Mieloproliferari cronice BCR-ABL-

Conform noii clasificari WHO, mieloproliferarile cronice se numesc “neoplasme mieloide” si se impart in BCR-ABL+ ( LGC) si BCR-ABL- ( restul). Neoplasmele mieloide include si sindromul hipereozinofilic si sindroamele mieloproliferative-mielodisplazice de granita. Diagnosticul “clasic” al acestor afectiuni se baza pe examenul hematologic, pe cel imunohistochimic medular si pe cel citogenetic, insa, din 2008, s-a introdus obligativitatea diagnosticului molecular, ca dovada a originii clonale.Neoplaziile mieloide BCR-ABL- isi leaga patogenia de descoperirea unei mutatii somatice la nivelul lui JAK 2, care are rol in transmiterea intracelulara a mesajelor si in transferul informatiilor din mediul extracelular la nucleu; in mod particular, activarea lui JAK2 dupa legarea Epo de receptorii ei interfera cu metabolismul nuclear, producand modificari in apoptoza ce se soldeaza cu crestere necontrolata si proliferare haotica. Cea mai cunoscuta mutatie este V6/17F, fiind descrise insa multiple altele posibile. Ele sunt importante pentru ca, in functie de tipul mutatiei, de nivelul expresiei fenotipice si de alti factori genetici, expresia bolii poate fi diferita: mutatia V6/17F apare in 90% cazurile de PV, 50% de TE si in 40-50% cazuri de MMM; in rarele cazuri de PV unde nu apare aceasta mutatie sunt prezente alte anomalii la nivelul JAK2.

1. Policitemia Vera

E cea mai frecventa mieloproliferare cronica; 2 cazuri noi/an/100.000 locuitori; raport b/f- 1,2/1, varsta medie de debut 50-60 ani.Tabloul clinic: dominat de poliglobulie asociata cu o masa ↑de globule rosii. La debut: hipervascozitate prin eritrocitoza, pacientii sunt nervosi (datorita hipoxiei cerebrale prin hipervascozitate), au cefalee +/- HTA, vertij, sunt rosii, eritrozici, cu hiperemie conjunctivala si prurit agnogenic si pot asocia ulcere G-D ( datorita eliberarii crescute de histamina). Alta modalitate de debut poate fi printr-o complicatie vasculara, de tip tromboza (in orice teritoriu) sau hemoragie (cerebrala, digestiva, epistaxis, etc…); in mod specific pacientii au tromboza de vene suprahepatice sau de porta in cadrul unui sindrom Budd Chiari, ce poate fi chiar inaugural in faza pre-policitemica. Exista frecvent si fenomene

microvasculare, desi specifice TE (eritromelalgii, ischemii digitale, gangrene) si forme oculte, pre-poliglobulice, in care valorile Hb si Ht nu sunt mari si la care exista un grad de trombocitoza pe fundalul unei modificari moleculare. Rar pacientii pot fi diagnosticati asimptomatici.SM poate fi prezenta insa e de regula o SM “in armonica”, de consistenta renitenta, poate sa creasca sau sa scada in timp in paralel cu valorile hematocritului; FAL >100, ↓Epo serica, la analiza de crestere a progenitorilor eritroizi in culturi se observa crestere autonoma independenta de factorii de stimulare din mediu.Hematologic: ↑ Hb, Ht, leucocitoza, usoara deviere la stanga a formulei leucocitare, eozinofilie si bazofilie, trombocitoza medie-importanta, fara anomalii de frotiu.La examenul medular: hiperplazie globala importanta, triliniara, la biopsia medulara: hipercelularitate insotita de fibroza in grade minime. In trecut existau 4 criterii majore de diagnostic (Hb>18,5 b/16,5f; SM; anomalii genetice altele decat crmz Ph1; formarea autonoma de colonii eritroide in vitro) si 4 criterii minore (hiperplazia, nivelul ↓ Epo, leucocitoza si trombocitoza). Actual diagnosticul se bazeaza pe 2 criterii majore- valoarea Hb > 18,5 pentru barbati / 16,5 pentru femei si prezenta mutatiei JAK2 V6/17F; si mai multe criterii minore corespunzatoare celor din vechea clasificare. Pentru diagnosticul pozitiv: obligatoriu criteriul molecular plus ambele criterii majore si unul minor sau primul criteriu major si 2 minore.Diagnostic diferential: poliglobuliile secundare ce pot sa apara in BPOC tip B, boli cardiogene cu sunt, alte boli cu hipoxie sau boli in care exista oxigenare normala dar Epo e ↑, de cauza tumorala sau renala. In poliglobuliile secundare nu apare cresterea coloniilor eritroide in vitro, Epo e ↑.Evolutie si factori de risc: ca element evolutiv, riscurile imediate sunt cele vasculare; orice factor de risc vascular e un factor potential agravant. Al doilea risc este cel evolutiv, evolutia putand fi pe doua directii: fie dupa 10-15 ani poliglobulia se sterge, e inlocuita de anemie si pe fondul insuficientei medulare apare fibroza, pancitopenia, metaplazia mieloida alaturi de semne de consum si in final mielofibroza post-policitemica, fie se transforma intr-o LA ( in legatura cu utilizarea terapiei citoreductive, de ex Leukeran) cu prognostic mai rezervat.

Faza pre-policitemica poate fi sau nu diagnosticata; pacientul nu prezinta un tablou clasic si deci nu se incadreaza in criteriile WHO, diagnosticandu-se adesea in tabloul unui sindrom Budd-Chiari.Exista mai multe grupe de risc, pe baza carora se stabileste atitudinea terapeutica; astfel: un risc mic inseamna varsta <60 ani si absenta factorilor de risc cardiovasculari, un risc intermediar are factorii CV prezenti la un pacient <60 ani, iar riscul inalt are ambele criterii pozitive.Tratamentul trebuie sa stapaneasca elementele clinice prioritare ale bolii, sa ↓ riscul CV dar sa aiba un potential leucemogen cat mai mic in timp. Introducerea unein forme de tratament se face strict dupa evaluarea factorilor de risc si dupa grupa de risc.Masuri generale:

evitarea factorilor de risc general, dieta, stop fumat, evitarea stressului, etc…

hidratare ( Milurit) pentru simptomele hipervascozitarii- FLEBOTOMIA sub perfuzie

izovolemica cu ser fiziologic ( procedura nu presupune risc leucemogen, se poate face oriunde, atat in acut cat si in cronic, dar in timp poate antrena spoliere de Fe, microcitoza si hipocromie)

la cei cu risc CV e necesara asocierea unei masuri citoreductoare sau tratament antiagregant.

Daca hipocromia si microcitoza se insotesc de ↓ sideremiei: suplimentare cu Fe.

Masuri citoreductoare: 1. Hidroxiureea: a reprezentat mult timp una din formele de baza ale

tratamentului, cu administrare larga. Nu e total lipsita de risc leucemogen insa e uneori singurul citoreductor cu eficienta buna in scaderea leucocitozei si trombocitozei. Poate scadea pruritul si uneori poate influenta pozitiv si SM. doze: 1-2g (in acut), 500 mg-1g (cronic)

2. Interferonul α: nu are efect leucemogen important, are rol pozitiv si pe diatezele trombotice, insa e greu tolerat si la varstnici nu e intotdeauna de prima linie, din cauza reactiilor adverse multiple. Se foloseste de regula

pentru pacienti <60 ani si e o optiune excelenta in sarcina ( desi PV in sarcina e rara). Doze: 3 milioane/mp/zi de la 3 la 5 x/sapt

3. Anagrelidul e un medicament ce nu e propriu-zis chimioterapic, ci un inhibitor selectiv de diviziune megakario. Nu controleaza leucocitoza, nici poliglobulia, se asociaza doar in cazurile ce au fibroza importanta. Nu are efect leucemogen, e foarte bun pentru pacientii tineri < 60 ani.

4. Fosforul radioactiv e utilizabil la batrani, are risc leucemogen neneglijabil; administrat in doza unica induce o imunosupresie globala si de durata lunga.

5. E de retinut utilitatea aspirinei in doza mica, 75-100 mg/zi, in cazurile ce nu asociaza hemoragii, in cele cu eritromelalgie sau afectare microvasculara; in trombocitoze poate precipita hemoragia! Asocierea PV cu ulcerul nu e anecdotica asa ca trebuie retinere in administrarea dozelor mari de aspirina. De regula, la pacientii sub 55 de ani, aspirina + flebotomia ( daca nu exista risc CV) controleaza bine boala.

6. Daca pacientul prezinta o complicatie trombotica, e necesara anticoagularea cu Heparina initial si apoi anticoagulant oral; pentru prurit hidreea are rezultate bune, altfel antihistaminice H2; ulcerul beneficiaza de schemele gastroentero; cand apare MMM se apeleaza la tratamentul specific.

7. Orice interventie chirurgicala se poate complica cu sangerari abundente sau tromboze, astfel incat e necesar un control foarte bun al statusului hematologic si hemostatic inaintea oricarei operatii. Aspirina trebuie intrerupta cu 7-10 zile inainte.

2. Trombocitemia esentiala

Incidenta: 1,5 cazuri/ 100.000 locuitori/an, raport egal distribuit pe sexe, varsta medie de debut 50-70 ani. E singura mieloproliferare ce are doua peak-uri de distributie, unul la femeile tinere pana in 35 ani, si celalalt la varsta a IIIa, la fel ca si LH. Clinic:

- manifestarile hemoragice si vaso-ocluzive microtrombotice domina tabloul clinic; hemoragiile pot fi mucoase, gingivale, epistaxis, genitale, digestive sau cerebrale, apar paradoxal la valori mari ale trombocitelor, peste 1 milion/ 1,5 milioane, si insotesc frecvent evolutia post-operatorie a pacientilor, datorita trombopatiei. Pacientii pot prezenta si echimoze si uneori si hematoame. - fenomenele microvasculare: eritromelalgia cu ischemie, gangrena digitala, accidente vasculare, ischemii in periferie pana la AIT; cefalee, tulburari de vedere, vertij, infarcte splenice repetitive, ce duc in final la o autosplenectomie functionala absolut caracteristica! ( e singura boala mieloproliferativa cronica ce nu are obligatoriu in tabloul clinic SM importanta)Diagnostic diferential: cu trombocitoza reactiva, secundara statusului post-splenectomie, deficitului cronic de Fe ( anemiile feriprive patente de exemplu), sindroamele neoplazice, inflamatiile si infectiile cronice, alte sindroame mieloproliferative cronice/ mielodisplazice ( ex: sindromul 5Q).Hematologic: HLG

- valori ↑ trombocite (PLT> 450.000/ mmc), duc uneori la formarea de plaje pe FSP;

- leucocite n/ ↑ usor; Hb n/ ↑/ ↓;- bazofilie usoara, cu usoara eozinofilie;- pe FSP pot sa apara eritrocite cu corpi Jolly, ca markeri de

splenectomie;FAL nu e diagnostic; pot sa apara modificari ale ionogramei, in sensul ↑ K sau ↓ Na sau valori false ale glicemiei, care NU trebuie tratate!Examenul MO: hiperplazie megakario, cu MK morfologic modificate, mari, in gramezi, cu nucleu hiperlobulat ( “cluster MK”)Criterii de diagnostic actuale: exista 4 criterii obligatorii

1. criteriul de ↑ numerica, > 450.000/mmc;2. biopsia MO cu proliferarea MK;3. absenta criteriilor WHO pentru alte MPC/ mielodisplazii;4. anomalia JAK2 V6/17F sau o alta afectiune clonala a JAK2;

Din punct de vedere al evolutiei, prognosticul global e mai bun, cu o evolutie de durata (15-20 ani), riscul leucemogen exista insa e redus si e accentuat de

terapia citoreductoare in principal. Riscurile imediate sunt cele hemoragic, vascular si chirurgical. Stratificarea riscului:

scazut ( < 60 ani, fara istoric de tromboza, fara FR CV, PLT<1,5 milioane); intermediar ( unul din factorii de prognostic nu e respectat); inalt ( >60 ani sau daca are in antecedente o complicatie trombotica,

independent de FR);Stratificarea riscului e importanta pentru stabilirea optiunii de tratament: trebuie tratati toti cei cu varsta > 60 ani, toti cei care au avut o complicatie, cei cu PLT > 1,5 milioane indiferent de varsta, toti cei cu FR CV si trombocite intre 1-1,5 milioane si pacientii tineri < 40 ani cu FR CV+.Tratament: HIDROXIUREEA: 500 mg- 1g are in timp un oarecare risc leucemogen , dar controleaza bine trombocitoza si fenomenele trombotice; e indicat pacientilor cu complicatii sau varsta > 60 ani.ANAGRELIDUL: controleaza doar seria trombocitara, e de electie la pacientul tanar < 60 ani, insa are reactii adverse CV proprii ( retentie hidrosalina, edeme, palpitatii, etc… ). Nu controleaza leucocitoza sau alte fenomene generale, insa are avantajul de a fi non-leucemogen.INTERFERONUL: 3 milioane unitati x 3/saptamana e un medicament cu rezultate bune la pacientii < 60 ani sau in sarcina , controleaza bine fenomenele trombotice dar are reactii adverse multiple.ASPIRINA: in doza mica, a nu se asocia la cei cu diateza hemoragica sau la cei care au avut deja o complicatie hemoragica. Pentru pacientii tineri, < 40 ani, fara patologie trombotica, cu valori medii ale PLT ( sub 1 milion), se poate obtine controlul doar cu Aspirina in doza mica!Daca numarul PLT e ↑↑, platetfereza sau Mustargenul/ Caryolysine ( alchilant ce scade selectiv numarul de PLT) sunt de mare ajutor. In plus, e imperios necesara eliminarea sau scaderea pe cat posibil a FR CV si atentie la interventiile chirurgicale, ce trebuie sa se desfasoare sub control total hematologic si hemodinamic!

3. Metaplazia mieloida cu mielofibroza

E o boala clonala a celulei stem in care atat fibroblastii cat si fibroza sunt reactive, post-citokine eliberate de megakariocite si de celulele stromale. Initial e vorba de o fibroza reticulinica, apoi de una colagenica, ulterior, progresiv, MO e dizlocata de fibroza cu aparitia unei hematopoieze insuficiente ce duce la o hematopoieza extramedulara ( splina, ficat, alte sedii).Citokinele stimuleaza si osteosinteza, aparand osteoscleroza, iar la nivelul circulatiei sanguine un asa-numit “trafic al celulelor hematopoietice CD34+” ( ce au fost dizlocate). La nivelul cavitatilor medulare apare angiogeneza. Din punct de vedere clinic boala evolueaza stadial, existand o etapa pre-fibrotica ( hipercelulara) in care predomina hiperplazia MK si granulocitelor la nivelul MO si in care boala nu se poate diferentia de o proliferare; etapa fibrotica propriu-zisa , in care progresiv dimensiunile splinei ↑, apare anemia, semnele de insuficienta medulara, ↓PLT, ↓ leucocitele, pentru ca in etapa de MMM constituit sa predomine o SM marcata, cu splina ce atinge dimensiuni gigante ( sunt cele mai mari spline), cu semne de anemie si insuficienta medulara severa, trombopenie cu sindrom hemoragipar cutaneo-purpuric, sindrom infectios +/- febra, semne de hipermetabolism, stare de rau general ( topirea masei musculare, ↓ G, transpiratii profuze), posibil semne de guta sau alte complicatii legate de nivelul ↑ de acid uric, discomfort masiv abdominal ( satietate precoce, fenomene de HTPo), pe acest fundal putand sa apara marile decompensari organice in corelatie cu focarele de hematopieza extramedulara pe diverse tesuturi.Hematologic: tablou leuco-eritroblastic: deviere la stanga pana la promielocit si blast, prezenta eritroblastilor cu eozinofilie si bazofilie; modificari mari pe seria rosie: hematii in lacrima ( dacriocite), cu corpi Jolly, inele Kabot, cu anizocitoza si poikilocitoza; modificari pe seria trombocitara ( anizocitoza, cu trombocite gigante alaturi de trombocite foarte mici, fragmente de MK si MKblasti chiar). Tabloul leucoeritroblastic poate sa apara si in alte cauze de dizlocare medulara!Biopsia MO evidentiaza modificarile MK si fibroza in diferite grade. Punctia poate fi alba, neconcludenta datorita fibrozei.Diagnosticul pozitiv conform criteriilor WHO presupune 3 criterii majore ( 1.proliferarea MK cu MK displazice, insotita de fibroza reticulinica/colagenica, sau biopsie medulara sugestiva de fibroza, 2. lipsa criteriilor de diagnostic pentru alte proliferari cronice, 3. prezenta anomaliilor clonale JAK2 V6/17F sau

altele) si 2 criterii minore (1.Tablou leuco-eritroblastic 2. LDH ↑ 3. Anemia 4.SM).Tratamentul: nu exista un tratament curativ propriu-zis, singurul tratament cu viza curativa e transplantul medular heterolog la pacientii <60 ani cu donatori familiali compatibili. Celelalte tratamente disponibile au viza mai ales simptomatica.

1. Corectarea anemiei cu transfuzie de masa eritrocitara ( riscuri: supraincarcarea cu Fe) sau folosirea Epo +/- biocatalizatori de tipul acid folic, vitamina B6.

2. Tratarea SM, citoreductor ( poate sa ↑ citopenia), prin iradiere splenica daca splina e dureroasa si mare, prin splenectomie ( nu are indicatie per primam).

3. Corticoterapie in doze mici, mai ales acolo unde exista sindrom hiperanabolic important; vitamina D3 si androgeni de sinteza( ↓ necesarul transfuzional prin efect anabolic), Talidomida/ Lenalidomida ( imunomodulator si antiangiogenic).

4. Daca trombocitemia e severa si asociaza sindrom hemoragipar se face transfuzie de masa trombocitara.

5. Daca numarul leucocitelor e mare se face citoreductie cu hidroxiuree sau Ara-C doza mica sc.

Decesul pacientilor e fie printr-o complicatie ( hemoragie, tromboza, IC, IH) fie prin transformarea intr-o leucemie acuta, cu prognostic extrem de rezervat ( pacientul este irecuperabil).