Substanele tisulare active i antagonitii

26. Histamina i antihistaminiceleHistamina, imidazoletilamina, este o amin biogen care se gsete n esuturile animale, n unele plante, bacterii, ca i n multe veninuri i secreii iritante. La om, o cantitate mare este coninut n plmni, piele i mucoasa gastrointestinal. Histamina endogen rezult prin decarboxilarea histidinei, reacie catalizat de o enzim specific -histidindecarboxilaza.Majoritatea histaminei este format n mastocite i n leucocitele bazofile, unde se gsete depozitat n formaiuni granulare (mpreun cu heparin i ATP). Cantiti mai mici se formeaz n alte celule - epiderm, mucoasa gastric, n anumii neuroni i n esuturile care se dezvolt repede; aceast histamin are un turnover rapid i este secretat pe msura formrii. Histamin ingerat sau cea provenit de la bacteriile intestinale este repede epurat n organism.

Principalele ci de metabolizare a histaminei la om constau n: N-metilare, urmat n parte de dezaminare oxidativ (sub influena MAO), cu formare de acid N-metilimizadol acetic; dezaminare oxidativ (sub influena DAO), cu formare de acid imidazol acetic, care este n parte ribozoconjugat. Metabolizarea se face repede, ceea ce explic durata scurt a aciunii. n cazul administrrii orale amina este practic n ntregime inactivat de ctre flora intestinal (se formeaz N-acetilhistaniin), n mucoasa intestinului i la primul pasaj hepatic.Funciile histaminei nu sunt bine precizate. Ea intervine cu certitudine ca stimulator al secreiei gastrice (mpreun cu acetilcolina vagal i cu gastrina). Funcioneaz probabil ca factor de reglare local a microcirculaiei. I se atribuie, de asemenea, un rol de favorizare a proceselor anabolice ale creterii i reparrii tisulare. Stimuleaz terminaiile senzitive responsabile de prurit i durere. Exist dovezi indirecte privind existena unor sinapse histaminergice n creier.Histamina are aciuni circulatorii importante. Introdus intravenos, la om, provoac congestia pielii, mai ales la nivelul capului i trunchiului, tendin la hipotensiune i tahicardie reflex, cefalee pulsatil. Dozele mari scad marcat presiunea arterial prin vasodilataie i hipovolemie, determinnd o stare de oc. Histamina produce dilataia marcat a arteriolelor terminale i a venulelor postcapilare i constricia slab a arteriolelor i venulelor ceva mai largi. Permeabilitatea capilar crete i o cantitate sporit de lichid trece n afara vaselor. Aciunea, de altfel slab, de stimulare a secreiei medulosuprarenale, se manifest, la bolnavii cu feocromocitom, prin creterea presiunii arteriale la injectarea intravenoas de histamin. Introducerea intradermic provoac durere, prurit i dezvolt rapid o reacie vascular caracteristic tripla reacie" (descris de Lewis), asemntoare papulei urticariene; la locul injectrii apare, datorit dilataiei directe a arteriolelor i venulelor mici, o pat roie circular; aceasta este repede nlocuit printr-o papul, formata prin transudarea lichidului din capilarele permeabilizate, nconjurat de o areol roie neregulat, datorit dilataiei arteriolare prin reflex de axon.Histamina provoac bronhoconstricie, efect slab la omul normal. Astmaticii sunt extrem de sensibili la aceast aciune, doze foarte mici provocnd dispnee marcat.O alt aciune important const n stimularea secreiei gastrice de acid clorhidric i pepsin.Efectele histaminei se datoreaz acionrii unor receptori specifici, aparinnd la trei subtipuri: H1; a cror stimulare este responsabil de bronhoconstricie i vasodilataie; H2, care provoac hipersecreie gastric de acid clorhidric i, n oarecare msur, vasodilataie; H3, care funcioneaz ca autoreceptori presinaptici cu funcie inhibitorie la nivelul unor terminaii histaminergice din sistemul nervos central. Anumii compui, nrudii chimic cu histamina, stimuleaz specific receptorii H1 (2-metilhistamina) sau receptorii H2 (4-metilhistamina). Ca mecanism intim, acionarea receptorilor H1 implic activitatea sistemului fosfatidilinozitol/Ca2+, cea a receptorilor H3 inhibarea adenilat ciclazei; se interpun i proteine G reglatoare. Pentru anumite efecte, mecanismele intime sunt ndeosebi complexe, n cazul vasodilataiei, de exemplu, acionarea receptorilor H1 stimuleaz, secundar, producerea local de factor endotelial relaxant (EDRF) i de prostaciclin, care contribuie la relaxarea musculaturii netede vasculare.Agresiunile fizice sau chimice pot determina eliberarea de histamin, cu fenomene patologice locale sau generale. Histamina este unul dintre principalii mediatori chimici ai alergiilor de tip I sau anafilactice (alturi de substana lent reactiv a anafilaxiei, bradikinin, prostaglandine), fiind eliberat de mastocite prin reacia antigen-anticorp. Manifestrile clinice ale acestui tip de alergie - urticarie, edem angioneurotic, rinit seroas, bronhospasm cu dispnee, oc anafilactic - sunt datorate, cel puin n parte, histaminei. Eliberarea histaminei prin reacia antigen-anticorp este atribuit activrii unor proteaze, micorrii sintezei de AMPc, creterii concentraiei ionilor de calciu din citoplasm sau activrii metabolismului acidului arahidronic.O serie de substane sunt capabile s elibereze histamina. Aa reacioneaz unele medicamente - morfin, tubocurarin, polimixine, dextrani etc.; de asemenea, unele polipeptide bazice, proteine, ca i diferite enzime proteolitice, veninuri, endotoxine bacteriene. Acestea pot produce fenomene de tip histaminic, ca bronhospasm, hipotensiune, uneori severe.Histamina este puin folosit clinic. Ea poate fi util pentru testarea capacitii secretorii acide a stomacului.Antihistaminicele (blocante H1) sunt folosite n unele reacii alergice de tip I, unde acioneaz prin blocarea receptorilor histaminergici, cu mpiedicarea consecutiv a aciunilor H1 ale histaminei eliberate prin reacia antigen-anticorp.Reaciile alergice i alte stri patologice nrudite, de felul bolilor autoimune, pot fi combtute printr-o serie de medicamente aparinnd diferitelor grupe farmacodinamice.Substanele citotoxice, din categoria chimioterapicelor anticanceroase, deprim procesul imun, ca urmare a inhibrii proliferrii limfocitare determinate de stimulul antigenic. Ele au un potenial toxic mare, fiind rezervate unor boli autoimune i pentru profilaxia rejetului de gref.Inhibitoarele degranulrii mastocitelor, de felul cromoglicatului disodic i al ketotifenului, mpiedic eliberarea histaminei i altor autacoide din mastocite prin reacia antigen-anticorp. Ele acioneaz mai ales la nivelul plmnului i sunt utile pentru profilaxia de durat a crizelor de astm bronic alergic.Glucocorticoizii sunt foarte eficace fa de un spectru larg de reacii alergice i autoimune. Efectul lor se datoreaz, n principal, combaterii efectelor alergice prin aciunea antiinflamatorie i antilimfokinic3.Antagonitii fiziologici ai histaminei i ai altor autacoide, care mediaz reacia alergic, ocup un loc nsemnat n tratamentul reaciilor alergice de tip I. Exemplul cel mai cunoscut este adrenalina, medicament esenial n tratamentul ocului anafilactic, de asemenea indicat pentru combaterea crizelor de astm bronic.Antihistaminicele clasice, cunoscute sub denumirea de blocante H1, sunt compui de sintez care blocheaz receptorii histaminei. Ele trebuie deosebite de o alt grup de antihistaminice, introduse n terapeutic n ultimii ani - blocantele H2, de felul cimetidinei i ranitidinei - care mpiedic efectele excitosecretorii gastrice ale histaminei, fiind indicate pentru tratamentul bolii ulceroase.Structura chimic a antihistaminicelor blocante H1 cuprinde o caten etilenamino (liber sau ncadrat ntr-un ciclu), prezent i n molecula histaminei. Dup nucleul lor de baz, aceste antihistaminice se pot clasifica n: etilendiamine, etanolamine, arilalkilamine, imidazoline, fenotiazine, piperazine i piperidine.Antihistaminicele blocante H1 mpiedic efectul bronhoconstrictor i stimularea altor muchi netezi de ctre histamin. Reacia exagerat a astmaticilor la histamin este atenuat. Efectele circulatorii - permeabilizarea capilarelor i, n mare parte, vasodilataia la nivelul microcirculaiei sunt, de asemenea, inhibate, ceea ce se traduce prin protejarea parial fa de hipotensiunea histaminic i prin mpiedicarea triplei reacii la injectarea intradermic de histamin.Efectul antihistaminic are drept consecine protecia parial sau total fa de unele simptome ale reaciilor alergice de tip I, care implic eliberarea de histamin. Eficacitatea fa de diferitele manifestri clinice ale acestui tip de alergie este variabil, n funcie de ponderea histaminei (fa de ali autacoizi eliberai) n generarea fenomenelor patologice respective, ca i de msura n care aciunile histaminei sunt de tip H1. La om, antihistaminicele sunt, de regul, deplin eficace fa de edemele alergice, influeneaz limitat hipotensiunea de natur anafilactic i nu mpiedic accesul de astm bronic alergic (bronhoconstricia n astmul alergic este atribuit, n principal, substanei lent reactive a anafilaxiei, eliberate prin reacia antigen-anticorp).Majoritatea antihistaminicelor au proprieti sedative de intensitate variabil, n funcie de medicament i de bolnav. Antihistaminicele aparinnd celei de a 2-a generaii sunt lipsite de efect sedativ. Parte dintre antihistaminice sunt antivomitive, active, mai ales, n rul de micare. Unele au proprieti antitusive. Majoritatea au efecte anticolinergice periferice i centrale. Efectul anestezic local este evident pentru cteva dintre aceste medicamente.Antihistaminicele se absorb bine din intestin, fiind eficace pe cale oral. Diferitele proprieti farmacocinetice variaz cu compusul. n general, sunt epurate predominant prin metabolizare. Durata efectului, pentru dozele terapeutice, este obinuit de 4 - 6 ore, pentru unele, se prelungete pn la 24 de ore.

n condiii clinice, antihistaminicele sunt eficace ntr-o serie de afeciuni alergice, mai ales cnd acestea se manifest acut, prin procese exudative. Beneficiul este simptomatic i paleativ, efectul fiind limitat numai la una din componentele patogenice ale alergiei - aciunea histaminei asupra structurilor efectoare (mai exact asupra receptorilor H1). Rezultate bune se obin n rinitele i conjunctivitele din cadrul febrei de fn i polinozei i n urticarie, mai ales cea acut. Pruritul cutanat poate fi atenuat, la aceasta contribuind i efectul sedativ. Edemul laringian i edemul Quincke justific tratamentul antihistaminic atunci cnd sunt moderate; n formele grave este obligatorie injectarea de adrenalin, eventual de glucocorticoizi, antihistaminicul injectat intravenos reprezentnd doar o medicaie adjuvant. ocul anafilactic impune, de asemenea, injectarea de adrenalin i glucocorticoizi, eficacitatea antihistaminicelor fiind slab. Alte indicaii sunt reprezentate de fenomenele histaminice provocate de ctre medicamentele histaminoeliberatoare, de nepturile de insecte, ca i de atingerea unor plante.Antihistaminicele cu aciune sedativ marcat pot fi utilizate n strile de nelinite i agitaie, ca i pentru uurarea instalrii somnului. Unele medicamente din aceast grup sunt indicate pentru combaterea vomei i a rului de micare; de asemenea, pot fi utile n diferite tulburri vestibulare, de felul bolii Meniere i vertijelor.

Antihistaminicele sunt, de obicei, bine suportate. Sedarea i somnolena pot aprea uneori ca efecte nedorite. Cele cu efect sedativ intens trebuie evitate n tratament ambulator, n timpul zilei, de unde denumirea de antihistaminice de noapte"; ele pot provoca diminuarea performanelor, senzaie de oboseal i poteneaz efectul deprimant al buturilor alcoolice.Diferite medicamente antihistaminice au eficacitate asemntoare. Rspunsul individual variabil, ca i necesitatea de a alege ntre compuii mai mult sau mai puin sedativi, cu efect de durat mai scurt sau mai lung, explic gama larg de medicamente din aceast grup.Prometazina (derivat de fenotiazin nrudit cu neurolepticele) are efecte antihistaminice ce se instaleaz relativ lent i sunt durabile, meninndu-se 12 ore sau mai mult. Are aciune sedativ marcat, este un antivomitiv eficace, are oarecare aciune anticolinergic i antiserotoninergic, este anestezic local i analgezic. n afeciunile alergice se administreaz oral 25 mg seara la culcare, alteori este necesar adugarea a nc 1-2 doze a 25 mg n cursul zilei (la mese), n cazurile de urgen, se introduc 50 mg intramuscular sau n perfuzie intravenoas (sub form de clorhidrat). Este folosit ca medicaie preanestezic, 50 mg intramuscular. Se poate utiliza ca sedativ i pentru combaterea insomniei, 25 - 50 mg seara. Este indicat n rul de micare, n administrare oral, naintea cltoriei sau, la nevoie, pe parcursul acesteia, la intervale de 12 ore. De asemenea, este util ca antivomitiv, injectat intramuscular sau administrat oral. Ca reacii adverse poate produce sedare excesiv. Este contraindicat la oferi i la cei care mnuiesc mainile. Consumul buturilor alcoolice trebuie evitat.Cloropiramina (o etilendiamin) are efect sedativ mai slab.Clemastina (o etanolamin) are potent mare i efect prelungit. Este sedativ i anticolinergic.Cetirizina (o piperazin), astemizolul, loratidina, terfenadina (compui piperidinici) sunt antihistaminice active de a 2-a generaie, caracterizate prin efect de lung durat - se administreaz o dat/zi - i prin lipsa efectelor sedativ i anticolinergic.PAGE 4