tipul răspunsului la TTS.
80
Tabelul 3.11. Dinamica creşterii concentraŃiei catecolaminelor în grupurile de studiu
Grup I (n=44)
Grup II (n=31)
Grup III (n=20)
M±m M±m M±m p I-II p I-III p II-III
A1 nmol/l 2,6±0,1 2,7±0,1 2,5±0,01 >0,05 >0,05 >0,05
A2 nmol/l 5,4±0,3 2,9±0,1 2,7±0,4 <0,001 <0,001 >0,05
A2-A1nmol/l 2,8±0,2 0,2±0,05 0,2±0,2 <0,001 <0,001 >0,05
N1 nmol/l 6,6±0,3 6,6±0,9 6,9±0,1 >0,05 >0,05 >0,05
N2 nmol/l 7,7±0,2 7,4±1,0 7,7±0,1 >0,05 >0,05 >0,05
N2-N1 nmol/l 1,1±0,3 0,7±0,2 0,9±0,1 <0,05 <0,05 >0,05
Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei; N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului seric al noradrenalinei.
Deşi dinamica creşterii adrenalinei şi noradrenalinei în grupurile II şi III de studiu a
prezentat veridicitate statistică, ea s-a determinat a fi statistic semnificativ mai joasă decît în
primul grup. ConcentraŃia serică a adrenalinei la subiectul grupului de control N 6 care a
desfăşurat o stare sincopală vasodepresorie în timpul efectuării TTSN practic s-a dublat. Deşi
statistic nesemnificativ, pacienŃii a căror TTS nu a rezultat într-un răspuns pozitiv, au prezentat o
creştere mai accentuată a noradrenalinei comparativ cu adrenalina în ser.
3.4. EficienŃa tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină a pacienŃilor cu
sincope neurocardiogene pe parcursul supravegherii dinamice
PacienŃii lotului I de studiu (107 pacienŃi, 75,3%) care au manifestat răspuns pozitiv la
TT, dovedindu-li-se deci mecanismul medierii neurale în declanşarea sincopei, au fost divizaŃi în
2 subloturi pentru a aprecia eficienŃa tratamentului medicamentos cu beta-blocantul neselectiv -
propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) - fluoxetina, prin evaluarea
dinamică a recurenŃei sincopale şi presincopale timp de 6 luni. Criteriile de selectare în subloturi
s-au bazat pe prezenŃa comorbidităŃilor, toleranŃa hemodinamică şi clinică, tipul răspunsului la
TT şi nivelul de creştere a catecolaminelor serice în momentul declanşării stării
sincopale/presincopale.
Astfel, 41 pacienŃi (38,3%) au fost selectaŃi pentru tratament medicamentos cu
propranolol (sublotul 1), iar celorlalŃi 66 (61,7%) li s-a recomandat fluoxetina ca remediu
81
antisincopal (sublotul 2). E important de menŃionat, că 8 pacienŃi (din 19), ce au prezentat o
creştere a adrenalinei în ser ≥ 3 nmol/l în timpul desfăşurării stării sincopale, au fost incluşi în
sublotul de tratament cu propranolol. Dacă doza fluoxetinei a fost standardă, reprezentînd 20mg
într-o unică priză matinală, doza propranololului a variat în dependenŃă de toleranŃa clinică şi
hemodinamică a pacientului, reprezentînd în medie 24,0±2,2 mg/zi.
Din 107 pacienŃi incluşi în studiul de evidenŃă dinamică şi apreciere a eficienŃei
tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină doar 67 (62,6%) au primit tratamentul
pe durata de timp preconizată ( 18 pacienŃi au administrat propranolol; 49 pacienŃi au administrat
fluoxetină), mulŃi dintre ei întrerupînd tratamentul la diferite perioade ale acestui interval de
timp.
Un caz clinic al unei paciente ce a întrerupt precoce tratamentul prescris în ciuda
recurenŃei sincopale înalte, cu ,,depistarea” unei ,,soluŃii neprevăzute de tratament” este prezentat
mai jos.
Pacienta D. în vîrstă de 25 ani s-a adresat pentru stări sincopale şi presincopale
recidivante (2-3 sincope pe lună; 3-4 presincope în zi) care apăreau în timpul dansului (fără
legătură cu careva mişcări a corpului), fiind de profesie coreograf. Episoadele nu erau însoŃite de
convulsii sau traumatism, durînd în medie 1-2 minute. Simptomatica premonitorie, caracterizată
prin senzaŃie de greaŃă şi afectări vizuale se menŃinea de obicei prea scurt pentru a evita căderea.
Perioada postsincopală dura ore întregi, pacienta acuzînd o slăbiciune generală extremă.
Asemenea episoade sincopale, declanşate însă de alŃi factori precipitanŃi a acuzat mama
pacientei.
Examenul fizic, instrumental ( ECG, EcoCG, radiografia cutiei toracice, monitorizarea
ECG tip Holter), de laborator şi TC cerebrală (recomandată de neurolog) nu a determinat
prezenŃa modificărilor patologice.
Din cauza recurenŃei sincopale şi presincopale înalte, debutului sincopei după efort
(dans), lipsei de modificări organice ale cordului şi a perioadei presincopale scurte s-a indicat
efectuarea testului cu înclinare ortostatic. La minutul 35 al tiltării la monitor s-a determinat
creşterea marcată a FCC asociată cu senzaŃiile tipice presincopale ale pacientei, care au fost
urmate de scăderea TAS pînă la 55 mmHg şi instalarea pierderii de conştienŃă. În perioada de
revenire pacienta a confirmat caracterul clinic similar al sincopei induse şi a celor spontane.
S-a stabilit diagnosticul de sincopă neurocardiogenă, tip vasodepresor şi s-a iniŃiat tratamentul cu
propranolol în doza de 10 mg de 2 ori/zi, ultima urmînd să fie majorată în dependenŃă de
toleranŃa hemodinamică. Pacienta nu s-a dovedit a fi compliantă la tratament, în pofida
recurenŃei sincopale înalte, administrînd beta-blocantul doar pentru perioada de 2 săptămîni în
82
doză de 20mg/zi. Avînd în vedere refuzul pacientei de a urma tratament medicamentos în
continuare, s-a recomandat ingestia sporită de lichide şi sare, evitarea factorului declanşator.
Pacienta s-a adresat de sine stătător peste 7 luni după testare, pentru a se informa dacă
diagnosticul stabilit de SNC nu ar avea careva influenŃă asupra sarcinii (aflîndu-se în a 3 lună de
sarcină) şi informîndu-ne că a devenit asimptomatică odată cu apariŃia ei (negînd posibila
influenŃă a întreruperii activităŃii profesionale). Fiind contactată şi în perioada postpartum,
pacienta a confirmat lipsa episoadelor sincopale şi presincopale.
Comentariu: Este bine cunoscută situaŃia cînd sarcina provoacă sau agravează recurenŃa
sincopală, ca rezultat al declanşării multiplelor mecanisme de adaptare a sistemului
cardiovascular. În cazul prezentat, însă, sarcina a jucat rolul de ,,remediu antisincopal” înlocuind
tratamentul medicamentos şi demonstrîndu-ne o dată în plus că procesele implicate în
determinarea sincopei urmează încă a fi elucidate.
Concomitent cu întreruperea tratamentului, un alt factor ce a împiedicat aprecierea
eficienŃei tratamentului prescris a fost neregularitatea administrării medicaŃiei propuse (figura
3.15.). Fluoxetina a fost administrată mai regulat decît propranololul. Sistarea terapiei propuse la
diferite intervale de timp a fost determinată la 23 (56%) pacienŃi ce administrau propranolol şi 17
(26%) bolnavi cărora li s-a indicat fluoxetina. Motivele de întrerupere a tratamentului
medicamentos au fost: reducerea recurenŃei sincopale/presincopale, reacŃiile adverse, lipsa
complianŃei la tratamentul de durată, refuzul de a continua terapia. Din 40 subiecŃi ce au întrerupt
tratamentul medicamentos 25 (62,5%) au explicat-o prin dispariŃia episoadelor sincopale şi
presincopale, 10 (25%) pacienŃi au manifestat reacŃii adverse la medicaŃie, 4 (10%) nu au fost
complianŃi la tratamentul de durată şi un singur pacient (2,5%) a refuzat continuarea
tratamentului fără precizarea cauzei.
Cazul clinic ce va fi prezentat mai jos este un exemplu tipic de întrerupere (repetată) a
tratamentului medicamentos de către pacienŃi la obŃinerea unei stabilizări clinice.
Pacientul S. I., în vîrstă de 53 ani, s-a adresat pentru evaluare medicală din cauza stărilor
sincopale şi presincopale recurente ( 1-2 episoade sincopale în săptămină; 2-3 episoade
presincopale la 2 zile), care debutau numai în poziŃie de ortostatism, durau pînă la 2-3 minute, nu
erau asociate de convulsii sau incontenenŃă urinară. Un singur episod a fost urmat de traumatism,
pacientul deplasîndu-se cu bicicleta în momentul debutului sincopal. Factori declanşatori n-au
putut fi determinaŃi, pacientul fiind ,,preîntîmpinat” de iniŃierea stării sincopale prin apariŃia
senzaŃiilor de slăbiciune generală, greŃuri şi amorŃire în extremităŃi. În perioada postsincopală,
care dura aproximativ 30 minute - 1 oră acuza cefalee şi senzaŃie de slăbiciune generală.
83
În perioada adolescenŃei a suportat cîteva episoade sincopale similare, rămînînd asimptomatic
pînă aproximativ 60 zile înainte de adresare. S-a aflat mulŃi ani la evidenŃa medicului de familie
cu bronşită cronică obstructivă.
Evaluarea iniŃială a determinat doar raluri uscate unice în plămîni pe fondalul unui
murmur vezicular aspru. TA a fost în limitele normei atît în clinostatism, cît şi în ortostatism.
ECG, EcoCG, radiografia cutiei toracice, monitorizarea ECG tip Holter n-au determinat careva
modificări patologice. Pacientul a fost consultat de către neurolog, s-a efectuat EEG care iarăşi
n-a depistat cauza episoadelor sincopale.
La minutul 15 de la iniŃierea testului cu înclinare ortostatic în varianta statică, pacientul a
acuzat apariŃia senzaŃiilor premonitorii tipice, urmate de scăderea rapidă a FCC la 58 b/min, a
TA pînă la 50 mmHg şi pierderea conştienŃei. La revenire şi-a recunoscut simptomatica ca fiind
tipică episoadelor sincopale spontane.
Pacientului i s-a stabilit diagnosticul de sincopă neurocardiogenă, tip mixt şi i s-a recomandat
administrarea de durată a fluoxetinei în doza de 20 mg/zi. Deja spre sfîrşitul primei luni de
tratament pacientul devenise asimptomatic. S-a adresat peste 2 luni jumătate de tratament din
cauza unui episod sincopal similar, apărut la 7 zile după întreruperea tratamentului de sine
stătător. ReiniŃierea administrării fluoxetinei a compensat clinic pacientul. O încercare repetată
de a întrerupe tratamentul după a şasea lună de medicaŃie, a rezultat în reapariŃia de stări
presincopale.
Testul cu înclinare ortostatic efectuat la sfîrşitul lunii 6 de tratament a rezultat în acelaşi răspuns
pozitiv de tip mixt, manifestat la testarea iniŃială.
Comentariu: Nu există date concludente cu privire la supravegherea de durată a pacienŃilor cu
sincope neurocardiogene. Incertitudinea planează atît asupra întrebării ,,ce să administrăm ?” cît
şi ,,cît timp să administrăm?”. Am prezentat cazul unui pacient cu stări sincopale şi presincopale
recurente ce a manifestat o eficienŃă evidentă la tratament cu inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei, care este, însă, imediat stopată de întreruperea tratamentului medicamentos.
ReacŃiile adverse la administrarea fluoxetinei în acest studiu au fost: afectarea somnului
la 8 pacienŃi (12,3%), senzaŃia de greaŃă la 6 bolnavi (9,2%) şi slăbiciune generală la alŃi 3
subiecŃi ( 4,6%). Administrarea propranololului a provocat senzaŃie de slăbiciune generală la 7
pacienŃi (16,7%) (pe fundalul unei hemodinamici păstrate), senzaŃie de greŃuri şi cefalee la 2
(4,8%) şi respectiv 4 (9,5%) bolnavi. Din 30 (28%) pacienŃi care au prezentat reacŃii adverse la
medicaŃie doar 10 bolnavi nu au continuat tratamentul de durată, celorlalŃi indicîndu-li-se alt
agent medicamentos (propranolol sau fluoxetină) sau se continua acelaşi medicament la
dispariŃia acuzelor pe parcursul tratamentului.
84
PacienŃii care au administrat propranolol în doza medie 24,0±2,2 mg/zi au prezentat o
FCC la a 6 lună de tratament identică cu 61,6±1,5 b/min (dinamica scăderii – 12,0±1,7 b/min) şi
TAS 102,4 ±1,2 mmHg (dinamica scăderii -10,6±2,5 mmHg).
E important de menŃionat, că atunci cînd recurenŃa sincopală iniŃială nu s-a deosebit
statistic semnificativ între subloturi reprezentînd 4,2±0,4 sincope/an pentru sublotul supus
tratamentului cu propranolol şi 3,7±0,4 sincope/an pentru cel ce a administrat fluoxetină
(p>0,05), recurenŃa presincopală iniŃială a fost mai înaltă la pacienŃii ce au administrat
propranolol (6,0±0,8 vs 4,0±0,5 presincope/lună, p<0,05). RecurenŃa sincopală şi presincopală în
subloturile de tratament cu propranolol şi fluoxetină sînt prezentate în tabelul 3.12.
0
20
40
60
80
100
1 lună 3 lună 5 lună 6 lună
Fluoxetină
Propranolol
Figura 3.15. Regularitatea administrării tratamentului medicamentos cu propranolol şi fluoxetină.
Tabelul 3.12. RecurenŃa sincopală şi presincopală în subloturile de tratament cu propranolol şi fluoxetină.
Propranolol Fluoxetină
Sincope Presincope Sincope Presincope
IniŃial 4,2±0,4 6,0±0,8 3,7±0,4 4,0±0,5
1 lună 0,07±0,04*** 1,07±0,3*** 0,13±0,04*** 0,56±0,12***
3 lună 0,23 ±0,09*** 1,40±0,62*** 0,09±0,04*** 0,33±0,09***
5 lună 0,10±0,10*** 0,70±0,31*** 0,08±0,03*** 0,16±0,06***
6 lună 0,33±0,18** 1,0±0,38*** 0,26±0,20*** 0,24±0,08***
Legendă: ** p<0,01; *** p<0,001 în comparaŃie cu valoarea iniŃială
Atît propranololul, cît şi fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa sincopală şi
presincopală la pacienŃii ambelor subloturi începînd cu prima lună de tratament fără o deosebire
85
statistic semnificativă pe toată durata de evidenŃă (p=0,19, x 2 = 1,7), cu o tendinŃă de eficienŃă
mai sporită la tratament cu fluoxetină.
Astfel, în luna a 6 de evidenŃă dinamică din 18 pacienŃi ce au administrat propranolol 12
(66,7%) erau asimptomatici, 4 (22,2%) continuau să prezinte şi sincope şi presincope, iar 2
(11,1%) subiecŃi mai acuzau stări presincopale. Din 49 pacienŃi ce au administrat fluoxetina nu
prezentau manifestări clinice 41(83,7%) bolnavi, continuau să manifeste stări sincopale şi
presincopale 4 (8,2%) şi numai presincope de asemeni 4 (8,2%) pacienŃi.
Un exemplu clinic de eficienŃă a tratamentului medicamentos cu fluoxetină (administrat regulat)
la o pacientă cu recurenŃă sincopală şi presincopală înaltă este prezentat mai jos.
Pacienta B. în vîrstă de 56 ani s-a adresat pe motiv de stări sincopale şi presincopale
recidivante (12 sincope/an, 20 presincope/lună), care apăreau în poziŃie de ortostază, fiind
provocate de emoŃii, temperatură ambiantă ridicată, ortostatism prelungit, aglomeraŃie. De mai
multe ori sincopele s-au manifestat în biserică, piaŃă, transport public. Din spusele martorilor,
sincopele durau pînă la 3-4 min, tegumentele deveneau palid pronunŃate, iar 3 episoade au fost
însoŃite de convulsii tonico-clonice după cădere. Pacienta era ,,prevenită” de declanşarea
sincopei prin apariŃia senzaŃiilor de greaŃă, amorŃire în extremităŃi, slăbiciune generală şi afectări
vizuale, care, însă, durau mai puŃin de 5 secunde, fapt ce de obicei nu-i permitea să-şi schimbe
poziŃia corpului în clinostatică, suportînd frecvent traumatisme. Perioada postsincopală dura ore
întregi, pacienta acuzînd cefalee pronunŃată şi slăbiciune generală extremă. Ultimul an stările
presincopale s-au înteŃit, pacienta prezentînd o senzaŃie de frică şi ,,aşteptare permanentă” a
evenimentului sincopal.
Sincopele au debutat la vîrsta de 23 ani, fiind provocate în acea perioadă doar de emoŃii,
s-au menŃinut pentru o durată de 5-6 ani şi au reapărut la vîrsta de 50 ani. E important de
menŃionat, că pacienta s-a aflat la evidenŃă psihiatrică cu epilepsie (din spusele pacientei),
manifestînd rezistenŃă la tratament (repetat) cu finlipsină. Examenul fizic, ECG-c, EcoCG-c,
radiografia cutiei toracice, monitorizarea ECG tip Holter, EEG şi TC cerebrelă (efectuată de sine
stătătăr de către pacientă) nu a depistat prezenŃa modificărilor patologice ce ar sugera geneza
sincopei. Pacienta a fost supusă TTS, sub evidenŃa ECG şi a TA. La minutul 25 a testului s-a
declanşat o stare sincopală tipică clinic pacientei cu instalarea rapidă şi progresivă a unei
bradicardii ce a trecut într-o perioadă de asistolie cu durata de 12 secunde, succedată de scăderea
TA (figura 3.16.). Pacienta a necesitat aplicarea măsurilor cardiopulmonare de resuscitare prin
masaj indirect al cordului şi ventilare manuală. Deoarece din discuŃiile cu pacienta posibilitatea
implantului de ECS a fost iniŃial respinsă, iar din anamnestic se contura o stare anxioasă
evidentă, însoŃită de o senzaŃie de frică, s-a decis iniŃierea tratamentului medicamentos cu
86
fluoxetină în doza de 20 mg/zi. La a treia lună de tratament pacienta a devenit asimptomatică,
medicaŃia fiind bine tolerată. Testul cu înclinare repetat la a 6 lună de tratament a fost negativ.
Comentariu: Aproximativ 4-5% din pacienŃii supuşi testului cu înclinare ortostatic manifestă
pauze asistolice de durată variabilă [113]. În pofida faptului că implantul de ECS la pacienŃii cu
reflex dominant de cardioinhibiŃie este întrodus în clasa II de recomandări pentru tratamentul
SNC (după ghidul SocietăŃii Europene de Cardiologie, 2004), menirea stimulării cardiace
artificiale rămîne contraversată, considerîndu-se drept ultimă opŃiune în strategia de tratament. În
cazul pacientei prezentate refuzul de a implanta ECS nu ne-a oferit posibilitatea de a alegere
metoda de tratament. Cazul dat demonstrează o eficienŃă indiscutabilă al ISRS în tratamentul
stărilor sincopale/presincopale recurente la o pacientă cu răspuns de tip cardioinhibitor (tip IIB)
cu asistolie severă la TT.
Figura 3.16. Pacienta B., 56 ani: reacŃie cardioinhibitorie cu asistolie 12 secunde la efectuarea
testului tilt static
Cu scopul de a evidenŃia criteriile de rezistenŃă a tratamentului medicamentos cu
propranolol şi fluoxetină, cei 67 (62,6%) pacienŃi care au urmat medicaŃia propusă pe toată
durata protocolului, au fost divizaŃi pentru analiză în lotul pacienŃilor fără episoade sincopale şi
presincopale la a 6 lună de tratament şi bolnavi care, în ciuda tratamentului prescris, continuau să
manifeste episoade sincopale şi/sau presincopale (tabelul 3.13. ; 3.14.).
87
Tabelul 3.13. Caracteristica clinică comparativă a pacienŃilor cu prezenŃa şi lipsa stărilor
sincopale şi presincopale la sfîrşitul perioadei de evidenŃă dinamică
Lipsă sincope/presincope
PrezenŃa sincope/presincope
X 2 P Parametri
N= 53 79,1% N= 14 20,9% femei 31 59,6 10 66,7 Sex bărbaŃi 21 40,4 5 33,3
0,2 ns
< 1 lună 36 69,2 10 66,7 ultimul episod sincopal > 1 lună 16 30,8 5 33,3
0,03 ns
< 1an 15 28,8 0 0 < 2ani 10 19,1 3 20
durata între primul şi ultimul episod sincopal > 4 ani 27 52,1 12 80
5,9 ns
< 2 min 52 100 14 93,3 durata episodului sincopal > 5 min 0 0 1 6,7
3,5 ns
lipsă 0 0 1 6,7 < 5 sec 25 48,1 5 33,3
simptomatica premonitorie
> 5 sec 27 51,9 9 60
4,2 ns
lipsă 1 2 0 0 < 10 min 16 30,8 1 26,7
simptomatică după episodul sincopal > 10 min 35 67,2 2 73,3
0,4 ns
lipsă 12 23,1 0 0 factori precipitanŃi prezenŃi 40 76,9 15 100
4,2 <0,05
vasodepresor 32 61,5 6 40 mixt 15 28,9 8 53,3
tipul răspunsului la testul cu înclinare cardioinhibitor 5 9,6 1 6,7
4,1 ns
Legendă: ns- p>0,05
Astfel, dacă 53 (79,1%) pacienŃi spre finalul perioadei de evidenŃă nu prezentau
manifestări clinice, 14 (20,9%) subiecŃi continuau să ateste stări sincopale şi/sau presincopale. S-
au deosebit statistic semnificativ pacienŃii cu prezenŃa şi lipsa de episoade sincopale şi
presincopale la a 6 lună de tratament atît prin prezenŃa de factori precipitanŃi, numărul de
episoade presincopale, concentraŃia adrenalinei în ser pînă la efectuarea testului cu înclinare, cît
şi modificarea hemodinamicii în momentul desfăşurării sincopei (tabelul 3.13.; 3.14.). SubiecŃii
ce prezentau sincope şi presincope în pofida tratamentului medicamentos au determinat în
anamnestic factori precipitanŃi (p<0,05), s-au prezentat cu un număr mai mare de presincope
iniŃial (p<0,05), au manifestat o scădere mai accentuată a FCC (p<0,01) şi invers – menŃinerea
TAS la un nivel mai înalt (p<0,01) în timpul desfăşurării sincopei şi un nivel seric mai accentuat
al adrenalinei pînă la efectuarea testului tilt (p<0,05).
88
Tabelul 3.14. Caracteristica comparativă a parametrilor hemodinamici, de laborator şi
clinici la pacienŃi cu lipsa şi prezenŃa stărilor sincopale şi presincopale la sfîrşitul perioadei de
evidenŃă dinamică
Lipsă sincope/presincope
(n=53)
PrezenŃa sincope/presincope
(n=14) Parametri
M±m M±m
p
vîrsta (ani) 38,1±2,3 43,3±4,9 >0,05
vîrsta primului episod sincopal (ani)
26,4±1,7 29,9±3,4 >0,05
Numărul sincopelor iniŃial 4,1±0,5 3,8±0,8 >0,05
numărul presincopelor iniŃial 4±0,5 7±1,5 <0,05
NO 1 (µmol/l) 46,9±3,1 44,3±4,1 >0,05
NO 2 (µmol/l) 61,7±3,9 67±6,4 >0,05
A 1 (nmol/l) 2,5±0,1 2,8±0,1 <0,05
A 2 (nmol/) 4,7±0,2 4,5±0,7 >0,05
N 1 (nmol/l) 5,1±0,4 4,3±1,1 >0,05
N 2 (nmol/l) 7,4±0,2 8,0±0,2 >0,05
FCC 1 (b/min) 69,5±1,1 70±2,3 >0,05
FCC 2 (b/min) 57,6±4,7 50,6±3,9 <0,01
TAS 1 (mmHg) 116,5±2,1 122,4±3,6 >0,05
TAS 2 (mmHg) 54,6±3,2 63,8±3,1 <0,01
TAD 1(mmHg) 64,6±1,5 64,4±2,3 >0,05
TAD 2(mmHg) 24,7±2,1 29,5±5,4 >0,05
Legendă: NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric în momentul declanşării stării sincopale/presincopale; A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; A2 - nivelul adrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃierea TT; N2 - nivelul noradrenalinei în ser în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; FCC1- frecvenŃa contracŃiilor cardiace pînă la iniŃierea TT; FCC2 - frecvenŃa contracŃiilor cardiace în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT ; TAS 1 – presiunea arterială sistolică pînă la iniŃierea TT; TAS 2 - presiunea arterială sistolică în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT; TAD 1 – presiunea arterială diastolică pînă la iniŃierea TT; TAD 2 - presiunea arterială diastolică în momentul inducerii răspunsului pozitiv la TT.
În concluzie, atît propranololul, cît şi fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa
sincopală şi presincopală, fără o deosebire statistic semnificativă pe toată durata de evidenŃă, cu
o tendinŃă de eficienŃă mai sporită la tratament cu fluoxetină. Criteriile clinice ce au deosebit
pacienŃii cu eficienŃă şi invers – rezistenŃă la tratamentul medicamentos cu propranolol şi
89
fluoxetină au fost: prezenŃa de factori precipitanŃi, numărul de episoade presincopale,
concentraŃia adrenalinei în ser pînă la efectuarea testului cu înclinare şi modificarea
hemodinamicii în momentul desfăşurării sincopei.
3.5. Importan Ńa concentraŃiei serice a adrenalinei în timpul sincopei/presincopei în
aprecierea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol
Cu scop de a aprecia existenŃa unei relaŃii dintre eficienŃa tratamentului de durată cu
propranolol, creşterea nivelului seric al adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale şi
importanŃa betablocadei adrenergice, 10 pacienŃi din 19 cu răspuns pozitiv la TT, ce au
manifestat o creştere a adrenalinei în ser ≥ 3 nmol/l (din lotul I de studiu), au fost supuşi unui
TTS repetat peste 3 ore după administrarea a 40 mg propranolol per os cu includerea lor
ulterioară în lotul I de studiu. Nouă pacienŃi ce de asemeni au prezentat o creştere serică a
adrenalinei ≥ 3 nmol/l nu au fost incluşi în studiul dat din cauza intoleranŃei hemodinamice, a
contraindicaŃiilor pentru administrarea Propranololului sau din refuz. Protocolul TTS a coincis
cu cel efectuat iniŃial.
Nu au manifestat un răspuns pozitiv la testul repetat asociat cu administrarea
Propranololului 8 (80%) pacienŃi (din 10). Doi bolnavi ( N11 şi N 19, tabelul A5.1.) ce au
prezentat o creştere de 3,5 nmol/l şi respectiv 4,3 nmol/l a adrenalinei serice şi au avut un
răspuns de tip mixt la testul iniŃial, au desfăşurat o stare sincopală diferită ca tip de răspuns.
Astfel, pacienta N 11, în vîrstă de 20 ani a manifestat o stare sincopală de tip cardioinhibitor cu
asistolie pe o durată de 9 secunde, iar pacientul N19 în vîrstă de 56 ani - o stare sincopală de tip
cardioinhibitor cu asistolie pe o durată de 12 secunde. Ambii au necesitat aplicarea măsurilor de
resuscitare prin masaj indirect al cordului
Deci, propranololul administrat înainte de efectuarea testului a blocat răspunsul pozitiv la
8 şi a modificat tipul răspunsului pozitiv la alŃi 2 bolnavi. PacienŃii cu răspuns negativ la TTS
repetat au fost incluşi în sublotul de tratament cu propranolol. Nu s-a determinat o diferenŃă
statistic semnificativă a recurenŃei sincopale şi presincopale pe parcursul a 6 luni de tratament cu
propranolol la aceşti 8 pacienŃi ce au avut o creştere a adrenalinei serice ≥3 nmol/l şi la 12
pacienŃi ce au prezentat o creştere a adrenalinei serice de pînă la 3 nmol/l (p>0,05).
În concluzie, eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol nu depinde de nivelul seric
al adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale.
90
3.6. ImportanŃa testului cu înclinare ortostatic în evaluarea tratamentului la pacienŃi cu
sincope neurocardiogene
Din 107 pacienŃi ce au manifestat răspuns pozitiv la TT, testul cu înclinare final a fost
efectuat de 67 bolnavi, care au urmat tratamentul medicamentos pe o durată de 6 luni. Fiecare
din ei a fost supus protocolului de TT ce i-a provocat iniŃial răspunsul pozitiv. Astfel, din 51
subiecŃi ce au manifestat răspuns pozitiv la TTS iniŃial, testul final a fost efectuat la 38 (74,5%)
persoane. Din ei, 25 (65,8%) pacienŃi au prezentat răspuns negativ la test, iar respectiv 13
(34,2%) – răspuns pozitiv. Tipul reacŃiei a coincis cu cel manifestat la testul iniŃial, fiind
repartizat astfel: 2 (15,4%) bolnavi – tip vasodepresor; 9 (69,2%) persoane – tip mixt; 1 (7,7%)
pacient – tip cardioinhibitor fără asistolie; 1 (7,7%) subiect – tip cardioinhibitor cu asistolie. Din
42 bolnavi ce au răspuns pozitiv la TTD, testul final a fost efectuat de către 23 (54,8%), rezultat
negativ demonstrînd 13 (56,5%) şi respectiv pozitiv – 10 (43,5%) pacienŃi. Tipul răspunsului
pozitiv de asemenea a coincis cu cel manifestat iniŃial, structurîndu-se astfel: 5 (50%) bolnavi –
tip vasodepresor; 1 (10%) pacient - tip mixt; 1 (10%) subiect - tip cardioinhibitor fără asistolie; 3
(30%) indivizi – tip cardioinhibitor cu asistolie. TTSN a fost efectuat la 3 (10,3%) bolnavi din 29
supuşi ini Ńial acestui protocol de test, iar tipul răspunsului a coincis cu cel iniŃial. O singură
persoană (33,2%) a răspuns negativ la test, tipul mixt şi cardioinhibitor fără asistolie fiind
prezent la cîte un pacient (33,4%). Din 5 persoane ce au efectuat iniŃial TTSI, testului final au
fost supuşi 3(60%), toŃi manifestînd răspuns negativ.
Astfel, din 67 pacienŃi supuşi testului cu înclinare final, conform diferitor protocoale a
acestei metode de diagnostic, 42 (62,7%) au manifestat răspuns pozitiv, iar 25 (37,3%) – răspuns
negativ la test. RecurenŃa sincopală şi presincopală iniŃială la pacienŃii ce au manifestat răspuns
pozitiv şi respectiv negativ la TT final nu s-a deosebit statistic semnificativ, reprezentînd 4,3±0,7
vs 3,8±0,4 sincope/an şi respectiv 3,6±0,7 vs 3,0±0,3 presincope/lună. Pe parcursul a 6 luni de
tratament, însă, recurenŃa sincopală a prezentat unele particularităŃi ( tabelul 3.15.).
Dacă pe durata lunilor 3 şi 5 de evidenŃă pacienŃii ce au manifestat un răspuns negativ la
TT final au prezentat şi o recurenŃă sincopală mai mică, în luna a 6 de tratament această diferenŃă
a dispărut.
În sumar, pacienŃii ce au prezentat un răspuns pozitiv la TT final, au manifestat acelaşi tip
de răspuns pozitiv similar testului iniŃial. TT final s-a prezentat a fi pozitiv la 62,7% pacienŃi,
care au administrat tratament medicamentos cu propranolol şi fluoxetină, manifestînd o reducere
statistic semnificativă a recurenŃei sincopale şi presincopale. Rezultatul TT final nu a corelat cu
recurenŃa sincopală sau presincopală.
91
Tabelul 3.15. RecurenŃa sincopală şi presincopală la pacienŃii cu răspuns pozitiv şi
respectiv negativ la testul cu înclinare final
TT final pozitiv TT final negativ
Sincope Presincope Sincope Presincope
1 lună 0.2±0.1 0.9±0.3 0.1±0.1 0.9±0.9
3 lună 0.2±0.1* 1.0±0.4 0.04±0.04* 0.6±0.4
5 lună 0.1±0.1* 0.3±0.2 0.0±0.0* 0.3±0.1
6 lună 0.4±0.2 0.5±0.2 0.1±0.1 0.4±0.2
Legendă: * p<0.05
3.7. Consumul de servicii medicale la pacienŃi cu sincope mediate neural
Chestionarul completat în urma colectării anamnesticului la începutul studiului a inclus şi
întrebări referitor la frecvenŃa solicitării ajutorului medical şi efectuarea unor metode costisitoare
de diagnostic. Astfel, timp de un an starea sincopală a fost cauza a 425 adresări pentru consultaŃii
la medicul de familie şi medici specialişti şi cauza a 89 chemări a SMU la pacienŃii incluşi în
studiul dat. Cel mai frecvent au fost solicitaŃi medicii de familie şi neurologii, care au consultat
1,38 ±0,1 şi respectiv 1,0±0,06 pacienŃi/an (din studiul dat). Starea sincopală a fost motiv de
adresare la cardiolog în 0,62±0,05cazuri. PacienŃii care au manifestat un rezultat pozitiv la TT,
confirmîndu-li-se deci mecanismul medierii neurale în declanşarea stării sincopale au efectuat
pînă la includerea în studiu 96 de EEG, 35 TC şi 18 RMN cerebrală.
3.8. Concluzii la capitolul 3
1. Efectuarea consecutivă a diferitor variante a TT a sporit sensibilitatea finală cu 39,5%.
Cei mai mulŃi pacienŃi (48,6%) au răspuns pozitiv la test prin reacŃie de tip mixt, 31,8%
prin vasodepresie şi 19,6% au desfăşurat o reacŃie de cardioinhibiŃie.
2. În baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile pacienŃilor cu
răspuns pozitiv şi negativ la TT analiza discriminantă a permis prognozarea
diagnosticului de sincopă neurocardiogenă în 85,98% cazuri şi, respectiv, lipsa sa în
77,14% cazuri.
3. Nivelul iniŃial şi dinamica creşterii NO în timpul desfăşurării răspunsului pozitiv la TT au
fost statistic semnificativ mai înalte la pacienŃii cu clinică sincopală. Creşterea nivelului
NO în ser nu a corelat cu recurenŃa sincopală.
92
4. Inducerea stării sincopale/presincopale la pacienŃii cu răspuns pozitiv la TT a rezultat
într-o creştere statistic semnificativă a concentraŃiei serice a adrenalinei, cu accent
evident în subgrupurile cu răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor. Nu s-a observat o
corelare dintre dinamica creşterii adrenalinei şi recurenŃa sincopală. Noradrenalina de
asemenea a prezentat o creştere statistic semnificativă (deşi mai mică comparativ cu
adrenalina) în grupul I de studiu, fără, însă, a corela cu tipul răspunsului la TTS.
5. Atît propranololul, cît şi fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa sincopală şi
presincopală, fără o deosebire statistic semnificativă pe toată durata de evidenŃă, cu o
tendinŃă de eficienŃă mai sporită la tratament cu fluoxetină.
6. EficienŃa tratamentului de durată cu propranolol nu depinde de nivelul seric al
adrenalinei în timpul inducerii stării sincopale.
7. TT final s-a prezentat a fi pozitiv la 62,7% pacienŃi care au administrat tratament
medicamentos cu propranolol şi fluoxetină, manifestînd o reducere statistic semnificativă
a recurenŃei sincopale şi presincopale.
8. PacienŃii care au manifestat un rezultat pozitiv la TT, confirmîndu-li-se mecanismul
medierii neurale în declanşarea stării sincopale, au efectuat pînă la includerea în studiu 96
de EEG, 35 TC şi 18 RMN cerebrală.
93
4. DISCUłII
Sincopa neurocardiogenă este forma de sincopă întîlnită cel mai frecvent în practică.
Patru studii recente, pe un număr total de 1640 pacienŃi, atestă prezenŃa sincopei mediate neural
în 917 (56%) cazuri [25]. Dacă în anii ' 80 cauza sincopei nu se determina în medie la 50%
pacienŃi, în pofida efectuării de rutină a unui şir de investigaŃii costisitoare, rapoartele actuale au
precizat diagnosticul de ,,sincopă de geneză neidentificată” doar în 8-23% cazuri [6]. Scăderea
ratei pacienŃilor cu cauza neidentificată a sincopei este direct proporŃională cu creşterea
numărului de pacienŃi cărora li s-a confirmat prezenŃa medierii neurale la originea declanşării
sincopei, alături de aplicarea mult mai frecventă a masajului sinusului carotidian şi testului cu
înclinare ortostatic [26].
Deşi compune majoritatea cazurilor, sincopa mediată neural este o componentă a unei
clase largi, heterogene de disfuncŃii ale sistemului nervos autonom, ce conŃine incertitudini vis-a-
vis de cunoaşterea mecanismului fiziopatologic de producere, tratament şi diagnostic. Un şir de
întrebări se abordează în ultimii ani: ce stă la baza declanşării hipotensiunii în pierderea de
conştienŃă mediată neural? care sînt criteriile diagnostice ale sincopei neurocardiogene? care-i
relaŃia dintre modificarea depistată la testele diagnostice şi cauza reală a sincopei? sînt criterii
diagnostice determinate de anamnestic şi examenul fizic ce ar sugera diagnosticul? care-i
protocolul ,,ideal” al testului tilt? care-s criteriile de apreciere a eficienŃei tratamentului
medicamentos ? Sînt doar o infimă parte din întrebările pe care le pun frecvent medicii
practicieni de diverse specialităŃi referitor la această importantă problemă a medicinii.
Cercetarea dată a vizat doar unele aspectele ale mecanismului de producere, prin
cercetarea fluctuaŃiei serice a oxidului nitric şi catecolaminelor în timpul desfăşurării sincopei
mediate neural. S-a studiat sensibilitatea mai multor protocoale a testului tilt, rolul acestora în
aprecierea eficienŃei tratamentului medicamentos, inclusiv prin asocierea administrării acute a
unui beta-blocant. S-au elucidat şi unele aspecte clinice şi terapeutice ale acestei entităŃi
diagnostice.
Vîrsta medie a pacienŃilor încluşi în studiu a atestat 40,0 ± 1,3 ani, fiind ,,reprezentativă„
pentru o cauza neurocardiogenă a sincopei, iar proporŃia pacienŃilor ≤ 40ani şi ≥40ani nu s-a
deosebit semnificativ (66 vs 76 bolnavi). Femeile au fost prioritare (62,68%) în ambele categorii
de vîrstă, cu accent pentru grupul ≤ 40ani. Datele obŃinute ar confirma rezultatele unor studii
recente, care au demonstrat că, deşi spre vîrsta de 60 ani 31% din bărbaŃi şi 42% din femei au
suportat sincope, proporŃia femeilor cu sincope atinge asimptota la vîrsta de circa 30 ani, pe cînd
94
la bărbaŃi – la circa 50 ani [24]. Sincopa a debutat în studiul realizat în medie la vîrsta de
26,9±1,0 ani, deşi este bine cunoscut din literatură că nivelul de vîrf al vîrstei cînd se
înregistrează prima sincopă este de circa 14 ani. Explicarea acestei situaŃii a fost elucidată prin
compararea datelor statistice obŃinute la nivel de populaŃie şi cele obŃinute de la pacienŃii care s-
au adresat pentru sincopă [114].
Astfel, populaŃia care solicită asistenŃă medicală a avut frecvenŃa sincopelor mai înaltă pe
parcursul vieŃii (1-2 episoade/an vs 0,1episod/an), cu debut după 35 ani. Deci, putem explica
debutul mai tardiv al sincopei în studiul nostru prin recurenŃa sincopală şi presincopală înaltă
(3,8 ±0,24 episoade sincopale 4,1±0,34 episoade presincopale pe lună). Anamnesticul sincopal
de durată (59,9%), prezenŃa factorilor precipitanŃi (81,0%) şi a simptomaticii premonitorii
(91,5%) la majoritatea pacienŃilor incluşi în studiu reprezintă semne diagnostice caracteristice
pacienŃilor cu sincope mediate neural.
Din 142 pacienŃi cu sincope sugestive neurocardiogene sau sincope de geneză
neidentificată, incluşi în studiu, la 107 pacienŃi (75,4%) testele cu înclinare static, dinamic şi
sensibilizat medicamentos cu isoproterenol şi nitroglicerină au indus un răspuns pozitiv. Prin
urmare, sensibilitatea tuturor acestor metode de diagnostic a atins cifra de 75,4%, fiind
structurată astfel: 35,9% sensibilitatea testului cu înclinare static; 46,1% sensibilitatea testului cu
înclinare dinamic; 25% sensibilitatea testului cu înclinare sensibilizat medicamentos cu
isoproterenol şi 31% sensibilitatea testului cu înclinare sensibilizat medicamentos cu
nitroglicerină.
Deoarece pînă în prezent nu există un protocol standard al testului cu înclinare ortostatic
pentru diagnosticarea pacienŃilor cu sincope mediate neural, fiind elaborate doar recomandări de
consensus în Ghidul SocietăŃii Europene de Cardiologie, multiple studii şi-au pus ca scop
studierea sensibilităŃii acestuia prin modificarea unghiului de tiltare, a duratei testului sau
folosirii diferitor agenŃi pentru provocare.
Efectuînd consecutiv la acelaşi lot de pacienŃi mai multe protocoale a TT, ne-am pus ca
scop să studiem posibilitatea de sporire a valorii diagnostice a testului.
Sensibilitatea TTS, fără folosirea agenŃilor de provocare variază conform datelor
literaturii în limitele 17,6%-75%. Primii au întrodus TT în diagnosticarea pacienŃilor cu sincope
de geneză neidentificată Kenny şi Sutton în 1986, atingînd o sensibilitate a testului de 67%
[115]. Această cifră a fost pusă la îndoială de către Baron-Esquivias şi colab.(2003) care
efectuînd testul la 1000 pacienŃi cu sincope de geneză neidentificată, au obŃinut răspuns pozitiv
la 24,4% pacienŃi, cu rata cea mai mare (41%) la pacienŃi <20 ani [116].
95
Într-un studiu recent ce a efectuat TTS la 136 pacienŃi de vîrstă pediatrică cu sincope
sugestive neurocardiogene, răspuns pozitiv a fost obŃinut doar la 24 pacienŃi (17.6%) [117].
Fitzpatrick şi coautorii (1991) folosind protocolul ,,Westminster” la populaŃia vîrstnică (durata
testului-45min, unghiul- 60 grade) a raportat o rată de 75% a răspunsului pozitiv [118]. Deci
sensibilitatea maximă a TTS a fost de 75% după datele literaturii, deşi acestei variante de test îi
revin şi cele mai controversate rezultate.
În studiul prezent, unde s-a aşteptat o rată mai înaltă a răspunsului pozitiv prin includerea
pacienŃilor cu sincope sugestive neurocardiogene, sensibilitatea testului a fost de 35,9%.
TTD ar presupune o ,,agresivitate” mai mare prin supunerea pacientului unui stres
ortostatic continuu, cauzat de schimbarea unghiului de înclinare fiecare minut. Un studiu recent
(2004) ce a fost finalizat în Laboratorul ,,UrgenŃe Cardiace şi Dereglări de Ritm” a Institutului
Cardiologic a reuşit reproducerea manifestărilor clinice caracteristice sincopelor la 71,3%
bolnavi pe parcursul efectuării TTD , versus-35,2% la TTS (Raportul despre lucrul de cercetare
ştiinŃifică CZU: 616.8-099.832-02-07-085). Sensibilitatea TTD în prezentul studiu a fost de
46,1%, depăşind sensibilitatea TTS. Rezultatul obŃinut, însă, nu poate fi comparat cu studiul
precedent, din cauza aplicării altei viteze de schimbare a unghiului ( un grad pe minut) şi
efectuarea repetată a testului.
Observarea unei activări tranzitorii simpatico-adrenergice înainte de episodul sincopal a
determinat încercarea de a stimula rezultatul pozitiv la test prin intermediul unui β
adrenostimulant, cum este isoproterenolul. În 1989 Almquist A. şi coaut., au fost primii care au
folosit isoproterenolul intravenos ca agent pentru sporirea reproducerii sincopei, demonstrînd o
sensibilitate de 87% şi o specificitate de 85% [119]. Kapoor W. şi coaut.(1992) raportează o
specificitate joasă (între 45%-65%) şi o sensibilitate de 75% la folosirea dozelor propuse de
Almquist A., recomandînd creşterea dozei isoproterenolului pînă la maxim 3 mcg/min
(propunere acceptată de Societatea Europeană de Cardiologie), demonstrînd o specificitate de
până la 93% [120]. Folosirea isoproterenolului în doza maximă de 2mg/min a demonstrat o
sensibilitate a testului de 61% şi specificitate de 93% de către Morillo C. şi coaut. (1995),
rezultate confirmate de către Carlioz R. şi Graux P. (1997) [121,122]. Sensibilitatea maximă
atinsă de TT prin folosirea isoproterenolului ca agent de provocare din studiile prezentate
reprezintă 87%. Este evident că nu putem compara aceste date cu sensibilitatea obŃinută de
această variantă a testului în cadrul acestui studiu, din cauza efectuării preliminare de către
pacienŃi a TTS şi TTD şi a numărului mic de pacienŃi care au efectuat testul dat.
96
Aplicarea nitroglicerinei ca agent de provocare pe parcursul efectuării TT a fost iniŃial
propusă prin abordare intravenoasă de către Raviele A. în 1994, obŃinîndu-se răspuns pozitiv la
53%, pe fundalul unei specificităŃi de 92%. [123]. Ulterior în baza multiplelor observaŃii şi
analize clinice de utilizare a diverselor modalităŃi ale TT s-a ajuns la o variantă numită
„protocolul Italian” (an. 2000) care prevede administrarea nitroglicerinei sub formă de aerozol
oral, sensibilitatea şi specificitatea acestui protocol alcătuind 62% şi 92%, respectiv [124]. Oraii
S. şi coaut. au comparat isoproterenolul cu nitroglicerina, fiind obŃinute rezultate similare atît a
răspunsului pozitiv (78% pentru isoproterenol, 79% pentru nitroglicerină), cît şi a specificităŃii,
dar cu un procentaj mai mic al efectelor adverse la folosirea nitroglicerinei [125]. Sensibilitatea
maximă a TT cu aplicarea nitroglicerinei ca agent de provocare din studiile prezentate a
constituit 79%. Nici în cazul acestei variante de test nu putem corela rata răspunsului pozitiv în
studiul nostru cu sensibilitatea raportată mai sus, cauzele fiind deja expuse. Deoarece pacienŃii
care au fost supuşi testelor cu înclinare sensibilizate medicamentos au fost în condiŃii clinice
similare (după efectuarea TTS şi TTD), sensibilitatea testelor ce au folosit nitroglicerina şi
isoproterenolul pot fi comparabile. În studiul nostru, deşi statistic nesemnificativ, nitroglicerina a
indus mai multe răspunsuri pozitive la test (31% testul cu nitroglicerină vs 25% testul cu
isoproterenol).
Astfel, efectuînd consecutiv pacienŃilor incluşi în studiu diferite protocoale a TT, s-a
reuşit sporirea sensibilităŃi finale de la 35,9% (pentru TTS) – la 75,4%. Cînd analizăm, însă,
sensibilitatea maximă a diferitor protocoale a TT din literatură (75% - TTS; 71,3% - TTD; 87% -
TTSI; 79% - TTSN), observăm că sensibilitatea finală obŃinută în acest studiu nu depăşeşte sau
depăşeşte nesemnificativ sensibilitatea maximă a fiecărui protocol aparte. Efectuarea consecutivă
a diferitor protocoale a TT a rezultat în sporirea sensibilităŃii finale, concomitent cu micşorarea
sensibilităŃii fiecărui protocol aparte.
Acest fapt ar putea fi explicat prin fenomenul reproductibilităŃii testului cu înclinare
ortostatic, studiat larg în ultimii ani, care de asemenea atestă rezultate contradictorii.
Sheldon R., şi coaut. (1992), studiind reproductibilitatea stărilor sincopale, au observat
reducerea riscului de recurenŃă a acestora, presupunînd că însuşi testul tilt ar avea un efect
curativ, posibil prin antrenare [126]. Acest fenomen a fost studiat la intervale diferite de timp,
variind de la 1 zi la 4 ani, demonstrînd o reproductibilitate medie de 62%-85%, cu excepŃia unui
raport ce a determinat o rată extrem de joasă (35%), testul repetat efectuîndu-se la interval de o
zi [127]. Rezultatul unor studii recente demonstrează o rată a reproductibilităŃii ini Ńiale în
răspunsul negativ de 85%-94% la TT, fiind mai înaltă ca reproductibilitatea în răspunsul iniŃial
97
pozitiv (31%-92%). Mai mult, date din trialuri clinice randomizate indică faptul că aproximativ
50% din pacienŃi cu testul iniŃial pozitiv vor manifesta rezultat negativ la următorul test [128].
În studiul prezent, în pofida efectuării de către pacienŃi a 3 TT consecutiv, sensibilitatea
finală a testului a crescut.
Lipsa unei diferenŃe statistic semnificative a sensibilităŃii TTSI şi TTSN în studiul dat (31% vs
25%) alături de simplitatea vădită a efectuării testului cu aplicarea de nitroglicerină şi prezenŃa
stresului de puncŃie venoasă la testul cu aplicarea isoproterenolei, ar confirma concluzia lui Oraii
S. şi coaut. despre oportunitatea preferenŃială de utilizare a testului cu nitroglicerina ca agent
medicamentos de provocare [125].
Deşi sensibilitatea TTD a depăşit-o pe cea a TTS atît în studiul prezent, cît şi în alt studiu
elaborat în Laboratorul ,,UrgenŃe Cardiace şi Dereglări de Ritm”, durata prelungită a testului ar
limita utilizarea sa în practică, fiind necesare alte studii ce ar compara eficienŃa acestor
protocoale de TT.
Analizînd rezultatele prezentului studiu la acest capitol, putem conchide, că ar fi
binevenit a efectua iniŃial în practică TTS, cu aplicarea ulterioară în caz de răspuns negativ a
TTSN. TTSI se va considera în caz de contraindicaŃii pentru TTSN, iar aplicarea TTD va fi
oportună la obŃinerea unui rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus, cînd evaluarea
iniŃială este sugestivă pentru o sincopă mediată neural.
ObŃinerea aceleiaşi structuri a răspunsului pozitiv la diferite tipuri de TT, ne-a permis să
concluzionăm că tipul reacŃiei nu depinde de tipul testului. Indiferent de testul aplicat, pacientul
va răspunde la el pozitiv printr-o reacŃie mixtă, vasodepresorie sau cardioinhibitorie. Este mai
dificil de explicat de ce nitroglicerina, care este de fapt un preparat vasodilatator, a indus
răspunsul pozitiv la TT printr-o scădere mai puŃin pronunŃată a TAS decît în cazul pacienŃilor cu
rezultat pozitiv la TTS şi TTD. Mai probabil, însăşi vasodilatarea a rezultat în stimularea
excesivă a SNS cu creşterea RVP şi menŃinerea TAS la un nivel mai înalt decît în cazul TTS şi
TTD. Cele spuse s-ar mai confirma şi prin TAD ridicată la pacienŃii cu răspuns pozitiv la TTSN.
InfluenŃa vîrstei şi componenŃei gender asupra rezultatului TT a fost insuficient studiată
pînă în prezent. Dacă vîrsta pacienŃilor ce au avut un răspuns pozitiv la TT (lotul I) nu s-a
deosebit statistic semnificativ de cei cu răspuns negativ (lotul II) în studiul nostru, compararea
acestui indice demografic între variantele de TT efectuate, atestă o rată mai mare a răspunsului
pozitiv la pacienŃii de vîrstă tînără la TTS şi TTD. Din această observaŃie ar rezulta că pentru a
obŃine o rată mai înaltă a răspunsului pozitiv la pacienŃii vîrstnici, ultimii se vor supune
protocoalelor de TT ce folosesc agenŃi medicamentoşi de provocare. La o concluzie similară a
ajuns Baron-Esquivias G. şi colab. (2001) într-un studiu pe 1219 pacienŃi, depistînd prezenŃa
98
unui răspuns pozitiv la 53% pacienŃi cu vîrsta cuprinsă între 41-60 ani la testul sensibilizat
medicamentos cu isoproterenol versus 18% la TTS. PacienŃii <20ani în acest studiu au prezentat
o rată a răspunsului pozitiv de 41% la TTS şi TTD [129]. Spre regret, majoritatea studiilor ce şi-
au pus ca scop analiza vîrstei asupra rezultatelor TT nu au cercetat şi latura importanŃei diferitor
protocoale în acest context. Deoarece în studiul nostru pacienŃii au fost supuşi succesiv diferitor
protocoale a TT, relaŃia depistată dintre vîrstă şi tipul testului efectuat ar putea să fie de fapt
prezenŃa unei susceptibilităŃi diferite a pacienŃilor tineri şi vîrstnici la TT repetat.
Dacă în studiul prezent structura răspunsului pozitiv la TT nu a depins de vîrsta
pacienŃilor, această relaŃie s-a determinat a fi prezentă în cîteva alte cercetări.
Astfel, Malgorzata L. şi coaut. afirmă că pacienŃii vîrstnici şi sexul masculin ar fi
predictori ai unui răspuns vasodilatator la TT [130]. În studiul nostru diferenŃă statistic
semnificativă dintre apartenenŃa gender şi tipul reacŃiei a fost determinată doar la pacienŃii ce au
răspuns pozitiv la TTD, unde răspuns de tip vasodepresor au prezentat 71,43% bărbaŃi
(X2=16,15, p<0,01). O discrepanŃă semnificativă în structura răspunsului la TT în dependenŃă de
vîrstă depistează Fabio Galetta şi coaut., care atestă prezenŃa răspunsului vasodepresor la 65%
vîrstnici versus 2,1% pacienŃi de vîrstă tînără [131].
Dacă sensibilitatea TT variază larg între studii, specificitatea lor pare să fie o cifră mult
mai constantă [121,122,125]. Prezentul studiu atestă o specificitate de 100% la protocolul TTS şi
TTD şi 95% la TT sensibilizat medicamentos cu nitroglicerină. Cel mai ,,popular” protocol al TT
ce foloseşte nitroglicerină ca agent de sensibilizare, folosit pe larg în ultimii ani, atestă o
specificitate similară studiului dat – 94% [124].
Constatarea faptului, că aplicarea ,,agresivă” a unui şir de investigaŃii sofisticate şi
costisitoare pacienŃilor cu stări sincopale nu rezultă în stabilirea cauzei în 17,5%-26% cazuri
conform unor studii recente [132], lipsa unui standard ,,de aur” în diagnosticarea sincopelor
neurocardiogene şi necesitatea de a reacŃiona prompt la acordarea ajutorului acestor pacienŃi în
secŃiile de urgenŃă, a influenŃat decizia de a iniŃia studii ce ar elabora metode de diagnostic
simple, bazate pe anamnesticul relativ episodului sincopal.
Aceste studii promovate activ începînd cu anii 2000 au încercat să elaboreze criterii
simple de distingere a sincopei vasovagale de alte cauze sincopale la pacienŃi fără patologie
organică cardiacă, au investigat şi comparat spectrul clinic al sincopelor mediate neural, au
căutat o relaŃie dintre spectrul clinic de prezentare a SNC, vîrstă şi sex, factori ce ar prezice
răspunsul pozitiv la TT. Deşi rezultatele obŃinute sînt destul de controversate, acestea
99
demonstrează că alături de tehnologiile moderne cea mai veche şi simplă metodă de diagnostic–
istoricul bolii nu şi-a perdut actualitatea.
Un scop similar studiului nostru, de a compara caracteristica clinică a pacienŃilor cu
rezultat pozitiv şi respectiv negativ la TT pe un lot de 90 pacienŃi cu sincope sugestive
neurocardiogene şi sincope de geneză neidentificată şi l-au pus Emkanjoo Z. şi coaut. (2007)
[133]. Aceşti cercetători conchid că cea mai mare valoare predictivă în aprecierea rezultatului
pozitiv la TT o are prezenŃa simptomaticii premonitorii (fără specificare clinică). Acest
parametru diagnostic este atestat şi în studiul prezent, cu includerea mai concretă a unor semne
clinice premonitorii, cum ar fi: greaŃa, senzaŃia de amorŃire în extremităŃi, prezenŃa afectărilor
vizuale. Un studiu similar realizat în 2001 de către Graham L. şi coaut. a efectuat o caracteristică
clinică comparativă la 62 pacienŃi cu rezultat pozitiv şi respectiv 25 cu rezultat negativ la TT
[134]. Ca şi în studiul prezent, loturile nu s-au deosebit statistic semnificativ prin frecvenŃa,
durata episoadelor sincopale şi factorii precipitanŃi, cu excepŃia prezenŃei de comorbidităŃi, care
au prevalat evident în lotul II de studiu (pacienŃi cu răspuns negativ la test). Aceiaşi diferenŃă
statistic semnificativă între loturi (ca şi în studiul prezent) o atestă lipsa simptomaticii
premonitorii şi postsincopale, întîlnite mai frecvent la pacienŃii cu răspuns negativ la test. Mai
mult, afectarea vizuală şi senzaŃia de greaŃă înainte de episodul sincopal, semne clinice ce s-au
deosebit statistic semnificativ între loturi în studiul nostru sînt prezente şi în raportul prezentat de
aceşti cercetători. Kazemi B. şi coaut.(2006), însă, alături de vîrstă, apartenenŃă gender şi
prezenŃa patologiei organice cardiace include şi simptomatica premonitorie, ca fiind
neinformative în prezicerea răspunsului pozitiv la TT [135]. Au studiat prezenŃa corelării vîrstei
şi sexului cu rezultatul testului tilt Malgorzata L. şi coaut. pe un lot de 470 pacienŃi, determinînd
similar studiului nostru că rezultatul pozitiv la test nu depinde de aceşti parametri demografici
[130].
Fabio Galetta şi coaut. (2004), studiind influenŃa vîrstei asupra rezultatului TT pe un lot
de 192 pacienŃi cu vîrsta medie 67,2±6,8 ani şi 188 pacienŃi cu vărsta medie 25,0±9,0 ani, au
obŃinut o rată similară a răspunsului pozitiv la test (85% pentru pacienŃii vîrstnici şi 86% pentru
cei de vîrstă tînără) [131].
De aceiaşi părere este Del Rosso A. şi coaut. care afirmă în rezultatul studiului efectuat
pe 485 pacienŃi cu sincope de geneză neidentificată că analiza istoricului la vîrstnici pentru a
determina caracteristicile clinice specifice SNC are valoare limitată, ca urmare a asemănării
simptomaticii clinice la pacienŃii cu sincope mediate neural şi cardiace [136]. Oh J. şi colab.
100
afirmă, însă, că vîrsta tînără şi prezenŃa de traumatisme sînt predictori ai răspunsului pozitiv la
test [137].
Debutul sincopei după ortostatism prelungit, semn diagnostic ce a deosebit statistic
semnificativ loturile cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la testul tilt în studiul prezent a fost
considerat predictor al rezultatului pozitiv la test alături de prezenŃa simptomaticii presincopale
şi prezenŃa traumatismelor în studiul lui Guzman J şi colab. pe 1211 pacienŃi cu sincope [138].
Studierea prevalenŃei simptomaticii clinice pe un lot de 235 pacienŃi cu sincope de geneză
neidentificată de către Sheldon R. a determinat slăbiciunea după sincopă, ortostatismul prelungit
ca factor precipitant şi paliditatea tegumentelor în timpul episodului sincopal ca semne clinice cu
cea mai înaltă rată a prevalenŃei [139], în studiul nostru mai adăugîndu-se şi durata sincopei <2
minute. Aceiaşi cercetători, administrînd un chestionar detaliat la 418 pacienŃi cu sincope de
geneză neidentificată, prin compararea semnelor clinice la pacienŃii cu rezultat pozitiv la TT şi
pacienŃi cu sincope de altă geneză, au elaborat un scor sincopal (folosind metodologii statistice
detaliate) ce s-a dovedit a avea o sensibilitate de 89% şi specificitate de 91%.
Nici unul din studiile prezentate mai sus nu s-au referit la un simptom clinic cu evidentă
prevalenŃă în lotul II de studiu – senzaŃia de amorŃire în extremităŃi (40,0% vs 14,0%, p <0,01).
În sumar, rezultatul studiului prezent, alături de cele prezentate mai sus, ar accentua o
dată în plus importanŃa anamnesticului şi a istoricului bolii în diagnosticarea sincopelor de
geneză neidentificată. Semnele clinice cu valoare predictivă în aprecierea rezultatului pozitiv la
TT ar putea fi folosite în evaluarea diagnostică la pacienŃii f ără patologie organică cardiacă,
tineri, în secŃiile de urgenŃă, pentru evitarea utilizării inutile a metodelor instrumentale de
diagnostic. Folosirea acestor teste de diagnostic simple, necesită însă elaborarea unor studii largi,
randomizate cu verificarea lor practică şi este important de menŃionat că eficienŃa lor este direct
proporŃională cu calitatea şi complexitatea istoricului bolii.
Speculativă ar fi încercarea de a analiza geneza sincopelor la pacienŃii cu rezultat negativ
la test (pacienŃii lotului II de studiu). Putem doar specifica că aceştia au avut o rată mai înaltă a
maladiilor cardiace şi noncardiace, mai mulŃi dintre ei au prezentat atît istoric sincopal la părinŃi,
cît şi istoric familial de moarte subită, necesitînd o reevaluare diagnostică ulterioară.
În prezent sînt date insuficiente şi controversate asupra rolului NO în patogeneza
sincopelor neurocardiogene. Cauza majoră a scăderii TA în sincopă este vasodilataŃia periferică
marcată, fapt demonstrat de Lewis încă în 1932 prin prevenirea bradicardiei, dar nu şi a
hipotensiunii după administrarea atropinei în perioada presincopală [8]. Doisprezece ani mai
tîrziu Barcroft şi al., observînd lipsa scăderii debitului cardiac în timpul sincopei, au conchis că
101
descreşterea abruptă a TA este consecinŃa scăderii prompte a RVP [6]. ImportanŃa primordială a
vasodilataŃiei în patogeneza sincopei este confirmată şi de studii recente care au reuşit prevenirea
bradicardiei prin implantare de ECS sau transplant de cord dar nu şi a sincopelor. Toate aceste
observaŃii au sugerat prezenŃa unei vasodilatări ,,active”, mediate neural în timpul sincopei de
rînd cu vasodilataŃia „pasivă” care apare ca rezultat al inhibării tonusului simpatic
vasoconstrictor.
Acest concept, discutat mult în ultimii ani, presupune atît inducerea vasodilatării ca
răspuns la eliberarea unor substanŃe vasodilatatoare de către terminaŃiile nervoase a muşchilor
scheletali, pielii, cît şi a endoteliului. O asemenea substanŃă se presupune a fi NO, unul din cei
mai puternici vasodilatatori endogeni, eliberarea continuă a căruia de către endoteliu sub
influenŃa acetilcolinei se implică în reglarea RVP.
Pe de altă parte, formarea NO de asemenea de către neuronii sistemului nervos central, ca
rezultat al activării receptorilor L-glutaminici în prezenŃa nivelului crescut de serotonină,
presupune implicarea sa în medierea reflexelor autonome centrale şi deci a reglării sistemului
cardiovascular.
Primele studii ce şi-au pus ca scop demonstrarea implicării NO în vasodilatarea „activă”,
mediată neural, au fost iniŃiate în anii '90. Rolul NO în reglarea centrală a tonusului simpatic a
fost confirmat de către Ichiro Sakuma şi al. prin stoparea inhibiŃiei simpatice la şobolani prin
intermediul N-methyl-L-argininei (NMA), un inhibitor selectiv al sintezei NO din L-arginină
[140]. Studii în acest domeniu au realizat Dietz N.M. şi coaut., depistînd (1994) o reducere a
răspunsului vasodilatator pe parcursul stresului mental la oameni cu aproximativ 70% în
rezultatul inhibiŃiei sintezei NO. S-a presupus că eliberărea de NO se datorează stimulării
colinergice a endoteliului vascular [141,142,143]. Bazîndu-se pe demonstrarea stopării creşterii
fluxului sangvin mediat nervos prin blocarea sintezei de NO la iepuri în timpul ridicării
temperaturii corpului (W.F.Taylor şi al. 1993), acest grup a încercat să demonstreze implicarea
NO în vasodilataŃia mediată neural la oameni după încălzirea temperaturii corpului, fără însă a
primi un rezultat pozitiv (1994). Analizînd rezultatele investigaŃiilor sale în 1997, acest grup a
conchis că stimularea simpatică (ca rezultat al stresului termic, mental sau fizic) duce la activarea
nervilor simpatici colinergici scheletici cu eliberare ulterioară de acetilcolină, care la rîndul său
stimulează eliberarea NO de către endoteliul vascular sau de către nervii vasodilatatori simpatici
colinergici [144]. Într-un studiu recent A.Rodrigues Dias (2006), inhibînd producerea centrală a
NO (prin introducerea inhibitorului sintazei NO în „nucleus tractus solitarius”), a demonstrat că
102
mecanismul vasodilatator depinde de producerea NO, sugerînd rolul său în reglarea centrală a
sistemului cardiovascular [145].
Încercarea de a demonstra rolul NO în mecanismul vasovagal la fiinŃe umane s-a bazat pe
activarea sistemului nervos simpatic (SNS) prin diferite metode: stres termic, mental, fizic şi
ortostatic. Folosind testul tilt, Jian Cui şi al. nu determină o alterare în creşterea activităŃii
nervoase musculare simpatice sau a FCC după inhibiŃia sintezei sistemice a NO la subiecŃi
sănătoşi, spre deosebire de Bahman Chavochan şi al., care demonstrează inhibarea răspunsului
vasoconstrictor la activarea simpatică de către NO, produs în musculatura scheletică contractilă
[146,147]. William H.Cooke şi al. a demonstrat modularea tonusului vascular de către NO prin
evaluarea efectului inhibării sintezei NO asupta TA [148]. Margerkurth C. şi al. determină în
studiul său (2005) o activitate vasoactivă periferică similară a NO (prin aprecierea concentraŃiei
monofosfatului guanozin ciclic- marcher biologic al activităŃi NO în urină) la subiecŃi sănătoşi,
fără anamnestic sincopal, ce au avut rezultat negativ şi respectiv pozitiv la testul tilt [149]. Într-
un singur studiu recent (2008) cercetătorii chinezi Shi Y. şi al. şi-au pus ca scop aprecierea
concentraŃiei NO în serul sanguin pînă şi după efectuarea TT la pacienŃi cu SNC, pacienŃi cu
sincope de altă geneză şi la un grup de control, primind o creştere statistic semnificativă a
nivelului de NO (76,0±9,6 µmol/l (iniŃial) vs 90,0±11,4 µmol/l (după test), (p<0,05)) doar în
grupul cu sincope mediate neural [56].
Bazîndu-ne pe rezultatele contradictorii ale studiilor expuse mai sus, care au încercat să
demonstreze rolul NO în vasodilataŃia „activă”, ne-am propus ca scop cercetarea fluctuaŃiei
serice a NO la pacienŃi cu stări sincopale şi presincopale recidivante şi în grupul de control pînă
şi după efectuarea TT, un activator al sistemului nervos simpatic prin stres ortostatic.
ObŃinerea unui nivel iniŃial mai ridicat al NO în serul pacienŃilor cu clinică sincopală
(grupul I şi II) comparativ cu grupul de control, ar sugera o eliberare continuă a NO, independent
de stresul ortostatic la aceşti pacienŃi, fapt ce poate fi atribuit unei contribuŃii genetice. Studii
recente au demonstrat că intoleranŃa ortostatică ar putea fi influenŃată de polimorfizmul genei
răspunzătoare de sinteza NO endotelial [150]. Garland Emily M.şi al (2005) au prezentat o
incidenŃă mai sporită a sindromului de tahicardie ortostatică posturală, ( sindrom ce are la bază
prezenŃa intoleranŃei ortostatice), la subiecŃii cu polimorfizmul mai accentuat al acestei gene
[151]. Shi Y şi al. (2008) au studiat polimorfizmul G894T genei răspunzătoare de sinteza NO
endotelial în paralel cu aprecierea nivelului seric al NO la pacienŃi cu sincope vasovagale,
sincope de altă geneză şi la un grup de control pînă şi după efectuarea TT. Dinamică statistic
semnificativă de creştere a NO şi un nivel mai înalt al polimorfizmului genei răspunzătoare de
103
sinteza NO a fost determinat la pacienŃii cu stări sincopale vasovagale. Acest grup conchide că
nivelul ridicat al NO în ser poate fi asociat cu polimorfizmul G894T al acestei gene [56], fapt
sugerat în studiul nostru şi de nivelul iniŃial jos al NO în ser la pacienŃii grupului de control,
inclusiv la subiectul care a desfăşurat o stare sincopală. Lipsa unei dinamici de creştere statistic
semnificative a NO în ser la răspunsul fals-pozitiv indus de stimularea medicamentoasă cu
Nitroglicerină la acest subiect ne-ar converge spre ideea că NO nu creşte la o simplă
vasodilatare, mecanismul inhibării activităŃii simpatice nervoase la care participă şi NO este mult
mai complex şi ar putea avea o predispunere (sensibilizare) genetică. Posibil că aşa ar putea fi
explicat faptul atingerii celui mai înalt nivel de creştere a NO (din grup) de către acest subiect,
fără depăşirea mediei de creştere pentru grupul dat.
Lipsa unei diferenŃe statistic semnificative a dinamicii creşterii NO în primele două
grupuri, (la pacienŃi ce au manifestat o stare sincopală şi la cei ce au avut un rezultat negativ la
TT, dar au fost supuşi unui stres ortostatic), ar putea fi explicată prin lipsa sensibilităŃii absolute
a TT. Nu ne permitem să presupunem că poziŃia ortostatică ar putea provoca o dinamică a
creşterii NO lipsa acestei dinamici (statistic semnificative) în grupul de control, supuşi şi ei
acestui stres ortostatic. Putem presupune, că o mare parte din pacienŃii grupului II nu au
manifestat o reacŃie pozitivă datorită lipsei de sensibilitate absolută la test faptul, că în studiul
său Shi Y şi al. nu au apreciat o dinamică a creşterii NO în lotul de pacienŃi cu sincope altele
decît cele mediate neural. Am putea încerca să explicăm această lipsă a diferenŃei statistic
semnificative a dinamicii creşterii NO în primele două grupuri şi prin recurenŃa sincopală, în
special, presincopală mai joasă în grupul II. Rezultatele studiului nostru, însă, nu au reuşit să
găsească o corelare directă între recurenŃa sincopală şi nivelul NO în ser.
Dinamica mai accentuată a creşterii nivelului de NO la pacienŃii cu răspuns
cardioinhibitor comparativ cu cel vasodilatator în grupul I de studiu ar indica prezenŃa unui
mecanism patogenetic diferit de declanşare a sincopei pînă la atingerea vasodilatării finale în
aceste subloturi. Observarea aceleiaşi diferenŃe a creşterii catecolaminelor la pacienŃii ce
manifestă sincope cardioinhibitorii şi vasodepresorii în alte studii, cu creşterea nivelului lor mai
înalt la cei cu răspuns cardioinhibitor, confirmă această ipoteză. Am putea presupune că pacienŃii
cu răspuns cardioinhibitor au o activare simpatică mai accentuată decît cei cu răspuns
vasodepresor, inducînd o reacŃie vagală mai pronunŃată cu o creştere mai înaltă a nivelului de
NO. Această activare simpatică accentuată ar confirma în cazul sincopelor de tip cardioinhibitor
cel mai „popular” mecanism patogenetic propus pînă în prezent - contractarea viguroasă a
ventriculului stîng cu umplere scăzută, ce rezultă în activarea de C fibre nemielinizate şi induce
în final bradicardie şi vasodilataŃie periferică. Cu regret, nu au fost studii care ar fi analizat
104
nivelul sanguin al NO în dependenŃă de tipul răspunsului pozitiv la TT, datele obŃinute neputînd
fi comparate. Posibilitatea aprecierii tipului reacŃiei la test în dependenŃă de nivelul NO în ser
necesită confirmare pe un lot mai mare de pacienŃi.
Corelarea invers proporŃională dintre nivelul NO şi FCC, care este de fapt o balanŃă
dintre sistemul nervos simpatic şi parasimpatic, la pacienŃii cu răspuns de tip cardioinhibitor şi
vasodepresor din grupul I de studiu nu ar exclude şi o influenŃă cardioinhibitorie a NO (în
dependenŃă de doză) paralel cu acŃiunea sa de bază vasodilatatorie. Garland Emily M.şi al. în
studiul său au demonstrat că majorarea FCC (la pacienŃi cu STOP) şi statutul hiperadrenergic era
asociat cu scăderea nivelului de NO în SNC [151].
Depistarea unei corelări indirecte medii dintre FCC iniŃială a pacienŃilor cu răspuns vasodepresor
pînă la efectuarea testului cu înclinare şi nivelul NO în momentul desfăşurării stării
sincopale/presincopale (r = - 0,62; p<0,05) ar necesita o evaluare mai detaliată în studii pe un
număr mai mare de bolnavi, confirmarea acestei relaŃii rezultînd în posibilitatea de pronosticare a
nivelului concentraŃiei serice a NO după FCC iniŃială.
Rezultatele obŃinute în cadrul acestui fragment de studiu confirmă implicarea NO în
vasodilataŃia mediată neural din sincopele vasovagale şi este o dovadă suplimentară, la multe
altele evocate pînă în prezent, că nu putem considera un singur mecanism responsabil pentru
această formă de sincopă, ultima rezultînd din interacŃiunea a mai mulŃi factori.
Studii ulterioare sînt necesare atît pentru confirmarea acestor observaŃii şi aprecierea posibilităŃii
creşterii sensibilităŃii şi specificităŃii diagnostice de către NO, cît şi pentru depistarea tuturor
factorilor ce sînt implicaŃi în scăderea bruscă a RVP la pacienŃii cu stări sincopale.
Deşi procesele exacte implicate în determinarea sincopei urmează încă a fi elucidate, se
conturează deja unele mecanisme de apariŃie a sincopei mediate neural, toate avînd la origine
prezenŃa modificării tranzitorii în activitatea SNS. Teoria „ventriculară” presupune producerea
unei inhibări simpatice „paradoxale” ce reziduă din activarea mecanică şi chimică a
mecanoreceptorilor ventriculari, provocată la rîndul său de stimularea SNS prin scăderea
întoarcerii venoase. Anume adrenalina eliberată în exces în perioada de activitate simpatică
sporită se consideră că ar excita chimic atît mecanoreceptorii ventriculari, cît şi terminaŃiile
nervoase, provocînd bradicardie şi dilatare vasculară în muşchii scheletali. Dovezi suplimentare
ce atestă implicarea modificărilor neurohormonale în fiziopatologia sincopelor au adus un şir de
studii ce au determinat producerea vasodilatării în timpul sincopei preponderent în musculatură,
vasele pielii rămînînd spasmate [9]. Baza fiziologică a acestui fenomen la rîndul său poate fi
105
explicat prin vasodilataŃia musculară secundară stimulării de β2 receptori, ca rezultat al scăderii
nivelului seric de noradrenalină şi creşterea concentraŃiei adrenalinei.
Primele investigaŃii detaliate ce ar defini rolul activării simpatoadrenale în dezvoltarea
sincopelor mediate neural au fost iniŃiate în anii '90. Sra şi al. printre primii au presupus prezenŃa
mecanismului hormonal în declanşarea acestui tip de sincopă, depistînd creşterea nivelului de
adrenalină şi noradrenalină pe parcursul fazei iniŃiale a TT. Mai tîrziu acest grup de cercetători a
determinat o creştere sporită a adrenalinei serice şi o scădere a concentraŃiei noradrenalinei în
momentul inducerii sincopei [152]. Teoria „disbalanŃei hormonale” în geneza sincopei mediate
neural a fost confirmată de Goldstein şi al. într-o serie de studii recente în acest domeniu.
Depistînd creşterea adrenalinei serice de 11 ori comparativ cu nivelul iniŃial, paralel cu o creştere
mult mai mică a noradrenalinei la inducerea sincopei în timpul efectuării TT, acest grup de
cercetători conchide, că fluctuaŃia catecolaminelor paralel cu vasodilataŃia în musculatura
scheletică provoacă declanşarea sincopei [59]. Aceiaşi discrepanŃă în creşterea adrenalinei şi
noradrenalinei la un nivel cantitativ mai mic este depistat într-un alt studiu recent de către Mitro
P. şi al [153]. RelaŃia dintre concentraŃia catecolaminelor şi tipul răspunsului la TT a fost relevată
de către Vanderheyden şi al. prin demonstrarea creşterii mai accentuate a nivelului de adrenalină
şi noradrenalină la pacienŃii ce au manifestat un răspuns de tip cardioinhibitor comparativ cu cei
ce au desfăşurat o vasodepresie la inducerea sincopei [154].
O creştere accentuată a concentraŃiei serice a adrenalinei (p<0,01) înainte de episodul
sincopal, comparativ cu pacienŃii ce nu au dezvoltat sincopă pe parcursul efectuării TT, a fost
determinată de Benditt şi al. [155]. Acelaşi grup de cercetători, încercînd să precizeze care ar fi
rolul catecolaminelor în patogeneza sincopei - de mecanism trigger sau mecanism de
compensare pe fundalul unei crize circulatorii, determină prezenŃa creşterii adrenalinei în ser
înainte de modificarea parametrilor hemodinamici, relevînd importanŃa catecolaminelor în
declanşarea sincopei. Această afirmaŃie a fost pusă la îndoială de Mosqueda-Garcia şi al., care a
determinat ameliorarea toleranŃei ortostatice la pacienŃii cu SNC prin inducerea creşterii
nivelului de noradrenalină la administrarea de Yohimbină (stimulator de α adrenoreceptori),
presupunînd astfel că activarea simpatică are un efect ,,benefic" în sincopă [156]. Yoshio
Yamanouchi şi al., comparînd nivelul catecolaminelor pînă şi după efectuarea TT în serul
pacienŃilor cu anamnestic sincopal ce au manifestat un rezultat pozitiv şi respectiv negativ la test,
nu au determinat prezenŃa unei diferenŃe statistic semnificative în concentraŃia adrenalinei şi
noradrenalinei [157].
106
Nu a relatat prezenŃa unei activităŃi sporite a SNS înainte de sincopa îndusă de TT Dorota
Zysko şi al. Mai mult, el consideră că la moment nu dispunem de nici o metodă ce ar putea
aprecia real activarea SNS, iar studierea concentraŃiei catecolaminelor în sîngele venos ar fi un
marcher nesigur în evaluarea acestei activităŃi [158]. Un alt motiv ce ar potenŃa dubiile referitor
la semnificaŃia stimulării SNS în patogeneza sincopei ar fi şi efectul parŃial al betablocanŃilor în
tratamentul acestei entităŃi diagnostice.
Analizînd toate aceste date controversate referitor la activitatea SNS în mecanismul de
desfăşurare a unei stări sincopale, ne-am propus să cercetăm concentraŃia serică a adrenalinei şi
noradrenalinei înainte de efectuarea TT, în timpul desfăşurării unei stări sincopale/presincopale
sau la expirarea duratei protocolului acestui test, care, cum s-a mai menŃionat, este un activator al
SNS prin stres ortostatic.
Creşterea statistic semnificativă a concentraŃiei catecolaminelor serice în momentul
inducerii stării sincopale/presincopale la pacienŃii I grup de studiu şi a subiectului N6 a lotului de
control atestă prezenŃa unei activări simpatoadrenale înainte de declanşarea excitaŃiei
parasimpatice. Deşi această dinamică a creşterii a fost statistic semnificativă, ea s-a dovedit a fi
mult mai modestă comparativ cu studiul lui Goldstein şi al. [59], unde adrenalina a depăşit de
11ori valoarea iniŃială la declanşarea stării sincopale, fiind mai apropiată după rezultat cercetării
efectuate de Mitro şi al. [153] sau Vanderheyden şi al.[154], care au apreciat o dublare a
nivelului de catecolamine în momentul declanşării stării sincopale. Această deosebire în nivelul
de creştere al catecolaminelor în diferite studii ar putea fi explicată prin dificultatea aprecierii
momentului colectării sîngelui, în special cînd ne referim la o stare presincopală.
Şi în studiul prezent ( paralel cu rezultatele obŃinute de Goldstein şi Vanderheyden), s-a
determinat o disbalanŃă în creşterea catecolaminelor prin prevalenŃa evidentă a adrenalinei.
Deoarece aceasta creşte sensibilitatea βadrenoreceptorilor, care de fapt, fiind stimulaŃi, dilată
vasele în muşchii scheletali, putem presupune că eliberarea mai accentuată a adrenalinei ar putea
fi unul din multele mecanisme implicate în declanşarea sincopei. Această concluzie ar mai fi
susŃinută de tendinŃa de menŃinere a unui nivel mai ridicat al noradrenalinei la pacienŃii
grupurilor II şi III de studiu şi prezenŃa unei corelări invers proporŃionale (statistic semnificative)
a concentraŃiei serice a adrenalinei şi noradrenalinei în grupul II de studiu. Deşi acest coeficient
de corelare în grupul de control nu s-a determinat a fi statistic semnificativ, nu ne permite să
facem o concluzie numărul mic de pacienŃi incluşi în grup. Putem doar presupune că stimularea
de α adrenoreceptori, care sînt, la rîndul lor, mai sensibili pentru noradrenalină, ar declanşa un
107
mecanism compensator de vasoconstricŃie şi deci de menŃinere a TA la pacienŃii ce nu au
manifestat un răspuns pozitiv la test.
DependenŃa creşterii nivelului catecolaminelor de tipul răspunsului la TT, manifestat în studiul
nostru printr-o creştere mai accentuată a catecolaminelor la pacienŃii cu un răspuns de tip mixt şi
cardioinhibitor, prezentă şi în fluctuaŃia nivelului de NO ce a fost descrisă în subcapitolul
precedent, ar confirma, o dată în plus, prezenŃa unui mecanism diferit în declanşarea sincopelor
vasodepresorii şi cardioinhibitorii. Creşterea mai accentuată a adrenalinei în ser la pacienŃii cu un
răspuns de tip cardioinhibitor şi mixt la TT ar releva, ca şi în cazul creşterii mai accentuate de
NO, o stimulare mai pronunŃată a SNS, ce ulterior rezultă într-un răspuns vagal proeminent. Se
deosebesc pacienŃii subgrupului cu răspuns de tip vasodilatator şi prin dispariŃia discrepanŃei
dintre concentraŃia adrenalinei şi noradrenalinei caracteristice celorlalte subgrupuri, o dovadă
suplimentară în favoarea concepŃiei mecanismului ,,multicauzal” în sincopă.
PrezenŃa unei veridicităŃi statistice a creşterii catecolaminelor în loturile I şi II de studiu s-ar
explica prin stimularea inevitabilă a SNS la stresul ortostatic exercitat de TT.
Deşi datele prezentate în acest subcapitol nu ar dezlega paradoxul inhibării simpatice pe
fondal de catecolamine serice majorate, ele atestă implicarea absolut evidentă a SNS în
patogeneza sincopelor mediate neural.
Tratamentul sincopei a reprezentat, de fiecare dată, o sarcină dificil ă pentru medicina
practică. Acest fapt poate fi explicat atît prin cunoaşterea doar parŃială şi complexitatea
mecanismului fiziopatologic de producere a sincopelor, cît şi prin posibilitatea asocierii mai
multor factori cauzali la acelaşi pacient. Tratamentul medicamentos al sincopei mediate neural
este în mare parte empiric, bazat pe mecanismele fiziopatologice considerate a fi corecte la
moment. Mai multe medicamente au fost testate, rezultatele obŃinute fiind contradictorii.
Includerea beta-blocantelor în tratamentul SNC ar reieşi din mecanismul fiziopatologic cel mai
larg ,,acceptat” la moment, ce include declanşarea reflexului Bezold-Jarisch. Astfel, se consideră
că datorită efectului său inotrop negativ, beta-blocantele ar putea să reducă gradul de activare al
mecanoreceptorilor asociat reducerii abrupte a reîntoarcerii venoase şi să blocheze efectul
catecolaminelor, care au un nivel circulant crescut în momentul desfăşurării stării sincopale.
Prioritare în tratamentul pacienŃilor cu sincope se consideră beta-blocantele neselective, prin
blocarea şi de beta-2 receptori vasculari cu efect de creştere a RVP [6]. Un alt mecanism al
acestor agenŃi medicamentoşi, ce ar putea contribui la eficienŃa sa terapeutică, a fost demonstrat
de către Hjorth şi Sharp în 1992 [159]. Aceşti cercetători au depistat prezenŃa efectului de
inhibiŃie al activităŃii serotoninergice centrale de către beta-blocante, în special pe receptorii A1
şi B1 5-HT. EficienŃa beta-blocantelor în tratamentul pacienŃilor cu SNC a fost studiată larg în
108
ultimii ani, cu obŃinerea rezultatului pozitiv în mai multe studii mici, necontrolate şi într-un
singur trial controlat. Ultimul a fost iniŃiat de către Mahanonda N. şi coaut. şi a studiat eficienŃa
tratamentului cu Atenolol prin efectuarea TT repetat la 42 pacienŃi cu stări sincopale şi test tilt
pozitiv iniŃial, divizaŃi în 2 loturi – pacienŃi ce au administrat beta-blocant şi placebo. Testul tilt
repetat la 1 lună de la debutul tratamentului a prezentat o rată a testului negativ cu evidentă
precădere la pacienŃii ce au administrat atenolol (62% vs 5%, p=0,0004) concomitent cu
ameliorarea stării generale (71% vs 29%) [160]. O reducere a recurenŃei sincopale/presincopale
la 60% din 21 pacienŃi de vîrstă tînără (13±3 ani) au obŃinut Muller G. şi coaut. prin
administrarea metoprololului pe o durată de 10 luni [161]. Cox M. şi coaut. au obŃinut de
asemenea o eficienŃă la tratament cu metoprolol în 94% cazuri (din 125 pacienŃi), administrat
pentru o perioadă de 28±11 luni [162]. Multe studii au comparat eficacitatea diferitor beta-
blocante în tratamentul pacienŃilor cu sincope mediate neural. Propranololul, un beta-blocant
liposolubil ce penetrează bariera hemato-encefalică, concomitent cu blocarea de beta1 şi beta 2
receptori, se consideră că ar descreşte şi nivelul serotoninei cerebrale. Astfel, Flevari P. şi coaut.
şi-au pus ca scop să studieze eficienŃa unui beta-blocant liposolubil, cum este propranololul, a
unui beta-blocant hidrosolubil - nadololului (care are proprietăŃi similare propranololului dar nu
trece bariera hemato-encefalică, nefiind liposolubil) şi a administrării placebo la pacienŃi cu SNC
prin supraveghere pe o durată de 3 luni. Administrarea tuturor 3 agenŃi medicamentoşi (inclusiv
placebo) a scăzut recurenŃa sincopală şi presincopală statistic semnificativ (p<0,0001) [163].
Metoprololul şi propranololul au fost comparaŃi în tratamentul pacienŃilor cu SNC timp de un an
de către Ventura R. şi coaut. pe un lot de 56 pacienŃi. Pentru a aprecia rolul predictiv al TT în
tratamentul de durată, beta-blocantele s-au administrat şi pacienŃilor cu rezultat negativ la test. În
concluzie, autorii evidenŃiază rolul prioritat al beta-blocantelor liposolubile în prevenirea
recurenŃei sincopale şi lipsa valorii predictive a TT în aprecierea tratamentului medicamentos de
durată [164]. Propranololul a redus evident recurenŃa sincopală şi presincopală în studiul lui
Theodorakis G. şi coaut. pe un lot de 56 pacienŃi cu rezultat pozitiv la TT, monitorizaŃi timp de
un an [165].
N-au fost mai puŃine cercetările ce au demonstrat ineficienŃa tratamentului cu beta-
blocante. Madrid A. şi coaut. într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu control placebo, nu a
determinat o diferenŃă statistic semnificativă în recurenŃa sincopală/presincopală la pacienŃii ce
au administrat atenolol vs placebo timp de un an [166]. Acelaşi beta-blocant nu a demonstrat
eficienŃă în studiul randomizat cu control placebo iniŃiat de către Brignole M. şi coaut. [167].
Unul din cele mai mari studii (multicentric, dublu-orb, randomizat, cu control placebo) ce a
109
evaluat eficienŃa tratamentului medicamentos în SNC pe un lot de 208 pacienŃi a fost studiul
,,POST” ( Prevention of Syncope Trial) finalizat în 2003. Sheldon R. şi coaut. au administrat
metoprolol şi placebo la 108 şi respectiv 100 pacienŃi timp de un an, nereuşind să demonstreze
prioritatea beta-blocantului la pacienŃi pînă la 42 ani şi invers, atestînd o reducere esenŃială a
recurenŃei sincopale la pacienŃi după 42 ani [168]. Interpretarea tuturor acestor studii ar cere o
oarecare prudenŃă, graŃie metodologiei variate aplicate de fiecare grup de cercetare. Unele studii
au determinat prezenŃa tahicardiei în timpul efectuării TT, a inducerii rezultatului pozitiv la test
de către Isoproterenol sau răspunsul acut la beta-blocant în timpul testului ca predictori ai
tratamentului de durată cu aceşti agenŃi medicamentoşi. Multe studii au folosit ca criteriu de
includere în cercetare rezultatul pozitiv la TT, pe cînd în studiul lui Madrid A. [166] prezentat
mai sus, au fost incluşi 60% pacienŃi cu răspuns negativ la test. Rezultatele controversate din
aceste studii ar putea fi explicate şi prin administrarea de diferite beta-blocante, proprietăŃile
lipofile ale metoprololului, ca exemplu, fiind mai pronunŃate comparativ cu atenololul.
Propranololul în studiul nostru s-a dovedit a fi efectiv în reducerea recurenŃei
presincopale din prima lună de administrare, deşi, comparativ cu sublotul supus tratamentului cu
fluoxetină, recurenŃa presincopală iniŃial a fost mai înaltă. Este dificil să ne exprimăm şi asupra
recurenŃei sincopale la această etapă, evidenŃa episoadelor sincopale fiind apreciată pe durata
unui an. Doza maximă administrată de propranolol în acest studiu a fost de 40,0±2,2 mg/zi,
similar studiului lui Flevari P., ce nu a demonstrat eficienŃa propranololului vs placebo vs
nadolol [163] şi mai joasă ca în studiul lui Ventura R. [164], unde propranololul s-a dovedit
eficient în reducerea recurenŃei sincopale. Cu excepŃia studiului lui Ventura R., majoritatea
cercetătorilor ce au evaluat acest betablocant neselectiv în tratamentul SNC au folosit rezultatul
pozitiv la TT ca criteriu de includere, asemănător studiului nostru.
Utilizarea ISRS în tratamentul sincopelor mediate neural a pornit de la observarea în
practică a reducerii recurenŃei sincopale la pacienŃii ce administrau aceşti agenŃi medicamentoşi
în tratamentul depresiei (suferind concomitent şi recurenŃe sincopale). Se consideră că la baza
mecanismului fiziopatologic de reducere a recurenŃei sincopale ar fi blocarea receptorilor
serotoninergici centrali, care, la rîndul lor, fiind stimulaŃi, inhibă activitatea SNS, facilitînd
răspunsul vasodepresor. Primele studii ce au evaluat eficienŃa ISRS în tratamentul sincopelor
mediate neural îi aparŃin lui Grubb B. şi coaut.[169,170]. În cîteva trialuri mici, nerandomizate
aceşti cercetători au demonstrat o ameliorare clinică evidentă la pacienŃii ce nu au răspuns la
tratament cu beta-blocante, fludrocortizon, disopiramid prin administrarea fluoxetinei şi
sertralinei. Într-un studiu randomizat, Girolamo E. şi coaut., administrînd paroxetină sau placebo
110
la 68 pacienŃi cu sincope neurocardiogene refractare, au obŃinut stoparea recurenŃei
sincopale/presincopale la 82% pacienŃi ce au administrat ISRS, în comparaŃie cu pacienŃii lotului
cărora li s-a indicat placebo, care n-au prezentat careva ameliorare clinică (p<0,0001) [171].
Theodorakis G. şi coaut. într-un studiu recent şi-a pus ca scop compararea eficacităŃii terapeutice
a propranololului, fluoxetinei şi placebo la pacienŃii cu SNC pe un lot de 96 pacienŃi pentru o
durată de 6 luni. Dacă în prevenirea recurenŃei sincopale nu s-a determinat o diferenŃă statistic
semnificativă între loturi, recurenŃa presincopală a fost prioritar scăzută de fluoxetină [172].
Şi în studiul prezent fluoxetina s-a dovedit efectivă în prevenirea recurenŃei sincopale şi
presincopale. Putem presupune că acest agent medicamentos a fost mai bine tolerat decît
propranololul după rata pacienŃilor ce nu au abandonat tratamentul propus iniŃial. Astfel,
fluoxetina a fost administrată de 75,4% pacienŃi, iar propranololul de numai 44%. Vine să
confirme cele spuse şi regularitatea administrării medicaŃiei, care iarăşi a fost prioritară în
sublotul ce a administrat fluoxetină. Posibil că calitatea vieŃii care este important afectată la
pacienŃii cu stări sincopale recurente a fost ameliorată de acest ISRS. Abandonarea tratamentului
medicamentos, pronunŃată în ambele loturi, ar putea fi explicată şi prin ameliorarea stării
generale la aceşti pacienŃi. Dacă în studiul lui Theodorakis G. fluoxetina s-a dovedit superioară
propranololului în prevenirea recurenŃei presincopale [172], în studiul nostru această diferenŃă n-
a fost evidentă.
Spre regret, şi rezultatele acestui studiu n-au determinat criterii ce ne-ar permite să
selectăm pacienŃii ce vor beneficia de tratament cu beta-blocant sau ISRS. Mai mult, odată ce
studiul nostru nu a inclus şi sublotul cu tratament placebo, iar în acelaşi studiu al lui Theodorakis
G. fluoxetina şi propranololul n-au redus recurenŃa sincopală mai mult decît placebo, nu putem fi
siguri nici de eficacitatea obŃinută la tratamentul cu aceşti agenŃi medicamentoşi. Ameliorarea
clinică ar putea fi atribuită parŃial ameliorării profilului psihologic de către fluoxetină, efect ce ar
putea fi atribuit într-o măsură oarecare şi propranololului, prin descreşterea nivelului serotoninei
cerebrale. Pe de altă parte, rolul SNC în declanşarea episoadelor sincopale ar putea fi explicat la
pacienŃii ce prezintă ca factor declanşator emoŃiile. Majoritatea pacienŃilor în studiul nostru
(80%), însă, au determinat ortostatismul ca factor ce provoacă sincopa.
Din cele expuse este evidentă necesitatea iniŃierii de noi studii pentru definirea rolului
beta-blocantelor şi inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei în tratamentul sincopelor
mediate neural.
GraŃie faptului că hipotensiunea ridică nivelul seric al adrenalinei, iar ultima poate produce
vasodilatare în muşchii scheletali prin activarea de beta 2 receptori, am presupus că pacienŃii ce
111
se prezintă cu o creştere mai accentuată a acestui hormon în timpul desfăşurării stării sincopale
pot ,,profita” în primul rînd de tratament cu beta-blocant neselectiv. Pentru a consolida această
presupunere, ne-am propus ca scop să studiem eficienŃa tratamentului de durată cu propranolol la
pacienŃi cu nivel seric majorat al adrenalinei (≥ 3 nmol/l ) în timpul sincopei/presincopei, la care
s-a reuşit blocarea răspunsului pozitiv de către acest beta-blocant în test acut şi la pacienŃi cu un
nivel seric mai jos (< 3 nmol/l) al adrenalinei, ce au manifestat răspuns pozitiv la testul tilt.
Încercarea de a demonstra o eficacitate mai înaltă a tratamentului cu beta-blocant la aceşti
pacienŃi în studiul dat, însă, a eşuat, recurenŃa sincopală cedînd tratamentului cu propranolol în
aceiaşi măsură la toŃi pacienŃii sublotului. Într-un studiu recent tratamentul cu propranolol nu a
prevenit creşterea nivelului seric al adrenalinei în timpul sincopei induse de TT [173].
Rezultatele prezentate ne-ar permite să presupunem că efectul tratamentului cu acest beta-
blocant neselectiv şi liposolubil ar putea fi determinat (la pacienŃii incluşi în studiul dat) de
efectul său inotrop negativ (cu includerea reflexului Bezold-Jarisch ) şi central ( prin inhibiŃia
activităŃii serotoninergice centrale), fără acŃiune asupra catecolaminelor serice. AcŃiunea
,,centrală” a propranololului derivă şi din acuzele de slăbiciune generală prezentate de 7 (16.7%)
pacienŃi din acest sublot.
Caracterul empiric al tratamentului în sincopa mediată neural a generat mai multe încercări de a
depista careva ,,valori” predictive a eficacităŃii tratamentului de durată. În tratamentul cu beta-
blocante, agenŃi medicamentoşi cel mai larg utilizaŃi în tratamentul SNC, asemenea predictori au
fost determinaŃi a fi: prezenŃa tahicardiei pe parcursul TT, inducerea răspunsului pozitiv de către
Isoproterenol, răspunsul acut la beta-blocant. În studiul nostru încercarea de a aprecia eficienŃa
de durată a tratamentului cu beta-blocant s-a efectuat la un grup de pacienŃi cu o majorare serică
evidentă a catecolaminelor, fapt care în opinia noastră ar fi trebuit să influenŃeze pozitiv
rezultatul final.
Blocarea răspunsului pozitiv de către propranolol (administrat intravenos înainte de test)
a fost obŃinută la 82% pacienŃi de către Gielerac G. şi coaut. într-un studiu recent cu
demonstrarea ulterioară a unei corelări statistic semnificative (p<0,015) dintre rezultatul testului
şi eficacitatea de durată a tratamentului cu acest beta-blocant neselectiv [174]. RecurenŃa
sincopală de durată în acest studiu a fost comparată între pacienŃii ce au răspuns pozitiv şi
respectiv negativ la TT asociat cu administrarea propranololului. În studiul nostru, însă, au fost
incluşi un număr mic de pacienŃi, iar cei 2 pacienŃi care au manifestat răspuns pozitiv la test după
administrarea acută a beta-blocantului au prezentat un răspuns cardioinhibitor cu asistolie
prelungită ce nu ne-a permis să administrăm propranololul de durată. RecurenŃa sincopală în
112
studiul prezent la pacienŃii care au prezentat răspuns negativ la TT după administrarea acută de
propranolol a fost comparată cu pacienŃii ce de asemeni au administrat tratament cu beta-blocant
şi au prezentat o creştere a catecolaminelor în ser de pînă la 3 nmol/l.
În alt studiu recent iniŃiat de Eldadah B şi coaut. propranololul nu a prevenit răspunsul
pozitiv la TT comparativ cu placebo [173]. Au reuşit să demonstreze valoarea predictivă a TT
acut cu esmolol în tratamentul de durată cu metoprolol (p<0,001) Gerald R. şi coaut.,
concomitent cu vîrsta >42 ani şi răspunsul pozitiv la isoproterenol [59].
În sumar, eficienŃa tratamentului cu beta-blocant nu depinde de nivelul seric al
adrenalinei în momentul desfăşurării stării sincopale. PacienŃii care nu au manifestat răspuns
pozitiv la TT după blocarea acută cu propranolol au demonstrat o eficienŃă a tratamentului de
durată cu acest beta-blocant similară celorlalŃi pacienŃi incluşi din acest sublot. Numărul mic de
pacienŃi incluşi în acest studiu, dar şi al pacienŃilor cu răspuns pozitiv după blocarea acută cu
beta-blocant (ce nu au urmat tratament de durată cu beta-blocant ) nu ne permite să ne exprimăm
asupra valorii predictive a blocadei acute adrenergice în tratamentul de durată.
ImportanŃa TT în evaluarea eficienŃei tratamentului medicamentos este intens discutată
prin prisma reproductibilităŃii testului, o caracteristică importantă în diagnosticul sincopei. Dacă
Sheldon R. şi coaut. (1992), observînd reducerea riscului de recurenŃă a sincopelor la efectuarea
testului repetat, presupune că însuşi TT ar poseda un efect curativ prin antrenare [126], atunci
Grubb B. şi coaut. determină posibilitatea de a creşte rezultatul pozitiv la TT prin efectuarea lui
repetată la interval de 3-7 zile de la 66,6% la 90% pacienŃi [175]. Într-un studiu recent Hugo E. şi
coaut. a efectuat TT repetat (o sesiune/zi) la 222 pacienŃi cu răspuns pozitiv la testul iniŃial,
obŃinînd rezultat negativ la 75% pacienŃi. Numărul de teste necesare unui pacient pentru a obŃine
un rezultat negativ la TT în acest studiu a fost de 2,9 [176]. Moya A. şi coaut. consideră
îndoielnică aplicarea TT în încercarea de a aprecia eficienŃa la tratament medicamentos. Acest
grup de cercetători, aplicînd testul tilt repetat, a obŃinut un rezultat negativ la 43% pacienŃi ce au
administrat etilefrină şi 50% pacienŃi cărora li s-a indicat placebo [59].
Toate aceste rezultate contradictorii ne-au îndemnat să efectuăm pacienŃilor supuşi
tratamentului cu propranolol şi fluoxetină, ce au demonstrat o scădere statistic semnificativă a
recurenŃei sincopale/presincopale, un TT final pentru a aprecia rata pacienŃilor cu răspuns pozitiv
şi respectiv negativ la test. Spre deosebire de cercetările prezentate mai sus, pacienŃii în acest
studiu au fost supuşi pînă la efectuarea TT final la 3 variante a acestei metode de diagnostic
(TTS, TTD, TTSN, TTSI), la fiecare etapă obŃinîndu-se răspuns pozitiv la test, similar studiului
lui Grubb B. [175] şi contrar rezultatelor obŃinute de Hugo E. [176]. Posibil, spre deosebire de
113
celelalte studii, ,,păstrarea” reproductibilităŃii ar fi determinată de efectuarea repetată a diferitor
variante de test tilt în cazul cercetătii prezente.
În pofida testării repetate, din 67 pacienŃi supuşi variantei finale de test, rezultat pozitiv
au prezentat 62,7%. Mai mult, pacienŃii cu rezultat pozitiv la TT final au prezentat o reducere a
recurenŃei sincopale şi presincopale similar celor cu răspuns negativ la test. În cazul studiului
nostru nu reproductibilitatea testului ar limita utilizarea TT în evaluarea eficienŃei tratamentului
medicamentos, ci lipsa unei corelări între rezultatul testului repetat şi recurenŃa
sincopală/presincopală.
În sumar, rezultatul testului cu înclinare efectuat după tratament medicamentos cu
propranolol şi fluoxetină nu a corelat cu recurenŃa sincopală/presincopală şi deci nu poate fi
determinat a fi criteriu de apreciere a rezultatului tratamentului aplicat.
Deoarece sincopa poate fi o manifestare a unei multitudini de procese patologice,
diagnosticul etiologic este greu de obŃinut. InformaŃiile primite în urma unei anamneze detaliate,
a examenului fizic şi a unor teste simple de laborator (ECG, masajul sinusului carotidian,
măsurarea TA în poziŃie de clino- şi ortostatism) pot ghida eventual şi testele ulterioare, în caz că
etiologia a rămas neclară. Aplicarea mecanică a unui şir de investigaŃii pentru toŃi pacienŃii, fără
o selectare individuală, nu furnizează informaŃie concludentă pentru stabilirea diagnosticului,
fiind lipsită de sens şi costisitoare. Eficacitatea acestei abordări a fost confirmată în mai multe
studii populaŃionale. Astfel, studierea informativităŃii diferitor metode de diagnostic la 650
subiecŃi cu stări sincopale a evidenŃiat aprecierea unei cauze probabile a sincopei la 69% pacienŃi
doar printr-o evaluare clinică iniŃială şi teste simple de laborator. Testele ,,Ńintă” ce s-au bazat pe
informaŃia primită iniŃial, cînd s-a suspectat o cauză anume, au stabilit diagnosticul în 73%
cazuri, iar evaluarea cardiacă extensivă a stabilit diagnosticul la doar 25% pacienŃi [59]. Un alt
studiu recent atestă nestabilirea cauzei sincopei la aplicarea metodelor sofisticate de diagnostic în
17,5%-26% din cazuri, ultimele urmînd să fie reevaluate [6]. Stereotipul efectuării unei ,,baterii”
de investigaŃii f ără o evaluare iniŃială amănunŃită rezultă în depistarea unui şir de ,,anomalii”,
care, fiind deseori dificile de analizat, complică şi mai mult evaluarea diagnostică. Aceeaşi
concluzie poate deriva şi din studiul prezent. Efectuarea EEG, a TC şi RMN cerebrală nu a
rezultat în stabilirea cauzei sincopale la 142 pacienŃi supuşi acestor metode de diagnostic
sofisticate. Sumînd, algoritmul diagnostic la un pacient cu stări sincopale va începe nu cu
iniŃierea unui şir de investigaŃii costisitoare, ci cu o evaluare iniŃială, ce la rîndul său include
istoric detaliat, examen fizic, aprecierea TA în clino-şi ortostatism şi efectuarea ECG.
114
Limit ările studiului
€ RecurenŃa sincopală a fost apreciată anamnestic pe durata unui an, evidenŃa dinamică a
tratamentului, însă s-a efectuat pe o perioadă de 6 luni, fapt ce ar putea crea dificultăŃi în
estimarea eficienŃei tratamentului medicamentos.
€ ContraindicaŃiile tratamentului cu beta-blocant au rezultat într-un număr mai mic de
pacienŃi care au administrat propranolol vs fluoxetină.
€ Atît numărul mic al pacienŃilor ce au răspuns pozitiv la testul tilt efectuat după
administrarea acută a propranololului, cît şi răspunsul de tip II B cu asistolie nu a permis
aprecierea rolului predictiv al beta-blocadei adrenergice în evaluarea tratamentului de
durată cu propranolol.
€ Analiza importanŃei creşterii nivelului seric al adrenalinei în timpul desfăşurării stării
sincopale/presincopale pentru evaluarea eficienŃei tratamentului de durată cu propranolol
s-a efectuat pe un număr limitat de pacienŃi din cauza contraindicaŃiilor pentru tratament
cu beta-blocant şi un număr mic de bolnavi ce au manifestat creşterea serică a adrenalinei
≥ 3 nmol/l.
4.1. Concluzii la capitolul 4
1. Este binevenit a efectua iniŃial în practică TTS cu aplicarea ulterioară, în caz de răspuns
negativ, a TTSN. TTSI se va efectua în caz de contraindicaŃii pentru TTSN, iar aplicarea
TTD va fi oportună la obŃinerea unui rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus,
cînd evaluarea iniŃială este sugestivă pentru o sincopă mediată neural.
2. Semnele clinice cu valoare predictivă în aprecierea rezultatului pozitiv la TT ar putea fi
folosite în evaluarea diagnostică la pacienŃi fără patologie organică cardiacă, tineri, în
secŃiile de urgenŃă pentru evitarea utilizării inutile a metodelor instrumentale de
diagnostic.
3. ObŃinerea unui nivel iniŃial mai ridicat al NO în serul pacienŃilor cu clinică sincopală,
comparativ cu grupul de control, ar sugera o eliberare continuă a NO, independent de
stresul ortostatic la aceşti pacienŃi, fapt ce poate fi atribuit unei contribuŃii genetice.
4. DependenŃa creşterii nivelului catecolaminelor de tipul răspunsului la TT, manifestat în
studiul nostru printr-o creştere mai accentuată a catecolaminelor la pacienŃii cu un
răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor, prezentă şi în fluctuaŃia nivelului de NO, ar
confirma, o dată în plus, prezenŃa unui mecanism diferit în declanşarea sincopelor
vasodepresorii şi cardioinhibitorii.
115
5. PrezenŃa unei disbalanŃe în creşterea catecolaminelor, prin prevalenŃa evidentă a
adrenalinei, ar putea fi unul din multele mecanisme implicate în declanşarea sincopei.
6. Atît rata mai înaltă a pacienŃilor ce nu au abandonat tratamentul medicamentos cu
fluoxetină, cît şi regularitatea mai accentuată a administrării acestui agent medicamentos,
poate fi explicată prin ameliorarea calităŃii vieŃii important afectată la bolnavii cu
sincope.
116
CONCLUZII
1. Aplicarea succesivă a testelor tilt static, dinamic, sensibilizat cu nitroglicerină sau
isoproterenol a sporit valoarea diagnostică a testului cu înclinare ortostatic de la 35,9%
pînă la 75,4%. Sincopa indusă prin sensibilizare medicamentoasă s-a asociat cu o
declanşare mai precoce în timpul testului, debut anamnestic mai tardiv, manifestîndu-
se la o vîrstă mai înaintată (>40ani ).
2. Analiza discriminantă a semnelor clinice ce au deosebit statistic semnificativ lotul
pacienŃilor cu răspuns pozitiv şi respectiv negativ la testul tilt admite probabilitatea
diagnosticării sincopei neurocardiogene în 85,98% şi, respectiv, lipsa sa în 77,14%
cazuri.
3. Nivelul concentraŃiei serice a oxidului nitric pînă la efectuarea testului cu înclinare şi
dinamica creşterii acestuia (indiferent de răspunsul la test) au fost statistic semnificativ
mai înalte comparativ cu lotul de control, presupunînd implicarea oxidului nitric în
declanşarea sincopei mediate neural.
4. Creşterea statistic semnificativ mai înaltă a nivelului seric al adrenalinei şi
noradrenalinei la pacienŃii cu răspuns pozitiv la testul tilt comparativ cu lotul
pacienŃilor ce au răspuns negativ la test şi lotul de control, confirmă activarea
simpatoadrenergică în sincopă.
5. Majorarea statistic semnificativ mai pronunŃată a concentraŃiei serice a adrenalinei la
pacienŃii cu răspuns de tip mixt şi cardioinhibitor vs tip vasodepresor şi prezenŃa unei
tendinŃe de creştere mai accentuate a concentraŃiei NO la tipul cardioinhibitor vs
vasodepresor, presupune includerea unor mecanisme fiziopatologice diferite în
declanşarea sincopelor vasodepresorii şi cardioinhibitorii.
6. Beta-blocantul neselectiv propranolol şi inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei
fluoxetina au redus statistic semnificativ recurenŃa sincopală şi presincopală pe
parcursul a 6 luni de supraveghere la pacienŃii cu sincope neurocardiogene. EficienŃa
tratamentului de durată cu propranolol n-a fost în dependenŃă de nivelul concentraŃiei
serice a adrenalinei în timpul sincopei induse.
7. Răspunsul pozitiv la testul tilt, constatat la 62,7% pacienŃi din studiu, după 6 luni de
tratament medicamentos cu reducere semnificativă a recurenŃei sincopale şi
presincopale, limitează importanŃa testului cu înclinare ortostatic în evaluarea
eficienŃei tratamentului de durată la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.
117
RECOMANDĂRI PRACTICE
1. Evaluarea diagnostică iniŃială a unui pacient cu stări sincopale va presupune o
analiză minuŃioasă a simptomatologiei şi datelor clinice ce pot sugera
diagnosticul sau direcŃia evaluării ulterioare. Nu întotdeauna o multitudine de
teste specifice şi costisitoare sunt indicate, ultimele frecvent nefurnizînd
informaŃii concludente pentru stabilirea diagnosticului.
2. Testul cu înclinare static va succeda evaluarea iniŃială la pacienŃi cu stări
sincopale recidivante fără prezenŃa patologiei organice cardiace sau
dereglărilor de ritm, în caz de răspuns negativ aplicîndu-se testul tilt
sensibilizat cu nitroglicerină. Se va considera util testul tilt sensibilizat cu
isoproterenol în caz de contraindicaŃii pentru testul sensibilizat cu
nitroglicerină, iar aplicarea testului tilt dinamic va fi oportună la obŃinerea unui
rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus.
3. Se va considera posibilitatea administrării tratamentului medicamentos cu
propranolol şi fluoxetină în sincopa neurocardiogenă.
4. Nu este oportună efectuarea testului tilt pentru aprecierea eficienŃei
tratamentului medicamentos la pacienŃi cu sincope neurocardiogene.
5. Semnele clinice ce au permis prognozarea diagnosticului de sincopă
neurocardiogenă în 85,98% cazuri pot facilita evaluarea iniŃială a unui pacient
cu stări sincopale în pactică.
6. Respectarea algoritmului de examinare a unui pacient cu stări sincopale
exclude necesitatea efectuării unui şir de investigaŃii costisitoare.
Planul cercetării de perspectivă
- Optimizarea valorii diagnostice a testului tilt prin perfecŃionarea protocoalelor de
examinare.
- Selectarea şi testarea tratamentului medicamentos în sincopa neurocardiogenă.
- Studierea altor mecanisme fiziopatologice implicate în declanşarea sincopei mediate
neural.
118
BIBLIOGRAFIE
1. Day S. Evaluation and outcome of emergency room patients with transient loss of
consciousness. In: Am J Med. 1982, vol. 73, p. 15-23.
2. Colman N., Nahm K., Ganzeboom K.S. et al. Epidemiology of reflex syncope. In: Clin Auton
Res. 2004, vol.14,nr. 1, p. 9-17.
3. Soteriades E.S., Evans J.C., Larson M.G. et al. Incidence and prognosis of syncope. In: N
Engl Med. 2002, vol. 347, nr.12, p. 878-85.
4. Chen L.Y., Shen W.K., Mahoney D.W., et al. Prevalence of syncope in a population aged
more than 45 years. In: Am J Med 2006, vol. 119,nr12, p.1088
5. Linzer M., Pontinen M., Gold D.T., Divine G.W., Felder A. In: Impairment of physical and
psychosocial function in recurrent syncope. In: J Clin Epidemiol. 1991, vol. 44, p.1037-43.
6. Grubb B., Olshansky B. Syncope: Overview and approach to management. In: J Am Coll
Cardiol. 2001; vol. 37, p. 554-7.
7. Sun B. C., J. A. Emond, C. A. Camargo Jr. Direct medical costs of syncope-related
hospitalizations in the United States. In: Am J Cardiol. 2005, vol. 95, nr.5, p. 668-671.
8. Wieling W. Pathophysiology of syncope: postural, neurally-mediated, and arrhythmic.
Massachusetts: Blackwell Futura, 2007. 173 p.
9. Cui J. Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic nerve
activity during head-up tilt. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003, vol. 285, p. 2105-
2110.
10. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P. Methodology of head-up tilt testing potentiated with
sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85,
p. 1007–1011.
11. Oraii S., Maleki M., Minooii M. Comparing two different protocols for tilt table testing:
sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart 1999, vol. 81,
p. 603–605.
12. Ed David Benditt et al. Syncope and transient loss of consciousness. Multidisciplinary
management. Oxford: Blackwell Futura 2007. 131 p.
13. Madrid A, Ortega I, Rebollo GJ, et al. Lack of efficacy of atenolol for the prevention of
neurally-mediated syncope in highly symptomatic population: a prospective double-blind,
randomized and placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-7.
14. Sheldon R. and S. Rose. Components of clinical trials for vasovagal syncope. In: Europace.
2001, nr. 3, p. 233–240.
119
15. Jhanjee R., Van Dijk J., Sakaguchi S., Benditt D. Syncope in Adults: Terminology,
Classification, and Diagnostic Strategy. In: Pacing Clin Electrophysiol. 2006, vol. 29, nr.2,
p.1160-1169.
16. Сметнев А.С., Гросу А.А., Шевченко Н.М. Синкопальные состояния в кардиологии.
Кишинев: «Штиинца», 1989. 32 c.
17. Martin T., Hanusa B., Kapoor W. Risk stratification of patients with syncope. In:Annals
Emerg Med. 1997, vol. 29, p.459-466.
18. Brignole M., Alboni P., Benditt D. et al. Guidelines on management (diagnosis and
treatment) of syncope. In: Europace. 2004, nr 6, p.467-537.
19. Kapoor W. Evaluation and outcome of patients with syncope. In: Medicine (Baltimore).
1990, vol. 69, p. 160-75.
20. Lipsitz L. What's different about syncope in the aged? In: Am JGeriatr Cardiol. 1993, nr. 2,
p. 37-41.
21. Gherasim L. Progrese în cardiologie.Bucureşti: InfoMedica, 2002. 335 p.
22. Grosu A. Sincopa.Diagnosticare şi tratament. Chişinău : Universul, 2009. 115 p.
23. Ganzeboom S., Colman N., Reitsma J., Shen W., Wieling W., Prevalence and triggers of
syncope in medical students. In: Am J Cardiol. 2003, vol. 91, p. 1006-8.
24. Serletis A., Rose S., Sheldon A., Sheldon R., Vasovagal syncope in medical students and
their first-degree relatives. In: Eur Heart J. 2006, vol. 27,nr.16, p. 1965-70.
25. Ammirati F., Colivicchi F., Santini M., Diagnosing syncope in clinical practice.
Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicenter prospective trial—the
OESIL 2 Study (Osservatorio Epidemiologico della Sincope nel Lazio). In: Eur Heart J.
2000, vol. 21, p. 935-40.
26. Blanc J.J, L'Her C., Touiza A., Garo B., L'Her E., Mansourati J., Prospective evaluation and
outcome of patients admitted for syncope over a 1 year period. In: Eur Heart J. 2002, vol. 23,
p. 815-20.
27. Shen W., Decker W., Smars P. et al. Syncope Evaluation in the Emergency Department
Study (SEEDS): a multidisciplinary approach to syncope management. In: Circulation. 2004,
vol. 110,nr. 24, p. 3636-45.
28. Bendit D., Brignole M. Syncope and transient loss of consciousness.Oxford: Blackwell
Publishing, 2007. 135 p.
29. Taneja I., Moran C., Medow M., et al. Differential effects of lower body negative pressure
and upright tilt on splanchnic blood volume.In: Am J Physiol (Heart Circ Physiol). 2007,
vol. 292, p. 420-6.
120
30. Krediet C., de Bruin I., Ganzeboom K., et al. Leg crossing, muscle tensing, squatting, and the
crash position are effective against vasovagal reactions solely through increases in cardiac
output. In:J Appl Physiol. 2005, vol. 99, p.1697-703.
31. Gibbons C., Freeman R. Delayed orthostatic hypotension. In:Neurology. 2006, vol. 67,
p. 28 32.
32. Heistad D., Kontos H. Cerebral Circulation. In: Circulation. 1983, nr 3, p. 137-182.
33. GrubbB., Gerard G.,Rousk K., Cerebral vasoconstriction during head-upright tilt-induced
vasovagal syncope: a paradoxic and unexpected response. Circulation. 1991, vol. 84,
p.1157 1164.
34. Carey B., Eanes P., Panerai R., Potter J. Carbon dioxide, critical closing pressure and
cerebral haemodynamics prior to vasovagal syncope in humans. In: Clin Sci. 2001, vol. 101,
p.351-358.
35. Eckberg D., Sleight P., Human baroreflexes in health and disease. Oxford: Clarendon Press,
1992. 101 p.
36. Morita H.,Vatner S. Effects of hemorrhage on renal nerve activity. In:Circ Res. 1985, vol. 57,
p. 788-793.
37. Wallin B., Sundlof G., Sympathetic outflow to muscle during vasovagal syncope.In: J Auton
Nerv Syst, 1982, nr 6, p.287-291.
38. Hainsworth R. Pathophysiology of syncope.In: Clin Auton Res. 2004, vol. 14, p. 18-24.
39. Hainsworth R. Heart rate and orthostatic stress. In: Clin Auton Res. 2000, nr 10, p. 323-326.
40. El-Bedawi K., Wahbha M., Hainsworth R. Cardiac pacing does not improve orthostatic
tolerance in patients with vasovagal syncope. In:Clin Auton Res. 1994, nr 4, p.233-237.
41. Julu P., Cooper V., Hansen S.,Hainsworth R., Cardiovascular regulation in the period
preceding vasovagal syncope in conscious humans. In: J Physiol. 2003, vol. 549, p.299-311.
42. Oberg B., Thoren P. Increased activity in left ventricular receptors during haemorrhage or
occlusion of the caval veins in the cat. In: Acta Physiol Scand. 1972, vol. 85, p.164-173.
43. Hainsworth R. Syncope: what is the trigger? In: Heart. 2002, vol. 88, p.123-124.
44. Ludbrook J. Cardiovascular reflex control in health and disease. London: Saunders, 1993.
490 p.
45. Zucker I., Gilmore J. Reflex Control of the Circulation. Press Boca Raton, 1991.271 p.
46. Baum T., Shropshire A. Inhibition of efferent sympathetic nerve activity by 5-
hydroxytryptophan and centrally administered 5-hydroxytryptamine. In:
Neuropharmacology. 1975, vol.14,nr.3, p. 227–233.
121
47. Tadepalli A., Mills E., Schanberg S. Central depression of carotid baroreceptor pressor
response, arterial pressure and heart rate by 5-hydroxytryptophan: influence of
supracollicular areas of the brain. In: J Pharmacol Exp Ther. 1977, vol. 202, nr 2, p.310–319.
48. Hasser E., Schadt J., Grove K. Serotonergic and opioid interactions during acute hemorrhagic
hypotension in conscious rabbit. In: Faseb J. 1989, nr 3, p.114.
49. Theodorakis G., Markianos M., Sourlas N. et al. Central serotonergic and adrenergic activity
in patients with vasovagal syncope. In: Circulation 1995, vol. 92, p. 414.
50. Matzen S., Knigge U., Pawelczyk J., Perko G., Iversen H., Warberg J. Effect of serotonin
receptor blockade on endocrine and cardiovascular responses to head-up tilt in humans. In:
Acta Physiol Scand. 1993, vol. 149, nr.2, p.163-76.
51. Grubb B., Karas B. The potential role of serotonin in the pathogenesis of neurocardiogenic
syncope and related autonomic disturbances. In: J Interv Card Electrophysiol. 1998, nr 2,
p. 325–32.
52. Di Girolamo E., Di Iorio C., Sabatini P., Leonzio L., Barbone C., Barsotti A. Effects of
paroxetine hydrochloride, a selective serotonin uptake inhibitor, on refractory vasovagal
syncope: a randomized, double blind, placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 1999,
vol. 33, p.1227–30.
53. Grubb B., Samoil D., Kosinski D., Kip K., Brewster P. Use of sertraline hydrochloride in the
treatment of refractory neurocardiogenic syncope in children and adolescents. In: J Am Coll
Cardiol. 1994, vol. 24, p.490–4.
54. Rodrigues A. et al. Central nitric oxide modulates hindquarter vasodilation elicited by
AMPA receptor stimulation in the NTS of conscious rats.In: Am J Physiol. 2006, vol. 290,
p.1330-1336.
55. Cui J. et al. Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic
nerve activity during head-up tilt. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003, vol. 285,
p. 2105-2110.
56. Shi Y, Tian H, Gui YH, He L ,,Association of nitric oxide and eNOS with the pathogenesis
of vasovagal syncope” [online] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706166 (citat
4.10.2008)
57. Mercarder M., Varghese P., Potolicchio S., et al. New insights into the mechanism of
neurally mediated syncope. In: Heart. 2002, vol. 88, p. 217-225.
58. Brignole M., Disertori M., Menozzi C., et al. Evaluation of Guidelines in Syncope Study
Group. Management of syncope referred urgently to general hospitals with and without
syncope units. In: Europace. 2003, nr 5, p. 293-298.
122
59. Blair P. Grubb, Brian Olshansky, Syncope: Mechanisms and Management. Blackwell Futura,
second edition, 2006. 245 p.
60. Сметнев А.С., Гросу А.А., Шевченко Н.М. Синкопальные состояния в кардиологии.
Кишинев «Штиинца», 1989. 35 p.
61. Brignole M., Menozzi C., Bartoletti A., et al. A new management of syncope: Prospective
systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals. In:
Eur Heart J. 2006, vol. 27, p. 76-82.
62. Benditt D. Syncope management guidelines at work: First steps towards assessing clinical
utility. In: Eur Heart J. 2006, vol. 27,p.7-9.
63. Lipsitz L., Pluchino F., Wei J., et al. Syncope in an elderly instituzionalized population:
prevalence, incidence and associated risk. In:Q J Med. 1985, vol. 55, p. 45-54.
64. Zaidi A., Clough P., Cooper P., et al. Misdiagnosis of epilepsy: many seizure-like attacks
have a cardiovascular cause. In: J Am Coll Cardiol. 2000, vol. 36, p. 181–184.
65. Kenny R., Ingram A., Bayliss J., et al. Head-up tilt: A useful test for investigating
unexplained syncope. In: Lancet. 1986, nr 1, p. 1352–1355.
66. Fitzpatrick A., Theodorakis G., Vardas P., et al. Methodology of head-up tilt testing in
patients with unexplained syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p.125–130.
67. Almquist A., Goldberg I., Milstein S. et al. Provocation of bradycardia and hypotension by
isoproterenol and upright posture in patients with unexplained syncope. In: N Engl J Med.
1989, vol. 320, p. 346–351.
68. Kapoor W., Brant N. Evaluation of syncope by upright tilt testing with isoproterenol. A non-
specific test. In: Ann Intern Med. 1992, vol.116, p.358–363.
69. Morillo C., Klein G., Zandri S. et al. Diagnostic accuracy of a low-dose isoproterenol head-
up tilt protocol. In: Am Heart J. 1995, vol. 129, p.901–906.
70. Raviele A., Gasparini G., Di Pede F., et al. Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new
test for the diagnosis of vasovagal syncope. In: Am Heart J. 1994, vol. 127, p.103–111.
71. Raviele S., Menozzi C., Brignole M., et al. Value of head-up tilt testing potentiated with
sublingual nitroglycerin to assess the origin of unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 1995,
vol. 76, p. 267–272.
72. Del Rosso A., Bartoli P., Bartoletti A., et al. Shortened head-up tilt testing potentiated with
sublingual nitroglycerin in patients with unexplained syncope. In: Am Heart J. 1998,
vol. 135, p. 564–570.
73. Natale A., Sra J., Akhtar M., et al. Use of sublingual nitroglycerin during head-up table
testing in patients >60 years of age. In: Am J Cardiol. 1998, vol. 82, p. 1210–1213.
123
74. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P., et al. Methodology of head-up tilt testing potentiated
with sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85,
p.1007–1011.
75. Oraii S., Maleki M., Minooii M., et al. Comparing two different protocols for tilt table
testing: sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart. 1999, vol. 81,
p. 603–605.
76. Raviele A., Giada F., Brignole M., et al. Diagnostic accuracy of sublingual nitroglycerin test
and low-dose isoproterenol test in patients with unexplained syncope. A comparative
study.In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85, p. 1194–1198.
77. Graham L., Gray J., Kenny R. Comparison of provocative tests for unexplained syncope:
isoprenaline and glyceryl trinitrate for diagnosing vasovagal syncope. In: Eur Heart J.
2001,vol. 22, p. 497–503.
78. Bartoletti A., Gaggioli G., Bottoni N., et al. Head-up tilt testing potentiated with oral
nitroglycerin. A randomized trial of the contribution of a drug-free phase and a nitroglycerin
phase in the diagnosis of neurally mediated syncope. In: Europace 1999, nr 1, p.183–186.
79. Benditt D., Ferguson D., Grubb B., et al. ACC Expert Consensus Document: Tilt table
testing for assessing syncope. American College of Cardiology. In. J Am Coll Cardiol. 1996,
vol. 28, nr.1, p. 263 - 275.
80. Strickberger S., Benson D., Biaggioni I., et al. AHA/ACCF Scientific Statement on the
Evaluation of Syncope: from the American Heart Association Councils on Clinical
Cardiology, Cardiovascular Nursing, Cardiovascular Disease in the Young, and Stroke, and
the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and the
American College of Cardiology Foundation in collaboration with the Heart Rhythm Society.
In: J Am Coll Cardiol. 2006, vol. 47, p.473-484.
81. Brignole M., Menozzi C., Del Rosso A., et al. New classification of haemodynamics of
vasovagal syncope: beyond the VASIS classification. Analysis of the pre-syncopal phase of
the tilt test without and with nitroglycerin challenge. In: Europace 2000, nr 2, p.66–76.
82. Wieling W., van Lieshout J., ten Harkel A. Dynamics of circulatory adjustments to head up
tilt and tilt back in healthy and sympathetically denervated subjects. In: Clin Sci. 1998,
vol. 94, p. 347–352.
83. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients with
syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69, p.1300–5.
124
84. Blanc J., Mansourati J., Maheu B., Boughaleb D., Genet L. Reproducibility of a positive
passive upright tilt test at a seven-day interval in patients with syncope.In: Am J Cardiol.
1993, vol. 72, p.469–71.
85. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients with
syncope. In: Am J Cardiol 1992, vol. 69, p.1300–5.
86. Brooks R., Ruskin J., Powell A., Newell J., Garan H., McGovern B. Prospective evaluation
of day-to-day reproducibility of upright tilt-table testing in unexplained syncope. In: Am J
Cardiol. 1993, vol. 72, p.1289–92.
87. Fish F., Strasburger J., Woodrow Benson D. Reproducibility of a symptomatic response to
upright tilt in young patients with unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 70,
p.605–9.
88. Chen X., Chen M., Remole S., Kobayashi Y., Dunnigan A., Milstein S., et al.
Reproducibility of head-up tilt-table testing for eliciting susceptibility to neurally mediated
syncope in patients without structural heart disease. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69,
p. 755–60.
89. Moya A., Permanyer-Miralda G., Sagrista-Sauleda J., et al. Limitations of head-up tilt test
for evaluating the efficacy of therapeutic interventions in patients with vasovagal syncope:
results of a controlled study of etilefrine versus placebo. In: J Am Coll Cardiol. 1995, vol. 25,
p. 65–69.
90. Morillo C.A., Leitch J.W., Yee R., et al. A placebo-controlled trial of intravenous and oral
disopyramide for prevention of neurally mediated syncope induced by head-up tilt. In: J Am
Coll Cardiol. 1993, vol. 22,p. 1843–1848.
91. Raviele A., Brignole M., Sutton R., et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal
recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebo-
controlled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999, vol. 99,
p. 1452–1457.
92. Grubb BP, Samoil D, Temesy-Armos P. et al. Episodic periods of neurally mediated
hypotension and brady-cardia mimicking transient ischemic attacks in the elderly. In: Cardiol
Elderly. 1993, vol. l, nr.3, p.221-6.
93. Sutton R. Vasovagal syndrome: could it be malignant? In: Eur J Cardiac
PacingElectrophysiol. 1992, nr 2, p. 89.
94. Grubb BP, Temesy-Armos P, Moore J, et al. Head upright tilt table testing in the evaluation
and management of the malignant vasovagal syndrome. In: Am J Cardiol. l992, vol. 69,
p. 904-8.
125
95. Engle G. Psychologic stress, vasodepressor (vasovagal) syncope and sudden death. In: Ann
Intern Med. 1978, vol. 89, p. 403-12.
96. Linzer M, Varia I, Pontinen M, et al. Medically unexplained syncope: relationship to
psychiatric illness. In: Am J Med. 1992, vol. 92, p.185-255.
97. Ector H, Reybrouck T, Heidbuchel H, et al. Tilt training: a new treatment for recurrent
neurocardiogenic syncope or severe orthostatic intolerance. In: Pacing Clin Electrophysiol.
1998, vol. 21, p.193-6.
98. Reybrouck T, Heidbuchel H, Van De Werf F, et al. Longterm follow-up results of tilt
training therapy in patients with recurrent neurocardiogenic syncope. In: Pacing Clin
Electrophysiol. 2002, vol. 25, p. 1441-6.
99. Brignole M, Croci F, Menozzi C, et al. Isometric arm counter-pressure maneuvers to abort
impending vasovagal syncope. In: J Am Coll Cardiol. 2002, vol. 40, p. 2054-60.
100. Krediet P, van Dijk N, Linzer M, et al. Management of vasovagal syncope:controlling
or aborting faints by leg crossing and muscle tensing. In: Circulation. 2002, vol. 106,
p. 1452–1457.
101. Fitzpatrick A, Ahmed R, Williams S, et al. A randomized trial of medical therapy in
malignant vasovagal syndrome or neurally-mediated bradycardia/hypotension syndrome.
In: Eur J Cardiac Pacing Electrophysiol. 1991, nr 1, p.191-202.
102. Madrid A, Ortega I, Rebollo G, et al. Lack of efficacy of atenolol for the prevention of
neurally-mediated syncope in highly symptomatic population: a prospective double-blind,
randomized and placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-7.
103. David G. Benditt, ; Gerard J. Fahy, ; Keith G. Lurie, ; Scott Sakaguchi, ; William Fabian, ;
Nemer Samniah, Pharmacotherapy of Neurally Mediated Syncope. In: Circulation. 1999,
vol. 100, p.1242-1248.
104. Davgovian M., Jarardilla R., Frumin H. Prolonged asystole during head upright tilt table
testing after beta-blockade. In: PacingClin Electrophysiol. 1992, vol. 15, p.14-6.
105. Raviele A., Brignole M., Sutton R., et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal
recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebo-
controlled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999,
vol. 99, p.1452-7.
106. Di Girolamo E, Di Lorio C, Sabatini P, et al. Effects of different treatments vs no treatment
on neurocardiogenic syncope. In: Cardiologia. 1998, vol. 43, p. 833-7.
126
107. Perez-Lugones A., Schweikert R., Pavia S. et al. Usefulness of midodrine in patients with
severely symptomatic neurocardiogenic syncope: a randomized control study. In: J
Cardiovasc Electrophysiol. 2001, nr 12, p. 935-8.
108. Scott W., Pongiglione G., Bromberg I. et al. Randomized comparison of atenolol and
fludrocortisone acetate in the treatment of pediatric neurally mediated syncope. In: Am J
Cardiol. 1995, vol. 76, p. 400-2.
109. Grubb B., Wolfe D., Samoil D. et al. Usefulness of fluoxetine hydrochloride for prevention
of resistant upright tilt-induced syncope. In: Pacing Clin Electrophysiol. 1993, vol. 16,
p. 458-64.
110. Ammirati F., Colivicchi F., Santini M. et al. Permanent Cardiac Pacing versus medical
treatment for the prevention of recurrent vasovagal syncope. A multicenter, randomized,
controlled trial. In: Circulation. 2001, vol. 104, p. 52–57.
111. Connolly S., Sheldon R., Thorpe K. et al. Pacemaker therapy for prevention of syncope in
patients with recurrent severe vasovagal syncope: Second Vasovagal Pacemaker Study
(VPS II). In: JAMA. 2003, vol. 289, p. 2224–2229.
112. Linzer M., Yang E., Estes M., Wang P., Vorperian V., Kapoor W. Diagnosing syncope.
Part I: Value of history, physical examination, and electrocardiography. In: Ann Intern
Med. 1997, vol. 126, p. 989–996.
113. Baron- Esquivias G., Pedrote A., Cayuela A., et al. Long term outcome of patients with
asystole induced by head-up tilt test. In: Eur Heart J. 2002, vol. 23, p. 483-9.
114. Benditt D. Sincope and Transient loss of consciousness. (1st edition) Oxford: Blackwell
Pulishing, 2007. 148 p.
115. Kenny R., Ingram A., Bayliss J., et al. Head-up tilt: A useful test for investigating
unexplained syncope. In: Lancet. 1986, nr 1, p.1352–1355.
116. Fitzpatrick A., Theodorakis G., Vardas P., et al. Methodology of head-up tilt testing in
patients with unexplained syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p.125–130.
117. Moshe S., Menashe E., Ofir P., Shimoni S., Head-up Tilt Table Testing in Syncope: Safety
and Efficiency of Isosorbide versus Isoproterenol in Pediatric Population. In: American
Heart Journal. 2008, vol. 156, nr. 3, p. 477-482.
118.Gonzalo B., i Martinez-Rubio A., Tilt Table Test: State of The Art. In: Indian Pacing
Electrophysiol J. 2003, vol. 3, nr.4, p. 239–252.
119. Almquist A., Goldberg I., Milstein S. et al. Provocation of bradycardia and hypotension by
isoproterenol and upright posture in patients with unexplained syncope. In: N Engl J Med.
1989, vol. 320, p. 346–351.
127
120. Kapoor W., Brant N. Evaluation of syncope by upright tilt testing with isoproterenol. A
non-specific test. In: Ann Intern Med. 1992, vol. 116, p. 358–363.
121. Morillo C., Klein G., Zandri S. et al. Diagnostic accuracy of a low-dose isoproterenol head-
up tilt protocol. In: Am Heart J. 1995, vol. 129, p. 901–906.
122. Carlioz R., Graux P., Haye J. et al. Prospective evaluation of high-dose or low-dose
isoproterenol upright tilt protocol for unexplained syncope in young adults. In: Am Heart J.
1997, vol. 133, p. 346–352.
123. Raviele A., Gasparini G., Di Pede F. et al. Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new
test for the diagnosis of vasovagal syncope. In: Am Heart J. 1994, vol.127, p.103–111.
124. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P. et al. Methodology of head-up tilt testing potentiated
with sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85,
p. 1007–1011.
125. Oraii S., Maleki M., Minooii M. Comparing two different protocols for tilt table testing:
sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart. 1999, vol. 81,
p. 603–605.
126. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients
with syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69, p.1300–5.
127. Blanc J., Mansourati J., Maheu B., Boughaleb D., Genet L. Reproducibility of a positive
passive upright tilt test at a seven-day interval in patients with syncope. In: Am J Cardiol.
1993, vol. 72, p. 469–71.
128. Raviele A., Brignole M., Sutton R. et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal
recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebo-
controlled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999, vol. 99,
p. 1452–1457.
129. G. Barón-Esquivias, A. Pedrote, A. Cayuela, J., J. M. Fernández, M. Estepa, E. Martínez-
Morentín, M. Navarro and J. Burgos Age and gender differences in basal and isoprenaline
protocols for head-up tilt table testing. In: Europace. 2001, vol. 3, nr. 2, p. 136-140.
130. Małgorzata L., Jan H. Goch, Clinical research Age and gender as determinants of response
to prolonged tilting in patients with syncope. Arch Med Sci. 2008, nr 4, p. 57–61.
131. Galetta F., Franzoni F., Femia F., Prattichizzo P. et al. Responses to Tilt test in young and
elderly patients with syncope of unknown origin. In: Biomed Pharmacother. 2004, vol. 58,
nr.8, 443-6.
128
132. Ammirati F., Colivicchi F. and Santini M. Diagnosing syncope in clinical practice.
Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicentre prospective trial-the
OESIL 2 study. In: Eur Heart J. 2000, vol. 21, p. 935-40.
133. Emkanjoo Z., Alizadeh A., Sadr-Ameli M. et al. Correlation between results of head-up tilt
test and clinical features in patients with syncope or presyncope. In:
J Electrocardiol 2006, vol. 14, p. 57-70.
134. Graham L. and Kenny R. Clinical characteristics of patients with vasovagal reactions
presenting as unexplained syncope. In: Europace. 2001, vol. 3, nr.2, p. 141-146.
135. Kazemi B., Haghjoo M., Arya A. Predictors of Response to the Head-Up Tilt Test in
Patients with Unexplained Syncope or Presyncope. In: Pacing and Clinical
Electrophysiology. 2006, nr. 7, p. 846 – 851.
136. Del Rosso A., Alboni P., Brignole M. Relation of Clinical Presentation of Syncope to the
Age of Patients . In: Am J Cardiol. 2005, vol. 96, p.1431 – 1435.
137. Oh JH., Kim S., Kwon C., Hong P., Park E., Seo D., Lee R. Predictors of positive head-up
tilt test in patients with suspected neurocardiogenic syncope or presyncope: In: Pacing Clin
Electrophysiol. 2003, vol. 26, p. 593-8.
138. Guzman J., Tarride T., Thabane L., Lopez-Jaramillo P., Morillo H., Ontario Clinical and
autonomic predictors for head-up tilt table test response in patients with suspected
vasovagal syncope. In: Clinical Electrophysiology. 2007, vol. 45, Abstract.
139. Sheldon R., Sarah R., Connolly S., RitchieD., Koshman M., Frenneaux M. Diagnostic
criteria for vasovagal syncope based on a quantitative history. In: European Heart Journal.
2006, vol. 47, p. 241-5.
140. Sakuma I., Togashi H. et al. NG-methyl-L-arginine, an inhibitor of L-arginine-derived nitric
oxide synthesis, stimulates renal sympathetic nerve activity in vivo. A role for nitric oxide
in the central regulation of sympathetic tone. In: Circ. Res. 1992, vol.70, p. 607-611.
141. Dietz N., Rivera J., Eggener S. et al. Nitric oxide contributes to the rise in forearm blood
flow during mental stress in human. In: J. Physiol. 1994, vol.480, p. 361-368.
142. Dietz N., Rivera J et al. Is nitric oxide involved in cutaneous vasodilation during body
heating in humans?. In: Journal of Applied Physiology. 2005, vol. 76, p.2047-2053.
143. Dietz N., Halliwill J. et al. Sympathetic withdrawal and forearm vasodilation during
vasovagal syncope in humans. In: Journal of Applied Physiology.1997, nr. 6, p. 1785-1793.
144. Jozner M. and Halliwill J.Simpathetic vasodilatation in human limbs. In: J Phisiol. 2000,
vol. 526, p. 471-480.
129
145. Rodrigues A., Colombari D. Central nitric oxide modulates hindquarter vasodilation elicited
by AMPA receptor stimulation in the NTS of conscious rats. In: Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol. 2006, vol. 290: p.1330-1336.
146. Cui J., Rong Z. , Wilson T., Witkowski S., Craig G. Crandall and Benjamin D. Levine.
Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic nerve
activity during head-up tilt . In: Am J Physiol Heart Circ Physiol.2003, vol. 285,
p. 2105-2110.
147. Bahman C. et al. Nitric oxide-dependent modulation of sympathetic neural control of
oxygenation in exercising human skeletal muscle. In: Jurnal of Phisiology. 2002, vol. 540,
p.377-386.
148. Cooke W. et al. Does nitric oxyde buffer arterial blood pressure variabilitzy in humans? In:
J Appl Phzsiol. 2002, vol. 93, p.1466-1470.
149. Magerkurth C., Riedel A. et al. Permanent increase in endothelin serum levels in vasovagal
syncope. In: Clin Auton Res. 2005, vol. 15, p. 299-301.
150. Winker R. et al. Influence of an Insertion Variant in the 5 UTR of the Endothelin-1 Gene on
ortostatic intolerance. In: American Journal of the Medical Sciences. 2005, vol. 330, nr.4,
p.166-171.
151. Garland E., Winker R. Endothelial NO Synthase Polymorphisms and Postural Tachycardia
Syndrome. In: Hypertension. 2005, vol. 46, nr. 5, p. 1103-1110.
152. Sra J, Jazayeri M. et al. Sequensial catecholamine changes during upright tilt: possible
hormonal mechanisms responsible for pathogenesis of neurocardiogenic syncope. In: J Am
Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p. 216.
153. Mitro P. et al. Enhanced plasma catecholamine and cAMP response during the head-up tilt
test in patients with vasovagal syncope. In: Wien Klin Wochenschr. 2005, vol. 117,
p. 353-8.
154. Vanderheyden M. et al. Different Humoral Responses During Head-Up Tilt Testing Among
Patients with Neurocardiogenic Syncope. In: American Journal of the Medical Sciences,
2006, vol. 30, p. 623 – 630.
155. Benditt D. et al. Catecholamine response during haemodynamically stable upright posture
in individuals with and without tilt-table induced vasovagal syncope. In: Europace. 2003,
vol. 5, nr.1, p. 65-70.
156. Mosqueda-Garcia R. et al. Yohimbine in neurally mediated syncope. Pathophysiological
implications. In: J Clin Invest. 1998, vol. 102, nr.10, p. 1824–1830.
130
157. Yamanouchi Y. et al. Usefulness of Plasma Catecholamines During Head-Up Tilt as a
Measure of Sympathetic Activation in Vasovagal Patients. In: Clin Auton Res. 2006,
vol. 25, p. 99-105.
158. Dorota Z. et al. The pattern of activation of the sympathetic nervous system during tilt-
induced syncope. In: Wien Klin Wochenschr. 2005, vol. 117, p. 353-8.
159. Hjorth S. and Sharp. T. In vivo microdialysis evidence for central serotonin1A and
serotonin1B autoreceptor blocking properties of the beta adrenoceptor antagonist
penbutolol. In: Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1993, vol. 265, p. 707-712.
160. Mahanonda N., Bhuripanyo K., Kangkagate C., Wansanit K., Kulchot B., Nademanee K.,
Chaithiraphan S. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of oral atenolol in
patients with unexplained syncope and positive upright tilt table test results. In: Am Heart
J. 1995, vol. 130, nr.6, p.1250-3.
161. Müller G., Deal J., Strasburger F. Usefulness of metoprolol for unexplained syncope and
positive response to tilt testing in young persons. In: Am J Cardiol. 1993, vol.71, nr.7,
p. 592-5.
162. Cox M., Perlman M., et al. Acute and long-term beta-adrenergic blockade for patients with
neurocardiogenic syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1995, vol. 26, p. 1293–1298.
163. Flevari P., Efthimios G., Theodorakis G., Zarvalis E., Mesiskli T., Dimitrios T. Vasovagal
syncope: a prospective, randomized, crossover evaluation of the effect of propranolol,
nadolol and placebo on syncope recurrence and patients’ well-being. In: J Am Coll Cardiol.
2002, vol. 40, p.499-504.
164. Ventura R., Maas R., Zeidler D., Schoder V. et al. A Randomized and Controlled Pilot Trial
of β-blockers for the Treatment of Recurrent Syncope in Patients with a Positive or
Negative Response to Head-Up Tilt Test.In: Pacing and Clinical Electrophysiology, 2003,
vol. 25, p. 816 – 821.
165. Theodorakis G., Kremastinos D., Stefanakis G. et al. The effectiveness of ß-blockade and
its influence on heart rate variability in vasovagal patients. In: European Heart Journal.
1993, vol. 14, nr.11, p.1499-1507.
166. Madrid A., Ortega J., Rebollo J., Manzano J., Segovia G., Sánchez A. Lack of efficacy of
atenolol for the prevention of neurally mediated syncope in a highly symptomatic
population: a prospective, double-blind, randomized and placebo-controlled study. In: J
Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-559.
131
167. Brignole M., Menozzi C., Gianfranchi L., Lolli G., Bottoni N., Oddone D., A controlled
trial of acute and long-term medical therapy in tilt-induced neurally mediated syncope. In:
Am-J-Cardiol. 1992, vol. 70, nr.3, p. 339-42.
168. Sheldon R., Connolly S., Rose S., Klingenheben T., Krahn A., Morillo C., Talajic M., Ku
T., Fouad-Tarazi F., Ritchie D., Koshman L. POST Investigators. Prevention of Syncope
Trial (POST): a randomized clinical trial of beta blockers in the prevention of vasovagal
syncope. In: Europace. 2003, nr 1 , p. 71-75.
169. Blair G., Douglas W., Samoil D., Temesy P., Harry H., Elliot L. Usefulness of Fluoxetine
Hydrochloride for Prevention of Resistant Upright Tilt Induced Syncope. In: Pacing and
Clinical Electrophysiology. 2006, vol. 16 , p. 458 – 464.
170. Blair G., Samoil D., Kosinski D., Kip K. Use of sertraline hydrochloride in the treatment of
refractory neurocardiogenic syncope in children and adolescents. In: Am Coll Cardiol.
1994, vol. 24, p.490-494.
171. Girolamo E. , Di Iorio C., Panfilo S., Leonzio L., Barbone C., and Barsotti A. Effects of
paroxetine hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor, on refractory vasovagal
syncope: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol.
1999, vol. 33, p.1227-1230.
172. Theodorakis G. , Dionyssios L. , Efthimios G., Panagiota F. , Georgia K. , Nikolitsa A. ,
Kremastinos D. Fluoxetine vs. propranolol in the treatment of vasovagal syncope: a
prospective, randomized, placebo-controlled study. In: Europace. 2006, vol. 13, p. 46.
173. Edadah B., Pechnic S., Holmes C., Moak J., Saleem A. and Goldstein D. David S. Failure
of propranolol to prevent tilt-evoked systemic vasodilatation, adrenaline release and
neurocardiogenic syncope. In: Clinical Science. 2006, vol. 111, p.209–216.
174. Gielerac G., M.D., Makowski K., Cholewa M. Prognostic Value of Head-Up Tilt Test with
Intravenous Beta-Blocker administration in Assessing the Efficacy of Therapy in Patients
with Vasovagal Syncope. In: Annals of Noninvasive Electrocardiology. 2005, nr. 10,
p. 65 – 72.
175. Blair G., Douglas W. , Samoil D., Temesy P., Harry H., Elliot L. Reproducibility of Head
Upright Tilt Table Test Results in Patients with Syncope. In: Pacing and Clinical
Electrophysiology. 2006, nr 10, p. 1477 – 1481.
176. Hugo E., Willems R., Heidbüchel H., Reybrouck T. Repeated tilt testing in patients with
tilt-positive neurally mediated syncope. In: Europace. 2005, vol. 7, nr.6, p. 628-633.
132
ANEXE
Anexa 1
Tabelul A1.1. RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC
după Linzer M. şi coaut. (1997).
A. Pînă la starea sincopală PoziŃia Clinostatism Sincopa de reflex şi insuficienŃa autonomă sunt
puŃin probabile, a se revedea toate cauzele posibile
Ortostatism InsuficienŃa autonomă (declanşarea depinde de durata ortostazei), a revedea toate cauzele posibile
Activitate Ortostatism sau imediat după ridicare InsuficienŃa autonomă (declanşarea este
condiŃionată de durata ortostazei) MicŃiune, defecaŃie Sincopă de reflex Tuse îndelungată Sincopă de reflex ÎnghiŃire Sincopă de reflex, inclusiv hipersensibilitatea
sinusului carotidian Factori predispozanŃi După mîncare InsuficienŃă autonomă Mişcarea capului, presiune în regiunea gîtului, bărbierit
Hipersensibilitatea sinusului carotidian
Frică, durere, stress Sincopă de reflex (varianta clasică, vasovagală)
În timpul efortului Cardiac: patologie organică cardiopulmonară Imediat după effort InsuficienŃa autonomă În timpul exerciŃiului cu membrele superioare
Sindromul Steal
PalpitaŃii Cardiac: aritmii După un sunet alarmant Sindromul QT prelungit Văzînd o lumină Epilepsie cu fotosensibilizare Întreruperea somnului Epilepsie Temperatură ambiantă înaltă Sincopă de reflex, insuficienŃă autonomă B. La debutul episodului sincopal GreŃuri, transpiraŃii, paloarea tegumentelor Activare autonomă: sincopă de reflex Dureri în regiunea umerilor, gîtului Ischemie musculară locală: insuficienŃă
autonomă Disconfort abdominal; miros, gust neplăcut; alt fenomen specific ce apare înainte de episoade
Aură epileptică
133
Tabelul A1.1. RelaŃia dintre simptomatica clinică şi cauzele posibile a PTC
după Linzer M. şi coaut. (1997). (continuare )
C. În timpul episodului sincopal (evidenŃa martorilor) Căderea Convulsii clonice Faza tonică a epilepsiei, rar sincopă Convulsii mioclonice Sincopă Convulsii Încep pînă la cădere Epilepsie Încep după cădere Epilepsie, sincopă Simetrice, sincrone Epilepsie Asimetrice, asincrone Sincopă, posibil epilepsie Încep la debutul pierderii de conştienŃă Epilepsie Încep după debutul pierderii de conştienŃă Sincopă Durează mai puŃin de 15 sec. Sincopa e mai probabilă ca epilepsia Durează minute Epilepsie Se limitează la o extremitate sau la o parte Epilepsie Alte aspecte Automatism Epilepsie FaŃa cianotică Epilepsie Ochii deschişi Epilepsie sau sincopă Muşcarea limbii Epilepsie IncontinenŃă Epilepsie sau sincopă D. După starea sincopală
GreŃuri, transpiraŃie, paloarea tegumentelor Activare autonomă: sincopă ConştiinŃa clară imediat după recăpătarea conştienŃei
Sincopă, posibil epilepsie
Confuzie ce durează minute după recăpătarea conştienŃei
Epilepsie
Dureri musculare Epilepsie Fatigabilitate prelungită Sincopă de reflex E. Antecedente IniŃierea sau întreruperea medicaŃiei InsuficienŃă autonomă, aritmie Istoric de patologie cardiacă Cardiacă: aritmie sau patologie cardiacă
structurală Parkinsonism InsuficienŃă autonomă (tip primar) Istoric de epilepsie Epilepsie Istoric psihiatric Poate fi psihogenă, a verifica insuficienŃa
autonomă cauzată de medicaŃie Istoric de moarte subită în familie Aritmie, sindrom QT prelungit DisfuncŃie metabolică (ex. diabet) Pierdere de conştienŃă reală, necirculatorie sau
insuficienŃă autonomă (secundară) MedicaŃie (antihipertensivă, antianginală, antidepresivă, phenothiazide, antiaritmice, diuretice)
InsuficienŃă autonomă cauzată de medicaŃie, hipovolemie, aritmie
134
Anexa 2 Tabelul A 2.1. ConcentraŃia NO în serul pacienŃilor din grupul I
№ NO1 µmol/l NO2 µmol/l NO2-NO1 µmol/l Tipul răspunsului la test
1 48,2 64,16 15,96 2 53,77 80,85 27,08 3 78,49 98,53 20,04 4 58,09 92,54 34,45 5 40,79 73,43 32,64 6 40,17 100,12 59,95 7 53,77 80,8 27,03 8 67,98 89,61 21,63 9 55 78,99 23,99 10 33,37 46,12 12,75 11 21,01 42,13 21,12 12 45,72 60,55 14,83 13 27,81 39,6 11,79 14 21,01 38,28 17,27 15 25,22 39,54 14,32 16 58,24 72,32 14,07 17 38,61 58,3 19,69 18 39,64 50,24 10,6 19 24,03 41,64 17,61 20 35,22 48,54 13,32 21 57,98 77,61 19,63
Tip I
22 58,71 78,6 19,89 23 88,26 108,1 19,84 24 78,49 97,53 19,04 25 79,48 88,19 8,71 26 45,73 58,82 13,09 27 42,74 50,02 7,28 28 42,17 71,15 28,98 29 33,37 61,17 27,8 30 44,49 58,7 14,21 31 35,84 48,31 12,47 32 21,01 30,28 9,27 33 16,68 27,19 10,51 34 45,72 60,55 14,83 35 44,49 48,7 4,21 36 25,33 45,22 19,89
Tip III
37 77,14 98,26 21,12 38 57,11 71,11 14,0 39 66,12 84,5 18,38 40 48,72 74,56 25,84
Tip IIA
41 22,19 41,72 19,53 42 78,26 108,1 29,84 43 67,98 89,6 21,62 44 38,31 52,74 14,43
Tip IIB
Legendă: NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric în momentul declanşării stării sincopale/presincopale; NO1 – NO2 –dinamica creşterii nivelului NO.
135
Anexa 3 Tabelul A 3.1.Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul II
№ NO1 µmol/l NO2 µmol/l NO2-NO1 µmol/l
1 63.04 89,2 26.16 2 71.07 76,63 5.56 3 71.07 75,4 4.33 4 65.51 93,94 28.43 5 52.53 90,24 37.71 6 58.09 71,79 13.7 7 48.20 97,73 49.53 8 65.51 82,19 16.68 9 34.09 48,3 14.21 10 54.17 59,12 4.95 11 29.42 39,93 10.51 12 58.24 75,31 17.07 13 35.87 52,41 16.54 14 56.00 69,42 13.42 15 40.74 81,09 40.35 16 34.08 52,08 18.00 17 48.17 78,81 30.64 18 74.25 85,99 11.74 19 57.81 93,04 35.23 20 49.23 61,07 11.84 21 24.09 31,68 7.59 22 19.69 24,19 4.5 23 22.04 29,27 7.23 24 47.27 59,24 11.97 25 32.17 84.16 51.99 26 59.03 74.61 15.58 27 68.54 82,34 13.8 28 34.22 39,54 5.34 29 57.42 71,13 13.71 30 19.72 31,15 11.43 31 49.72 61.14 11.42
Legendă: NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului; NO1 – NO2 –dinamica creşterii nivelului NO.
136
Anexa 4
Tabelul A 4. 1. Nivelul concentraŃiei NO în serul pacienŃilor din grupul de control
Grupul III TTS Grupul III TTSN №
NO1 µmol/l NO2 µmol/l NO2-NO1
µmol/l NO1 µmol/l NO2 µmol/l
NO2-NO1 µmol/l
1 27,21 31,61 4,4 31,41 34,78 3,37 2 37,99 45,7 7,71 42,44 45,38 2,94 3 44,8 47,89 3,09 37,98 45,89 7,91 4 20,75 28,55 7,8 45,07 48,16 3,09 5 42,8 44,22 1,42 52,06 57,11 5,05 6 21,42 26,63 5,21 16,01 25,43 9,42 7 26,01 30,34 4,33 47,8 53 5,2 8 33,4 36,5 3,1 28,7 36,45 7,75 9 42,56 48,96 6,4 43,5 45,01 1,51 10 43,32 46,32 3 41,42 48,23 6,81 11 46,02 49,11 3,09 31,6 35,8 4,2 12 21,87 29,27 7,4 32,9 36 3,1 13 32,57 36,57 4 27,1 31,5 4,4 14 26,32 29,31 2,99 25,33 29,66 4,33 15 38,42 42,62 4,2 27,74 35,01 7,27 16 21,67 27,17 5,5 21,65 29,45 7,8 17 39,02 42,12 3,1 38,01 45,76 7,75 18 22,76 27,36 4,6 42,47 49,08 6,61 19 44,03 46,2 2,17 23,81 30,9 7,09 20 20,45 26,14 5,69 19,77 28,37 8,6
Legendă: TTS – test tilt static; TTSN – test tilt sensibilizat cu Nitroglicerină; NO1- oxidul nitric pînă la iniŃirea testului; NO2 - oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului sau declanşarea stării sincopale/presincopale; NO1 – NO2 –dinamica creşterii nivelului oxidului nitric.
137
Anexa 5 Tabelul A5.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul I
№ A1 nmol/l
A2 nmol/l
A2 – A1 nmol/l
N1 nmol/l
N2 nmol/l
N2 – N1 nmol/l
Tipul răspunsului la test
1 2,6 8 5,4 7 8,7 1,7 2 2,9 6,8 3,9 4,4 5,4 1,0 3 2,4 7,5 5,1 7,9 8,6 0,7 4 3 6 3 7,5 7,9 0,4 5 2,8 7,7 4,9 7,4 7,8 0,4 6 2,5 8,1 5,6 4,3 7,9 3,6 7 2,8 8 5,2 6,4 9 2,6 8 2,4 5,6 3,2 3,2 5,1 1,9 9 3 6,1 3,1 7,9 9,9 2,0 10 2,4 4,8 2,4 6,3 8,7 2,4 11 2,4 5,9 3,5 4,5 5,7 1,2 12 2,4 5 2,6 4,8 7,6 2,8 13 2,3 7,2 4,9 7,7 8,4 0,7 14 1,5 2,8 1,3 6,5 7,2 0,7 15 2,8 5,6 2,8 6,3 7,9 1,6 16 2,7 4,6 1,9 5,6 6,9 1,3 17 2,4 7,4 5 7,9 9,7 1,8 18 3 5,2 2,2 5,9 7,8 1,9 19 2,4 6,7 4,3 4,9 8,9 4,0 20 2,3 4,1 1,8 7,3 8,7 1,4 21 2,9 7,4 4,5 6,3 7 0,7
Tip I
22 2 3,2 1,2 3,6 9 5,4 23 2,6 2,9 0,3 6 6,8 0,8 24 2,7 5,4 2,7 7,8 7,9 0,1 25 3,2 4,8 1,6 7,9 8,2 0,3 26 2,4 3,1 0,7 7,3 8 0,7 27 2,5 3,9 1,4 7,8 8,2 0,4 28 3,2 4,7 1,5 7,9 8,3 0,4 29 3,2 4,3 1,1 7,4 8,5 1,1 30 2,2 3,9 1,7 3,1 4,7 1,6 31 1,9 2,9 1,0 3,3 5,4 2,1 32 2,5 3,8 1,3 7,3 7,9 0,6 33 3,2 3,9 0,7 7,4 8,6 1,2 34 2,2 3,7 1,5 8,4 8,9 0,5 35 2,3 3,2 0,9 7,2 7,9 0,7 36 2,4 3,4 1,0 4,2 5,7 1,5
Tip III
37 3,3 5,7 2,4 7,2 9,2 2,0 38 2,6 4,9 2,3 5,9 8 2,1 39 2,9 4,6 1,7 7,6 8 0,4 40 2,7 6,9 4,2 3,9 4,2 0,3 41 2,5 7,9 5,4 7,6 9,9 2,3
Tip IIA
2 1,8 5,7 3,9 5,8 6,7 0,9 43 2,4 7,3 4,9 8,5 9,8 1,3 44 2,6 6,4 3,8 7,5 9,9 2,4
Tip IIB
Legendă: A1- adrenalina pînă la iniŃirea testului; A2 – adrenalina în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului adrenalinei; N1- noradrenalina pînă la iniŃirea testului; N2 – noradrenalina în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului noradrenalinei.
138
Anexa 6
Tabelul A6.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul II
№ A1
nmol/l A2
nmol/l A2-A1 nmol/l
N1 nmol/l
N2 nmol/l
N2-N1 nmol/l
1 3,2 2,8 - 0,4 7,4 9,1 1,7 2 2,3 2,6 0,3 5,9 7,8 1,9 3 2,9 3,4 0,5 4,2 5,9 1,7 4 1,9 2,2 0,3 7,2 7,9 0,7 5 2,5 2,9 0,4 6,5 6,8 0,3 6 2,8 2,6 - 0,2 8,2 8,7 0,5 7 2,5 2,9 0,4 6,9 7,1 0,2 8 2,6 2,7 0,1 6,4 6,6 0,2 9 2,9 3,3 0,4 6,8 7,1 0,3 10 2,5 2,8 0,3 6,7 7,4 0,7 11 2,8 2,8 0 5,7 7,2 1,5 12 2,9 3,3 0,4 7,2 7,8 0,6 13 2,6 2,8 0,2 6,8 7,6 0,8 14 2,5 2,7 0,3 7,8 8,9 1,1 15 3 3,1 0,1 6,3 8,4 2,1 16 2,6 2,2 - 0,4 7,3 8,4 1,1 17 2,2 2,9 0,7 5,8 6,3 0,5 18 2,5 2,6 0,1 7,7 7,9 0,2 19 1,7 2,3 0,6 6,5 6,8 0,3 20 2,9 3,6 0,7 6,7 7,2 0,5 21 2,6 2,7 0,1 6,4 6,9 0,5 22 2,4 2,9 0,5 7,8 8 0,2 23 2,8 2,9 0,1 6,3 7,9 1,6 24 2,6 2,8 0,2 6,2 6,8 0,6 25 2,7 2,9 0,2 7,1 7,7 0,6 26 2,5 2,4 - 0,1 7,7 8,4 0,7 27 3 2,9 - 0,1 4,4 5,7 1,3 28 2,8 3,2 0,4 7,6 8,2 0,6 29 3,2 3,4 0,2 4,7 4,9 0,2 30 2,8 3,1 0,3 6,6 6,8 0,2 31 3,2 3,5 0,3 7,2 7,8 0,6
Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei;
N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului seric al
noradrenalinei.
139
Anexa 7
Tabelul A7.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III
pe parcursul efectuării TTS
№ A1
nmol/l A2
nmol/l A2-A1 nmol/l
N1 nmol/l
N2 nmol/l
N2-N1 nmol/l
1 2,3 2,5 0,2 6,9 7,4 0,5 2 2,5 2,6 0,1 6,8 7,3 0,5 3 2,2 2,4 0,2 7,4 8,3 0,9 4 2,8 2,9 0,1 7,3 7,6 0,3 5 2,7 2,9 0,2 7,5 8,4 0,9 6 2,4 2,9 0,5 6,3 6,9 0,6 7 2,7 2,9 0,2 6,5 7,5 1,0 8 3,3 3,5 0,2 6,3 7 0,7 9 2,8 3,2 0,4 5,4 7,5 2,1 10 2,2 3,8 1,6 7,3 7,5 0,2 11 2,6 3 0,4 7,7 8 0,3 12 2,5 2,5 0 6,5 7,5 1,0 13 2,7 2,6 -0,1 6,4 6,9 0,5 14 2,3 2,8 0,5 7,1 7,4 0,3 15 2,6 3 0,4 7,5 7,9 0,4 16 2,4 3,8 1,4 5,8 6,9 1,1 17 2,1 3,2 1,1 7,4 7,8 0,4 18 1,8 2,2 0,4 6,2 7,8 1,6 19 2,1 3,1 1,0 7,1 9,2 2,1 20 2 2,6 0,6 7,1 8,5 1,4
Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 – dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei;
N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 – dinamica creşterii nivelului seric al
noradrenalinei.
140
Anexa 8
Tabelul A8.1. ConcentraŃia catecolaminelor în serul pacienŃilor din grupul III pe parcursul
efectuării TTSN
№ A1
nmol/l A2
nmol/l A2-A1 nmol/l
N1 nmol/l
N2 nmol/l
N2-N1 nmol/l
1 1,9 2,1 0,2 7 7,5 0,5 2 2 2,5 0,5 7,3 7,7 0,4 3 2,4 2,6 0,2 6,9 7,9 1 4 2,2 2,5 0,3 5,9 6,7 0,8 5 2,1 2,7 0,6 7,1 8 0,9 6 2,5 4,3 1,8 5,8 6,5 0,7 7 2,6 2,9 0,3 6,4 7,3 0,9 8 2,4 2,7 0,3 7 7,6 0,6 9 2,3 2,5 0,2 6,8 7,4 0,6 10 2,3 2 -0,3 6,7 7,1 0,4 11 2,5 2,4 -0,1 7,3 7,8 0,5 12 1,9 2 0,1 5,6 6 0,4 13 2,1 2,2 0,1 6,8 7,4 0,6 14 2,5 2,9 0,4 6,6 6,9 0,3 15 2,4 2,7 0,3 7 7,8 0,8 16 2 2,2 0,2 6,3 6,7 0,4 17 2,4 2,2 -0,2 6,7 7,1 0,4 18 2,5 2,9 0,4 5,8 7,0 1,2 19 2,2 2,4 0,2 7,3 8,4 1,1 20 2,6 2,8 0,2 7,3 9,2 1,9
Legendă: A1- nivelul adrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; A2 – nivelul adrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; A1 – A2 –dinamica creşterii nivelului seric al adrenalinei;
N1- nivelul noradrenalinei în ser pînă la iniŃirea testului; N2 – nivelul noradrenalinei în ser în momentul declanşării stării sincopale; N1 – N2 –dinamica creşterii nivelului seric al
noradrenalinei
141
142
143
DECLARA łIA PRIVIND ASUMAREA R ĂSPUNDERII
Subsemnata, Răducan Aurica declar pe proprie răspundere că materialele prezentate în teza de
doctorat, se referă la propriile activităŃi şi realizări, în caz contrar urmînd să suport consecinŃele,
în conformitate cu legislaŃia în vigoare.
Răducan Aurica
Semnătura
1.10.2009
144
CV AL AUTORULUI
RĂDUCAN AURICA Data şi locul naşterii: 05.05.1969, raionul Briceni, satul MărcăuŃi, Republica Moldova; Telefon de contact +373 79405247 ; Adresa serviciu: IMSP, Institutul de Cardiologie, str. Nicolae TestemiŃanu 29/1; Telefon serviciu: +373 22 256 159 e-mail: [email protected] _____________________________________________________________________________ STUDII
€ 1986 –1992 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae TestemiŃanu,, , specialitatea -medicină generală
€ 1992 – 1995 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae TestemiŃanu,, , internatura, specialitatea - medicină internă
€ 1996 – 1998 Institutul de Cardiologie al MS din RM –secundariat clinic, specialitatea - cardiologie
STAGIERI € Curs de perfecŃionare “Cardiologia clinică”, FR şi SC catedra Cardiologie USMF
“Nicolae TestemiŃanu”, Chişinău, 2006 € Curs de perfecŃionare “Specializare primară pentru competenŃă în ecografie clinică”, FR şi SC a USMF “NicolaeTestemiŃanu”, Chişinău, 2004
ACTIVITATEA PROFESIONAL Ă € 2007- pînă în prezent – cercetător ştiinŃific în laboratorul ,,Tulburări de ritm şi urgenŃe
cardiace” al Institutului de Cardiologie € 2005-2007 - medic cardiolog în cadrul secŃiei nr. IV a Institutului de Cardiologie € 2004-2005 – medic cardiolog SRL ,,Iren- Marc” € 1998- 2004 – medic cardiolog în cadrul secŃiei nr. IV a Institutului de Cardiologie € 1995-1996 – medic cardiolog în UMS a S.A. ,,Bucuria”
DOMENIILE DE ACTIVITATE ŞTIIN łIFIC Ă Cardiologie PARTICIP ĂRI LA FORURI ŞTIIN łIFICE INTERNA łIONALE Congresul al 5-lea al SocietăŃii Cardiologilor din Republica Moldova cu participare internaŃională (Chişinău 2008) Săptămîna a XXIX-a a Uniunii Medicale Balcanice (Chişinău, 2008) Congresul NaŃional de Cardiologie din Romînia (Sinaia, 2007) Российский Национальный Конгресс Кардиологов (2008) LUCRĂRI ŞTIIN łIFICE PUBLICATE Materialele tezei au fost expuse în 13 lucrări ştiinŃifice, inclusiv: capitole în monografie – 2, articole în reviste recenzate-7, reviste de circulaŃie internaŃională-2, fără coautori-2 şi prezentări la conferinŃe ştiinŃifice naŃionale-1, internaŃionale-1. PARTICIP ĂRI ÎN PROIECTE ŞTIIN łIFICE NA łIONALE ŞI INTERNA łIONALE Implicată în studiul naŃional de Cardiologie ,,Tulburările metabolosmului glucidic la nondiabetici cu sindrom coronarian acut”.