1

Rolul sistemului imun în cancerogeneză, progresia şi rezistenţa antitumorală

N. Ghilezan

Rolul, de multe ori paradoxal, al sistemului imun în istoria naturală a cancerului, nu poate

fi înţeles fără cunoaşterea mecanismelor normale de apărare a integrităţii organismului

faţă de orice agresiune.

Modelul antiinfecţios al răspunsului imun

Răspunsul imun prezintă două componente cu caracteristici bine definite, naturală şi

adaptativă. Imunitatea naturală este un răspuns non-specific şi imediat, care are loc

indiferent de natura agresorului şi este asigurat de celulele killer naturale – NK. Modelul

de studiu al răspunsului natural sau înnăscut se bazează pe modelul infecţios şi constituie

prima linie de apărare antimicrobiană. Răspunsul adaptativ se dezvoltă după o perioadă

de latenţă dar este specific, persistă pe durate lungi de timp şi conferă rezistenţă faţă de

germenii identificaţi în agresiunea iniţială.

Sistemul imun adaptativ, la rândul lui este diferenţiat într-un braţ celular sau răspunsul

imun celular-mediat (numit şi răspuns Th1) şi răspunsul umoral sau Th2. In general

răspunsul antimicrobian este de tip Th2 şi este asigurat de celulele (limfocitele) B care

proliferează şi produc o mare cantitate de anticorpi care elimină agentul patogen.

Răspunsul imun celular este de tip Th1 şi este asigurat de celule T specializate care

recunosc şi distrug celulele infectate de virusuri şi paraziţi. Realitatea este însă mult mai

complexă, între cele două componente, naturală şi adaptativă (umorală şi celulară) fiind

multiple interacţiuni şi cooperări.

2

Efectorii imunităţii umorale sunt anticorpii produşi de celulele B care circulă în spaţiile

extracelulare ale organismului unde identifică şi distrug patogenii întâlniţi. Contactul

celulelor B circulante, aflate în stare de repaus, cu antigenul şi cu ajutor din partea

celulelor T helper CD4+ (sau Th2) induce diferenţierea lor în celule mature secretoare de

anticorpi respectiv plasmocite. Anticorpii acţionează prin mai multe mecanisme:

§ neutralizare prin adsorbţie: pentru a deveni patogene, bacteriile şi virusurile

trebuiesc internalizate în celule, proces mediat de legarea unor receptori

membranari şi care este blocat de anticorpi;

§ opsonizare: anticorpii acoperă bacteriile extracelulare şi regiunea lor constantă

recunoscută de receptorul Fc al celulelor fagocitare care astfel sunt activate;

§ activarea complementului: sistemul complement format de o serie de proteine

plasmatice care interacţionează în cascadă induce opsonizarea bacteriilor, atracţia

şi activarea fagocitelor prin eliberare de chemokine;

§ citotoxicitate dependentă de anticorpi celular mediată ADCC (antibody-

dependent cell-mediated cytotoxicity): celulele infectate semnalizează infecţia

intracelulară prin expresia unor proteine antigenice pe suprafaţa lor care

recunoscute sunt legate de anticorpi pentru a fi distruse de celulele natural ucigaşe

NK.

Celulele răspunsului celular imun sunt celulele T citotoxice - Tc/CTC şi helper - Th şi

celulele T regulatoare -Treg. In contrast cu celulele B, celulele T identifică indirect

prezenţa patogenilor intracelulari prin recunoaştereaa unor fragmente de proteine expuse

pe suprafaţa celulelor infectate. Celulele T citotoxice CD8+ după contactul cu antigenul

se maturează şi se transformă în celule active, capabile să le lizeze, iar celulele T helper

CD4+ răspund la antigen prin eliberarea de citokine. Antigenele sunt recunoscute prin

intermediul receptorului specific T – TCR, care spre deosebire de imunoglobulinele de pe

suprafaţa celulelor B sau receptorul BCR, este fixat de membrana celulară: legarea lui

este urmată de transmiterea unui semnal intracitoplasmatic către nucleu. Răspunsul

celulei este conform programării genetice: activitate citotoxică sau secreţie de citokine.

3

Intre cele două subgrupe de celule T nu există diferenţe morfologice, identificarea lor

fiind bazată pe markerii moleculari CD8+ pentru celula T citotoxică (Tc) şi CD4+ pentru

Th.

Receptorii TCR recunosc regiuni finite ca dimensiuni ale proteinelor străine care sunt

prezentate pe suprafaţa celulară în asociere cu proteine ale complexului major de

histocompatibilitate MHC de clasa I sau II. Moleculele MHC diferă prin distribuţia lor

tisulară, clasa I fiind prezentă pe majoritatea celulelor somatice iar cele de clasa II numai

pe celule specializate pentru prezentarea antigenelor şi unele celule B. Moleculele MHC

clasa I prezintă peptide, derivate în general din virusuri, celulelor T CD8+ şi cele de clasa

II, celulelor CD4+. Legătura TCR cu antigenul nu este suficientă pentru activarea

celulelor T şi un al doilea semnal este necesar pentru întărirea acestuia. Al doilea semnal

este furnizat de moleculele co-stimulatorii exprimate pe celula prezentatoare de antigen

pentru moleculele CD28 de pe suprafaţa celulelor T. Cele mai frecvente molecule co-

stimulatorii sunt familia B7 (CD80, CD86), ligandul CD40L, moleculele de adeziune

intercelulară ICAM, antigenii asociaţi funcţiei limfocitare LFA şi moleculele de adeziune

celulară vasculară.

Celulele profesionale prezentatoare de antigen şi mai ales celulele dendritice sunt în mod

special echipate cu aceste molecule co-stimulatorii indispensabile unei activări eficiente.

De natura legăturii TCR cu diferitele molecule co-stimulatorii de pinde direcţia de

dezvoltare a răspunsului: activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4 – cytotoxic T-

lymphocyte-associated antigen 4: stare nespecifică de inactivare) sau imunotoleranţă

(inactivare antigen-specifică) (Fig. 1) (1).

Fig. 1: Rolul moleculelor costimulatorii B7-CD28/CTLA4 în activarea celulelor T

4

Fig. 1 Rolul moleculelor co-stimulatorii B7-CD28/CTLA4 în activarea celulelor T: Celulele APC

nestimulate exprimă puţine molecule co-stimulatorii şi nu reuşesc să activeze celulele T naive (sus);

celulele APC activate (microbi, citokine) exprimă moleculele B7: interacţiunea B7-CD28 stimulează

expansiunea şi diferenţierea celulelor T naive (mijloc); celulele T activate exprimă puternic CTLA 4 care

legat de B7 inhibă răspunsul celular (1).

Recunoaşterea antigenului de celulele T în contextul complexului MHC clasa I şi a

moleculelor co-stimulatorii, duce la activarea şi proliferarea lor. Celulele Tc devin

capabile să distrugă celulele care prezintă epitopul specific prin contact direct celulă-

celulă cu eliberare de enzime litice (perforine, granzime) sau direcţionare spre apoptoză

prin expresia ligandului FasL care leagă receptorul Fas prezent pe membrana celulară a

celulei ţintă şi activarea caspazelor. Celulele Tc eliberează totodată o serie de citokine ca

IFNγ, IFNα şi TNF. Aceste citokine pot inhiba direct replicarea virală dar şi recrutează şi

activează macrofagele.

Recunoaşterea antigenului de către celulele Th, induce diferenţierea lor în subgrupurile

Th1 şi Th2 care se diferenţiază prin profilul secreţiei de citokine: celulele Th1 secretă

5

IFNγ şi α şi IL2, cu promovarea citotoxicităţii celulelor Tc. Celulele Th2 eliberează IL4,

IL10 şi stimulează celulele B pentru dezvoltarea răspunsului umoral (Fig. 2) (2).

14

Activarea celulelor T: contactul cu antigenul

Fig. 2: Activarea şi diferenţierea celulelor TCD4 helper: Angajarea receptorului TCR pe limfocitul T

cu complexul MHC-peptide prezentat de o celulă APC, în prezenţa moleculelor co-stimulatorii

(CD40L-CD40; CD86-CD28) activează celula T CD4+ care se va diferenţia în Th1 care eliberează

citokine pro-inflamatorii (IFNγ, TNF, IL2) şi respectiv Th2 cu citokine anti-inflamatorii (IL4, IL5,

IL10). Un al 3-lea grup se diferenţiază în celeule Treg 1 şi 3 care secretă IL10 şi TGFβ (2).

Alte componente celulare importante ale răspunsului imun sunt celulele NK, celulele

dendritice – DC şi celulele T regulatoare - Treg.

Celulele NK lucrează în tandem cu celulele dendritice şi prin interacţiunea lor se asigură

dezvoltarea răspunsului imun adaptativ. Celulele NK nu au receptori TCR dar au alţi

receptori, inhibitori KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) sau activatori NKG2

(Natural Cytotoxicity Receptors G2A). Receptorul KIR inhibitor este critic în

discriminarea self-ului de non-self, prin faptul că recunoaşte moleculele MHC clasa I şi

absenţa lor este percepută ca un semnal de pericol care declanşează distrugerea celulară

6

proces numit recunoaştera self-ului absent (missing self). A doua categorie de receptori

recunoaşte o variantă a moleculelor MHC clasa I- MICA/B, supraexprimate în procese

inflamatorii sau alte leziuni/modificări celulare care induce atacul asupra respectivelor

celule precum şi eliberare de IFNγ cu stimularea celulelor Tc.

Celulele dendritice DC sunt cele mai puternice celule prezentatoare de antigen şi rolul lor

este de a captura antigenele întâlnite şi de a le prezenta celulelor T. In faza de captare a

antigenului celulele DC sunt imature dar apoi migrează în nodulii limfatici regionali şi se

maturează în sensul supraexpresiei moleculelor MHC clasa I şi II pe suprafaţă împreună

cu molecule co-stimulatorii. Ele activează atât celulele Tc cât şi Th cu eliberare de

citokine care favorizează răspunsul celular mai mult decât cel umoral.

Celulele T regulatorii Treg: constitue o populaţie de celule T heterogenă, înalt

specializată pentru funcţia supresivă, produsă în timus. Aceste celule fac legătura între

mecanismele central şi periferic ale self-toleranţei în sensul că intratimic are loc selecţia

negativă a celulelor T şi totodată producerea celulelor Treg care vor acţiona în periferie

pentru controlul celulelor T autoreactive. Localizarea celulelor Treg şi amplificarea lor

în nodulii limfatici regionali impreună cu populaţiile celulare T efectoare facilitează

supresia antigenică specifică iniţiată de stimularea antigenică şi recrutarea locală

concomitentă a celulelor T efectoare şi Treg. Supresia se realizează prin eliberare de

citokine inhibitorii, contact celular direct cu celulele T efectoare sau prin modularea

celulelor APC pentru creşterea metabolismului triptofanului şi inducerea secreţiei de

citokine supresoare (TGFβ, IL10)(2). De fapt toate celulele T CD4+ pot câştiga

capacitatea de a elibera citokine imunoregulatorii ca TGFβ, IL10 şi IL4 şi au fost

cunoscute ca celule T helper tip 2 şi 3 dar acest termen nu se mai acceptă, în realitate

fiind celule Treg distincte (CD4+, CD25+Fox3p+). Principala funcţie a celulelor Treg

este de a răspunde la semnalele asociate cu distrugeri tisulare prin minimalizarea

leziunilor colaterale (bystander) ceeace se manifestă prin stingerea procesului inflamator

acut dar când acesta se cronicizează, prin persistenţa lui poate creia un micromediu

favorabil cancerogenezei sau progresiei tumorale.

7

Există şi o subgrupă de celule T CD8+ supresoare al cărei efect supresor se realizează

prin deleţia în periferie a celulelor T potenţial autoreactive. Deleţia este mediată de

expresia unui set specific de antigene (Qa1 la şoareci şi HLA-E la om) prezentate în

complexe cu molecule MHC clasa Ib, de unele limfocite T în cursul unui răspuns imun

secundar unei prime stimulări antigenice (2).

Implicarea sistemului imun în istoria naturală a cancerului

Cancerul este o boală cu o istorie naturală lungă în care fenotipul tumoral se câştigă în

etape succesive rezultatul final fiind o dereglare a homeostaziei tisulare. Tumorile

constituite sunt compuse din celule diverse (epiteliale, mezenchimale, endoteliale, imune)

formând un micromediu specific care poate favoriza sau nu dezvoltarea ei.

Implicarea sistemului în cancerogeneză şi progresie tumorală este susţinută de multiple

date experimentale şi clinice, prima menţiune datând încă din 1863 şi aparţine lui R.

Virchow care a remarcat infiltrarea celulară imună din tumori. Tot mai numeroase sunt

argumentele pentru o etiologie infecţioasă a cancerului şi pentru unele tipuri legătura este

incontestabilă (H. Pylori – cancer gastric, HPV – cancer de col uterin, HBV şi HCV –

hepatocarcinom, EBV – limfoame, cancer rinofaringe, etc). Mai mult, tratamentul unor

stări inflamatorii cronice prin inhibitori de ciclooxigenaza 2 a dus la o scădere a

cancerului colorectal. Multiple studii clinice au arătat semnificaţia favorabilă a prezenţei

celulelor T sau anticorpilor în tumori dar la fel de numeroase sunt şi observaţiile care

indică un prognostic rezervat în prezenta macrofagelor de exemplu. Imunologia de

transplant a reliefat existenţa unor mecanisme de apărare antitumorală dar rezultatele

imunoterapiei continuă să fie decepţionante.

Modelul clasic al răspunsului imun antimicrobian nu se poate transpune în oncologie dar

multe din aspectele răspunsului antitumoral sunt astăzi elucidate în urma studiului

proceselor inflamatorii acute şi cronice.

8

In urma oricărei agresiuni care perturbă homeostazia tisulară, macrofagele şi mastocitele

care ajung primele la locul agresiunii, eliberează o gamă întreagă de compuşi (citokine,

chemokine, proteaze matriciale, specii oxigen reactive – ROS, histamină) care induc

mobilizarea şi infiltrarea de leucocite, proces definit generic ca inflamaţie. Macrofagele şi

mastocitele activează deasemena celulele endoteliale şi fibroblaştii pentru eliminarea

agentului traumatic (microbian, viral, chimic, radiaţii, etc) şi iniţiază repararea leziunilor

tisulare. Celulele NK distrug celulele identificate ca periculoase iar celulele DC captează

şi prelucrează fragmentele rezultate şi prezintă antigenele celulelor imune adaptative

pentru generarea unui răspuns specific. Răspunsul declanşat de activarea acută a

sistemului imun adaptativ în general duce la eliminarea agentului patogen, a celulelor

lezate şi la repararea matricii extracelulare – ECM. Odată agresiunea contracarată,

celulele imune orchestrează revenirea la normal a proliferării celulare care să permită

reepitelizarea şi sinteza unei noi ECM (4).

In cazurile în care homeostazia tisulară este în mod cronic perturbată se dereglează şi

interacţiunile dintre răspunsul imun natural şi adaptativ. Distrugerile tisulare rezultă din

lipsa de sincronizare a diferitelor componente ale răspunsului imun ceea ce poate avea

drept consecinţă remodelări excesive ale EMC, modificări de proteine şi ADN datorită

stress-ului oxidativ şi inducerea unei stări cronice, de activare excesivă a celulelor

imunităţii naturale (5).

9

Fig. 3: Implicarea sistemului imun în procesele inflamatorii asociate cancerului Implicarea sistemului imun în procesele inflamatorii asociate cancerului (4).:

Antigenele care apar pe celulele transformate sunt transportatede celulele dendritice în nodulii

limfatici regionali unde le prezintă celulelor imunităţii adaptative. Stimularea celulelor B

determină stimularea cronică a celulelor imunităţii naturale (mastocite, granulocite, macrofage)

din ţesutul tumoral care favorizează creşterea tumorală prin promovarea unui mediu pro-

inflamator. Celulele inflamatorii intervin în remodelarea EMC şi angiogeneza reparatorie prin

eliberare de proteaze şi factori angiogenici. Cronicizarea procesului inflamator prin stimularea

îndelungată a celulelor imunităţii naturale creiază cercul vicios care favorizează cancerogeneza.

Un exemplu bine cunoscut este activarea celulelor T şi B în artrite, cu depunerea de

anticorpi în articulaţii şi atragerea celulelor imunităţii naturale în ţesuturi. Mastocitele,

granulocitele şi macrofagele ajunse în ţesuturile articulare prin generare de radicali liberi

(ROS şi RNS – Reactive Nitrogen Species), prostaglandine, enzime proteolitice

(metaloproteinaze – MMP), citokine diverse, în asociere cu depunerea de anticorpi (care

stimulează celulele imune naturale prin legarea receptorilor Fc sau activarea sistemului

complement), agravează disfuncţiile celulelor T şi creiază un cerc vicios care întreţine

10

distrugerile locale şi favorizează apariţia unor insuficienţe organice sau complicaţii

sistemice.

Fig.4 : Recunoaşterea directă/naturală şi indirectă/adaptativă a celulelor tumorale

(4).

Fig. 4: Recunoaşterea directă/naturală şi indirectă/adaptativă a celulelor tumorale (4): a. Celulele

imune naturale (NK, macrofage, unele celule CTL) recunosc celulele tumorale prin receptorii NKG2D

şi alte molecule exprimate pe suprafaţa lor (HSP, MICA/B) precum şi pierderea expresiei moleculelor

MHC clasa I (prin receptorii KIR). Celulele dendritice DC şi macrofagele fagocitează celulele

tumorale apoptotice prin receptorii αvβ5 sau complexe HSP-peptide eliberate de celulele necroticeprin

receptorul scavenger CD91. b. Imunitatea adaptativă: Celulele imunităţii adaptative (TCD4+ şi CD8+)

recunosc antigenele tumorale prezentate de celulele dendritice, care exprimă moleculele costimulatorii

(B7-1 şi B7-2) necesare activării. Celulele tumorale nu prezintă aceste molecule stimulatoare astfel că

simpla lor recunoaştere este insuficientă pentru declanşarea răspunsului imun. Odată activate celulele T

se produce diferenţierea lor în celule Tc, Th şi Tsupr.

Celulele imune naturale cronic activate pot să contribuie şi indirect la cancerogeneză prin

supresia răspunsului adaptativ antitumoral, favorizând evaziunea tumorală faţă de

mecanismele supravegherii imune. Unul dintre principalele mecanisme este pierderea

11

unui lanţului de imunoglobuline ζ (zeta) parte componentă a receptorului TCR identificat

recent, care poate fi folosit pentru monitorizarea imunosupresiei (6).

Inflamaţia cronică este astfel implicată în mai multe nivele ale cancerogenezei şi

progresiei tumorale. Leziunile tisulare secundare unei infecţii cronice sau inflamaţii

sterile, creiază un micromediu local care poate induce direct transformarea celulară şi

susţinerea unei creşteri celulare necontrolată. Pe de altă parte, inflamaţia cronică poate

induce o stare de imunosupresie care blochează răspunsul imun faţă de celulele

transformate (7). Imunosupresia poate fi rezultatul direct al acţiunii celulelor imune sau

indirect, prin produşi secretaţi (citokine, chemokine, prostaglandine, specii oxigen-/azot-

reactive), mediatori care pot fi eliberaţi chiar şi de celulele tumorale. Trecerea de la un

mediu inflamator benefic – inflamaţia acută, la unul nociv este un proces gradual care

depinde de localizarea şi tipul tumorii, terenul genetic, durata expunerilor nocive din

mediul înconjurător, vascularizaţie, etc dar dacă se realizează un echilibru, acesta va

favoriza supravegherea imună (8).

Recunoaşterea celulelor tumorale urmează acelaş model al răspunsului imun natural şi

adaptativ ca în imunitatea antimicrobiană, cu deosebirea că antigenele tumorale trebuiesc

şi diferenţiate de autoantigene (fig. 4).

Supravegherea imună antitumorală şi modalităţi de evaziune

La începutul anilor 1970 M. Burnet a emis teoria supravegherii imunologice a cancerului

conform căreia recunoaşterea antigenelor tumorale declanşează un răspunsul imun care

păstrează integritatea organismului. Dovezi clare în favoarea acestei teorii nu au existat

până recent (9, 10) când date experimentale au demonstrat existenţa unor mecanisme

specifice de supraveghere imună în tumori epiteliale non-virale. Clinic, această teorie este

argumentată de incidenţa crescută a tumorilor la bolnavii transplantaţi sau cu tratamente

imunosupresive sau de corelarea prognosticului cu prezenţa infiltratelor limfocitare

intratumorale în cancerul ovoarian sau colorectal (11). Concepţia actuală asupra teoriei

supravegherii imunologice pleacă de la faptul că presiunea selectivă exercitată de

12

sistemul imun determină o modulare continuă a fenotipului tumoral numită imunoeditare,

care favorizează creşterea unor tumori mai puţin imunogenice şi care nu mai sunt

recunoscute de celulele imune.

Procesul de imunoeditare se desfăşoară în 3 faze: eliminare, echilibru şi evaziune.

Eliminarea corespunde eradicării totale a tumorilor în dezvoltare care au reuşit să treacă

de mecanismele non-imune de supraveghere (procesele de reparare ADN, inhibiţia de

contact, apoptoza, activitatea p53) care sunt de fapt complementare cu cele ale

supravegherii imune. Eliminarea celulelor tumorale este rezultatul unui răspuns imun

competent atât natural cât şi adaptativ, celular şi umoral.

Faza de echilibru: eliminarea celulelor tumorale prin mecanisme non-imune şi imune

selectează o populaţie mai puţin antigenică care în timp poate deveni dominantă.

Evaziunea: este faza finală a procesului de imunoeditare când varianta celulară selectată

scapă recunoaşterii sistemului imun. Evaziunea poate fi realizată prin 3 modalităţi: lipsă

de recunoaştere, rezistenţă faţă de limfocitele citotoxice sau prin inducerea unor

dereglări/perturbări care blochează răspunsul imun (tabel I)(11).

Tabel I: Mecanismele evaziunii imune

Modalităţi Mecanism

I. Evaziune prin lipsă de recunoaştere Pierderea moleculelor MHC clasa I

Procesare şi prezentare defectuoasă a Ag

Pierderea expresiei TAA

Eliberare crescută (shedding) Ag

Inhibiţia expresiei receptorilor activatori (NKG2D,

NCR)

Expresie liganzi pentru receptorii inhibitori (HLA-

G, HLA-E, CD48)

Contra atac prin eliberare FasL, B7-H1, HLA clasa

I)

Supresie prin Treg

13

II. Evaziune prin creşterea rezistenţei antitumorale: Semnale disfuncţionale prin death receptori

Rezistenţă la perforină

Mutaţii p53

Supraexpresie bcl-2 (antiapoptotică)

III. Evaziune prin inducerea supresiei imune: Stimulare celule mieloide supresoare

Secreţie citokine supresive (TGFβ, IL10)

Stress oxidativ, radicali liberi

Vârstă înaintată

Inflamaţie cronică

Principii de imunoterapie a cancerului

Cunoaşterea mecanismelor prin care intervenţia sistemului imun este anihilată permite

stabilirea strategiilor de contracarare: se conturează două abordări – de stimulare a

elementelor efectorii deficitare (celule T, DC, NK, creşterea antigenicităţii celulelor

tumorale, citokine efectorii) sau de inhibiţie a factorilor supresivi naturali (celule Treg,

supresia celulelor dendritice imature/disfuncţionale, self-antigene, citokine supresive)

(tabel II).

Tabel II:

Imunoterapie antitumorală

Stimularea componentelor efectoare:

Componenta: Proces:

Celule T Administrare de celule T citotoxice

Celule dendritice Vaccinare cu celule DC

Celule NK Administrare de celule NK activate

Antigene tumorale TAA Vaccinare: proteine, peptide, ADN, plasmide &

vectori

Citokine efectoare IL2, IFNγ, IFNα, IL12, TNF, GM-CSF

14

Anticorpi receptori factori de creştere Cetuximab, rituximab, trastuzumab

Inhibitori tirozin-kinazici Bevacizumab, imatinib, gefitinib

Supresia/inhibiţia mecanismelor inhibitorii:

Celule Treg Blocarea funcţiei Treg

Celule dendritrice Supresia celulelor DC imature, expresia moleculelor

co-stimulatorii

Auto-antigene, antigene dominante Stimularea antigenelor TAA

Citokine supresoare Blocarea semnalizării intracelulare (Ex. STAT3).

Fiecare din aceste două tipuri de abordare prezintă avantaje şi dezavantaje biologice sau

de generare (inginerie moleculară, raport cost-beneficiu) dar progresul din ultimii ani este

evident şi tot mai mult bioterapia cancerului se conturează ca a patra metodă terapeutică.

Din strategiile care s-au impus în practica clinică sunt utilizarea anticorpilor monoclonali

rituximab şi alemtuzumab în limfoamele nonHodgkin de tip B şi cetuximab, trastuzumab

şi bevacizumab în tumorile solide.

Vaccinarea antitumorală a devenit şi ea posibilă dar modelul este diferit de cel infecţios:

imunizarea se face împotriva antigenelor tumorale, în general slab imunogenice şi de cele

mai multe ori foarte asemănătoare antigenelor ţesuturilor normale din care derivă ceeace

implică riscul unor reacţii autoimune. Stimularea şi expansiunea celulelor implicate în

recunoaşterea antigenelor (celule T) sau prezentarea lor (celulele dendritice) este o altă

modalitate de creştere a imunităţii. Combaterea supresiei imune este o altă abordare care

câştigă tot mai mult teren: adminstrarea de citostatice sau iradiere induc distrugere

celulară cu eliberarea de numeroase structuri antigenice care stimulează răspunsul imun

natural şi adaptativ. Chimioterapia şi radioterapia au şi avantajul distrugerii celulelor

Tsupr care nu mai pot declanşa mecanismele naturale de imunosupresie şi în aceste

condiţii stimularea celulelor efectoare este mai puternică (Figura 5)

15

Figura 5: Model de vaccinare antitumorală şi blocada CTLA4 (CTL antigen 4)(3): injectarea de celule

tumorale modificate genetic pentru eliberare de GM-CSF şi iradiate stimulează aglomerarea locală de

celule dendritice care se maturează şi migrează în nodulii limfatici regionali unde activează celulele T

şi B. Celulele T activate cresc expresia CTLA4 care leagă moleculele costimulatorii B7 şi limitează

astfel proliferarea celulelor T şi secreţia de citokine. Blocarea cu anticorpi a CTLA4 inhibă celulele T

reg. şi promovează expansiunea celulelor T cu memorie prin care se stimulează efectul antitumoral.

O altă aplicaţie a vaccinurilor tumorale este categoria celor preventive, în care inducerea

rezistenţei împotriva unor agenţi etiologici cunoscuţi (HBV, HPV) scade semnificativ

riscul de cancer. Din punct de vedere epidemiologic, consecinţele acestei atitudini

preventive sunt chiar mai benefice deoarece reducerea continuă a surselor de infecţie

16

primară şi întreruperea căilor de transmitere creiază premizele chiar pentru eradicare

totală a unor localizări cum este cancerul colului uterin.

Moleculele biologice (anticorpi, citokine) şi manipularea mecanismelor imune de control

(celule imune, tumorale, stromale) ale creşterii tumorale se află în plină afirmare cu

rezultate clinice care impun deja bioterapa ca o a patra metodă de tratament în cancer.

Cunoaşterea principiilor imunoterapiei devine astfel o necesitate pentru înţelegerea

viitoarelor deschideri care se anunţă în medicina secolului XXI.

Bibliografie

1. Sharpe AH, Abbas AK: T-cell costimulation – biology, therapeutic potential, and challenges,

NEJM 10.1056/NEJMp068087 August 17, 2006

2. Jiang H, Chess L: Regulation of immune responses by T cells, NEJM 2006, 354: 1166-1176

3. Boehmer vonH: Mechanisms of suppression by suppressor T cells, Nature Immunol 2005, 6, 4:

338-344

4. Dranoff G: Citokines in cancer pathogenesis and cancer therapy, Nature Rev Cancer 2004, 4: 11-

22

5. Visser KE de, Eichten A, Coussens LM: Paradoxical roles of the immune system during cancer

development, Nature Rev Cancer 2006, 6: 24-37

6. Baniyash M: TCRζ-chain downregulation: curtailing an excessive inflammatory immune

response, Nature Rev Immunology 2004, 4: 675-687)

7. Baniyash M: Chronic inflammation, immunosuppression and cancer: New insights and outlook,

Semin Cancer Biol 2006, 16: 80-88

8. Ben-Baruch A: Inflammation-associated immune suppression in cancer: the roles played by

cytokines, chemokines and additional mediators, Semin Cancer Immunol 2006, 16: 38-52

9. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H et al: Cancer immunoediting: from immunosurveillane to tumor

escape, Nature Immunol 2002, 3: 991-998

10. Smyth MJ, Trapani JA: Lymphocyte-mediated immunosurveillance of epithelial cancers, Trends

Immunol 2001, 22: 409-411

11. Malmberg KJ, Ljunggren HG: escape form immune- and noniommune-mediated tumor

surveillance, Semin Cancer Biol 2006, 15: 16-31

17

Figuri:

1. Rolul moleculelor co-stimulatorii B7-CD28/CTLA4 în activarea celulelor T: Celulele APC

nestimulate exprimă puţine molecule co-stimulatorii şi nu reuşesc să activeze celulele T naive

(sus); celulele APC activate (microbi, citokine) exprimă moleculele B7: interacţiunea B7-CD28

stimulează expansiunea şi diferenţierea celulelor T naive (mijloc); celulele T activate exprimă

puternic CTLA 4 care legat de B7 inhibă răspunsul celular (1).

2. Activarea şi diferenţierea celulelor TCD4 helper: Angajarea receptorului TCR pe limfocitul T cu

complexul MHC clasa I-peptide prezentat de o celulă APC, în prezenţa moleculelor co-

stimulatorii (CD40L-CD40; CD86-CD28) activează celula T CD4+ care se va diferenţia în Th1

care eliberează citokine pro-inflamatorii (IFNγ, TNF, IL2) şi respectiv Th2 cu citokine anti-

inflamatorii (IL4, IL5, IL10). Un al 3-lea grup se diferenţiază în celeule Treg 1 şi 3 care secretă

IL10 şi TGFβ.

3. Implicarea sistemului imun în procesele inflamatorii asociate cancerului (4).:

Antigenele care apar pe celulele transformate sunt transportatede celulele dendritice în nodulii

limfatici regionali unde le prezintă celulelor imunităţii adaptative. Stimularea celulelor B

determină stimularea cronică a celulelor imunităţii naturale (mastocite, granulocite, macrofage)

din ţesutul tumoral care favorizează creşterea tumorală prin promovarea unui mediu pro-

inflamator. Celulele inflamatorii intervin în remodelarea EMC şi angiogeneza reparatorie prin

eliberare de proteaze şi factori angiogenici. Cronicizarea procesului inflamator prin stimularea

îndelungată a celulelor imunităţii naturale creiază cercul vicios care favorizează cancerogeneza.

4. Recunoaşterea directă/naturală şi indirectă/adaptativă a celulelor tumorale (4): a. Celulele imune

naturale (NK, macrofage, unele celule CTL) recunosc celulele tumorale prin receptorii NKG2D şi

alte molecule exprimate pe suprafaţa lor (HSP, MICA/B) precum şi pierderea expresiei

moleculelor MHC clasa I (prin receptorii KIR). Celulele dendritice DC şi macrofagele fagocitează

celulele tumorale apoptotice prin receptorii αvβ5 sau complexe HSP-peptide eliberate de celulele

necroticeprin receptorul scavenger CD91. b. Imunitatea adaptativă: Celulele imunităţii adaptative

(TCD4+ şi CD8+) recunosc antigenele tumorale prezentate de celulele dendritice, care exprimă

moleculele costimulatorii (B7-1 şi B7-2) necesare activării. Celulele tumorale nu prezintă aceste

molecule stimulatoare astfel că simpla lor recunoaştere este insuficientă pentru declanşarea

răspunsului imun. Odată activate celulele T se produce diferenţierea lor în celule Tc, Th şi Tsupr.

18

5. Model de vaccinare antitumorală şi blocada CTLA4 (CTL antigen 4)(3): injectarea de celule

tumorale modificate genetic pentru eliberare de GM-CSF şi iradiate stimulează aglomerarea locală

de celule dendritice care se maturează şi migrează în nodulii limfatici regionali unde activează

celulele T şi B. Celulele T activate cresc expresia CTLA4 care leagă moleculele costimulatorii B7

şi limitează astfel proliferarea celulelor T şi secreţia de citokine. Blocarea cu anticorpi a CTLA4

inhibă celulele T reg. şi promovează expansiunea celulelor T cu memorie prin care se stimulează

efectul antitumoral.