Lipidele

- reprezint compui foarte variai dup structur reuni i ntr-o clas gra ie caracterului comun de solubilitate: (sunt greu solubile n ap i solubile n solveni organici.)

Funciile lipidelor:

energetic-la oxidarea 1 g de lipide se degaja 9,3 kcal energie; structural ntr n componena membranelor celulare

(fosfolipidele, colesterolul); de transport fosfolipidele particip la transportul cationilor

prin stratul lipidic al membranelor; de electroizolare sfingomielinele din nveliurile mielinice ale

nervilor; de emulsionare fosfolipidele, acizii biliari snt emulgatori

pentru acilgliceroli n intestin; mecanic triglicerolii din esutul adipos; termoizolatoare - tiglicerolii din esutul adipos; hormonal hormonii steroizi i prostaglandinele snt derivai

lipidici; vitaminic vitamina D este derivat de la colesterol.

Clasificarea lipidelor I. dup principiul structural i comportamrentul la

hidroliz 1 - lipide saponifiabile - care prin hidroliz sunt discompuse n

substan ele componente: sunt acilglicerolii (gliceridele) ; cerurile (ceridele) ; fosfogliceridele (fosfatidele) ; sfingolipidele, glicolipidele, lipoproteinele 2- lipide nesaponifiabile: include hidrocarburi superioare, deriva i

oxigena i ai acestora, care nu sunt scindate hidrolitic n compui simpli: hidrocarburi, alcooli, aldehidele, acizi, care cuprind schelete alifatice sau ciclice, cu structur poliizoprenic; terpene, carotinoizi, steroizii.

Clasificarea lipidelor

II Dup importana fiziologic ele se mpart n: 1. lipide de rezerv 2. lipide structurale. Lipidele de rezerv snt depozitate n cantiti mari n esutul

adipos, apoi se utilizeaz pentru necesitile energetice ale organismului. Con inutul lor variaz n limite foarte mari. La lipidele de rezerv se refer acilglicerolii.

Restul lipidelor aparin celor structurale (protoplasmatice). Ele particip la formarea membranelor biologice, nveliurilor protectoare a plantelor, insectelor i pielii vertebratelor. Aceste lipide au un con inut stabil ce nu se modific nici n caz de obezitate.

Clasificarea lipidelor

III dup proprietile fizico-chimice - neutre (nepolare) snt lipsite de sarcin electric.

Ex Trigliceridele i cerurile. - i polare ce poart sarcin i

posed proprietii polare evidente. Ex: Fosfolipidele, Sfingolipidele.

CH

HC

H2C

CH=CH(CH 2)12CH3

N H

HO

Lipidele

Lipide (neutre) Membranare (polare)

G S AG

P

H2C

HC

H2C

(CH2)14CH3

(CH2)7CH=CH(CH 2)7CH3

(CH2)16CH3

OC

OC

OC

O

O

O

AG

AG

P A C MS/OS

AG

TAG

PL GL

GPL SL SL

Structura lipidelor

C

O

O12

34

Acid gras cis-9

CH2-OH

I

CH-OH

I

CH2-OH

Glicerol

Acizii grai cei mai des ntlnii n esuturi:

- acizi grai superiori cu un numr par de atomi de carbon (12-18). Deosebit de rspndii snt acidul palmitic i stearic, care conin respectv 16 i 18 atomi de carbon.

CH3-(CH2)14-COOH acid palmitic CH3-(CH2)16-COOH acid stearic Acizii gai saturai snt rspndii mai mult n lipidele de rezerv.

Acizii grai nesaturai cei mai rspndii snt:

acidul oleic C18:1, 9 acidul linoleic C18:2, 9,12 acidul linolenic C18:3, 9,12,15 acidul arahidonic C20:4, 5,8,11,14 Snt necesari organismului uman pentru sinteza normal a

fosfolipidelor.

Gliceridele (grasimile neutre, acilglicerolii)

sunt esterii glicerolului cu acizii grasi; reprezinta grasimele de rezerva care la oxidare

elibereaz o cantitate valoroasa de energie. La oxidarea unui gram se elimina 9 kcal,

pe cind la oxidarea glucidelor 4 kcal; sunt mai usoare dect apa i nu se dizolv n ea. Din greutatea omului de 70 kg TAG le revin =11kg. Daca energia ar fi conservat numai n glicogen

greutatea ar fi mai mare cu 55 kg..

CH2-O-CO-R1

I

CH-O -CO-R2

I

CH2-O-CO-R1

Cerurile

- esteri AG cu alcooli alifatici sau ciclici; - au caracter hidrofob, - sunt secretate de epiderma animalelor i

plantelor, formeaz un strat protector, impiedicind pierderea de ap.

Ex: Ceara de albin - ester al acidul palmitic i alcoolului miricilic (C30).

Spermaceta - ester al acidului palmitic i alcoolului cetilic (C16).

Ceridele sunt constituieni ale unguentelor

Fosfatidele

- lipide structurale, ce nu se depun n rezerv. La baza lor structural st acidul fosfatidic - n stare liber n organismele vii se gsesc n cantit i mici, sunt intermediari n metabolismul fosfatidelor.

Fosfolipidele exemple de fosfogliceride

GLiCEROL

ACID GRAS

ACID GRAS

FOSFAT ALCOOL

sunt constituite de un glicerol,

glicerol

HC OH

H2C

CH2

OH

HO

de doi acizi grai,

Glicerol acizi grai

HC O

H2C

CH2

O CH3

CH3

(CH2)14

CH

(CH2)7 (CH2)7 CH

C

O

C

O

HO

palmitat

oleat

un fosfat

glicerol acizi grai fosfat

HC O

H2C

CH2

O

O-

CH3

CH3

(CH2)14

CH

(CH2)7 (CH2)7 CH O

HO P

C

O

C

O

O

palmitat

oleat

i un alcool

glicerol acizi grai fosfat alcool

HC O

H2C

CH2

O

O-

CH2 CH2 H3C

CH3

CH3

(CH2)14

CH

(CH2)7 (CH2)7 CH O

O P N+

C

O

H3C

H3C

C

O

O

palmitat

oleat

Fosfatidilcolina

Diversitatea de fosfolipide rezult la asocierea capului polar

diferit...

colina

CH2 CH2 H3C OH N+

H3C

H3C

etanolamina

CH2 CH2 OH H3N+

serina

CH

CH2 OH -OOC

NH3+

glicerol

CH2 CH

OH OH CH2

OH OH

OH

OH

OH OH

HO

H

H H H

H

H

inositol

i cu acizi grai diferii

Laurat Miristat Palmitat Stearat Arahidat Behenat Lignocerat Palmitoleat Oleat

Linoleat Linolenat Arachidonat

Numrul de legturi duble

0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 3 4

Numrul de atomi C

12 14 16 18 20 22 24

16 18 18 18 20

Vor forma fosfolipide diferite

Sfingolipidele - constituieni structurali ai membranelor, sunt

derivai ai unui aminoalcool superior - sfingozina -(dehidrosfingozina), legat prin grupa aminic cu acidul gras formeaz ceramida:

H2CHC

OH

CH

NH CH

C

CH2

CH3

H

OH

( )12

C

R

O

Exist dou categorii de sfingolipide:

1) Sfingomielinele 2) Glicosfingolipidele a) Cerebrozidele b) Glucocerebrozidele c) Gangliozidele -

Sfingomielinele

1) - componente ale substantei nervoase albe a nervilor periferici; cuprinde o ceramida, legata de un rest de fosforil-colina.

H 2

C

H

C

O

C H

N H C H

C

C H 2

C H 3

H

O H

( ) 1 2

C

R

O

P O O

O

H 2

C

H 2

C N +

C H 3

H 3

C

C H 3

Glicosfingolipidele

care cuprind ceramida legat glicozidic de monozaharide (C6) sau oligozaharide.

a) Cerebrozidele

cerebroside with -galactose head group

H2CHC CH

NH CH

C

CH2

CH3

OH

C

R

O

OH O

H H

H

OHH

OH

CH2OH

HO

H

( )12

(se contin n cantit i abundente n creier (alba), nervi). Ceramida e legat cu beta galactoza; ca acidul gras e utilizat acidul lignoceric (C24). Cerebrozidele mixte pot con ine 2,3,4 res. de zahr.

b) Glucocerebrozidele

- sau constitueni ai membranelor celulare (nu nervoase), glucidul de baza e glucoza. Au caracter anfipatic i nu au sarcin electric.

C)n creier galactocerebrozidele mai cuprind i resturi sulfat legate esteric de galactoz. (sulfatidele - ionul -OSO3 e legat cu atomul 3 din galactoz).

Gangliozidele

- glicolipide, ce contin unul sau mai multe resturi de acid sialic (NANA), care la pH=7,0 are sarcin negativ. Ele la rndul su se clasific i se citesc dup numrul resturilor de acid sialic (GM, GD, GT).

Natura oligozaharidului este desemnat printr-un indice numeric, 5-n (n-numarul de unitati hexozil). Se gsesc pe suprafata exterioar a membranelor, a fragmentelor receptorii specifice mai ales in locusul de fixare a moleculelor de neuromediator n procesul de transmitere chimic a semnalului de la o celul nervoas la alta. Structura lor:

Lipidele nesaponifiabile

Au o structur poliizoprenic cu un grad mai mic sau mai mare de nesaturare; cuprind funcii oxigenate; Ex: terpenele,caratenoizii (alfa, beta, gama) sisteroizii (III). I.Terpene se gasesc n cantiti mici, intermediari n biosinteza

colesterolului (scualenul); II vit. K,E, ubichinona. III Steroizi sunt compui ai ciclopentanperhidrofenantrenei ce conin

grupa OH la C3 si o catena alifatica din 8-10 atomi de C la C17. Colesterolul este cel mai important sterol din regnul animal, e component esenial al tuturor structurilor membranare. Se gasete fie liber, fie esterificat cu AG, este precursorul tuturor celorlali compui steroidici formnd steride, mai des 2/3 cu AG nesaturai. La oxidarea colesterolului se formeaz -dehidrocolesterol (provit.D3). La aceast grup se refer i acizii biliari componeni ai bilei.

Colesterolul este indispensabil

Colesterolul este precursor al hormonilor steroizi

Se sintetizeaz n ficat sau aportat nutritiv

Low-Density Lipoprotein

e component esential al tuturor structurilor membranare

Structura colesterolului

Colesterolul

Membrana plasmatic

7 - 8 nm

Dou foi vizibile doar la microscopul electronic

Membrana plasmatic

Compoziia chimi Lipide

Fosfolipide

Sfingolipide

Colesterol (15% 50% din lipide)

Proteine

Glucide

Groupele ce con in

P i N

Glicerol

Acid gras

Fosfolipidele

Membranele celulelor eucariote conin colesterol

colesterol

HO

CH3

CH3

CH

CH3

CH2

CH2

CH2

CH

CH3

CH3

celule animale

ergosterol

celule vegetale

HO

C H 3

C H 3

C H

C H 3

C H

C H

C H

C H

C H 3 C H 3

C H 3

Grupele fosfat hidrofile

Acizii grai hidrofobi

Fosfolipidele n ap se pot asambla spontan sub form dubla membran i forma sfere mici (liposome)

Membrana celulei este format de un dublu strat de fosflipide asociat cu alte molecule.

Modelul mozaic- fluid:

Bistratul de fosfolipide

Moleculele se deplaseaz permanent n raport una fa de alta = cristal lichid

Proteinele periferice i integrale

Polisaharidele ataate pe lipide sau proteine

Colesterolul ntre fosfolipide

Propus n1972 de ctreSanger iNicolson

Colesterol :are rol de men inere a fluidit ii membranelor

LIPIDE

Fosfolipide (dou straturi)

Colesterol (15% - 50 % din totalul lipidelor)

Proteinele membranare

Transportoare (canale)

Enzime

Receptori

De aderare entre celule

Lan ul de glucide ataat pe lipide (glicolipide) sau pe proteine (glicoproteine)

Glicoproteinele sunt foarte variate. Nu exist doi indivizi (cu excep ia gemenilor identici) care posed aceleai glicoproteine.

Func iile de baz ale membranelor biologice sunt:

de separare de integrare sau asociere de transport osmotic electric de transformare a energiei de recep ie reglatoare metabolic antigenic func ie de adezivitate

Func iile:

De separare sau frontier ntre interior i exterior

Func ie de adezivitate sau de reunire a celulelor entre ele

De transport

Pasajul de substan e prin membrane se relizeaz:

Prin transport pasiv (independent de energie)

Prin transport activ ( dependent de energie)

Transportul membranar

Transportul pasiv se realizeaz prin:

Difuzie simpl

Difuzie facilitat

Osmoz

Difuzia simpl

O substan difundeaz conform gradientului su de concentraie: din zona mai concentrat spre cea cu concentraia mai mic.

[concentraie mare] [concentra ie mic]

Viteza de difuzie se modific la:

Creterea temperaturii mediului

La creterea diferen ei de concentra ie de o parte i alta a membranei

La mic orarea permeabilit ii membranei (are mai pu ine canale)

Propriet ile generale ale membranelor biologice:

Fluiditatea Mobilitatea componentelor membranare. Asimetria Permiabilitatea selectiv.

Fluiditatea ptura lipidic este lichid

Reglatorul principal la procarioe este lungimea catenei i gradul de nesaturare a restului acil

La eucariote este colsterolul care a) previne cristalizarea i alipirea lipidelor,

mrind fluiditatea b) blocheaz mobilitatea puternic a catenelor

acil, micornd fluiditatea Datorit acestui efect contrar colesteolul

men ine fluiditatea membranelor la un nivel mediu.

Mobilitatea componentelor membranare.

Lipidele posed 2 tipuri de deplasare: a) difuzie lateral n limitele unui singur

strat lipidic, b) rostogolire sau flip-flop adc

schimbarea moleculelor din straturile extern i intern cu locurile.

Proteinele membranare tot posed difuzie lateral.

Distribuia lipidelor este asimetric exemple de la membrane plasmique

Fosfatidilserine Fosfatidietanolamina Fosfatidilcolina Glicolipide

exterior interior

0 10 90

100

100 90 10 0

Permeabilitatea selectiv

Dublul strat de lipide este permeabil:

Pentru molecule foatre mici (H2O, CO2, O2)

Pentru moleculel liposolubile (hidrofobe, nepolare)

Dublul strat de lipide este impermeabil:

Pentru moleculele mari i pentru majoritatea moleculelor solubile n ap.

Pentru ioni (K+, Cl-, Na+ )

Proteinele membranare permit pasajul pentru substanele oprite de lipide:

Formd canale transmembranare

ori

Proteinele transportor se asociaz cu ele traversndu-le prin membran

Canalele sunt foarte specifice: doar o sigur substan bine precizat poate traversa.

Deci, dac import ce substan poate traversa membrana = permeabilitate selectiv.

Canalele membranare sunt deseori formate de mai multe subunit i:

Unele canale se pot deschide i nchide:

Canal nchis

Membrana

Canal deschis Proteinele ce

formeaz canal

Transportorii membranari:

Se sintetizeaz i se scindeaz rapid

Unii se pot deschide i nchide ==> schimb permeabilitatea membranei

Sunt deobicei foarte selectivi

Exemplu de protein de transport

Canal deschis

Canal nchis

Difuzia facilitat

Difuzia se face prin intermediul unei proteine membrana.

Se desfoar cu utilizarea energiei

Se face mpotriva gradientului de concentra ie

Osmoza

Partea diluat = hipotonic

Patea mai concentrat

= hipertonic

Membrana permeabil pentru ap, dar nu pentru subtan a dizolvat

Apa se va deplasa din partea hipotonic (diluat) spre cea hipertonic (concentrat)

Osmoza este apa care se deplaseaz conform gradientului su de concentraie

Hipertonic

Hipotonic

De ce conservm alimente n salamur?

Globulele roii n mediu: Izotonic Hipotonic Hipertonic

Osmoza joac un rol important n deplasarea i repartizarea lichidelor din organism

SNGE LICHID

INTERSTI IAL LICHID

INTRACELULAR

Ce se ntimpl cnd sngele devine hipertonic?

i dac devine hipotonic?

Transport activ

Are nevoie de ENERGIE

Se poae face CONTRA gradientului de concentra ie

Necesit un TRANSPORTOR (protein de transport)

Se aseamn cu difuzia facilitat (necesit un transportor) dar.....:

Transport activ

Transportul Macromoleculelor

Exocitoza

Endocitoza

Endocitoza

Exocitoza

Fagocitoza unei bacteri de o globul alb

O particularitate de endocitoz este: la Fagocitoza

Fagocitoza= endocitoza unei structuri mai mari

DIGESTIA LIPIDELOR

(scindarea lipidelor saponifiabile n tractul gastrointestinal)

Condi iile obligatorii pentru digestie:

(substanele ce emulsioneaz lipidele; prezena enzimelor lipolitice; pH optim al mediului pentru aciunea

enzimelor) - sunt prezente numai n intestinul omului

adult. n stomacul omului adult mediul puternic acid inactiveaz lipaza.

(Excepie n stomacul copiilor la pH- 5 are loc digestia lipidelor din lapte, care se afl sub form de emulsie) .

n intestin

chimul este neutralizat iar grsimile se supun emulsionrii sub influen a:

. acizilor biliari, care ajung n intestin cu bila.

. peristaltica intestinului, ce frmi eaz picturile mai mari de grsime.

. acizii grai liberi . monoacilglicerolii

Acizii biliari (i srurile lor)

sunt derivaii polari ai colesterolului, ce se formeaz n ficat i se secret in duoden, unde ajut la digestia grsimilor i vitaminelor liposolubile.

Acizii biliari sunt amfipatici i au proprieti de detergent.

Accizii biliari deriv de la acidul Colanic C24 Sunt derivaii hidroxilai n diferite poziii 3,7,sau 12 3,7,12 tri hidroxi colanic acidul Colic 3,7 dihidroxi colanic - acidul Chenodezoxicolic

3 hidroxi colanic - acidul Litocolic

Acizii biliari emulsioneaz globulele de lipide n micele mai mici, mrind suprafa a acesibil pentru enzimele lipolitice.

La emulsionare mai particip produsele digestiei incomplete a triacilglicerolilor (ca mono- i diacilglicerolii).

Secreia cu bila a srurilor de cholesterol de ctre ficat este unicul mecanism de eliminare a excesului de colesterol din organism.

O cantitate de colesterol i de sruri a lui se reabsorb n intestinul sub ire, rentorcndu-se ctre ficat prin vena port, de unde poate fi re-excretat. Acesta este circuitul enterohepatic.

Agen ii care intrerup circuitul enterohepatic se prescriu n tratamentul hipercolesterolemiei.

Enzimele necesare: Lipaza pancreatic (este activat de colipaz i

acizii biliari) scindeaz legtura esteric 1,3 din triacilglicerolii pn la monoacilgliceroli.

Carboxiesterazele (intestinului i a pancreasului) scindeaz 2-monoacilglicerolii (pn la glicerol i acid gras).

Fosfolipazele (sunt de tip A1, A2, C i D) scindeaz fosfolipidele

Lizofosfolipaza scindeaz produsul toxic al activit ii fosfolipazei A2 lizofosfolipidele.

Sfingomielinaza scindeaz legtura dintre sfingozin i acidul fosforic.

Ceramidaza scindeaz legtura N acilic n ceramid.

Colesterolesteraza pancreatic scindeaz esterii colesterolului.

Lipaza pancreatic (secretat n intestin), catalizeaz hidroliza triacilglicerolilor n pozi i a 3 i 1, formnd 1,2-diacilglicerol, apoi 2-monoacilgliceroli.

Colipaza formeaz complex cu lipaza pancreatic astfel previne denaturarea i men ine activitatea E i pH circa 6.

Monoacilglicerolii i acizii grai sunt absorbi i n enterocite, unde se resintetizeaz.

H2C

HC

H2C

O

O

O

C R1

O

C

C R3

OR2

O

O C R3

OH2C

HC

H2C

O

O

OH

C R1

O

C R2

OH2O

triacilglicerol 1,2-diacilglicerol acid gras

Fosfolipazele

PLA1

PLA2

PLC

PLD

PI45BP

DAG

IP3

H2C

HC

H2C

O

O

O

C(CH2)14CH3

C(CH2)7CH=CH(CH 2)7CH3

P

O

O

O

O-

O

H

H

OPO32-

OH

HH

OH

OPO32-H

HO H

Fosfolipaza A2 - este secretat de pancreas n duoden.

- hidrolizeaz legturile esterice dintre AG i hidroxilul glicerolului la C2 al fosfolipidelor.

Lizofosfolipidele- sunt produsul ac iunii fosfolipazei A2.

C HO

CH2O

H2C O C R1

O

P O

O

O

X

C HHO

CH2O

H2C O C R1

O

P O

O

O

X

+

H2O

CR2

O

OCR2

O

Fosfolipid

lisofosfolipid acid gras

Lisofosfolipidele - faciliteaz digestia altor lipide participnd la formare de micele.

Veninul de cobr conine Fosfolipaze A2. fiind injectat n snge, produce lizofosfolipide care duc la distrugerea membranelor i liza celulelor.

n enterocite (i alte celule) o parte din colesterolul absorbit este esterificat cu un acid gras, formnd esterul colesterolului.

Enzima ce catalizeaz esterificarea colesterolului este ACAT (Acil CoA: Colesterol Acil Transferaza).

R C O

O

Cholesteryl EsterEster al colesterolului

Majoritatea altor lipide sunt transportate prin snge sub form de lipoproteine, particule complexe care constau din:

inim cor constituit din compui hidrofobi ca triacilgliceroli i esterii colesterolului

i suprafaa hidrofil graie fosfolipidelor, colesterolului i proteinelor specifice (apolipoproteine) B-100.

Apoproteina B-100

fosfolipide i colesterol

cor: esterul

colesterolului i TAG

LDL

Acizii grai sunt transportai prin snge de albumine

- proteine serice

secretat de ficat.

Lipoproteinele difer dup cantitatea de proteine, lipide i de apoproteinele constituiente.

Ele se clasific dup densitate:

Cilomicronii (cei mai mari dup volum; cea mai mic densitate gra ie raportului mare lipide/proteine; cea mai bogat n TAG)

- Func ia major transport de lipide alimentare de la intestin spre alte esuturi i ficat.

VLDL (very low density lipoprotein; ocup al 2-lea loc dup cantitatea de TAG)

- Func ia major transport lipidele sintetizate din surplusul de glucide de la ficat spre esutul adipos i alte esuturi

- IDL (intermediate density lipoprotein)

LDL (low density lipoprotein, cele mai bogate n esterii clesterolului)

- Func ia major transport de colesterol de la ficat spre alte esuturi.

HDL (high density lipoprotein; cea mai bogat n proteine/lipid)

Lipoproteinele Densitatea

Mobilitatea electrofoteric

Apoproteinele principale

Compozi ia% masei (P/PL/CL/CE/TAG

Chilomicronii 0,95 B48,CI,CII,CIII,E

2/5/1/2/90

VLDL 0,95-1,006

Pre B100,CII,CIII

10/16/7/13/54

LDL 1,019-1,063

B100 23/21/11/41/4

HDL 1,063-1,21

AI,AIII,CIII

42/35/5/13/5

Apolipopoteina Sediul biosintezei Asocirea cu lipoproteinele

Fuc ia

AI, AII,AIII,AIV Ficat,intestin HDL Efluxde colesterol

B48 Intestin Chilomicroni Transport de lipide alimentare

B100 Ficat VLD, LDL Ligand pentru receptorii LDL

CI Ficat Chilomicini,VLDL,LDL Activatorul LCAT

CII Ficat Chilomicini,VLDL,LDL

ActivatorulLPL

CIII Ficat Chilomicini,VLDL,LDL Inhibitorul LPL

D Chilomicini,VLDL,LDL

Transport de colesterol

E ficat Chilomicini,VLDL,LDL,HDL

Ligand pentru receptorii LDL, ipentru receptorii chilomicroilor remnan i

Clasificarea apoproteinelor

Structura Apolipoproteinelor:

Reprezint -elice amfipatice (cuprind o parte polar ce se fixeaz la exterior i una hidrofob acufundat n stratul fosfolipidic.

Unele domenii ale apolipoproteinelor intervin n interaciunea lipoproteinelor cu receptorii de pe suprafaa celulelor.

Sinteza lipoproteinelor:

Celulele intestinale epiteliale sintetizeaz triacilgliceroli, esteri ai colesterolului, Fosfolipid, colesterol liber i apoproteine, i le mpacheteaz pe toate n chilomicroni.

Chilomicronii sunt secretai de celulele intestinale epiteliale i transportate prin sistemul limfatic n snge.

Apoproteina CII de pe suprafa a chilomicronilor activeaz Lipoprotein Lipaza, o enzim ataat de endoteliul capilarelor la nivelul esutului adipos i muscular.

LPL catalizeaz hidrolitic clivajul acizilor grai din TAG-le chilomicronilor.

Acizii grai sunt utiliza i n celulele musculare pentru generare de E,iar n esutul adipos sunt depozita i sub forma de rezerv TAG.

Dup ce TAG sunt hidrolizate i eliberate, chilomicronii se micoreaz n diametru transformndu-se n chilomicronii remnani cu corul relativ mai bogat n esterii colesterolului.

Chilomicronii remnani se vor deplasa spre ficat, unde vor fi captai de hepatocite graie receptorului ce mediaz endocitoza. Receptorii de pe suprafaa hepatocitelor recunosc specific apoproteina E a chilomicronilor remnani, cu care ultimii se mbogesc de la VLDL.

Metabolismul chilomicronilor

Adipocite i miocite

Enterocit Hepatocit

Celulele ficatului produc i secret n snge, very low density lipoprotein (VLDL). centrul (cor) VLDL con ine o cantitate

relativ nalt de TAG. VLDL con ine cteva apoproteine,

incluznd prioritar apoB-100.

Asamblarea VLDL este dependent de mai muli factori:

- prezena lipidelor componente; - transcrip ia genelor enzimelor ce catalizeaz sinteza lipidelor i respectiva sintez a lor (controlat SREBP). - Prezena MTP (microsomal triglyceride transfer protein), in lumenul reticulumui endoplasmic, care faciliteaz transferul lipidelor spre apoprotein B-100 - - prezen a apoproteinei B-100.

Dup ce VLDL sunt secretate n snge, LPL catalizeaz scindarea TAG. Perznd TAG, mbog ndu-se cu proteine i cu esteri ai colesterolului VLDL este convertit n IDL, i eventualn LDL.

VLDL IDL LDL

La LDL lipidele predominant sunt esterii colesterolului.

Colesterolul din LDL este utilizat de celule pentru sinteza membranelor celulare.

Receptorii pentru LDL au fost identifica i de ctre M. Brown & J. Goldstein, care au primit pentru aceasta premiul Nobel.

Celulele con in un receptor-mediator de endocitoz pentru LDL.

LDL

extracellular space

LDL receptor

receptor-mediated endocytosis

cytosol

Domenul de la exteriorul membranei plasmatice recunoate apoproteina B-100 din LDL. Dac receptorul recunoate LDL el este dus n celul prin endocitoz, formnd nite vezicule.

Receptorii pentru LDL sunt glicoproteine.

Domenul citozolic al receptorului pentru LDL fixeaz clatrina.

LDL

extracellular space

LDL receptor

receptor-mediated endocytosis

cytosol

Reglarea sintezei receptorilor pentru LDL

- Supresat la concentraii mari de colesterol intracelular.

n acest proces se inclusd proteinele SREBP care de obicei activeaz transcripia genelor pentru LDL receptor, precum i pentru enzima esen ial n sinteza colesterolului - HMG-CoA Reductaza.

n consecin excesul dietic de colesterol rmne n snge sub form de LDL.

Mutaiile ce afecteaz LDL receptorii sunt asociate cu hipercolesterolemia familial (hipercolesterolemie).

Celulele nu accept LDL i ca resultat, crete cantitatea de LDL circulant, majornd riscul

de dezvoltare a aterosclerozei.

O alt hipercolesterolemie ereditar este defectul genetic n structura

apolipoproteinelor.

Ex. Defectul familial a B100

Dezvoltarea plcilor ateromatoase : Variate condi ii pot iniia leziuni a endoteliului arterial. Rspunsul Inflamator, include producerea de

citokine, activarea oxidrii lipidelor prezente n LDL.

Factori de risc includ creterea concentra iei circulatorii de LDL, hipertensiune, expunerea la nicotin, etc.

blood vessel lumen

smooth muscle cells

endothelial cells

elastic lamina

Lipoproteine( LDL) se acumuleaz n spa iul subendotelial. Fiind modificate dup oxidare sau defecte (receptor sau apoprotein) ele sunt captate de macrofagi care se transform n celule spumoase.

blood vessel lumen

smooth muscle cells

endothelial

cells

foam cell LDL

Celulele musculare migreaz n spa iul subendotelial. Astfel se formeaz plcile ateromatoase, care modific permeabilitatea i elasticitatea vaselor sangvine cu mare risc de accedente cerebrale i infarcte ale miocardului.

blood vessel lumen

smooth muscle cells

endothelial

cells

foam cell LDL

HDL (high density lipoprotein) se secret sub form de complexe mici de ficat (i mai pu in intestin).

Una din apoprotein HDL - A-1 activeaz LCAT (Lecitin-Colesterol Acil Transferaza),

HDL poate ceda esterii colesterolului altor

lipoproteine.

Dar marea majoritate a esterilor de colesterol

este transportat de la esuturi i de la alte lipoproteine spre ficat, de unde excesul de

colesterol poate fi excretat cu bila sub form de acizi biliari.

Concentraia mrit de HDL (colesterol bun" ) coreleaz cu o inciden mic de ateroscleroza.

Oxidarea lipidelor

1. Catabolismul triacilglicerolilor reac iile par iale, enzimele, reglarea.

2. Oxadarea glicerolului reac iile par iale, enzimele, coenzimele, reglarea, randamentul energetic al oxidrii anaerobe i aerobe.

3. Oxidarea acizilor grai: satura i cu numr par de atomi de carbon; nesatura i cu numr par de atomi de carbon; satura i cu numr impar de atomi de carbon; n peroxizomi. Reac iile par iale, enzimele, coenzimele,

reglarea, randamentul energetic. 4. Oxidarea fosfo-, sfingo- i glicolipidelor. 5. Metabolismul corpilor cetonici. Cile biosintezei i

utilizrii lor reac iile par iale, enzimele, coenzimele, reglarea. Rolul biologic al corpilor cetonici.

Triacilgliceridele (trigliceridele) - cele mai rspndite lipide alimentare. - reprezint forma principal de energie stocat. -Cuprind un glicerol esterificat cu 3 resturi de AG - majoritatea triacilglicerolii sunt mixte. AG difer dup lungimea lan ului i numrul de legturi duble.

glicerol AG triacilglicerol

H2C

HC

H2C

OH

OH

OH

H2C

HC

H2C

O

O

O

C R

O

C

C R

OR

O

HO C R

O

Adrenalina

Mobilizarea acizilor grai din celulele adipoase

G-proteina Adenilatciclaza

Lipaza hormono- sensibil

Lipaza hormono sensibil

Lipaza hormono

sensibil

Receptor adrenergic

AG liberi sunt transporta i prin snge n complex cu albumina seric produs de ficat. Au fost identificate cteva proteine implicate n facilitarea transportului AG cu catena lung in celul,(Ex: proteina membranei plasmatice CD36). Glicerolul fiind solubil circul prin snge liber.

C

O

O12

34

AG cis-9

glicerol glicerol-3-P dihidroxiaceton-P

CH2

CH

CH2

OH

HO

O PO3

CH2

CH

CH2

OH

HO

OH

CH2

C

CH2

OH

O PO3

O

ATP ADP

H+ +

NAD+ NADH

1 2

Glicerol, primit din hidroliza TAG, este convertit n intermediatul Glicolizei dihidroxiaceton fosfat, sub influen a enzimelor:

1 Glicerol Kinaza 2 Glicerol Fosfat Dehidrogenaza.

Activarea AG:

Acil-CoA Sintaza (Tiokinaza) n citozol catalizeaz esterificarea AG cu coenzima A.

Acest proces este ATP-dependent, i se petrece n dou etape.

Exist diferite Acil-CoA Sintaze pentru AG cu diferit lungime de caten.

Acil-CoA Sintaza-

enzima responsabil. PPi exergonic (P~P)

hidrolizeaz, sub influena Pirofosfatazei, fapt ce

face aceast reacie spontan i ireversibil. 2 legturi macroergice a ATP

sunt clivate.

Acil-CoA include o

singur legtur tioester macroergic.

Activarea AG

N

NN

N

NH2

O

OHOH

HH

H

CH2

H

OPOPOPO

O

O O

O O

O

N

NN

N

NH2

O

OHOH

HH

H

CH2

H

OPOC

O

O

R

O

SCR

O

CoA

R C

O

O

PPi

CoA SH

AMP

2 Pi

AG

ATP

acil- adenilat

acil-CoA

Carnitin Palmitoil Transferaza catalizeaz transferul AG de pe tio grupa Coenzimei A pe hidroxilul carnitinei.

H3C N CH2 CH CH2

CH3

CH3

OH

COO+

R

C

SCoA

O+

H3C N CH2 CH CH2

CH3

CH3

O

COO+

C

R

O

+ HSCoA

carnitina

acil carnitina

Carnitin Palmitoil Transferaza

Transferul AcilCoA prin membrana mitochondrial necesit carnitina.

Transferul mediat de Carnitin a AG n matrixul mitocondrial se realizeaz n 3 etape: 1. Carnitin Palmitoil Transferaza I, pe surfa a citosolic, transfer AG pe OH carnitinei. 2. Un antiporter n membrana mitocondrial mediaz schimbul carnitinei cu acilcarnitina. 3. Carnitine Palmitoil Transferaza II, n matrix, transfer AG de pe carnitin pe CoA. (Carnitina prsete matrixul n etapa a 2-a.) AG din nou esterifiat cu CoA este n matrix.

citosol matrix mitocondrial

O O

R-C-SCoA HO-carnitina HO-carnitina R-C-SCoA

HSCoA R-C-O-carnitina R-C-O-carnitina HSCoA

O O

1

2 3

Controlul oxidrii AG se realizeaz la etapa transportului AG n mitocondrie.

Malonil-CoA (precursor n sinteza AG) inhib Carnitin Palmitoil Transferaza I. Malonil-CoA este produs din acetil-CoA cu enzima Acetil-CoA Carboxilaza.

H3C C SCoA

O

CH2 C SCoA

O

OOC

acetil-CoA

malonil-CoA

Oxidarea ( oxidarea) acizilor grai saturai cu numr par de atomi de C

Bilanul ENERGETIC

Penru oxidarea unui acid gras cu 16 atomi de carbon (acidul palmitic):

Transformarea n palmitil-CoA: consum de 2 legturi bogate n energie (echivalent cu 2 ATP)

Energoproduc ia sub form de ATP: 7(cicluri de -oxidare) x 1 FADH2 (lan respirator)= 7 x

2ATP = 14 ATP 7 (cicluri de -oxidare) x 1 NADH2 (lan respirator) = 7 x

3ATP= 21 ATP 8 acetil-CoA (ciclul Krebs) = 8 x 12 ATP = 96 ATP Total = 14+ 21 + 96 2 = 129 ATP

Comparativ: Oxidarea glucozei = 38 ATP;

Oxidarea ( oxidarea) acizilor grai nesaturai cu numr par de atomi de C

Oxidarea ( oxidarea) acizilor grai saturai cu numr impar de atomi de C

Reac iile se aseamn cu catabolismul AG cu numr par de atomi de C.

Ultima spir de b-oxidare a AG cu numr impar de atomi de C elibereaz un acetil-CoA i un Propionil-CoA. Propionil-CoA este convertit n intermediatul ciclului Krebs succinil-Co, printr-o cale ce necesit Vit.B12.

AG cu numr Impar de atomi C

Fosfolipazele

PLA1

PLA2

PLC

PLD

PI45BP

DAG

IP3

H2C

HC

H2C

O

O

O

C(CH2)14CH3

C(CH2)7CH=CH(CH 2)7CH3

P

O

O

O

O-

O

H

H

OPO32-

OH

HH

OH

OPO32-H

HO H

Oxidarea fosfolipidelor

Sinteza i utilizarea corpilor cetonici

Sinteza: Sursa - Acetil CoA Localizare - hepatocite Condi ii- exces de lipide i insuficien de glucide: Lipidele

ard n flacra glucidelor. Acetil CoA cptat la -oxidare se include n ciclul Krebs la

un metabolism echilibrat n condi iile surplusului de grsimi soarta Acetilului se

modific. n lipsa oxaloacetatului Acetilul nu se condenseaza n citrat

dar pornete calea sintezei de corpi cetonici.

TCA

mitocondri

Ketogeneza

TAG

Acetil CoA

AACoA

HMGCoA

AA 3HB

-oxidarea

Acetil-CoA-Acetil transferaza

HMG CoAS

Liaza

3HBDH

Acetona

Ile

Lys, Trp

Leu

Tyr, Phe

mitocondrii

Utilizarea corpilor cetonici

AA 3HidroxiB 3HBDH

AACoA

Acetil CoA

AACoAT

3KACoAT

SuccinilCoA

Succinat

Cetogeneza

Biosinteza lipidelor 1. Biosintaza acizilor grai: satura i cu numr par de atomi de carbon; nesatura i cu numr par de atomi de carbon; satura i cu numr impar de atomi de carbon. Enzimele, coenzimele,

reglarea. 2. Biosinteza acilgliceridelor: substan ele ini iale, enzimele i coenzimele,

reglarea. 3. Biosinteza fosfogliceridelor: substratele, reac iile par iale ale I i a II ci;

enzimele i coenzimele, reglarea. Substan ele lipotrope, rolul lor. 4. Biosinteza sfingo- i glicolipidelor: precursorii, reac iile principale, enzimele,

reglarea. 5. Metabolismul colesterolului. Biosinteza colesterolului substratele, etapele,

reac iile par iale ale I etape (pn la acidul mevalonic), enzimele, coenzimele, reglarea. Cile de utilizare i eliminare ale colesterolului.

6. Metabolismul eicosanoizilor. Cile ciclooxigenazic i lipooxigenazic ale biosintezei lor. Inactivarea.

7. Metabolismul vitaminelor liposolubile: sursele alimentare, necesit ile diurne, transformrile n organism

Biosintaza acizilor grai:

- are loc n citozol - ca surs servete Acetil CoA - Enzimele implicate sunt organizate

func ional- structural formnd complexul AG sintaza

- Acetilul se capt prioritar din piruvatul provenit din glucide.

- Dexcarboxilarea piruvatului are loc n MC

Sistema de transport a Acetil CoA prin membrana mitocondriilor

Citzol

Matricea

Aceast carboxilare este ATP-dependent. Prevede condensarea CO2 cu AG n cretere.

H3C C SCoA

O

CH2 C SCoA

O

OOC

acetil-CoA

malonil-CoA

Surs pentru sinteza AG servete acetil-CoA, care este carboxilat pn la malonil-CoA.

n prima etap se carboxileaz biotina, ATP-dependent n etapa a doua se transfer grupa carboxil pe acetil-CoA. Reac ia sumar este: HCO3 + ATP + acetil-CoA ADP + Pi + malonil-CoA

Acetil-CoA Carboxilaza Care con ine ca grup prostetic biotina. - catalizeaz reac ia n 2-etape ll

Biotin enzima- HCO3

- + ATP

ADP + Pi Biotin enzima- -CO2

- O

CH3-C-SCoA acetil-CoA O

-O2C-CH2-C-SCoA malonil-CoA

ll

Biotin enzima

1

2

Acid Gras Sintaza con ine ca grupe prostetice: un tiol al cisteinei

un tiol al fosfopanteteinei,

component a Coenzimei A - Reprezint un complex

func ional structural al tuturor enzimelor implicate n biosinteza AG

N

N N

N

NH2

O

OHO

HH

H

CH2

H

OPOPOH2C

O

O O

O

P

O

OO

C

C

C

NH

CH2

CH2

C

NH

CH3H3C

HHO

O

CH2

CH2

SH

O

-mercaptoetilamina

pantotenat

ADP-3'- fosfat

Coenzima A

fosfopantetein

H3N+ C COO

CH2

SH

H

cisteina

Reac ia de condensare (etapa 3) include i o decarboxilare a malonilului.

Dehidratarea cu formarea legturii double.

Reducerea cu NADPH cu formarea unui lan saturat

De aici ciclul ncepe din nou, cu adi ia urmtorului malonil-CoA.

Deosebiri ale -Oxidrii i Sintezei AG

Oxidare Sinteza AG

localizarea matrixul mitocondrial citosol

Purttorul de acil carier (tiol)

Coenzime-A fosfopantetein (ACP)

i cisteina

e acceptors/donor FAD & NAD

+ NADPH

-OH intermediat L D

2-C product/donor acetil-CoA malonil-CoA

(i acetil-CoA)

Sinteza acidului palmitic se realizeaz n 7 ture. Reac ia global ar fi urmtoarea: Acetil-ACP + 7 malonil-ACP + 14 (NADPH+H+) =

Palmitat + 8 HSACP + 14 NADP+ + 7CO2 Urmrim acum bilan ul n cazul acetil-CoA ca

precursor unic. Ob inem secven a urmtoare 1. Acetil-ACP + 7 malonil-ACP + 14 (NADPH,H+)

=Palmitat + 8 HSACP + 14 NADP+ + 7CO2 2. Acetil-CoA + HSACP = Acetil-ACP + HSCoA 3. 7 malonil-CoA + 7 HSACP = 7 malonil-ACP + 7

HSCoA 4. 7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP = 7 malonil-CoA +

7 ADP + 7 Pi adunm 4 reac ii precedente i ob inem: 8 Acetil-CoA + 7 ATP+ 14 (NADPH+H+)=

Palmitat + 8 HSCoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+

Biosinteza acizilor grai nesatura i cu numr par de atomi de carbon

Substrat n aceast reac ie servesc moleculele de Acil CoA nesaturat existent i NADPH precum i oxigenul molecular . Localizare - RE

Elongarea AG

La eucariote acizii grai cu catena mai lung se ob in prin elongarea acidului palmitic sau a altor acizi exogeni.

Are loc, gra ie sistemelor enzimatice fixate de membranele RE, sisteme microzomale care ataeaz la acidul preexistent unit i C2, furnizate de malonil-CoA i ataate la captul carboxilic al acizilor satura i i nesatura i.

Biosinteza acidului Arahidonic Linoleat

18:29,12

Linolenat 18:36,9,12

Arahidonat 20:45,8,11,14

Eicosatrienoat 20:38,11,14

Desaturare

Elongare

Desaturare

BiosintezaTAG i fosfogliceridelor:

Au precursor comun Acidul fosfatidic

Biosinteza acidului fosfatidic i a TAG:

Biosinteza fosfogliceridelor:

Colina

Fosfocolina

CDP colina

Fosfatidilcolina

ColinKinaza

CTP colin - Citidil Transferaza

CDP Colil-diacilglicerol fosfocolil Transferaza

Substan ele lipotrope, rolul lor

METIONINA si BETAINA impiedica depunerea grsimilor n ficat i ajut la detoxifierea acestui organ. Favorizeaz producerea lecitinei de ctre ficat stopeaz sinteza de TAG.

COLINA si INOZITOLUL sunt sintetizate si de organismul uman, dar intr-o cantitate insuficient. Ambele sunt substan e lipotrope.

Sinteza sfingolipidelor

FAD

FADH2

Sinteza Colesterolului

- Are ca surs Acetil CoA - Este localizat n matrixul mitocondrial.

- Parcurge urmtoarele etape: I. Sinteza acidului mevalonic

II.Formare de izopentenil pirofosfat

III. Formarea de scualen (din 6 mol de izopentenil)

IV. Ciclizarea lui la lanosterol

V. Transformarea lanosterolului n colesterol.

Hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) este precursor pentru sinteza de colesterol.

HMG-CoA este i un intermediar n calea sintezei de corpi cetonici din acetil-CoA.

CH2 C CH2 C

OH O

SCoA

CH3

C

O

O

hidroximetilglutaril-CoA

HMG-CoA se formeaz la condensarea acetil-CoA cu acetoacetil-CoA, catalizat de HMG-CoA Sintaz.

H3C C CH2 C

O O

SCoA

H3C C

O

SCoA

HSCoA

CH2 C CH2 C

OH O

SCoA

CH3

C

O

O

H2O acetoacetil-CoA

hidroximetilglutaril-CoA

acetil-CoA HMG-CoA

Sitaza

HMG-CoA Reductaza catalizeaz produc ia de mevalonat din HMG-CoA.

Carboxilul HMG fixat pe tiolul CoA se reduce pn la aldehid, apoi la alcohol utiliznd ca reductor dou molecule de NADPH.

+ HSCoA

H2CC

CH3HO

CH2C

O O

C SCoA

O

H2CC

CH3HO

CH2C

O O

H2C OH

2NADP+

2NADPH

HMG-CoA

mevalonat

HMG-CoA

Reductaza

HMG-CoA Reductaza este o protein integral n membrana reticulului endoplasmic.

HMG-CoA Reductaza este reacia limitant n sinteza colesterolului.

Aceast enzim este reglat cu utilizarea remediilor farmaceutice.

Mevalonatul este dublu fosforilat cu formare de pirofosfat mevalonat.

O decarboxilare ATP-dependent, cu o dehidratare formeaz isopentenil pirofosfatul.

H2CC

CH3HO

CH2C

O O

CH2 OH

H2CC

CH2 CH2 O P O P O

O

O

O

O

CH3

H2CC

CH3HO

CH2C

O O

CH2 O P O P O

O

O

O

O

CO2ATP

ADP + Pi

2 ATP

2 ADP

mevalonat

5-pirofosfomevalonat

(2 etap)

isopentenil pirofosfat

Isopentenil Pirofosfat Isomeraza transform isopentenil pirofosfat n dimetilalil pirofosfat.

H2CC

CH2 CH2 O P O P O

O

O

O

O

CH3

H3CC

CH CH2 O P O P O

O

O

O

O

CH3

isopentenil pirofosfat

dimetilalil pirofosfat

Prenil Transferaza catalizeaz reac iile de condensa ie:

Dimetilalil pirofosfatul cu isopentenil pirofosfat formeaz geranil pirofosfat.

Condensarea cu o alt molecul de isopentenil pirofosfat formeaz farnesil pirofosfat.

Urmeaz reac iile de condensare

CH2 CH2 O P O P O

O

O

O

O

CH CH2 O P O P O

O

O

O

O

CH2C

CH3

CH3C

CH3

CH CH2CH3C

CH3

CH CH2 O P O P O

O

O

O

O

CCH2

CH3

PPi

CH2 CH2 O P O P O

O

O

O

O

CH2C

CH3

CH CH2CH3C

CH3

CH CH2CCH2

CH3

PPi

CH CH2 O P O P O

O

O

O

O

CCH2

CH3

dimetilalil pirofosfat

isopentenil pirofosfat

isopentenil pirofosfat

geranil pirofospfat

farnesil pirofosfat

Scualen Sintaza: condenseaz 2 molecule de farnezil pirofosfat,utiliznd la reducere NADPH cu formare de scualen.

CH CH2CH3C

CH3

CH CH2CCH2

CH3

CH CH2 O P O P O

O

O

O

O

CCH2

CH3

2

O

NADP+

O2 H2O

HO

H+

NADPH

NADP+ + 2 PPi

NADPH

2 farnezil pirofosfat

scvalen 2,3-oxidoscualen lanosterol

Conversia lanosterolului la colesterol se realizeaz n 19 reac ii. Modificrile urmtoare vor forma hormonii steroizi sau vitamin D.

HO HO

lanosterol colesterol

19 etape

CH CH2CH3C

CH3

CH CH2CCH2

CH3

CH CH2 O P O P O

O

O

O

O

CCH2

CH3

farnezill pirofosfat

Farnezil pirofosfatul, este intermediar i n sintez de colesterol ct i a altor isoprenoizi.

Dolicol pirofosfatul cu rol n sinteza lan ului oligozaharidic al glicoproteinelor.

H CH2 C CH CH2 CH2 CH CH2 CH2 O P O P O

CH3 CH3 O O

O O16-19

dolicol pirofosfat

Coenzima Q (ubiquinona), isoprenoid din lan ul respirator, cu func ie de transfer al electronilor.

O

O

CH3O

CH3CH3O

(CH2 CH C CH2)nH

CH3

coenzyme Q

Heme a, un constituent al lan ului respirator.

N

N

N

N

CH3 HC

CH2

CH3

CH CH2

CH2

CH2

COO

CH3

HC

CH2CH2OOC

Fe

OH

CH2 CH C CH2

CH3

3 H

O

Heme a

Reglarea sintezei de colesterol

HMG-CoA Reductaza, este etapa limitant n calea de sintez a colesterolului.

Reglarea de scurt-durat: HMG-CoA Reductaza este inhibat prin fosforilare, catalizat de Protein Kinaza AMP-Dependent (regleaz i sinteza i catabolismul AG). Aceast kinaz este activ cnd concentra ia AMP celular este nnalt, i corespunztor a ATP joas. Reglarea de lung durat este dependent de viteza de formare i degradare a HMG-CoA Reductazei i a altor enzime a cii de sintez a colesterolului.

Reglarea proteolizei de HMG-CoA Reductaz: Degradarea HMG-CoA Reductazei este stimulat

de colesterol, mevalonat i farnezol

Reglarea transcripiei:

O familie de proteine sunt implicate n reglarea sintezei de colesterol i AG SREBP (sterol regulator element binding protein).

SREBP-2 este prioritar reglator al sintezei de colesterol.

(SREBP-1c este prioritar reglator al sintezei de AG)

Cnd nivelul de sterol este jos, SREBP-2 releaz activarea transcripiei genei pentru HMG-CoA Reductaz i alte enzime ale cii de sintez a colesterolului.

Remediile utilizate pentru inhibi ia sintezei de colesterol includ inhibitorii competitivi al HMG-CoA Reductazei.

Exemplu: diferite statine ca Lovastatin (Mevacor) i deriva ii (ca Zocor), Lipitor, .a.

Aceste statine descresc colesterolul din snge i diminuaz riscul patologiei cardiovasculare.

1. Reglarea metabolismului lipidelor la nivelul celulei. 2. Reglarea neurohormonal a metabolismului lipidelor. Rolul lipotropinelor, ACTH,

hormonilor tiroizi, insulinei, glucagonului, glucocorticoizilor i catecolaminelor. 3. Rela iile reciproce dintre metabolismul energetic, glucidic i lipidic. 4. Dereglrile digestiei i absorb iei lipidelor. Steatoreea pancreatic, hepatic i

intestinal. 5. Dislipidemiile: a) hipolipoproteinemiile familiale afec iunea Tangier, - i -

lipoproteinemia familial; b) hiperlipoproteinemiile primare i familiale; c) hiperlipoproteinemiile secundare (dobndite) n diabet zaharat,

alcoolism, afec iuni ale glandelor endocrine. Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile

biochimice. 6. Lipidozele tiszlare: a) ereditare Neimann-Pick, Tay-Sachs, Krabbe, Gaucher, Farber,

leucodistrofia metacromatic, gangliozidoza GM1; b) dobndite obezitate, ateroscleroz, alcoolism. Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile

biochimice. 7. A-, hipo- i hipervitaminozele A, D, E, K cauze, manifestri metabolice. 8. Rolul eicosanoizilor n procesele inflamatorii, reac iile alergice, dereglrile

fluidit ii sanguine.

Provitamine i antivitamine. Structura i rolul metabolic al vitaminelor

A, D, E i K. Cauzele hipo- i avitaminozelor.

- Vitaminele sunt substan e biologic active necesare pentru creterea, dezvoltarea i supravie uirea organismului.

- Nu se sintetizeaz n organismul uman de aceia prezen a lor n alimente este obligatorie.

- Vitaminele nu servesc n calitate de surs energetic, dar ndeplinesc func ii coenzimatice.

- n lipsa sau insuficien a vitaminelor n alimente apar i se dezvolt la suferind stri patologice specifice numite a- i hipovitaminoze respectiv.

n unele produse alimentare se con in predecesori ale unor vitamine numite provitamine, care n organism se transform n vitaminele respective (de ex. n morcovi, caise se con ine -carotina, care n ficat se va transform n vitamina A).

Avitaminozele sau hipovitaminozele

pot s se dezvolte din mai multe cauze, care pot fi exogene (atunci cnd vitamina respectiv lipsete sau se con ine n produsele alimentare insuficient) i endogene (dereglri n absorb ie, transport, antivitamine etc.)

Unele substan e, inclusiv i unele medicamente n mare msura se aseam mult ca structur cu unele vitamine i sunt numite antivitamine. La majorarea con inutului acestora n mod competitiv ele se vor uni n locul vitaminelor cu partea proteic a unor enzime. n rezultat se formeaz complexul apoenzim-antivitamin lipsit de activitate. n asemenea condi ii se deregleaz reac iile metabolice catalizate de aceste enzime.

Preparatele sulfanilamidice

prezint antivitamine pentru microorganisme deoarece ele mult se aseamn dup structur cu acidul p-aminobenzoic, factorul de cretere a bacteriilor. La majorarea concentra iei n organism a acestor medicamente, ele se vor include n sistemele enzimatice ale bacteriilor i bacteriile vor pierde capacitatea de a se nmul i (efect bacteriostatic).

Vitamina A (vitamina creterii, retinol, antixeroftalmic)

Caren a acestei vitamine se caracterizeaz prin afec iuni ale epiteliului pielii i mucoaselor(hiperkeratoza, descvama ie, ulcerri, inflama ii) sunt caracteristice afectrile ochilor: se dezvolt xeroftalmia (uscarea corneei); n cazuri grave keratomala ia (degradarea globului ocular); hemeralopia (orbul ginei). La baza structurii acestei vitamine se afl ciclul -ionon legat cu 2 resturi de izopren

Aceast vitamin prezint un antioxidant puternic i prin aceasta protejaz membranele biologice de ac iunea radicalilor peroxizi, care declaneaz oxidarea peroxidic a acizilor grai nesatura i din membranele biologice.

Derivatul aldehidic al acestei vitamine ntr n componen a rodopsinei pigmentului ce asigur fotorecep ia (vederea).

Se con ine n produse de origine animalier (unt, ficat etc.). Unele produse de origine vegetal (morcov, caise etc) con in carotina (provitamina), care n ficat sub influen a anumitor enzime este convertit n vitamina A.

Vitamina D (antirahitic) Caren a acestei vitamine are ca consecin apari ia i

dezvoltarea rahitismului la copii din cauza dereglrii metabolismului calciului i fosforului. n rahitism este afectat scheletul: oasele sunt mai moi, picioarele se deformeaz sub greutatea corpului; fontanelele se nchid cu ntrziere, se re ine dezvoltarea din ilor; tonusul muscular este redus etc. n snge scade con inutul calciului i fosfatului.

A fost stabilit c iradierea cu ultraviolet a ergosterolului i 7-dehidrocorticosterolului (se con ine n piele) le confer acestor substan e propriet i de a preveni i trata rahitismul. Aceste substan e sunt privite ca provitaminele D (D2 ergocalciferolul i D3- colecalciferolul). Activitate biologic posed formele hidroxilate ale acestor vitamine n pozi iile 1,25; ele sporesc absorb ia calciului n intestin i reasorb ia la nivelul rinichilor. Influen a lor asupra metabolismului este strns legat cu activitatea parathormonului. Activarea vitaminei D (hidroxilarea) are loc n ficat i rinichi.

Vitamina K (antihemoragic). Caren a acestei vitamine are ca consecin apari ia hemoragiilor

(capilare, parenchimatoase) n diferite organe i esuturi din cauza dereglrii procesului de coagulare a sngelui. Aceasta se explic prin faptul c aceast vitamin particip la sinteza n ficat a unor factori participan i la coagularea sngelui, de ex. a protrombinei.

La om hipovitaminoza n condi ii obinuite se ntlnete relativ rar deoarece aceast vitamin se sintetizeaz de microflora intestinal. Hemoragiile pot aprea cnd bolnavul utilizeaz cantit i considerabile de antibiotici per os, care vor distruge microflora (disbacterioz) intestinal, sau cnd este dereglat mecanismul de absorb ie a lipidelor.

Antivitaminele acestei vitamine, de ex. dicumarolul sunt utilizate n clinic ca anticoagulanti. La baza structurii acestei vitamine este ciclul 1,4-naftochinon. Exist analogi sintetici hidrosolubili a acestei vitamine, de ex. vicasolul.

Vitamina E (-tocoferol, antisteril) insuficien a acestei vitamine are ca urmare afectarea

aparatului reproductiv: stagnarea embriogenezei, modificri degenerative a organelor reproductive ce duc la sterilitate. La femeie este afectat placent, ovarele ce are ca consecin reasorb ia ftului; la msculi se dezvolt atrofia testiculilor, fapt ce poate duce la sterilitate.

n afar de acestea hipovitaminoza este deasemenea nso it de distrofie muscular, infiltrare adipoas a ficatului, degeneriscent a mduvii spinale.

Vitamina E prezint antioxidant puternic i prin aceasta protecteaz oxidarea acizilor nesatura i ai membranelor biologice. n ultimii ani este dovedit rolul acestei vitamine n metabolismul seleniului, care ntr n compone a enzimei glutation peroxidazei ce asigur protec ia membranelor fa de ac iunea radicalilor peroxizi.

La baza structurii este -tocoferolul (5,7,8-trimetiltocol)

Reglarea biosintezei de AG Sinteza AG atinge apogeul n condi iile surplusului de

glucide i con inutului redus de AG. Concentra ia citratului e mare, cnd avem n surplus acetil-CoA i ATP. Antagonistul citratului, cu efect asupra Acetil-CoA carboxilazei, este palmitoil-CoA, care se acumuleaz n surplusul de AG. El poate s inhibe func ia proteinei transportoare de citrat din mitocondrii n citozol i e n stare s diminueze generarea NADPH, inhibnd G-6-dehidrogenaza n ciclul pentozo-fosfa ilor.

Controlul adaptiv de durat tardiv e determinat de viteza sintezei i a degradrii enzimelor, participante la sinteza acizilor grai.

Eliberarea AG din esutul adipos este controlat:

- de viteza hidrolizei de triacilglycerol i de

utilizarea AG elibera i de esuturile periferice

- i a vitezei de esterificare a glicerolului 3-P cu acil-CoA

Viteza de oxidare a AG

Este determinat de viteza de transport al radicalului acil prin membrana mitocondrial.

Reglarea alosteric a metabolismului AG

Acumulare de malonil-CoA n citosol stimuleaz sinteza AG i inhib degradarea, inactivnd acil-carnitin transferaza1 (ACT1).

Viteza de hidroliz a TAG

Este accelerat de hormonii (adrenalina, noradrenalina, glucagon, cortisol etc.) care activeaz triglicerid lipaza prin fosforilarea catalizat de protein kinaza A.

La fel i hormonul de cretere, dar cu o faz mai tardiv (stimuleaz sinteza adenilatciclazei de novo).

Eliberarea de AG n snge i transportul lor de ctre albumine, constitue un signal pentru utilizarea lor de esuturile periferice (inima, muchii schiletici i ficat.

n acelai timp proteine kinaza A fosforileaz i inactiveaz acetil-CoA carboxilaza.

Insulina

prin intermediul activrii unei protein fosfataze, are un efect antagonist hormonilor preceden i. Enzima nlturnd grupele fosfat, inhib triglicerid lipaza i activeaz fosfodiesteraza (efect antilipolitic)

Defosforilnd acetil-CoA carboxilaza o activiteaz (stimuleaz lipogeneza).

Insulina la fel

Favorizeaz trecere glucozei n tesutul adipos, activeaz glicoliza care furnizeaz:

- piruvat care va fi convertit n acetil-CoA pentru sinteza AG

- glicerol 3-p necesar pentru formare de TAG.

La fel activeaz untul pentozo fosfat punnd la dispozi ie NADPH+H+ pentru sinteza de AG i colesterol.

Insulina

n caz de exces de glucide, hormonul stimuleaz n ficat piruvat dehidrogenaza i acetil-CoA carboxilaza.

n caz de foame, eliberarea AG din esuturile adipoase se activeaz i cetogeneza se accelereaz.

Creerul se adapteaz la utilizarea de corpi cetonici i 70 % din energa necesar o primete din corpii cetonici.

Dereglrile digestiei i absorb iei lipidelor. Steatoreea pancreatic, hepatic i

intestinal. Sunt dependente: de prezena enzimelor lipolitice

pancreatice. De coninutul de acizi biliari n vil i

periodicitatea eliminrii ei n duioden. De enzimele lipolitice intestinale i chiar

de peristaltica intestinal.

Clasificarea a) hipolipoproteinemiile familiale afec iunea Tangier, - i -

lipoproteinemia familial; mai rar intalnite decat celelalte. b) hiperlipoproteinemiile primare i familiale; constau in cresterea

fractiunilor normale LDL si HDL sau aparitia si persistenta in ser a chilomicronilor si/sau a VLDL. Dislipidemiile ereditare (familiale) se

datoreaza alterarii genelor care regleaza sinteza, transportul sau utilizarea lipoproteinelor.

c) hiperlipoproteinemiile secundare (dobndite) n diabet zaharat, alcoolism, afec iuni ale glandelor endocrine apar n cazuri n care

alterarea tabloului lipidic sangvin este secundar altor maladii.

- reprezint modificri calitative sau cantitative ale lipidelor sangvine, avnd consecin e importante asupra sant ii Lipidele plasmatice sufer oscila ii ample n raport cu diveri factori nutri ionali, metabolici sau hormonali, prin modificarea vitezei influxului sau fluxului lor plasmatic. Exist i cazuri n care alterarea tabloului lipidic sangvin este secundara altor maladii.

Dislipidemiile:

Afeciunea Tanger cauzat de insuficien a sau lipsa total de -LP (HDL) n snge i acumularea n esuturi a esterilor colesterolului. Afec iunea este incurabil.

Hipo sau a -lipoproteinemia - nu are loc sinteza LDL i a chilomicronilor de la natere e statornic steatoreia, adic nu se absorb lipidele i vitaminele corespunztoare. Plasma con ine pu in colesterol, TAG ceea ce, n consecin , provoac dereglri n sistemul nervos, aparatul vizual.

Hiperlipoproteinemia de tip I Defectul biochimic - deficien a lipoproteinlipazei,

Boala se manifest clinic din primele luni de via prin dureri abdominale, hepatosplenomegalie. Au loc depuneri de grsimi (xantoame). Inciden a aterosclerozei este scazut.

Hiperlipoproteinemia de tip II Cauza -deficien a receptorilor membranari pentru LDL, ceea ce duce la creterea concentra iei LDL i a colesterolului vehiculat de LDL. n stare homozigot, boala are un debut precoce, cu depuneri de lipide n tesuturi. Riscul pentru ateroscleroza este foarte crescut. In forma IIa, forma pura a bolii, modificarea lipidic major este hipercolesterolemia, cu o cretere major a LDL-colesterol.

n forma IIb se adaug i creterea VLDL. Uneori forma IIa i IIb sunt intlnite la acelai bolnav.

Hiperlipoproteinemia de tip III Defectul - deficitul de protein (apo-E) sau sinteza unei proteine nefunc ionale. Boala se manifest clinic la varsta adult cu leziuni ateromatoase i risc crescut pentu accidente vasculare cerebrale i coronariene.

Hiperlipoproteinemia de tip IV Boala se datoreaz unui dezechilibru ntre fluxul plasmatic de VLDL i capacitatea redus de epurare plasmatic a VLDL. Manifestrile clinice apar la adult i sunt asociate cu diabet i obezitate.

Hiperlipoproteinemia de tip V Manifestrile clinice apar n adolescent. Ele pot fi xantoame, dureri abdominale, boala aterosclerotic.

a) ereditare Neimann-Pick, Tay-Sachs, Krabbe, Gaucher, Farber, leucodistrofia metacromatic, gangliozidoza GM1; b) dobndite obezitate, ateroscleroz, alcoolism.

Lipidozele tisulare: reprezint depuneri de lipide n esuturi

Ele sunt:

Clinic afec iunile se manifest: a) Niemann-Pick - insuficien mintal; bolnavii

decedeaz rar. b) Tay-Sachs. Se caracterizeaz prin tumefierea celulelor

ganglionare ale scoar ei creierului i ale altor por iuni nervoase. Pe retina ochiului apare pete de culoare roie-viinie - gangliozid GM2. Poate fi diagnosticat chair la starea embrionar - se colecteaz lichid amniotic i se determin activitatea enzimei corespunztoare;

c) boala Krabbeis se manifest prin demielinizri rspndite la nivelul creierului;

d) afeciunea Gaucher, sunt deteriorate splina, ficatul, rinichii intestinul, atestnd afec iuni hematologice evidente;

e) leucodistrofia metacromatic apar dereglri hematologice, psihice;

boala Fabry cataracte, tromboz vascular.

obezitate - ateroscleroz - alcoolismul.

Lipidozele tisulare dobndite :

Obezitate

una dintre cele mai frecvente boli ale omului modern. este o cretere a masei corporale. IMC depete 25 Inainte de orice, obezitatea trebuie considerat mai pu in

o problem de estetic i mai mult o problem de santate care atrage dupa sine complica ii medicale, dizabilit i temporare sau permanente, scderea duratei de via a i, nu n ultimul rand, un cost mare pentru intreaga societate.

Indicele de masa corporal se calculeaz raportd greutatea corporal (n

kg) la patratul in imii (in metri), ca n formula de mai jos:

unde:

IMC - este Indeicele de Mas Corporal M - este greutatea corporal masurata in kg H - este inaltimea masurata in metri (daca ai un

metru si saizeci de centimetri, valoarea lui H va fi 1,60

Din punct de vedere al modului de distribu e a stratului adipos excedentar se cunosc mai

multe tipuri de obezitate: Tipul I - distribu ia excesului ponderal este "armonioas"; Tipul II - numit i obezitate ginoid, la care grsimea este repartizat mai mult pe zona inferioar a corpului (coapse, pelvis). Acest tip de obezitate este cel mai inestetic ins e asociat cu cele mai mici riscuri medicale; Tipul III - numit obezitate visceral, la care grsimea se acumuleaz cel mai mult n organele interne, cum ar fi viscerele abdominale. Acest tip de obezitate este cel mai pu in vizibil, ins riscurile pe care le implic asupra sant ii sunt cele mai mari. Tipul IV - cunoscut i sub numele de obezitate android, la care grsimea se depune pe partea superioar a corpului. Acest gen de obezitate este specific n general brba ilor i are consecinte destul de serioase asupra snt ii.

Care sunt pericolele obezitii? Obezitatea expune la:

boli cardiovasculare (hipertensiune arterial, infarct miocardic, hemoragie cerebral, etc.),

cancer, diabet zaharat, boli digestive (litiaza biliar, constipa ie), boli articulare, varice, tulburri menstruale Reducerea la apetitul i poten a sexual, tulburari respiratorii, guta, cresterea colesterolului i a altor grsimi n snge. obezitatea scade capacitatea de efort fizic obezitatea scade n general calitatea vie ii. statistic, mortalitatea este mult mai mare n rndul persoanelor care sufer

de obezitate decat la popula ia cu greutate corporal normal.

Ateroscleroz Ateroscleroza e o afec iune de acumulare a steroizilor n

arterele mari, a colesterolului, mai ales, a esterilor colesterolului n celul, dup care i extracelular; depozitarea cauzeaz proliferarea celulelor (muchiului neted) i a colagenului care, dereglnd integritatea suprafe ei endoteliului, formeaz plci ce provoac tromboza i agregarea trombocitelor.

Colesterolul din plci e de natur plasmatic din -LP ( i peretele vascular, ns e pu in capabil s sintetizeze colesterolul).

n condi ii de hipercolesterolemie i ale -LP, ultimele sunt nglobate n peretele arterial cu o vitez ce ntrece viteza de eliminare a lui n plasm i fixarea de HDL pentru transportul n ficat. Sistema de eliminare a surplusului de colesterol este suprasolicitat. Acumularea colesterolului e secundat i de concentra ia patologic mic a -LP. E argumentat faptul c n peretele arterial apare o insuficien relativ a hidrolazei esterilor colesterolului, ce contribuie la acumularea lor. Alte frac ii de lipoproteine - geneza lor n ateroscleroz, variaz.

Surplusul de pre- comport riscul de provocare a bolii ischemice a inimii.

Alcoolism

Hiperlipidemia alcoolic: se observ o lipidemie alimentar, odat cu consumul de alcool; e nso it i de o secre ie intens a pro--LP, de o hiperchilomicronemie i de un clirens lent al ambelor particule.

Alcoolul amplific sinteza i secre ia pre--lipoproteinelor, determinate de valorile majorate ale NADH. Se formeaz la metabolizarea alcoolului sub ac iunea alcooldehidrogenazei. NADH inhib oxidarea acizilor grai i amplific sinteza TAG i a pre--lipoproteinelor (VLDL). Alcoolul favorizeaz induc ia enzimelor microzomale n ficat.

Sinteza Prostoglandinelor, Leukotrienelor i Tromboxanelor

Acidul Linoleic

Tromboxan A2 sintaza

Lipoxigenaza

Acid Arahidonic

Prostaglandin G/H sintaza

Prostaglandinele (PG) Leukotrienele (LT)

Tromboxanele (TXA)

Steroizii Anti-inflamator Glucocorticoizii

NSAIDs aspirin

Dazoxiben

Benoxaprofen Zileuton

Pathway Overview

Phospholipase A2

(or PLC)

Membrane phospholipids

Cyclooxygenase O2

Arachidonic acid

PGG2

PGH2

PG hydroperoxidase 2GSH

GSSG

NSAIDS (aspirin)

Anti-inflammatory steroids Glucocorticoids

IL-1R

IL-1

PGI2 (PC) PGE2

PGI2 synthase PG endoperoxidase E

isomerase

PGD2

PGF2

PGD2 synthase

PGF2

synthase

Differential Actions of Cyclooxygenases

NSAIDs

COX1 Constitutiv

COX2 Inducible

Inflammatory

Endothelial integrity

Vascular patency

Gastric mucosal integrity

Bronchodilation

Renal function Platelet function

Inflammation

Unwanted side-

effects

Efect terapeutic anti-

inflamator

PGF2

Proteaze

PGI2

PGE2

TXA2

Housekeeping