1 55. Cancerul ovarului

- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul ovarian

EPIDEMIOLOGIE Cancerul ovarian (CO) este a V-a neoplazie feminină ca frecvenţă. În 2000, la nivel mondial s-au înregistrat 202.520 cazuri noi şi 121.381 decese (4% din toate cancerele şi 5% dintre decese); incidenţa brută în Uniunea Europeană este 18/100.000 femei/an, iar mortalitatea de 12/100.000 femei/an. În ciuda progreselor din ultimii 30 ani, ratele de supravieţuire în tumorile epiteliale în stadiile III-IV rămân reduse (< 12% la 5 ani) [1].

ETIOLOGIE Factorii de risc cunoscuţi pentru cancerul ovarian sunt următorii [2]: • rasa caucaziană (albă), vârsta > 40 ani • prima sarcină tardivă (după 30 ani), menopauza tardivă • cicluri anovulatorii/ nuliparitate/ infertilitate/ utilizare de medicaţie

profertilizantă • expunere cronică la talc (aplicaţii perineale), rezidenţa în arii urbane

industrializate • istoric familial de neoplazii (ovar, endometru, sân, colon), mutaţii

BRCA1 / BRCA2

HISTOLOGIE CO este divizat în 3 categorii mari histologice: • carcinoame epiteliale (90%): carcinom seros, mucinos, endometrioid,

tranziţional şi cu celule clare (ultimele două cu prognostic nefavorabil)

Cancerul ovarian 2

• tumori ale celulelor germinale: disgerminoame, tumori de sinus endodermal, teratom malign, carcinom embrionar şi coriocarcinom primar

• tumori ale celulelor stromale cu origine mezenchimală: tumori de granuloasă sau tumori ale celulelor Sertoli sau Leydig [2].

TABEL 9. Clasificarea histologică OMS a tumorilor ovariene Tumori maligne „epiteliale” (aprox. 70%) Seroase Mucinoase Endometrioide Cu celule clare Tumora Brenner Nediferenţiate Tumori maligne ale celulelor germinale (aprox. 15%) Disgerminoame Tumori de sinus endodermal Carcinoame embrionare Coriocarcinoame Teratomul malign Tumori maligne ale crestei germinale/stromale (aprox. 7%) Tumorile cu celule ale granuloasei Androblastom Tumori cu celule tecale

DIAGNOSTIC În stadiile precoce de boală, CO este total asimptomatic („silent killer”), diagnosticul fiind ocazional. În stadiile avansate, 95% din femei prezintă simptome abdominale nespecifice mai multe luni înainte de diagnostic. • creştere de volum a abdomenului • durere cu localizare abdomino-pelvină • masă tumorală pelvină cu sediu anexial de formă neregulată, de

consistenţă solid-chistică şi frecvent bilaterală. Evaluarea preoperatorie a pacientelor suspecte de cancer ovarian trebuie să includă: • anamneza şi examenul clinic complet • evaluarea nivelelor CA125, după vârsta de 30 ani (în limite normale în

20-50% dintre cazurile în stadii precoce) • echografia abdominală • eventual, irigografia sau endoscopia

Cancerul ovarian 3

Diagnosticul definitiv de CO reclamă o probă de ţesut tumoral obţinută prin biopsie/ intervenţie chirurgicală; clasificarea histologică va fi efectuată după definiţiile OMS [3].

STADIALIZARE • CO este o neoplazie care trebuie stadializată chirurgical, laparotomia

exploratorie cu examinarea cavităţii abdominale, conform recomandărilor FIGO (Tabel 11), reprezentând etapa indispensabilă cu scop diagnostic, de stadializare şi terapeutic.

Aceasta va include: incizia largă abdominală verticală, evaluarea completă a tuturor viscerelor şi a suprafeţelor parietale a cavităţii peritoneale, spălături multiple şi examene citologice, excizia / prelevarea oricărei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevări multiple (sampling) din ganglionii pelvini şi paraaortici şi înlăturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia bilaterală). Dacă boala este limitată macroscopic la ovare se recomandă biopsia ovariană, biopsia peritoneului diafragmatic, a spaţiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni paraaortici şi pelvini, omentectomie infracolică asociată cu spălături peritoneale [4]. • Alte examene recomandată pentru stadializare pot fi:

− citologia peritoneală (65% dintre CO în stadiul IV prezintă afectare diafragmatică) − clisma cu substanţă de contrast (mai ales în prezenţa semnelor de aderenţe) − limfografia (a fost practic înlocuită de examenul echografic) - frecvenţa ganglionilor

limfatici patologici creşte la 30% în stadiul III şi la 60% în stadiul IV − examenul radiografic toracic − examenul radiologic al aparatului urinar − examenele CT şi IRM (valoare limitată, deoarece permit doar definirea şi delimitarea

unor formaţiuni tumorale ovariene, hepatice, omentale şi retroperitoneale cu dimensiuni de peste 2 cm [4].

Actual se utilizează sistemul de stadializare descris de AJCC/UICC (ediţia a 6-a) şi clasificarea propusă de FIGO [5]. Spre deosebire de majoritatea stadializărilor TNM, în care stadiile precoce sunt reprezentate în general de stadiile I şi II iar formele avansate de stadiile III şi IV, în CO stadiul precoce este limitat numai la stadiile IA şi IB (capsula ovariană intactă). Diseminarea în cavitatea peritoneală poate apare precoce (stadiul IC), de unde necesitatea asocierii din acest stadiu a chimioterapiei adjuvante. TABEL 10. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO a CO [5] Categoria TNM Stadiul FIGO T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi determinată To fără evidenţa tumorii primare T1 I tumoră limitată la ovar T1a IA tumoră limitată la un ovar

Cancerul ovarian 4 T1b IB tumoră limitată la ambele ovare T1c IC tumoră limitată la unul / ambele ovare, capsula ruptă, tumoră superficială vizibilă, ascită malignă sau prezenţa celulelor maligne în lichidul de spălătură peritoneală T2 II tumora invadează unul sau ambele ovare, cu extensie pelvină T2a IIA extensie sau/şi implanturi tumorale pe uter sau/şi trompe T2b IIB extensie la alte ţesuturi pelvine T2c IIC extensie pelvină (2a şi 2b) cu ascită malignă sau prezenţa celulelor maligne în lichidul de spălătură peritoneală T3 III tumora invadează unul sau ambele ovare, cu metastaze confirmate peritoneale / în afara pelvisului şi adenopatii regionale T3a IIIA metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului T3b IIIB metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului < 2 cm T3c IIIC metastaze peritoneale în afara pelvisului > 2 cm şi/sau N1 M1 IV metastaze la distanţă (nu peritoneale!) N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi No absenţa metastazelor în ganglionii regionali N1 metastaze în ganglionii limfatici regionali M (metastazele la distanţă) Mo fără metastaze la distanţă M1 metastaze la distanţă pTNM Clasificarea patologică Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, şi M clinice. pNo - Examinarea histologică a ganglionilor după limfadenectomie va include minim 10 ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul IA T1a No Mo Stadiul IB T1b No Mo Stadiul IC T1c No Mo Stadiul IIA T2a No Mo Stadiul IIB T2b No Mo Stadiul IIC T2c No Mo Stadiul IIIA T3a No Mo Stadiul IIIB T3b No Mo Stadiul IIIC T3c No Mo Orice T N1 Mo Stadiul IV Orice T Orice N M1

Recomandări ESMO 2005: „Bilanţul prechirurgical şi/sau prechimioterapic în cancerul de ovar va include, preferabil, şi un examen computer tomografic, radiografia toracică, determinarea CA125, evaluarea completă hematologică şi biochimică (funcţia renală şi hepatică).” În general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate în faza avansată a bolii. Distribuţia pe stadii de boală la momentul diagnosticului este:

− stadiul I = 26% − stadiul II = 15% − stadiul III = 42% − stadiul IV = 17% [6].

Cancerul ovarian 5

EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC Carcinomul ovarian diseminează pe cale intraperitoneală (în principal), limfatică, retroperitoneală şi diafragmatică, hematogenă şi prin contiguitate. La examenele necroptice, metastazele sunt localizate cel mai frecvent peritoneal (90%). Metastazele osoase şi cerebrale se întâlnesc în 1% din cazuri, cele pulmonare în 5% iar cele hepatice parenchimatoase în 5-10% cazuri [7]. Factorii predictivi pentru evoluţia nefavorabilă a CO sunt: • vârsta >50 ani la diagnostic, statusul de performanţă depreciat (ECOG

≥ 2) • stadiul IC de boală (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la

diagnostic • volumul tumoral crescut înainte şi după chirurgia de debulking • prezenţa aderenţelor dense tumorale, prezenţa ascitei în cantitate mare • tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de

diferenţiere G3-4 • mutaţiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7]. Supravieţuirea la 5 ani în stadiile precoce este bună, dar 75-80% din paciente se prezintă cu stadii avansate de boală, cu o speranţă de viaţă la 5 ani de numai 20%.(6)

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Chirurgia joacă un rol esenţial în toate stadiile CO când este aplicată ca secvenţă a terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de tratament, în oricare dintre variantele: radicală, conservatorie, citoreductivă de primă instanţă, citoreductivă de interval, paliativă sau exclusiv exploratorie. • Chirurgia, deşi agresivă (histerectomie totală, salpingo-ovarectomie

bilaterală, omentectomie şi limfadenectomie, cu excizia tuturor tumorilor vizibile), nu este curativă pentru majoritatea pacientelor, datorită diseminării bolii în cavitatea abdominală. Tratamentul adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar în stadiile precoce de boală, pentru ameliorarea rezultatelor [7].

Cancerul ovarian 6

• Chirurgia citoreductivă este un important factor de prognostic (diametrul maxim al bolii reziduale se corelează cu supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea generală). − Citoreducţia optimală a primit definiţii diferite de-a lungul anilor, dar actual este

acceptată ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm. − Citoreducţia de interval (după 2-3 cicluri de CHT) reprezintă o opţiune la pacientele la

care chirurgia cu efort maxim nu este posibilă la momentul diagnosticului (ex. status de performanţă redus, comorbidităţi, raţiuni tehnice), respectiv la cele cu boală reziduală voluminoasă ce răspunde la CHT [8].

Avantajele potenţiale ale CHT primare sunt ameliorarea calităţii vieţii, facilitarea intervenţiei chirurgicale, reducerea duratei spitalizării, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii este un standard în toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA). TABEL 11. Sistemul de explorare abdominală recomandat de FIGO [2] Timp 1 Examinarea cavităţii peritoneale Dacă ascita este prezentă se recoltează lichid pentru citologie. În caz contrar se efectuează spălături din pelvis, spaţii parieto-colice, ambele cupole diafragmatice. Timp 2 Examenul extemporaneu Dacă tumora este malignă şi femeia nu doreşte copii se practică histerectomia totală şi salpingo-ovarectomia; dacă tumora nu este extinsă dincolo de ovar se poate renunţa la histerectomie. Timp 3 Examinarea atentă a peritoneului pelvin Leziunile evidenţiate se extirpă în limita posibilului, şi se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate. Dacă nu există leziuni, se prelevă mostre de peritoneu de pe: pereţii laterali pelvini, vezica urinară, recto-sigmoid şi fundurile de sac peritoneale (Douglas). Timp 4 Examinarea spaţiilor parieto-colice Se extirpă orice leziune vizibilă. În absenţa leziunilor se prelevă câte un câmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecărui spaţiu. Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic) Se extirpă orice tumoră vizibilă. Dacă nu sunt prezente leziuni, se înlătură obligatoriu epiplonul infracolic. Timp 6 Examinarea şi palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeţei splinei şi ficatului Leziunile evidenţiate se extirpă în limita posibilului, şi se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate. Dacă nu există leziuni se prelevă un câmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept (numai peritoneu, atenţie la pneumotorax !). Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec) Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă a intestinului sau mezenterului (dacă se impune se efectuează rezecţia de ansă). Timp 8 Examinarea intestinului subţire (de la valva ileo-cecală la ligamentul Treitz sau invers) Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă. Timp 9 Dacă după aceste proceduri nu mai rămân leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelevă mostre din ganglionii pelvini şi para-aortici.

• Chirurgia recidivei tumorale este definită ca intervenţia practicată în

momentul reluării evoluţiei bolii, după completarea tratamentului primar (chirurgie cu sau fără chimioterapie). Scopul este de a îndepărta cât mai mult posibil din masele tumorale; deşi nu este curativă, aceste intervenţii chirurgicale urmăresc prelungirea supravieţuirii, iar în practică urmează reguli similare chirurgiei primare a bolii avansate.

Cancerul ovarian 7

Ratele de citoreducţie completă variază de la 9% la 92%, reflectând confuzii în utilizarea termenului de citoreducţie optimală (chirurgii urmăresc să obţină dimensiuni tumorale restante diferite, între 0.5 şi 2 cm). Trei variabile prognostice au fost corelate cu supravieţuirea mai lungă după chirurgia citoreductivă pentru boala recidivată: − statusul bun de performanţă al pacientei − absenţa lichidului de ascită − citoreducţie completă cu ocazia chirurgiei primare (sau, dacă extensia citoreducţiei iniţiale

este necunoscută, un stadiu iniţial FIGO precoce) [9].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia În ciuda unei lungi experienţe privind utilizarea radioterapiei (RT) în cancerele ovariene, opiniile privind utilizarea acesteia sunt foarte diverse. Aceasta se datorează datelor limitate privind compararea rezultatelor după RT cu protocoalele moderne de chimioterapie. De asemenea, rolul RT asociat tratamentului multimodal ca terapie ,,de salvare” după chimioterapie sau ca tratament paliativ rămâne neclar [7,10].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia CO este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic, iniţial fiind utilizată monoterapia cu agenţi alkilanţi (până la mijlocul anilor ´70). Ulterior s-au înregistrat progrese indiscutabile: supravieţuirea mediană a crescut de la 12 luni în 1975 la 37 luni în 1996. Se înregistrează răspunsuri iniţiale în 80% din cazuri, cu durată de 17-26 luni, dar cu rate crescute de recidivă. Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate în monochimioterapia CO avansat (metaanaliza a 45 de studii randomizate), diversele asociaţii în care a fost inclus demonstrând, de asemenea, rate de răspuns cuprinse între 20-60%, ameliorarea supravieţuirii fără progresie la 5 ani cu 11% şi a supravieţuirii generale cu 8% [7]. Carboplatin la AUC 6 (conform formulei Calvert) reprezintă o alternativă acceptabilă pentru tratamentul de primă linie în cancerele ovariene în stadiile iniţiale (IA, IB) fără factori de risc, şi la pacientele vârstnice [6,9]. De asemenea, taxanii joacă un rol important în tratament. Dezbaterile privesc momentul optim de introducere a taxanilor (secvenţial/ concomitent cu derivaţii de platină) în tratamentul CO avansate. Mulţi terapeuţi utilizează frecvent asociaţia cisplatin/carboplatin (AUC ≥ 6) cu paclitaxel în linia I de tratament. Unii oncologi europeni pledează (studiul ICON3, 2074 paciente) pentru utilizarea derivaţilor de platină în prima linie şi rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, în formele

Cancerul ovarian 8 platină-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platină prin defectul genei p53), unde paclitaxel este mai eficace.

Chimioterapia adjuvantă Tratamentul standard pentru pacientele cu CO epiteliale avansate constă în citoreducţia chirurgicală optimă, preferabil până la absenţa tumorii macroscopice urmată de 6 cicluri de chimioterapie cu derivaţi de platină şi/sau taxani. Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca standard actual şi utilizat ca braţ de control în toate studiile în curs [25]. Totuşi, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfăcătoare: timpul până la progresie (TTP) median de 15-18 luni şi supravieţuirea mediană < 3 ani; la un subgrup de paciente în stadiul III cu citoreducţie optimă s-a obţinut o supravieţuire fără progresie (PFS) de 19-21 luni şi o supravieţuire generală (OS) de 49-57 luni. Există mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448 paciente) cu privire la rolul chimioterapiei adjuvante în CO epiteliale precoce (stadiile IA, IB G2-3 şi IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu celule clare sunt considerate de prognostic nefavorabil şi devin candidate la CHT adjuvantă indiferent de stadiu). Experienţa clinică actuală în CHT de linia I în CO se bazează pe următoarele premise: • numărul de cicluri de CHT adjuvantă nu este stabilit, acesta variind

între 3 şi 6. • sărurile de platină trebuie să reprezinte baza oricărui regim de

chimioterapie, şi acestea trebuie administrate în doze adecvate. • cisplatin şi carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau în

asociaţii. • asociaţiile cu săruri de platină sunt mai bune decât monoterapia, la

aceleaşi doze. • păstrarea intensităţii dozei de cisplatin (50-75 mg/m² la fiecare 3

săptămâni) este importantă, şi ar putea fi compromisă prin asocierea cu ciclofosfamidă, ca urmare a creşterii toxicităţii hematologice [11].

• asociaţiile cu doxorubicin determină rate de răspuns crescute, dar nu au confirmat un avantaj de supravieţuire [12].

• în linia I de tratament, asociaţia cisplatin cu paclitaxel a demonstrat rezultate mai bune faţă de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul GOG111); date foarte recente nu au confirmat această superioritate

Cancerul ovarian 9

faţă de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin (studiile GOG132 şi ICON3).

• asociaţia de trei citostatice (triplet) nu confirmă un avantaj faţă de asociaţia de două citostatice (dublet).

• nu există un avantaj, în termenii supravieţuirii fără boală şi a supravieţuirii generale, al asociaţiilor CP sau CAP (Tabel 12) faţă de monoterapia cu carboplatin la AUC 6 (studiul ICON3); asociaţia CP ar putea determina chiar rezultate inferioare faţă de carboplatin singur sau CAP (date evident sugerate de studiul ICON2) [12].

TABEL 12. Protocoale de chimioterapie uzuale în linia I în cancerul ovarian Monoterapie Cisplatin 75-100 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Carboplatin AUC 6 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Polichimioterapie PCD Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 şi Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1 sau Carboplatin AUC 5-7.5 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. CAP Ciclofosfamidă 500 mg/m² I.V. ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1 Cisplatin 50 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. CP Cisplatin 75-100 mg/m² I.V. ziua 1 Ciclofosfamidă 750 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri).

Chimioterapia de linia a II-a Peste 70% dintre pacientele cu CO avansat vor prezenta recidivă tumorală. Terapia de linia a doua sau „de salvare” depinde de natura recidivei şi chimioterapia anterioară. Rezecţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacientele cu CO care recidivează după o perioadă de remisiune de durată > 6 luni (mai ales cele cu recidive izolate şi cu status de performanţă bun). În celelalte cazuri, chimioterapia activă cu scop paliativ se va administra per primam în linia a doua de tratament. Din

Cancerul ovarian 10

nefericire, răspunsurile de durată la sunt puţine şi vindecarea este aproape imposibilă. • Obiectivele principale ale chimioterapiei „de salvare” includ:

− ameliorarea calităţii vieţii şi a simptomelor − citoreducţia tumorală şi prelungirea supravieţuirii − evaluarea noilor agenţi potenţial activi care să poată fi incluşi în terapia de linia I [10].

• Raţionamentul practic asupra administrării CHT de linia II necesită precizarea celor două entităţi de recidivă: − sensibilă la cisplatin (recidiva la interval > 6 luni) – au şanse crescute de a răspunde la

asociaţiile pe bază de săruri de platină; alegerea între cisplatin şi carboplatin se va face în funcţie de prima linie de tratament. Dubletele platină + taxan au probat recent (studiul ICON4) superioritate faţă de monoterapie, atât în termenii OS, cât şi ai PFS, asocierea carboplatin-paclitaxel fiind printre cele mai active în linia II în CO (RR 90%) [6,7,15].

− refractară la cisplatin (progresie sub tratament sau interval liber de boală <6 luni) – asocierea paclitaxel-platină ameliorează RR (20-40%), OS şi PFS, dar de obicei pe durată scurtă (rareori >1-2 ani). Alte asociaţii cu săruri de platină obţin RR de doar 10% [16].

• Utilizarea secvenţială a agenţilor disponibili în linia a doua ar putea transforma cancerul ovarian într-o boala cronică şi ar putea creşte durata supravieţuirii.

• Dozele foarte mari (high-dose) de chimioterapie, incluzând transplantul de celule stem periferice, nu au demonstrat un impact pe supravieţuire.

• Pacientele în eşec după mai multe linii de CHT, cu status bun de performanţă şi motivate să primească un tratament pot fi incluse în studii clinice cu noi medicaţii.

TABEL 13. Protocoale de chimioterapie uzuale în linia II în cancerul ovarian Monoterapie Topotecan 1-1.5 mg/m²/zi (DTmax/ciclu 7.5 mg/m²) I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Docetaxel 70-80 mg/m² I.V. ziua 1 sau 25-35 mg/m² I.V. zilele 1,8,15 Se repetă la fiecare 3, respectiv 4 săptămâni. Etoposid 100 mg/zi P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Doxorubicin liposomal 40-50 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni (până la progresie/ 1 an). Gemcitabină 800-1000 mg/m² I.V. zilele 1,8 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Ifosfamid 1000 mg/m² I.V. zilele 1-5 MESNA® 40-60% din doza de ifosfamid I.V. zilele 1-5

Cancerul ovarian 11 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. 5-Fluorouracil 375 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5 Acid folinic 500 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Vinorelbină 30 mg/m² I.V. zilele 1,8,15 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Tamoxifen 10 mg x 2/zi P.O. zilnic Paclitaxel 70-80 mg/m² I.V. zilele 1,8,15 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Polichimioterapie IP Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Ifosfamida 1500 mg/m²/zi I.V. (perfuzie 1h) zilele 2-5 MESNA® 40-60% din doza de ifosfamidă zilele 2-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. CIC Carboplatin 200 mg/m² I.V. ziua 1 Ifosfamidă 1200-1500 mg/m² I.V. zilele 1-3 MESNA® 40-60% din doza de ifosfamidă zilele 1-3 Cisplatin 50 mg/m² I.V. zilele 2-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). GC Gemcitabină 1250 mg/m² I.V. zilele 1,8 Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. GCP Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8 Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1 Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Chimioterapia intraperitoneală În ciuda ratelor de răspuns (RR) crescute după chimioterapia cu cisplatin, numărul de paciente cu cancere ovariene epiteliale ce obţin un răspuns complet terapeutic (RC), demonstrat prin intervenţiile ,,second look” negative, rămâne de 20-25%. Conceptul de a administra agenţii antineoplazici direct în cavitatea peritoneală datează din anii ´50; practic, abia în 1978 a fost prezentat un model teoretic de administrare intraperitoneală (I.P.) a agenţilor antineoplazici (Dedrick et al.). Pentru pacientele operate optimal şi/sau la care se obţine un răspuns obiectiv sau clinic după CHT de linia I,

Cancerul ovarian 12

chimioterapia intraperitoneală (CIP) este potenţial benefică, în special când tumora este limitată la cavitatea peritoneală [16]. Deşi pacientele cu boală reziduală microscopică ce nu au suferit rezecţie de intestin pot fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual demonstrează că pot beneficia de CIP şi pacientele cu tumori voluminoase, dar cu citoreducţie optimală. Definiţia citoreducţiei optimale s-a schimbat în timp, actual condiţia esenţială pentru obţinerea unui răspuns optim la CIP fiind existenţa unui volum rezidual tumoral <1 cm. Rezultatele recente ale studiilor randomizate sugerează ca administrarea I.P. a cisplatin oferă un avantaj asupra celei sistemice, în termenii supravieţuirii generale şi a supravieţuirii fără progresie a bolii [17]. Administrarea I.P. a chimioterapiei prezintă următoarele avantaje teoretice comparativ cu administrarea pe cale intravenoasă (I.V.):

− atingerea unor concentraţii locale crescute de citostatic, ameliorarea penetrării acestuia în tumorile de volum redus şi depăşirea chimiorezistenţei

− prelungirea timpului de expunere a tumorii la acţiunea chimioterapicelor, cu accelerarea acţiunii anumitelor clase de citostatice

− diminuarea toxicităţii sistemice, cu o mai bună toleranţă la tratament [17]. Numeroasele studii de fază I şi II privind CIP au utilizat diferite citostatice, cum ar fi: metotrexat, 5-fluorouracil, doxorubicin, melfalan, citozin-arabinozină, mitoxantron, thiotepa, cisplatin, carboplatin, paclitaxel. Toate au demonstrat avantaje farmacocinetice şi farmacodinamice (conform rapoartelor de concentraţie peritoneu/plasmă), şi s-a demonstrat posibilitatea de a expune cavitatea peritoneală la concentraţii de agenţi citotoxici substanţial mai mari decât cele sistemice (ex. x10-20 pentru cisplatin/ carboplatin, x1000 pentru paclitaxel). Ratele generale de răspuns au variat în subgrupul cu terapie „de salvare” de la 10% la 60% (rate de răspuns complet histologic confirmat de la 0% la 35%). La pacientele cu boală microscopică reziduală, ratele de răspuns complet histologic confirmat au variat de la 40% la 60%. Actual, CIP asociază o reducere cu 21.6% a riscului de deces, iar pentru categoria de paciente cu citoreducţie optimă chirurgicală determină un câştig în supravieţuirea mediană de circa 12 luni. • Trei citostatice active în linia I de tratament (I.V.) s-au impus şi în

administrarea I.P.: cisplatin, carboplatin şi paclitaxel. • Cisplatin (100 mg/m², 75 mg/m² în caz de toxicitate) şi carboplatin

(AUC 6) pot fi administrate optim pe cale I.P., cu avantaje similare farmacologice similare. Protocolul carboplatin I.P. (AUC 6) plus paclitaxel I.V. (175 mg/m², perfuzie 3h) poate fi utilizat în cazurile (rare) de intoleranţă la cisplatin I.P.

• Paclitaxel administrat I.P. (125 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) prezintă de asemenea un interes potenţial (studii de fază I). Toxicitatea limitativă a dozei este legată de apariţia durerii abdominale.

• Metaanaliza recentă a 198 de studii (34.440 paciente) a demonstrat că cel mai bun regim de CIP, din punct de vedere al ameliorării

Cancerul ovarian 13

supravieţuirii, este combinaţia derivaţi de platină cu taxani; acest protocol poate ameliora cu 55% riscul relativ de mortalitate, comparativ cu monoterapia non-intraperitoneală, fără platină sau taxani. Comparativ cu monoterapia, asociaţiile cu derivaţi de platină cu sau fără administrare I.P. determină o reducere cu 40% a riscului relativ de deces, iar combinaţiile de derivaţi de platină cu taxani fără administrare I.P. determină o reducere cu 42% a acestuia. Pe baza datelor disponibile actual, regimul preferat este cisplatin I.P. (100 mg/m²) în asociere cu taxani administraţi fie numai I.V., fie I.V. plus I.P [24].

Inserţia cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, şi durează 15-30 minute. Dispozitivul de perfuzie (port), în întregime implantabil, este ataşat de un cateter venos (mărime 9,6) de silicon, putând fi puncţionat cu un ac Huber (catetere peritoneale portcath sau Tenckhof). Sistemul port se plasează inferior toracelui, la nivelul liniei claviculare mijlocii, şi este suturat la piele; cateterul se tunelizează subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lăsa 10 cm lungime în cavitatea abdominală şi se spală cu 10 ml heparină (100 UI/cm3). Administrarea CIP poate fi amânată până la 24 ore din momentul montării sistemului port. Citostaticele sunt în general mixate în 1000 ml ser fiziologic (SF) încălzit la 37ºC şi perfuzate cât mai rapid în sistemul port; ulterior se perfuzează încă 1000 ml SF pentru a asigura distribuţia largă în cavitatea peritoneală (dacă nu survine durerea abdominală). Se va avea în vedere hidratarea I.V. cu 1000 ml SF şi menţinerea diurezei la 100 ml/h înaintea administrării cisplatin. Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durată suficientă a tratamentului, dar numai 42% din pacienţi au putut completa acest program. CIP este întreruptă prematur din 3 motive principale: problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea abdominală asociată infuzei şi intoleranţa la dozele mari de cisplatin (100 mg/m²) [17]. Efectele secundare ale administrării I.P. (toxicitate acută mai importantă decât cea consecutivă administrării I.V.) sunt disconfortul/ durerea abdominală, mielosupresia (leucopenie < 1000 GA/mm3), infecţiile, emeza, neuropatia, tulburările metabolice. Riscul de peritonită (greţuri, vărsături, diaree, febră, leucocitoză), fistule, perforaţie intestinală (2.3% la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut în vedere şi tratat prompt. Complicaţiile CIP survin mai frecvent datorită lipsei de experienţă, motiv

Cancerul ovarian 14

pentru care această modalitate terapeutică rămâne rezervată echipelor pluridisciplinare antrenate. • CIP de consolidare. Administrarea CIP după chimioterapia I.V. nu

întruneşte criteriile de practică curentă la pacientele cu boală minimă reziduală platină-sensibile, în ciuda unor date sugestive.

• CIP în linia I de tratament (singură sau asociată cu administrarea I.V). Pe baza rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de fază III, CIP a demonstrat rezultate superioare faţă de administrarea standard I.V. Datele de evidenţă cumulative indică un efect global de reducere cu 20% a mortalităţii, cu un câştig de supravieţuire de circa 12 luni, dar şi o creştere cu 19% a riscului de deces prin complicaţii. Câştigul de supravieţuire este obţinut cu preţul unui risc crescut de toxicitate acută comparativ cu chimioterapia I.V [18,19,20,25].

• CIP „de salvare”. Impactul CIP „de salvare” rămâne incert, datorită absenţei studiilor randomizate. Actual, unele date pe un număr mic de paciente sugerează influenţă pozitivă a CIP cu cisplatin şi etoposid, sau cisplatin şi ARA-C sau mitoxantron. Supravieţuirea mediană poate atinge 4 ani la pacientele responsive cu boală microscopică, respectiv 40 luni la cele cu volum tumoral redus.

În ianuarie 2006, National Cancer Institute (NCI) a recunoscut chimioterapia intraperitoneală ca un standard de tratament în S.U.A., dar aceasta este în continuare contestată de mai mulţi experţi. Conform opiniei acestora, pacientele cu CO nu trebuie să fie subiectul CIP decât în contextul unor studii clinice; în practică, recomandarea CIP nu ar trebui să depăşească o limită dincolo de care nu sunt disponibile informaţii (evidenţe) adecvate [22,25]. În concluzie, este evident că administrarea CIP reprezintă o modalitate terapeutică promiţătoare, deşi rămân multe aspecte care trebuie precizate. Obstacolele în calea implementării acestui tratament în practica clinică rămân toxicitatea crescută şi absenţa expertizei tehnice.

Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare O varietate de modalităţi terapeutice au fost cercetate în CO, în scopul ameliorării rezultatelor. Dintre acestea se pot cita: • inhibitorii receptorii factorilor de creştere epidermal (EGFR - ErbB1

şi ErbB2 - exprimaţi în 35-70% dintre cancerele epiteliului ovarian), deşi nu au demonstrat o activitate particulară în CO recidivat, au determinat o stabilizare în proporţii variabile a evoluţiei bolii avansate.

Cancerul ovarian 15

Mai multe astfel de molecule sunt în curs de studiu (gefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab [EMD72000]).

• inhibitorii receptorului factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGFR) (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, AZD2171) rămân de evaluat în această boală.

• inhibitorii căii P13K/AKT/mTOR ar putea prezenta o importanţă particulară.

• căile de inhibare a apoptozei cu oligonucleotide antisens (ex. OGX-011) sunt în curs de studiu în trialurile clinice.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Recomandări ESMO 2005: Stadiile precoce (IA, IB, IC şi IIA FIGO) „Chirurgia CO în stadii precoce presupune histerectomia totală abdominală şi salpingo-ovarectomia bilaterală cu omentectomie, cu biopsii multiple de stadializare. La pacientele tinere cu tumori localizate, unilaterale (stadiul I) şi histologie favorabilă (fără celule clare sau mucinoase), ce doresc să-şi conserve fertilitatea, evitarea salpingo-ovarectomiei nu este asociată cu riscul crescut de recidivă. Biopsia incizională (wedge biopsy) a ovarului controlateral trebuie preconizată când acesta nu are un aspect normal la inspecţie. Ocazional, tumorile în stadiul I cu aderenţe dense la alte structuri pelvine sunt suprastadializate în stadiul II FIGO, deoarece ratele de recidivă par să fie similare. În stadiul FIGO IA-B bine diferenţiat, fără histologie de celule clare, este adecvată chirurgia singură. În stadiile IA-B, cu histologie puţin diferenţiată, cu celule clare, cu aderenţe dense şi în toate stadiile IC şi IIA se recomandă chirurgia optimală (pentru a înlătura toate sau majoritatea tumorilor), stadializarea corectă şi se va preconiza CHT adjuvantă (I,A) CHT standard recomandată în tumorile epiteliale ovariene în stadiile I şi IIA este cel puţin administrarea de carboplatin la AUC 5-7. Stadiile avansate (IIB, IIC şi III FIGO) Chirurgia trebuie să implice histerectomia totală abdominală şi salpingo-ovarectomia cu omentectomie, cu biopsii de stadializare. Citoreducţia maximă (absenţa nodulilor tumorali > 1 cm restanţi) trebuie efectuată în măsura posibilităţilor. După chirurgie este indicată chimioterapia. Chimioterapia standard recomandată în carcinomul ovarian avansat, stadiile IIB, IIC sau IIC este carboplatin AUC 5-7.5 I.V. cu paclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h), la fiecare 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Dacă nu a fost întreprinsă citoreducţia maximală, la pacientele responsive la CHT sau cu aspect de boală staţionară trebuie luată în considerare chirurgia citoreductivă de interval (ICI) – aplicată (ideal) după 3 cicluri de CHT şi urmată de alte 3 cicluri. Nu există dovezi pentru un avantaj de supravieţuire după chirurgia de tip second look urmată de completarea CHT la pacienţii care par să fie în remisiune completă. Chirurgia

Cancerul ovarian 16 de tip second look poate fi întreprinsă numai în cadrul unor studii clinice; valoarea chirurgiei de citoreducţie secundară la momentul laparotomiei second look nu este clară. Boala metastatică (stadiul IV FIGO) Pacientele cu stadiul IV vor obţine un avantaj de supravieţuire după intervenţia chirurgicală de citoreducţie maximală la momentul laparotomiei iniţiale (III,B), deşi nu s-a studiat această problemă. Pacientele tinere cu status bun de performanţă, cu pleurezie unilaterală, cu metastaze de volum redus şi fără disfuncţie majoră de organ vor fi propuse pentru chirurgie. Dacă chirurgia nu este planificată, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie iar chimioterapia va fi administrată cu aceleaşi protocoale utilizate în stadiile avansate.” [3]

URMĂRIRE Recomandări ESMO 2005: „Nivelele CA125 se pot corela cu acurateţe cu răspunsul tumoral şi supravieţuirea după chimioterapie; valorile CA125 trebuie evaluate înainte de fiecare ciclu de CHT (III,A). La pacientele cu CT abdominal de aspect anormal la momentul diagnosticului, acesta trebuie repetat după 6 cicluri de CHT, dacă nu există dovezi de rezistenţă la CHT (ex. menţinerea nivelelor crescute de CA125). Pacientele cu aspect de remisiune completă nu necesită alte examene CT dacă nu există indicaţii biochimice sau clinice de boală progresivă; un examen CT interimar după 3 cicluri de CHT trebuie luat în considerare la pacientele cu valori serice negative ale CA125 sau pentru care se preconizează chirurgia citoreductivă de interval (ICI). Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu pentru număr mai mare de 6 cicluri de chimioterapie, fără a se studia însă asociaţiile cu taxani. La pacientele cu un răspuns parţial (RP) după 6 cicluri de CHT, dar evident responsive prin scăderea valorilor CA125, se pot administra alte 3 cicluri de CHT, cu aceeaşi asociaţie. Anamneza şi examinarea fizică, inclusiv examinarea pelvină, se recomandă la fiecare 3 luni în primii 2 ani după tratament, la fiecare 4 luni în anul al 3-lea şi la fiecare 6 luni în cursul anilor 4 şi 5, până ce progresia bolii este documentată. Dozarea CA125 poate sugera cu mare probabilitate recidiva tumorală (I,A) şi trebuie efectuată la fiecare vizită de urmărire. Examenul computer tomografic trebuie efectuat numai dacă există evidenţa clinică sau valori CA125 sugestive pentru boala progresivă.” [3]

Tumorile ovariene germinale Tumorile ovariene germinale (TOG) survin, tipic, la vârstele tinere. Se prezintă cel mai frecvent ca masă tumorală pelvină asimptomatică (teratom imatur, tumoră de sinus endodermal, disgerminom), şi în trecut erau de obicei letale, chiar dacă erau limitate la ovar. Factorii prognostici în TOG sunt:

Cancerul ovarian 17

• stadiul bolii (FIGO) • prezenţa bolii reziduale • tipul histologic • valorile crescute ale markerilor serici (AFP, HCG, LDH) Actual, pacientele cu TOG prezintă un prognostic excelent, cu rate de vindecare de 100% în stadiile iniţiale şi de 75% în cele avansate. Chirurgia conservatorie (cu prezervarea fertilităţii) este fezabilă la majoritatea pacientelor, şi circa 80% din cele care primesc chimioterapie (CHT) postoperatorie îşi vor conserva funcţia reproductivă. Rolul chirurgiei de stadializare sau de restadializare la pacientele nestadializate rămâne neclar. În prezent, tratamentul chirurgical iniţial (ovarectomia, pentru stabilirea diagnosticului şi stadializarea bolii) şi CHT cu protocoalele moderne – 3-5 cicluri cu asociaţii de tip BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) sau PVB (cisplatin, vinblastină, cisplatin) – sunt considerate standarde terapeutice. • La femeile cu vârstă prepuberă sau fertilă cu tumoră în stadiul IA se

recomandă: ovarectomia unilaterală, biopsia ovarului controlateral, limfadenectomia radicală pelvină şi lombo-aortică homolaterală. În absenţa bolii extraovariene nu este necesar un alt tratament postoperator; în caz contrar se recomandă CHT adjuvantă.

• La femeile de orice vârstă cu tumorile în stadiul IB se recomandă: ovarectomia bilaterală cu sau fără histerectomie totală, limfadenectomia radicală pelvină şi lombo-aortică. Dacă boala este limitată la ovar nu se va efectua nici o terapie ulterioară; în prezenţa bolii extraovariene se indică CHT adjuvantă.

• În (puţinele) recidive, tratamentul de linia II obţine rezultate în 50% din cazuri [33].

TABEL 14. Asociaţii chimioterapice recomandate în TOG BEP Cisplatin 20 mg/m² I.V. zilele 1-5 Etoposid 100 mg/m² I.V. zilele 1-5 Bleomicin 18 U/m² I.V. zilele 2,9,16 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. PVB Cisplatin 20 mg/m² I.V. zilele 1-5 Vinblastină 6 mg/m² I.V. zilele 1-2 Bleomicin 18 U/m² I.V. zilele 2,9,16 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Cancerul ovarian 18

Tumorile ovariene stromale

Tumorile ovariene stromale (TOS) reprezintă aproximativ 7% din toate neoplamele ovariene, raritatea fiind o limitare a posibilităţilor de studiu a acestora; pot surveni la orice vârstă, şi ocazional produc hormoni. Foarte rare, tumorile tecii granuloase sunt exemplul clasic al producerii de hormoni care determină pubertatea precoce la fetiţe. Singurul factor prognostic semnificativ este stadiul bolii. Ratele de supravieţuire la 5 ani variază între 75-95% în stadiul I, 55-75%în stadiul II şi 22-55% în stadiile III-IV. • Exereza chirurgicală a tumorilor stromale este în general suficientă

(sunt în mare majoritate benigne / cu grad scăzut de malignitate). Chirurgia reprezintă tratamentul de bază iniţial la femeile fertile, cu boala limitată la ovar, intervenţiile conservatorii (cu prezervarea fertilităţii) fiind o opţiune rezonabilă la acest subgrup de paciente.

• Valoarea terapiei adjuvante postoperatorii la pacientele cu risc crescut nu a fost demonstrată în studii prospective randomizate. Chimioterapia cu regimuri pe bază de platină este utilizată curent la pacientele cu stadii avansate / boală recidivată (RR 63-80%). Asocierea taxanilor cu derivaţi de platină reprezintă o opţiune rezonabilă.

• Nu există dovezi suficiente privind utilizarea radioterapiei sau a hormonoterapiei (medroxiprogesteron acetat 40 mg/zi, agonişti GnRH), şi indicaţia acestor modalităţi este restricţionată doar la pacientele nonresponsive la CHT.

Recidivele pot surveni uneori, după mai mulţi ani, ceea ce justifică urmărirea pe termen lung. Dacă este avansată sau nerezecabilă, recidiva se poate trata chimioterapic (protocol BEP) cu efecte favorabile, chiar dacă nu curative [34].

Tumorile ovariene borderline Tumorile ovariene borderline (TOB) reprezintă o entitate distinctă în cadrul neoplasmelor ovariene, caracterizată de un grad de proliferare celulară şi atipii nucleare, în absenţa creşterii distructive tumorale sau invazia stromei. TOB sunt prezente tipic la vârsta tânără şi sunt preponderent diagnosticate în stadii limitate, cu un prognostic excelent.

Cancerul ovarian 19

În funcţie de histologie,TOB pot fi caracterizate ca tumori: • seroase (50%)

− sunt bilaterale în 30% şi pot fi asociate în 35% din cazuri cu leziuni extraovariene („implante”) invazive sau non-invazive (în funcţie de aspectul microscopic)

• mucinoase (46%) − sunt clasificate ca intestinale (85%) sau endocervicale/tip mullerian (15%) – pot fi

asociate cu pseudomyxoma peritoneii (10%) şi în consecinţă necesită o atenţie deosebită în investigarea tractului gastro-intestinal şi în special a apendicelui

• mixte, endometrioide, cu celule clare, Brenner (3.9%) Prognosticul este excelent în majoritatea cazurilor, dar o minoritate dintre acestea prezintă un aspect de boală agresivă; supravieţuirea generală la 5 ani în stadii precoce este de 98% şi variază de la 86% la 92% în stadiile avansate. Excizia chirurgicală a TOB rămâne baza tratamentului dar există dezbateri cu privire la extensia procedurilor de stadializare şi a abordului chirurgical. Stadializarea corectă este foarte importantă pentru un tratament optim: • explorarea întregii cavităţi abdominale (laparotomie prin incizie

mediană), pentru evaluarea implanturilor peritoneale • omentectomie infracolică • spălături repetate şi biopsii multiple peritoneale Datele actuale sugerează că recidivele sunt mai frecvente după chirurgia conservatorie, dar nu se ştie dacă acestea afectează supravieţuirea. • În stadiul I de boală, chirurgia conservatorie (salpingo-ovarectomie

unilaterală) este o opţiune valabilă la pacientele tinere care doresc să-şi prezerve fertilitatea. Pacientele cu boală avansată sau care nu sunt la vârsta fertilă sunt tratate prin chirurgie radicală (histerectomie totală pe cale abdominală, salpingo-ovarectomie bilaterală asociată cu spălături peritoneale, omentectomie infracolică, rezecţia completă a leziunilor peritoneale macroscopice sau biopsii peritoneale multiple; în cazul TOB mucinoase, se va practica şi apendicectomia.

• Nu există nici un beneficiu probat după chimioterapia sau radioterapia adjuvantă, chiar în stadiile avansate şi în prezenţa implanturilor invazive. În stadiile I şi II, radioterapia externă sau intraperitoneală urmată de chimioterapie intraperitoneală în adjuvanţă nu numai că nu ameliorează supravieţuirea, dar este detrimentală prin toxicitatea asociată (rate de supravieţuire de 99% vs. 94%).

Supravegherea pe termen lung a pacientelor cu TOB este necesară, deoarece recidivele pot surveni şi la distanţă de ani. Se poate recomanda

Cancerul ovarian 20

o urmărire la fiecare 3 luni în primii 2 ani, la fiecare 6 luni în anii 3-5 şi anual, ulterior. Pacientele trebuie evaluate prin examinare clinică, echografie endovaginală, şi determinări de CA-125 [35]. Bibliografie 1. Reed E, Altaha R. Ovarian cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of

clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:227-236. 2. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologyc oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &

Wilkins, 2000:238-265. 3. Vasey PA, Herrstedt J, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and

follow-up of epitelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i13-i16. 4. Farias FR. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia:

Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:238-265. 5. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. În: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne.

6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:165-170. 6. Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New

York: Springer, 2006:903- 927. 7. Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.

În: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1364-1398.

8. DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x235-x240.

9. Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274 10. Harper P. Where are we now in ovarian cancer? În: Proceeding Book of The 15th International Congress

on Anti-Cancer Treatament, Paris, Franţa, 2004:5157. 11. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction

chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332:629.

12. Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.

13. Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749.

14. Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer I, et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian Study Group trial (DACOVA). Gynecol Oncol 1993;49:30.

15. Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J Cancer 1991;27:1367.

16. Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 2000;10(suppl.1):26-32.

17. Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.

18. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354:34-43.

19. Alberts DS, Liu PY Hanningan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;2:1950-1955.

20. Markman M, Reichman B, Hakes T et al. Evidence supporting the superiority of intraperitoneal cisplatin compared to intraperitoneal carboplatin for salvage therapy of small volume residual ovarian cancer. Gynecol Oncol 1993;50:100-104.

21. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An Intergroup study of Gynecologic Oncology Group, Southwesten Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-1007.

Cancerul ovarian 21 22. Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol

2006;24(18):4528-4530. 23. Redman JR, Petrini GR, Saigo PE, et al. Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol

1986;4:515. 24. Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, et al. Survival benefits with diverse chemotherapy

regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Nat Cancer Instit 2006; 98(22):1655-1663.

25. Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x241-x246.

26. Eisenhauer EA. New targets and non-cytotoxics in ovarian cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):247-50. 27. ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html 28. Granai CO, Walter H, Gajenschi WH, et al. Gynecologic cancers. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer

chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326. 29. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New

York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2311-2346. 30. Colombo N. Controversis in chemotherapy of ovarian cancer – what is the standad treatment? Eur J

Cancer 2003;1(suppl.6):107-114. 31. Memarzdeh S, Farias-Eisner RP, Berek S. Gynecologic cancers - ovarian cancer. In: Casciato DA, ed.

Manual of clinical cncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:271-285. 32. Schwartz PE, Chambers JT, Makuch R. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.

Gynecol Oncol 1994;53:33. 33. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-2943. 34. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol

2007;25(20):2944-2951. 35. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, et al. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol

2007;25(20):2928-2907. 36. Vasey P, et al. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment

and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii12-ii14.

Cancerul ovarian epitelial Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

S. Aebi1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice Breast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern, Switzerland; Bern, Switzerland Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21–iv23, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp117 Incidenţă

Incidenţa cancerului ovarian în Uniunea Europeană este de 18/100.000, iar mortalitatea este de 12/100.000 femei/an. Vârsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani. Incidenţa creşte cu vârsta, fiind maximă în decada a opta.

Cancerul ovarian 22

Diagnostic

Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabileşte pe baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie să fie în concordanţă cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziţionale, mixt şi nediferenţiat. Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea chirurgicală impune o laparotomie exploratorie, efectuată pe linia mediană a abdomenului, cu examinarea minuţioasă a întregii cavităţi abdominale, realizată în conformitate cu ghidul de clasificare al Federaţiei Internaţionale de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO). Dacă boala apare limitată la nivelul ovarului, în afară de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolică, şi efectuarea de biopsii sau disecţia ganglionilor paraaortici şi pelvini.

Intervenţia chirurgicală trebuie efectuată de un ginecolog oncolog cu instruire adecvată şi experienţă în tratamentul cancerului ovarian [III, B].

Stadializarea corectă utilizează clasificarea FIGO şi AJCC aşa cum se arată în Tabelul 1.

Tabelul 1. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaţie Internaţionale de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO) şi American Joint Committee on Cancer (AJCC). Stadiu I Boală limitată la nivelul ovarului Ia Boală limitată la un ovar Ib Boală limitată la ambele ovare Ic Capsulă ruptă,invadată de tumoră sau lavaj peritoneal

pozitiva Stadiu II Extensie pelvină IIa Invadează uterul sau trompele IIb Invadează alte ţesuturi pelvine, IIc Lavaj peritoneal pozitiv, ascită Stadiu III Extensie abdominală şi/sau limfoganglioni locoregionali

Cancerul ovarian 23

IIIa Metastaze peritoneale microscopice IIIb Metastaze peritoneale macroscopice ≤2cm IIIc Metastaze peritoneale macroscopice Stadiul IV Metastaze la distanţă, în afara cavităţii peritoneale a Pentru estimarea prognosticului, incluzând inclusiv ruptura iatrogenă a capsulei

În afară de stadiu obţint în urma intervenţiei chirurgicale, alţi

factori de prognostic favorabil stabiliţi sunt: volumul tumoral mic (înainte şi după operaţie), vârsta tânără, statusul de performanţă bun, tip celular altul decât cel mucinos sau cu celule clare, tumoră bine diferenţiată şi absenţa ascitei. Pentru pacientele în stadiu I de boală, gradul de diferenţiere scăzut, absenţa aderenţelor, ascita în cantitate minimă, subgrupele a/b versus c şi tipul celular altul decât cu celule clare sunt considerate factori de prognostic bun.

Înainte de intervenţia chirurgicală şi/sau chimioterapie, pacientelor li se recomandă efectuarea unei tomografii computerizată (CT) abdomino-pelvină, radiografie toracică, CA125 seric, o hemoleucogramă completă şi teste biochimice pentru evaluarea funcţiei hepatice şi renală. Nu se recomandă utilizarea de rutină a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniţială a bolii.

Plan de tratament Alegerea tipului de intervenţie chirurgicală şi stabilirea necesităţii

chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu şi de alţi factori de prognostic clinico-patologici.

Stadiul incipient de boală; FIGO I şi IIa

Intervenţia chirurgicală constă în practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingo-ooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluzând recesurile paracolice şi cel puţin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc păstrarea fertilităţii, în cazul localizării unilaterale a tumorii (stadiu I) cu histologie favorabilă, salpingo-ooforectomia unilaterală poate să nu se asocieze cu un risc mare de recurenţă. Dacă ovarul controlateral nu apare normal la inspecţie trebuie efectuată biopsia în pană a acestuia. Tumorile în stadiul I FIGO, cu aderenţe dense la alte structuri pelvine, trebuie

Cancerul ovarian 24

“suprastadializate” şi tratate ca tumori în stadiul II FIGO întrucât rata recurenţelor este similară.

Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine diferenţiate, cu altă histologie decât cu celule clare, este acceptată intervenţia chirugicală ca unică modalitate terapeutică [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab diferenţiat, cu aderenţe dense, histologia cu celule clare şi pentru stadiile FIGO, Ic şi IIa toate gradele se indică intervenţia chirurgicală şi după stadializarea chirurgicală optimă se recomandă chimioterapie adjuvantă [I, A].

Dacă se optează pentru polichimioterapie, se recomandă trei cicluri de carboplatin [aria de sub curbă (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. În toate celelalte situaţii se recomandă utilizarea a şase cicluri de carboplatin±paclitaxel. Boala avansată; stadiile IIb-IIIc FIGO

Intervenţia chirurgicală trebui să includă histerectomia abdominală totală şi salpingo-ooforectomia bilaterală cu omentectomie, cu biopsii de stadializare după tehnica descrisă. Efortul chirurgical iniţial maximal va fi îndreptat pentru realizarea unei citoreducţii optimale cu scopul de a nu lăsa pe loc boală reziduală.

Chimioterapia standard recomandată pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentată de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min ± paclitaxel 175 mg/m2 la interval de 3 săptămâni. Pacienţii trebuie să primească dozele optime de chimioterapie, în funcţie de rata filtrării glomerulare (RFG) şi greutatea corporală; este descurajată reducerea dozelor la persoanele cu obezitate [III].

Dacă citoreducţia maximală iniţială nu a fost făcută, va fi luată în considerare chirurgia de citoreducţie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care răspund la chimioterapie sau prezintă boală staţionară [II, B]. Această intervenţie va fi în mod ideal realizată după trei cicluri de chimioterapie şi va fi urmată de alte trei cicluri de chimioterapie.

Nu există dovada unui beneficiu de supravieţuire pentru chirurgia “second look” la încheierea chimioterapiei la pacienţii la care s-a obţinut remisiunea completă. Această procedură trebuie luată în considerare doar

Cancerul ovarian 25

ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreducţiei secundare în cazul unei laparotomii “second look” nu este dovedită.

Chimioterapia intraperitoneală trebuie considerată o opţiune pentru paciente selectate, în centrele care au experienţă în acest domeniu.

Chimioterapia neoadjuvantă este o alternativă terapeutică viabilă pentru paciente considerate iniţial ca având boală nerezecabilă optimal din cauza unor factori legaţi fie de tumoră fie de pacientă; totuşi, datele existente sugerează că beneficiul de supravieţuire pare a fi inferior celui obţinut după o intervenţie chirurgicală iniţială optimală urmată de chimioterapie adjuvantă. Boala avansată; stadiul IV FIGO

Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu IV pot obţine un beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea, în urma citoreducţiei chirurgicale maximale realizată în timpul laparotomiei iniţiale [III, B], deşi nu există studii randomizate care să clarifice acest lucru.

Pacientele tinere cu status de performanţă bun, având ca unică localizare a bolii extra-abdominale prezenţa revărsatului pleural, metastaze de volum mic şi nici o disfuncţie majoră de organ, ar trebui luate în discuţie pentru intervenţia chirurgicală la fel ca pacientele cu stadiu IIb-III FIGO.

Dacă nu este planificată realizarea unei intervenţii chirurgicale, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrată conform recomandărilor de mai sus pentru stadiile FIGO IIb-IIIc. Evaluarea răspunsului

Nivelurile CA125 în timpul chimioterapiei se corelează cu răspunsul tumoral şi supravieţuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate în timpul chimioterapiei (de ex. înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie).

Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta examinarea după al şaselea ciclu, în afara cazurilor în care există dovezi că boala este refractară; în acest caz examenul CT va fi indicat mai devreme.

Pacientele cu CT normal iniţial, nu au nevoie de examinări CT suplimentare dacă nu există semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediară după trei cicluri de chimioterapie

Cancerul ovarian 26

trebuie considerată la pacientele cu serologia CA125 negativă sau pentru cele la care se are în vedere chirurgia citoreductivă de interval.

Datele curente nu susţin recomandarea de rutină a Tratamentului de întreţinere după 6 cicluri; totuşi, datele pentru 12 luni de întreţinere cu paclitaxel trebuie discutate cu pacientele, având în vedere ameliorarea semnificativă a supravieţuirii fără progresia bolii [II, C], în special la pacientele cu concentraţii scăzute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu răspuns parţial (sau CA125 crescut) după şase cicluri, dar la care scăderea CA125 mai continuă, va fi considerată administrarea suplimentară a trei cicluri din aceeaşi chimioterapie [V, D].

Monitorizare Urmărirea pacienţilor cu cancer ovarian presupune realizarea de

către medic a unei anamneze detaliată, examen clinic obiectiv incluzând examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, în primii 2 ani, la fiecare 4 luni în al treilea an şi la 6 luni în al patrulea şi al cincilea an sau până când este documentată progresia bolii.

CA125 poate prezice cu acurateţe recurenţa tumorii [I, A] şi trebuie efectuat la fiecare din examinările ulterioare. Nu este clar dacă, diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creşterilor valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuată în cazul în care există dovezi clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii.

Boala recurentă Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul

chirurgical iniţial vor fi evaluate pentru rezecţia chirurgicală a recidivei [III, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la chimioterapia iniţială li se va propune o chimioterapie pe bază de platină (carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabină) [I, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima administrare de chimioterapie şi cu a doua recădere sau recăderi ulterioare, va fi considerată chimioterapia paliativă cu doxorubicină lipozomală peghilată, gemcitabină sau topotecan [II,B].

Notă În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi

gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul

Cancerul ovarian 27

cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie 1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34–43. 2. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432–439. 3. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvantchemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol 2007; 104: 480–490. 4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 1248–1259. 5. du Bois A, Luck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.JNCI Cancer Spectrum 2003; 95: 1320–1329. 6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:2873–2883. 7. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813–821. 8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 1–8. 9. ICON Collaborators. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505–515. 10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds): Staging Classifications and Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition.

Cancerul ovarian 28

International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95–121; http://www.figo.org/docs/ staging_booklet.pdf. 11. Markman M, Liu PY, Rothenberg ML et al. Pretreatment CA-125 and risk of relapse in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1454–1458. 12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460–2465. 13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 1–6. 14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:3194–3200. 15. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 4699–4707. 16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatin–paclitaxel versus cisplatin–cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92:699–708. 17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 2489–2497. 18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:3919–3926. 19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 1545–1551. 20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant

Cancerul ovarian 29

chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105–112. 21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629–634. 22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176–182.

Cancerul ovarian 30

Cancerul ovarian non-epitelial Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament şi

urmărire N. Colombo1, M. Peiretti1 & M. Castiglione2

Din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice 1Departamentul de ginecologie oncologică, Institutul European de Oncologie, Milano, Italia; 2Institutul de Medicină Socială şi Preventivă (ISPM), Universitatea Geneva, Elveţia Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118 Incidenţă Tumorile non-epiteliale reprezintă aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate în principal la subiecte tinere în timp ce tumorile stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezintă 5% din totalitatea neoplaziilor ovariene şi 80% din tumorile maligne ovariene în preadolescenţă. Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezintă aproximativ 3-5% din tumorile maligne ovariene şi majoritatea sunt tumori funcţionale cu manifestări clinice. Incidenţa anuală ajustată este 3.7/1000000 şi 2.1/1000000 femei pentru TCG şi, respectiv, TSCS.

Cancerul ovarian 31

Diagnostic Simptomele şi semnele iniţiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate de durere pelvină subacută, senzaţia de presiune pelvină datorată prezenţei unei mase pelvine sau neregularităţi ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia pelvină, tomografia computerizată abdomino-pelvină (CT scan), RX toracic şi PET-scan pentru cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionică umană serică (hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) şi lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogramă completă, funcţiile hepatice şi renale. Inhibina este secretată de tumorile cu celule de granuloasă şi este un marker util pentru această afecţiune. În cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obţine un cariotip preoperator la toate fetele înainte de menarhă datorită predilecţiei acestor tumori de a apare în gonade cu disgenezii. Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesită un specimen chirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi făcut de un anatomopatolog cu pregătire în cancerul ovarian, în acord cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO). Subtipurile histologice sunt listate în tabelele 1 şi 2. Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale Disgerminom Teratom Imatur Matur Monodermal şi înalt specializat Tumoră de sinus endodermal Carcinom embrionar Poliembriom Coriocarcinom Forme mixte Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale Tumora cu celule stromale-de granuloasă Tumori cu celule de granuloasă Tip adult Tip juvenil

Cancerul ovarian 32

Tumori din grupul tecom-fibrom Tecom Fibrom-fibrosarcom Tumora stromală sclerozantă Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame) Tumori cu celule Sertoli Tumori cu celule Leydig Tumori cu celule Sertoli-Leydig Ginandroblastom Tumoră de cordoane sexuale cu tubuli inelari Neclasificate Stadializare şi evaluarea riscului Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este în general adoptat după cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aşa cum a fost iniţial definit de Federaţia Internaţională de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO). Chirurgia poate fi făcută prin laparatomie sau, în cazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesară o examinare atentă a cavităţii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolică, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin, şi lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematică nu este cerută; nu există un consens asupra acesteia. Disecţia ganglionilor limfatici este cerută doar în cazul că se constată ganglioni patologici. O stadializare chirurgicală minuţioasă pentru tumorile de sinus endodermal nu este indicată întrucât toţi pacienţii necesită chimioterapie. Pentru tumorile stromale evaluarea retroperitoneală nu este obligatorie datorită incidenţei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale în stadii precoce [III, A]. La pacientele cu celule de granuloasă trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cu celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate, deşi ocazional o variantă puţin diferenţiată poate să se comporte mai agresiv. În mod tipic tumorile produc androgeni, şi virilizarea clinică este notată la 70-85% dintre paciente. Salpingo-ooforectomia unilaterală cu păstrarea ovarului contralateral şi a uterului este acum considerată drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar în cazurile cu boala avansată, datorită sensibilităţii acestor tumori la chimioterapie, şi nu este necesară biopsia sistematică ovariană unde ovarul contralateral este

Cancerul ovarian 33

macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvată la pacientele tinere cu tumori stromale în stadiul I. La pacientele în postmenopauză şi la pacientele cu boala în stadiu avansat sau interesare ovariană bilaterală, vor fi efectuate histerectomia abdominală şi salpingo-ooforectomia bilaterală cu o stadializare chirurgicală atentă. Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit până în prezent pentru TSCS şi diferite articole au raportat că pacientele cu boala avansată au o rată de supravieţuire semnificativ mai redusă. Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, deşi datorită chimiosensibilităţii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun. Plan de tratament Stadiul precoce de boală; FIGO I-IIa Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate într-un stadiu precoce. Pacientele în stadiul I au un prognostic excelent (supravieţuire pe termen lung fără semne de boală la aproximativ 90%) şi, după stadializare chirurgicală adecvată, foarte adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singură. Toate pacientele cu tumoră de sinus endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvantă. Datele din literatura de limbă engleză arată că cea mai utilizată combinaţie de chimioterapie este bleomicină, etoposid şi cisplatin (BEP) [III, A]. Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt în stadiul I în momentul diagnosticului. Pacientele în stadiul I au un prognostic excelent (supravieţuire pe termen lung fără semne de boală la aproximativ 90%). Selecţia pacientelor cu TSCS în stadiu precoce pentru orice tratament postoperator este controversată. În prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante trebuie încă demonstrat. Unii autori sugerează terapia adjuvantă pentru pacientele cu TSCS stadiul Ic cu index mitotic înalt. În această situaţie, chimioterapia bazată pe platină este tratamentul de elecţie [II-III]. Boala avansată; stadiile IIb-IV FIGO Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boală avansată vor fi supuse unei chirurgii de citoreducţie (debulking) care să îndepărteze cît mai mult posibil din tumora macroscopică, dar fără proceduri extensive având în

Cancerul ovarian 34

vedere gradul înalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile bazate pe platină au fost tratamentul de elecţie în ultima decadă pentru TCG, şi regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optimă a terapiei este încă dezbătută, însă în general mulţi investigatori recomandă trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecată şi patru cicluri la pacientele cu boală reziduală macroscopică [III, A]. Deşi disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, nu există dovezi care să susţină utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG în stadii avansate. Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducţie (debulking), ori de câte ori poate fi făcută, rămâne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloasă metastatice sau recurente. Chimioterapia pe bază de platină este în mod curent utilizată pentru pacienţii cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rată globală de răspuns de 63-80%. Există date limitate privind utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate răspunsuri la paciente cu boala măsurabilă. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru chimioterapia adjuvantă postoperatorie şi la pacienţii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesantă în TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaţiile între taxani şi platină constituie un candidat raţional pentru trialurile viitoare. Există puţine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei şi a radioterapiei şi aceste modalităţi vor fi restrânse la cazuri selectate. Evaluarea răspunsului Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 şi inhibina) pot fi corelaţi cu acurateţe cu răspunsul tumoral în cursul chimioterapiei. Cele mai comune şi utile modalităţi de evaluare a răspunsului la chimioterapie la pacientele cu boală măsurabilă sunt tomografia computerizată pentru abdomen, pelvis şi torace (în cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) şi ultrasonografia pelvină. Urmărire Aproximativ 75% din recurenţele TCG apar în primul an după tratamentul iniţial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneală şi mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali. În contrast, natura indolentă a TSCS cu o tendinţă de recurenţă tardivă (timp median până la reşută se aproximativ 4-6 ani), nercesită urmărire

Cancerul ovarian 35

îndelungată. Unele raportări au descris recăderi la >20 ani (până la 37 ani) după diagnostic. Sedii comune de recurenţă sunt abdomenul superior (55-70%) şi pelvisul (30-45%). Vizitele de urmărire trebuie să includă anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului şi markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, şi la fiecare 6 luni în anii 3-5 sau până când este documentată progresia. Ultrasonografia pelvină va fi făcută la fiecare 6 luni la pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de păstrare a fertilităţii, în timp ce examenul CT al abdomenului şi pelvisului este de obicei făcut anual. Bibliografie 1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y practica de oncologıa. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat 1988; 1008–1018. 2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl): 537–544. 3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992 characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US case–control studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology 1992; 3: 490–495. 4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231–238. 5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981; 11: 261–274. 6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 1581–1590. 7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary—an analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007; 104: 396–400. 8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979; 9: 462–466. 9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58: 124–128. 10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 1387–1395. 11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary: prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 50–55. 12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord

Cancerul ovarian 36 stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62–S72. 13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598–606. 14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72: 131–137. 15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9: 1950–1955. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Cancerul ovarian 37