4.citocromii p450
TRANSCRIPT
Expunere xenobiotice - răspunsuri celulare biotransformare :faza I biotransformare - hidrofilicizare
convertire xenobiotice (biotransformare)ficat, rinichi, plamâni, intestin detoxifiere – bioactivarecit. P450, monooxigenaze, hidrolaze, dehidrogenaze, peroxidaze, , aminooxidaze, xantinoxidaze,
faza II biotransformare – conjugare1000 enzime cit. P450
Biotransformare xenobiotice:
Inserare grupări funcţionale (- OH, - NH2, - COOH)Balanţa hidrofil / hidrofob;Reactivitate metaboliţi / xenobioticReacţii:
oxidare, reducere, hidroliză;Enzime biotransformare:
Fază I – Ez.;Fază II – Conjugare (detoxifiere):
acid glucuronic;glutation;sulfaţi; AA, taurină.
Structură:
Fe2+ Fe3+ + 1e-
Caracteristici Cyt.P450(CYP):
- activitate enzimatică de monooxigenază - în prezenţa CO, banda de absorbţie
spectrală (450 nm) caracteristică, dispare;
- grupare heminică (porfirina IX)
- sunt solubili dacă provin din bacterii: (Pseudomonas, Nocardia, Bacillus)
- sunt insolubili (membranari) dacă provin din celulele eucariote.
Citocrom P450 superfamilie:- Distribuire – variate forme de viaţă; - Mw 45-60 kDa;- Metabolizere protectivă: hormoni, citochine, acizi
xenobiotice lipofile;- Cataliză: oxigenare (biotransformare, detoxifiere):
carcinogeni; medicamente; agenţi poluanţi.- Transformări oxidative (monooxigenaze):
hidroxilare hidrocarburi;oxidare, dealchilare heteroatomi;epoxidare olefine;dehidrogenare, desaturare.
Enzime de fază II
Produşi: mai solubili
uşor transportat şi eliminat;
detoxifiere.
- UDP-glucuronoziltransferazele (UGTs) acidul UDP-glucuronic este cosubstrat;
- sulfotransferazele (ST) 3’-fosfoadenosine-5’-fosfosulfatul cosubstrat;
- glutation-S-transferazele (GSTs) glutationul (GSH) este cosubstrat;
Cl
NO2
NO2
+ GSHGST
SG
NO2
NO2
+ HCl
O
OH
OH
OH
COOH
O
Monooxigenaze microzomale (citocrom P-450):
O2;
NADPH;
inserare O / xenobiotic (polaritate)
eliminare H2O;
R-H + O 2 + NADPH + H + R-OH + H2O + NADP +
Benzo(a)pirenul (PAH) - cancerigen
- gazele emise Diesel;
- fumul de ţigară;
- se transformă în ficat:
epoxid;
hidroliză epoxid;
leagă DNA;
produs: mutagen, carcinogen.
Bioactivare
Aflatoxinele (micotoxine):
- fluorescenţă naturală;
- produse alimentare prost condiţionate;
- epoxidare hepatică
- legare DNA (Bioactivare).
aldrin – insecticid organoclorurat
C l C l
C l
C lC l
C l
C l C l
C l
C lC l
C l
O
C l C l
C l
C lC l
C l
O H
O H
S CH3OP
OC3H7
C3H7 C3H7
S CH3OP
OC3H7
O
S CH3OP
OC3H7
O
OC3H7
Propaphos – OP insecticid: sulfoxid, sulfatinhibitor acetilcolinesterazăbioactivare.
Implicarea citocromilor P450 în metabolismul celular normal:
În metabolismul colesterolului:
- clivarea catenei laterale în prezenţa cyt. P450
mitocondrial suprarenal; pregnenolonă;
- în reticulul citoplasmatic se transformă în progesteron în prezenţa altui P450.
Clivarea catenă laterală
Hidroxilare poziţii: 11, 17, 21
P450P450
Aromataza – Citocrom P450
în asociere cu o reductază flavinică:
- hidroxilare şi eliminare grupare metil 19;
- formarea ciclului aromatic;
- conversia androstendionei la estronă;
- hormoni sexuali feminini:
Oxidul nitric natural (NO):
- radical deosebit de reactiv;
- monooxigenarea arginininei:
NO-sintetaza - Citocrom P450.
Activarea NO-sintetazei :
- mobilizarea fierului din feritină;
- frânarea producţiei de feritină;
- frânarea producţiei de receptori pentru transferină;
- inactivarea aconitazei mitocondriale
- activarea transmiterii influx nervos.