FARMACOLOGIE

CURS 2

FARMACOCINETICA este partea farmacologiei care studiaz drumul parcurs de medicamente n organism : absorbie , distribuie , eliminare. Latena este timpul scurs de la administrare pn cnd medicamentul ajunge la locul de aciune . Durata efectului depinde de perioada de contact dintre medicament i receptori . Un proces de baz al farmacocineticii este traversarea membranei biologice . Traversarea depinde de structura membranei celulare . Membrana celular este o structur bimolecular lipidic traversat de pori apoi . Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti :1. Difuziune se face direct prin masa lipidic .2. Filtrare se face prin porii apoi .3. Transport activ .4. Pinocitoz Procesul cel mai frecvent este difuziunea , realizat direct prin membrane ; este un proces pasiv , datorat unor diferene de concentraie ( de la concentraii mai mari la concentraii mai mici ). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare . Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil . Dac un medicament este hidrosolubil , nu traverseaz membrana. Dar, un medicament trebuie s fie i hidrosolubil . Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare , cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana celular . Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe , care la pH-ul mediului intern, disociaz parial . Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele ( dac substana este liposolubil ) . Fracia disociat nu poate poate traversa membranele deoarece este polar , ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare . Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana . Capacitatea de disociere depinde de pH-ul soluiei i de constanta de disociere pKa a medicamentului .

Un acid slab AH A- + H+

Log [ AH ] = pH pKa [ A ] = 10 pKa pH [ A ]- [AH]

Dac pH = pKa al substanei [ A ] = [ AH ] ( cantitatea disociat =

1

cantitatea nedisociat ) . Dac pH > pKa raportul este subunitar , deci cantitatea nedisociat > cantitatea disociat ( medicamentul se absoarbe mai uor ) .Dac pH < pKa raportul este supraunitar , deci cantitatea nedisociat < cantitatea disociat ( medicamentul se absoarbe mai greu ) .n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite , astfel nct se realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul , n form disociat sau nu . De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric ; apoi , trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac. Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente .

Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi ; intervine n cazul medicamentelor polare , hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari .

Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor , la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular. Transportul activ presupune consum de energie ; aceasta este furnizat de moleculele de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie ( de la concentraii mici la concentraii mari ) . Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie ; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie .

Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele .Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor .

Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor farmacocinetice .Absorbia este procesul prin care medicamentele trec de la locul administrrii n circulaia sanguin . Medicamentele se pot administra pe diverse ci : oral ( prin nghiire ) , parenteral , sublingual , prin inhalaie. Administrarea oral este cea mai frecvent . Toate cile de administrare presupun procese de absorbie, cu excepia administrrii

2

intravasculare .Absorbia digestiv depinde de polaritatea moleculei respective ( cu ct molecula este mai liposolubil , cu att absorbia este mai intens ). Medicamentele liposolubile se absorb repede i complet . Medicamentele hidrosolubile se absorb puin sau deloc ; cele care sunt parial liposolubile se absorb parial .Absorbia digestiv poate fi influenat de factori funcionali ; de exemplu, n cazul medicamentelor care se absorb parial, o importan deosebit o are tranzitul intestinal : dac este accelerat diminueaz absorbia , iar dac este ncetinit crete absorbia .Absorbia poate fi influenat i de ali factori :

- sucurile digestive pot inactiva unele medicamente prin digerare . De exemplu , n stomac, acidul clorhidric inactiveaz benzilpenicilina, fermenii proteolitici inactiveaz medicamentele cu structura peptidic sau proteic ( de exemplu, insulina ) .

- factori fizici pH-ul acid inactiveaz unele medicamente ( de exemplu, penicilina G ) .

- procesele de metabolism din interiorul celulelor parietale ale tubului digestiv .Dup absorbie, medicamentele trec n snge , n teritoriul de distribuie al venei porte , i de aici ajung la ficat . Aici, unele medicamente pot fi metabolizate foarte intens i nu mai ajung n circulaia sistemic . Medicamentele care se metabolizeaz intens la nivelul ficatului sufer un fenomen de prim pasaj hepatic ( spre exemplu , lidocaina nu se administreaz oral pentru c este inactivat la primul pasaj hepatic ) . Absorbia medicamentelor este influenat de vascularizaia de la locul administrrii ; cu vascularizaia este mai intens , cu att absorbia este mai rapid ( de exemplu, o injecie intramuscular se absoarbe mai repede dect una subcutanat ).Absorbia medicamentelor , mai ales cea digestiv , poate fi influenat de modul de preparare a medicamentelor . Astfel, absorbia este crescut pentru soluii apoase fa de cele uleioase . Pentru medicamentele solide ( comprimate , de exemplu ) absorbia este mai mic dect pentru soluii . Absorbia depinde de capacitatea formelor farmaceutice de a se dezagrega .Biodisponibilitatea reprezint procentul de medicament care ajunge de la locul administrrii n circulaia sistemic i este disponibil pentru aciune . Biodisponibilitatea este complet pentru administrarea intravenoas ( 100 % ) . Pentru alte ci de administrare biodisponibilitatea este mai mic de 100 % .Biodisponibilitatea poate fi influenat de :

- liposolubilitatea moleculei ( medicamentele liposolubile au biodisponibilitate crescut ) .

- factori fiziologici ( tranzitul intestinal , fenomenul de prim pasaj hepatic ) .- forma farmaceutic .

3

- calitatea comprimatului i procesul de fabricaie .- lotul de medicamente n cadrul aceleiai firme (poate s difere de

la un lot la altul ) .Medicamentele bioechivalente sunt medicamentele care au aceeai biodisponibilitate .n snge multe medicamente se pot lega de proteine plasmatice ( de regul se leag de albumine ) ; legarea este stereospecific i reversibil . Forma legat este inactiv farmacodinamic , cea liber este activ , iar ntre cele 2 exist un echilibru dinamic . Cu ct medicamentul se leag mai puin de proteinele plasmatice , cu att forma liber este mai activ , avnd efecte mai intense i laten mai scurt . Exist situaii patologice cnd scade cantitatea de proteine plasmatice ( ciroze, insuficien renal ) crete forma liber a medicamentelor , cu efecte mai intense ,dar crete i riscul de intoxicaii . Legarea de proteinele plasmatice se face competitiv ; astfel , unele medicamente le pot deplasa pe altele de pe proteinele plasmatice . Medicamentele deplasate devin libere , crescnd concentraia formei active ; se poate ajunge astfel la fenomene toxice .Exemplu : fenilbutazona + anticoagulante orale ( Trombostop ) .

Medicamentele absorbite , ajunse n snge , se pot distribui uniform n tot organismul organismul este astfel considerat un singur compartiment . Uneori, medicamentele se concentreaz mai mult n unele structuri dect n altele avem 2 compartimente : sngele i organul ( trebuie s existe un sistem de trecere a medicamentului dintr-un compartiment ntr-altul ) . Din punct de vedere al aciunii, este important de cunoscut , n care din compartimente exist receptorii farmacologici . Compartimentul n care se gsesc receptorii poart numele de compartiment central .

n unele cazuri exist 3 compartimente : compartiment de depozit , unul central i sngele . Exemplu : anestezicele generale intravenoase sunt foarte liposolubile i se concentreaz n organele care conin multe lipide ( creier i esut adipos ) . Medicamentul ajunge prin snge la creier , apoi mai lent trece din snge n esutul adipos care este compartimentul de depozit ; dac se repet administrarea la intervale de timp scurte , se realizeaz saturarea esutului adipos , iar efectul farmacodinamic crete .

Eliminarea ( excreia ) medicamentelor n general, se poate face prin excreie urinar sau prin metabolizare . Exist i alte modaliti de eliminare :

- prin fanere ( pr i unghii ) ; de exemplu , arsenicul .- excreie salivar are importan practic, fcndu-se dozarea

medicamentului n saliv - pe cale pulmonar se calculeaz concentraia

4

medicamentului n aerul respirat .- prin laptele matern anumite medicamente se administreaz cu

pruden la femeile care alpteaz .Excreia urinar presupune 3 procese : filtrare , reabsorbie tubular i secreie . Medicamentele au dimensiuni care permit filtrarea glomerular ; se filtreaz numai forma liber , nu i cea legat . Cu ct un medicament se leag mai mult de proteinele plasmatice , cu att se filtreaz glomerular mai puin .Reabsorbia tubular este cu att mai intens, cu ct medicamentul este mai liposolubil . Deci, medicamentele liposolubile se elimin puin prin excreie urinar .n schimb , medicamentele hidrosolubile se elimin n cantiti mari .Secreia tubular medicamentele care se elimin prin secreie tubular se excret mult i repede .

Metabolizarea Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc . Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet ( pn la CO2 i H2O). De obicei rezult compui polari care se elimin mai uor prin urin . Prin metabolizare hepatic , se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar . Metabolizarea cuprinde 2 faze :1. Au loc procese de oxidare , reducere i hidroliz .2. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare

formndu-se n final compui polari .Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice , cum ar fi citocromul P-450 ; Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente : medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice .Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente , sczndu-le activitatea .De exemplu : Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producndu-se tromboze . De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic ; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic . n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic ; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor . De asemenea , se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic , prin metabolizare s formeze compui activi, prin bioactivare . n acest caz , medicamentul poarta numele de prodrog . De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol .

Toate procesele farmacocinetice pot fi cuantificate i apreciate cantitativ cu

5

ajutorul unor parametrii farmacocinetici .Unii parametrii, numii parametrii farmacocinetici primari , pot fi msurai direct . Alii ( parametrii farmacocinetici secundari )se calculeaz pe baza celor primari .Un parametru primar de baz este concentraia plasmatic ( Cp ) a medicamentului . Cp variaz n timp . De exemplu, dup administrare intravenoas , Cp crete brusc , apoi scade prin eliminarea medicamentului ; dup administrare oral, Cp crete mai lent i apoi scade . Este foarte important momentul cnd se msoar Cp . Mai nou, se apeleaz la parametrii sintetici : vrful Cp i aria de sub curb ( ASC ) .Dac cunoatem Cp i doza administrat putem calcula volumul aparent de distribuie ( Vd ) .

Vd = D / Cp . Vd msoar volumul lichidian total n care s-a rspndit medicamentul , aa cum rezult din concentraia realizat de medicament n plasm .Alt parametru este biodisponibilitatea (Bd) msoar proporia din doza administrat care ajunge n snge i este disponibil pentru aciune Se pornete de la premisa c administrarea intravascular are biodisponibilitate 100 % .

Bd % = Qx 100 = Vd Cx 100 = Cx 100 , Qiv Vd Cp Cp

unde Qx este cantitatea de medicament care se introduce n organism printr-o cale oarecare de administrare ; Qiv este cantitatea de medicament dat intravascular .

Bd % = ASCx 100 ASCiv

Eliminarea medicamentelor poate fi i ea msurat cu parametrii farmacocinetici ; viteza de eliminare reprezint variaia cantitii de medicamente n timp .

v = Q2 Q1 = Q = dQ = k Cn t2 t1 t dt

k = constant , C= concentraie plasmatic , n = ordinul cineticii de eliminare .Dac n = 0 avem cinetic de ordinul 0 v = k , deci viteza este constant ( cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp este constant ) ; de exemplu, dup cinetica de ordinul 0 se elimin alcoolul etilic .Dac n = 1 cinetic de ordinul 1 dQ / dt = k C ; C = Q / Vd i rezult :

dQ = k Q ( dQ / Q ) = k = constant = proporie de epurare

6

dt Vd dt Vd

Timpul de njumtire ( T ) este o constant de substan i reprezint timpul n care cantitatea de medicament din organism ajunge la jumtate . Se consider c , atunci cnd medicamentul a rmas n proporie de 1/16 , el s-a eliminat complet din organism . Medicamentul care se elimin dup o cinetic de ordinul 1 se elimin dup o perioad de timp de 4 ori mai lung dect T . De exemplu , digitoxina are proporie de epurare 10 % n 24 de ore ; se administreaz 0,1 mg zilnic .n prima zi avem 0,1 mg n organism din care se elimin 10 % ; rmn 0,09 mg .A doua zi administrm 0,1 mg ; n total avem 0,19 mg din care se elimin 10 % ; rmn 0,17 mg .n ziua a 3-a se mai administreaz 0,1 mg ; n organism avem 0,27 mg , din care se elimin 10 % . Se observ cum cantitatea crete de la o administrare la alta , iar digitoxina se acumuleaz pn cnd n organism se realizeaz o cantitate la care cantitatea eliminat devine egal cu doza administrat .Se obine o valoare de platou, constant care depinde de doz i de proporia de epurare . Platoul se atinge dup un timp de 4 ori mai lung dect T.

Clearence-ul plasmatic al medicamentelor ( Cl ) reprezint volumul de plasm epurat complet de medicament ntr-un minut .

Cl = D / ASC ne permite s calculm doza necesar meninerii constante a unei anumite cantiti de medicament n oragenism . Se administreaz exact aceeai cantitate care se elimin din organism ntre 2 administrri .D= t Cl Cp ; Cl reprezint epurarea indiferent de calea de epurare .Cl este o sum a clearence-urilor de organ .Clp = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe Cl de organ reprezint volumul de plasm epurat complet de un medicament ntr-un interval de timp, prin activitatea organului respectiv . Cl de organ depinde de : debitul sanguin i Cl intrinsec ( capacitatea organului de a extrage medicamentul din snge ). De exemplu , n insuficiena cardiac , scade debitul circulator hepatic i respectiv Clhepatic .Comparaia ntre Clrenal i Cl creatinin ne permite s apreciem modul de eliminare prin rinichi . Dac Cl medicament = Cl creatinin = 120 ml medicamentul se filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe tubular ; dac Cl medicament < Cl creatinin are loc reabsorbie tubular ; dac Cl medicament > Cl creatinin are loc secreie tubular .

7